TW202348231A - 非晶形固體分散液及包含其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包括非晶形固體分散液之醫藥組合物，該非晶形固體分散液包含i)親脂性活性醫藥成分，諸如阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其鹽；ii)親水性聚合物，iii)視情況選用之界面活性劑，iv)視情況選用之吸附劑，及v)視情況選用之酸。本發明亦描述用於製備此類醫藥組合物及治療有需要之個體的方法。在一個態樣中，本文揭示包含活性醫藥成分之非晶形固體分散液。

Description

非晶形固體分散液及包含其之醫藥組合物
本發明屬於醫藥領域，且特定言之，關於醫藥組合物，及其製備方法及用途。
多種活性醫藥成分(API)為水溶性差、口服生物可用度低且在經口投與時具有食物效應之化合物。此等API之一些實例為乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿來替尼(alectinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、卡博替尼(cabozantinib)、維奈托克(venetoclax)、魯拉西酮(lurasidone)及維拉唑酮(vilazodone)。因此，需要此類API之經改良組合物以提供更好的口服生物可用度，准許投與較低劑量，且減少由食物攝入引起之吸收變化及活體內個體間的吸收變化。 以引用方式之併入
本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同特定及個別地指示將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；d)視情況選用之酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；d)視情況選用之酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為阿比特龍或乙酸阿比特龍；b)視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%；d)視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為阿來替尼或其醫藥學上可接受之鹽；b)視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%；d)視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至50重量%。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為帕唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽；b)視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%；d)視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為 魯拉西酮或其醫藥學上可接受之鹽；b)視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%；d)視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為 維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽；b)視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%；d)視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其中該API係選自阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮及其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物；c)親水性聚合物；及d)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約35重量%，其中該API為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物或卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；及d)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約45重量%，其中該API為維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合；c)非離子型親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；d)視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約1重量%至20重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
本文揭示一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含：a)活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API係選自乙酸阿比特龍、鹽酸阿來替尼、鹽酸帕唑帕尼、魯拉西酮、維拉唑酮及其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合；c)親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約90重量%；d)視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%；及e)視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼；b)界面活性劑；c)親水性聚合物；d)視情況選用之吸附劑；及e)視情況選用之有機酸。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，癌症包含腎癌、肝癌及甲狀腺癌。在一些實施例中，腎癌為晚期腎細胞癌。在一些實施例中，肝癌為肝細胞癌。在一些實施例中，甲狀腺癌為局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌或甲狀腺髓質癌。
本文揭示一種抑制多重酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含VEGFR2、c-MET或RET。在一些實施例中，該方法進一步包含投與免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑為納武單抗(nivolumab)。在一些實施例中，個體先前已用索拉非尼(sorafenib)治療。在一些實施例中，個體a)為12歲或更大，b)在先前VEGFR靶向療法之後有進展，及c)係放射性碘難治或不適用的。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽；b)界面活性劑；c)親水性聚合物；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，癌症為血液癌症。在一些實施例中，血液癌症為慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中，血液癌症為急性骨髓白血病。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤為小淋巴球性淋巴瘤。
本文揭示一種抑制B細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，該方法進一步包含投與免疫治療劑。在一些實施例中，免疫治療劑為阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。在一些實施例中，該方法進一步包含投與化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑為氮胞苷(azacitidine)或地西他濱(decitabine)或低劑量阿糖胞苷(cytarabine)。在一些實施例中，個體先前未經治療。在一些實施例中，個體先前進行過治療。在一些實施例中，個體a)新近診斷患有急性骨髓白血病；及b)為75歲或更大；或c)患有妨礙使用標準化學療法之其他醫學病狀。在一些實施例中，個體為成人。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍；b)親水性聚合物；c)視情況選用之界面活性劑；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌。
本文揭示一種抑制17α-羥化酶/C17,20-解離酶(CYP17)之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，該方法進一步包含投與皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇為普賴蘇穠(prednisone)或甲基普賴蘇穠。在一些實施例中，該方法進一步包含投與皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實施例中，個體為男性成人。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)阿來替尼游離鹼或鹽酸阿來替尼；b)親水性聚合物；c)界面活性劑；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為肺癌。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌。
本文揭示一種抑制ALK及/或RET酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體對克唑替尼(crizotinib)不耐受。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)帕唑帕尼游離鹼或鹽酸帕唑帕尼；b)親水性聚合物；c)界面活性劑；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。實體腫瘤為軟組織肉瘤。在一些實施例中，軟組織肉瘤為晚期軟組織肉瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌。在一些實施例中，腎癌為晚期腎細胞癌。
本文揭示一種抑制VEGF受體(VEGFR)及/或PDGF受體(PDGFR)之酪胺酸激酶的方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體先前已接受化學療法。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)魯拉西酮游離鹼或鹽酸魯拉西酮；b)親水性聚合物；c)界面活性劑；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，精神障礙為精神分裂症。在一些實施例中，精神障礙為抑鬱症。在一些實施例中，抑鬱症係與I型躁鬱症相關。在一些實施例中，抑鬱症為雙相抑鬱症。
本文揭示一種抑制中樞多巴胺D2及2型血清素(5HT2A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，青少年為13至17歲。在一些實施例中，該方法進一步包含投與抗驚厥藥。在一些實施例中，抗驚厥藥為鋰或丙戊酸鹽。
本文揭示一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含：a)維拉唑酮游離鹼或鹽酸維拉唑酮；b)親水性聚合物；c)界面活性劑；d)視情況選用之有機酸；及e)視情況選用之吸附劑。
本文揭示一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
本文揭示一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，精神障礙為重度抑鬱症。
本文揭示一種抑制血清素(5-HT1A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，個體為成人。
本文揭示一種刺激血清素轉運體之方法，其包含向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或非晶形固體分散液。在一些實施例中，刺激係經由部分促效作用。在一些實施例中，個體為成人。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2022年3月25日申請之專利申請案第PCT/CN2022/083103號及2023年3月08日申請之專利申請案第PCT/CN/2023/080338號之權益，該等申請案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明大體上涉及包含適用作緩解、減輕或消除有需要之個體之一或多種病狀的治療劑之醫藥活性劑的組合物，依本文進一步描述。詳言之，本文描述醫藥組合物、其合成及用途，其中該醫藥組合物包含親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑之組合，使得該API與單獨API相比具有改良之生物可用度。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑處於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，醫藥組合物視情況包含一或多種有機酸或無機酸。 定義
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則依本文所用，關於數字或數字範圍之術語「約」應理解為意謂所陳述之數字及其數字+/−10%，或低於針對範圍列出之值的下限之10%及高於該等值的上限之10%。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「界面活性劑」包括提及一或多種特定界面活性劑，提及「抗氧化劑」包括提及添加劑中之一或多者。
依本文所用，術語「個體」係指哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩或狒狒)。
依本文所用之「AUC」或「AUC inf」係指自時間零外推至無窮大的血漿藥物濃度相對於時間之曲線下面積。依本文所用之「AUC last」係指自投配時間至最後一個可量測濃度之時間的曲線下面積。依本文所用之「C max」係指在血管外投配藥物之後血漿中觀測到之最高藥物濃度。依本文所用之「T max」係指在投與藥物之後達到最大血漿濃度時的時間。
依本文所用之「D10」、「D50」及「D90」描述粒度分佈。依本文所用之「D10」係指如下直徑，即總質量之百分之十的粒子小於該直徑且百分之九十大於該直徑。依本文所用之「D50」係指中值直徑，其中總質量之百分之五十的粒子大於該直徑且50%小於該直徑。「D90」定義如下直徑，其中質量分佈的百分之九十具有更小粒徑且百分之十具有更大粒徑。
在一些實施例中，包括誤差帶。術語「總誤差帶」在本文中用以指定包括在95%信賴等級下計算之取樣及樣品製備的所有來源。一實例為：D50 100 µm，且總誤差帶大小為+/-5%。有時使用其他統計資料來描述粒度分佈。最常見計算係標準偏差及方差。標準偏差(St Dev.)。標準偏差規格定義如下直徑，其中總群體之大約68.27%處於+/-1 St Dev內，且95.45%處於+/-2 St Dev內。
「有效量」及「足夠量」可互換地使用，且係指足以達成預期目的或目標之物質的量。
當與本文所述之醫藥組合物結合使用時，「治療有效量」為足以在有需要之個體中產生治療結果之一或多種醫藥活性劑之量。
當與本文所述之醫藥組合物結合使用時，「治療等效」係指等效於醫藥活性劑之游離鹼或醇之治療有效量的醫藥活性劑之醫藥學上可接受之鹽或酯的量或數量。 活性醫藥成分 (API)
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含活性醫藥劑。本文所述之各種實施例係針對包含有效量之活性醫藥劑(API)之組合物。「活性醫藥劑」、「API (APIs)」、「藥物」、「醫藥活性劑」、「生物活性劑」、「治療劑」及「活性劑」及其類似者可互換地使用，且係指諸如化合物或複合物之物質，其在以有效量投與時對身體具有可量測之有益生理學作用，諸如治療疾病或病症之療效。此外，應理解，當使用此等術語時，或當特定活性劑由名稱或類別而被明確標示時，此類敍述意欲包括活性劑本身以及其醫藥學上可接受之藥理學活性衍生物，或與其顯著相關的化合物，包括(但不限於)鹽、醫藥學上可接受之鹽、N-氧化物、前藥、活性代謝物、異構體、片段、類似物、溶劑合物水合物、放射性同位素等。
依本文中所提及之分配係數(P)為平衡時化合物在兩種不可混溶溶劑相之間的濃度比。最通常地，一種溶劑為水，且另一種溶劑具有疏水性，通常為1-辛醇。該比率之對數為log P，依以下所示(通常親脂相為分子且親水相為分母)。
log P為親脂性或疏水性之量度。疏水性影響藥物吸收度、生物可用度、疏水性藥物-受體相互作用、分子之代謝及毒性。親水性化合物可溶於水(「親水(water-loving)」)及極性溶劑。親脂性化合物不太溶於水(「疏水(water-fearing)」或疏水性的)及極性溶劑，但更溶於有機溶劑。因此： 低親水性=高親脂性=高log P=較差水溶性=較差吸收率。 高親水性=低親脂性=低log P=良好水溶性=良好吸收率。
分配係數可以實驗方式量測或經由計算估算。已研發出各種用於計算(或預測) log P之方法，其通常藉由將計算之log P值與實驗量測之log P值擬合用於訓練數千個分子(主要藥物樣分子)集來實現。log P計算被視為極穩健的且準確處理許多有機分子。舉例而言，超過50%分子log P經預測誤差小於0.25，而超過80%之誤差小於0.5。小於3.5%之結構經預測誤差大於1.0。為了與量測之log P區分，有時將計算之log P書寫為clog P。除非另外指示，否則依本文所用之「log P」係指實驗log P值。
在一些實施例中，API為親脂性的。若API之log P或計算之log P為2.0或更高，則將其視為具有親脂性。2.0或更高之log P表示API在親脂性溶劑中之溶解度為水中的100倍或更高。在一些實施例中，API不溶於極性溶劑中。在一些實施例中，API不溶於水性介質中。在一些實施例中，API不溶於水。
在一些實施例中，親脂性API之log P為至少2.0、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0。例示性小分子親脂性API包括(但不限於)表1中列舉的彼等者。 表1
名稱 經計算之 log P 實驗 log P
乙酸阿比特龍 5.1 1 5.12 2
帕唑帕尼 3.59 3 不可用
阿來替尼 5.59 1 不可用
蘋果酸卡博替尼 4.01 1 --
維奈托克 6.92 1   
魯拉西酮 5.4 1 --
維拉唑酮 3.72 3 --
1計算源- ALOGPS，列於www.drugbank.ca上 2藥物標籤上所列之實驗值 3計算源- ChemAxon，列於www.drugbank.ca上
酸解離常數Ka (或酸度常數)為酸或鹼在溶液(通常為水)中之強度的量度。其為化學解離酸與鹼的平衡常數。在水溶液中，酸解離之平衡書寫為： HA + H 2O ⇋ A -+ H 3O +其中HA為酸，其解離成A −(酸之共軛鹼)及氫離子(其與水分子組合生成水合氫離子H 3O +)。解離常數亦可在移除H 2O的情況下書寫為： HA ⇋ A -+ H +
鹼之共軛酸的解離之平衡書寫為： BH ++ H 2O ⇋ B + H 3O +其中BH +(鹼之共軛酸)解離成B (游離鹼)及氫離子，該氫離子與水分子組合形成水合氫離子H 3O +。 解離常數亦可在移除H 2O的情況下書寫為： BH +⇋ B + H +
K a之對數值(pK a)更通常用於表示酸或鹼之共軛酸之強度/弱度： pK a= - log 10(K a) pK a值愈正，解離程度愈小，且酸性愈弱。一般而言，對於酸： pK a= -2至12     →弱酸(極少或僅僅部分在水中解離) pKa ＜ -2            →強酸(完全或大部分在水中解離) 而對於鹼： pK a＜ 12            →弱鹼(極少或僅僅部分在水中解離) pKa ≥ 12            →強鹼(完全或大部分在水中解離)
在一些實施例中，API為弱鹼。
在一些實施例中，API包含弱鹼官能基。
在一些實施例中，API之pKa等於或大於3.0。在一些實施例中，API之pKa等於或大於3.5。在一些實施例中，API之pKa等於或大於4.0。在一些實施例中，API之pKa等於或大於4.5。在一些實施例中，API之pKa等於或大於5.0。
在一些實施例中，API以游離鹼形式存在。在一些實施例中，API以醫藥學上可接受之鹽形式存在。依本文所用，醫藥學上可接受之鹽包括但不限於金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及鋰鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及其類似者；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽及其類似者；無機鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及其類似者；有機酸鹽，諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及其類似者；磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及其類似者；及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺鹽、麩胺酸鹽及其類似者。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽或酯。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為 表 1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為選自表1之API。在一些實施例中，API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，API具有log P 3.0或更高。在一些實施例中，API具有log P 3.5或更高。在一些實施例中，API具有log P 4.0或更高。在一些實施例中，API具有log P 4.5或更高。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
醫藥學上可接受之鹽包括酒石酸氫鹽、酒石酸氫鹽水合物、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸氫鹽半五水合物、五氟丙酸鹽、氫溴酸鹽、半乳糖二酸鹽、油酸鹽、二元磷酸鹽、一元磷酸鹽、乙酸鹽三水合物、雙(七氟丁酸鹽)、雙(五氟丙酸鹽)、雙(吡啶甲酸鹽)、雙(三氟乙酸鹽)、氯水合物(chlorhydrate)及硫酸鹽五水合物。其他代表性醫藥學上可接受之鹽包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、安索酸鹽(amsonate) (4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。水合物為醫藥學上可接受之鹽之另一實例。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。
在帶負電基團，諸如羧基或磺酸基存在下，鹽亦可用以下形成：鹼，例如金屬鹽或銨鹽，諸如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；或伴隨氨或適合之有機胺，諸如三級單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺的銨鹽；或雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌𠯤。
當同一分子中存在鹼基及酸基時，本文所揭示之化合物亦可形成內鹽。出於分離或純化目的，亦有可能使用醫藥學上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。就治療用途而言，僅採用醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時呈醫藥製劑形式)，且因此醫藥學上可接受之鹽或游離化合物較佳。
在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為 表 1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，親脂性API具有log P 3.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，API在約6-8之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於10 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於1.0 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.5 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.1 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.05 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.04 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.03 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.02 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.01 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-8之間的溶液中之溶解度小於0.001 mg/ml。在一些實施例中，API在約4-8之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於10 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於1.0 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.5 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.1 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.05 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.04 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.03 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.02 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.01 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約4-8之間的溶液中之溶解度小於0.001 mg/ml。在一些實施例中，API在約6-10之pH下具有低溶解度。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於10 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於1.0 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.5 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.1 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.05 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.04 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.03 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.02 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.01 mg/ml。在一些實施例中，API在pH在約6-10之間的溶液中之溶解度小於0.001 mg/ml。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，ASD以單位劑型調配為醫藥組合物之一部分，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，API在ASD中之存在量為至少10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg或200 mg。在一些實施例中，API在ASD中之存在量為約10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg或200 mg。在一些實施例中，API在ASD中之存在量不大於1000 mg、750 mg、500 mg、400 mg、300 mg、250 mg、225 mg、200 mg、175 mg、150 mg、125 mg、100 mg、90 mg、80 mg、75 mg、60 mg、55 mg或50 mg。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，親脂性API具有log P 3.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
本文揭示包含API之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，API在醫藥組合物中之存在量為10 mg至1000 mg。在一些實施例中，API之存在量為20 mg至500 mg。在一些實施例中，API之存在量為20 mg至400 mg。在一些實施例中，API之存在量為20 mg至300 mg。在一些實施例中，API之存在量為25 mg至250 mg。在一些實施例中，API之存在量為30 mg至200 mg。在一些實施例中，API之存在量為約50 mg、約100 mg或約150 mg。在一些實施例中，API之存在量為50 mg、100 mg或150 mg。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，所提供之醫藥組合物包含選自以下的API：乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽，其以約1.0 mg至約1000 mg之劑量存在，包括(但不限於)約1.0 mg、1.5 mg、2.5 mg、3.0 mg、4.0 mg、5.0 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg、10.0、10.5 mg、11.0 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16 mg、16.5 mg、17 mg、17.5 mg、18 mg、18.5 mg、19 mg、19.5 mg、20 mg、20.5 mg、21 mg、21.5 mg、22 mg、22.5 mg、23 mg、23.5 mg、24 mg、24.5 mg、25 mg、25.5 mg、26 mg、26.5 mg、27 mg、27.5 mg、28 mg、28.5 mg、29 mg、29.5 mg、30 mg、30.5 mg、31 mg、31.5 mg、32 mg、32.5 mg、33 mg、33.5 mg、36 mg、36.5 mg、37 mg、37.5 mg、38 mg、38.5 mg、39 mg、39.5 mg、40 mg、40.5 mg、41 mg、41.5 mg、42 mg、42.5 mg、43 mg、43.5 mg、44 mg、44.5 mg、45 mg、45.5 mg、46 mg、46.5 mg、47 mg、47.5 mg、48 mg、48.5 mg、49 mg、49.5 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、326 mg、326.5 mg、327 mg、327.5 mg、328 mg、328.5 mg、329 mg、329.5 mg、330 mg、330.5 mg、331 mg、331.5 mg、332 mg、332.5 mg、333 mg、333.5 mg、334 mg、334.5 mg、335 mg、335.5 mg、336 mg、336.5 mg、337 mg、337.5 mg、338 mg、338.5 mg、339 mg、339.5 mg、340 mg、340.5 mg、341 mg、341.5 mg、342 mg、342.5 mg、343 mg、343.5 mg、344 mg、344.5 mg、345 mg、345.5 mg、346 mg、346.5 mg、347 mg、347.5 mg、348 mg、348.5 mg、349 mg、349.5 mg、350 mg、350.5 mg、351 mg、351.5 mg、352 mg、352.5 mg、353 mg、353.5 mg、354 mg、354.5 mg、355 mg、355.5 mg、356 mg、356.5 mg、357 mg、357.5 mg、358 mg、358.5 mg、359 mg、359.5 mg、360 mg、360.5 mg、361 mg、361.5 mg、362 mg、362.5 mg、363 mg、363.5 mg、364 mg、364.5 mg、365 mg、365.5 mg、366 mg、366.5 mg、367 mg、367.5 mg、368 mg、369.5 mg、370 mg、370.5 mg、371 mg、371.5 mg、372 mg、372.5 mg、373 mg、373.5 mg、374 mg、374.5 mg、375 mg、375.5 mg、376 mg、376.5 mg、377 mg、377.5 mg、378 mg、378.5 mg、379 mg、379.5 mg、380 mg、380.5 mg、381 mg、381.5 mg、382 mg、382.5 mg、383 mg、383.5 mg、384 mg、384.5 mg、385 mg、385.5 mg、386 mg、386.5 mg、387 mg、387.5 mg、388 mg、388.5 mg、389 mg、389.5 mg、390 mg、390.5 mg、391 mg、391.5 mg、392 mg、392.5 mg、393 mg、393.5 mg、394 mg、394.5 mg、395 mg、395.5 mg、396 mg、396.5 mg、397 mg、397.5 mg、398 mg、398.5 mg、399 mg、399.5 mg、400 mg、405 mg、410 mg、415 mg、420 mg、425 mg、430 mg、435 mg、440 mg、445 mg、450 mg、455 mg、460 mg、465 mg、470 mg、475 mg、480 mg、485 mg、490 mg、495 mg、500 mg、505 mg、510 mg、515 mg、520 mg、525 mg、530 mg、535 mg、540 mg、545 mg、550 mg、555 mg、560 mg、565 mg、570 mg、575 mg、580 mg、585 mg、590 mg、595 mg、600 mg、605 mg、610 mg、615 mg、620 mg、625 mg、630 mg、635 mg、640 mg、645 mg、650 mg、655 mg、660 mg、665 mg、675 mg、680 mg、685 mg、690 mg、695 mg、700 mg、705 mg、710 mg、715 mg、720 mg、725 mg、730 mg、735 mg、740 mg、745 mg、750 mg、755 mg、760 mg、765 mg、770 mg、775 mg、780 mg、785 mg、790 mg、795 mg、800 mg、805 mg、810 mg、815 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、995 mg或1000 mg。在一些實施例中，醫藥組合物被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，醫藥組合物為ASD。在一些實施例中，ASD包括選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，ASD包含約1 mg至約500 mg API。在一些實施例中，ASD包含約10 mg至約400 mg API。在一些實施例中，ASD包含約25 mg至約200 mg API。在一些實施例中，ASD包含約50 mg至約150 mg API。在一些實施例中，ASD包含約75 mg至約125 mg API。在一些實施例中，ASD包含約75 mg至約100 mg API。在一些實施例中，ASD包含約100 mg至約125 mg API。在一些實施例中，ASD以單位劑型調配為醫藥組合物之一部分，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，API係選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，API佔組合物之總重量之約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%或50%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約5%至約70%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約10%至約60%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約10%至約20%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約15%至約25%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約20%至約30%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約25%至約40%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約40%至約50%。在一些實施例中，API之存在量為ASD或本文所述之醫藥組合物之總重量的約50%至約70%。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，API在ASD中之存在量為約0.1重量%至約99重量%。在一些實施例中，API在ASD中之存在量為約0.1%至約1%、約0.1%至約10%、約0.1%至約20%、約0.1%至約30%、約0.1%至約40%、約0.1%至約50%、約0.1%至約60%、約0.1%至約70%、約0.1%至約80%、約0.1%至約90%、約0.1%至約99%、約1%至約10%、約1%至約20%、約1%至約30%、約1%至約40%、約1%至約50%、約1%至約60%、約1%至約70%、約1%至約80%、約1%至約90%、約1%至約99%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約10%至約99%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約20%至約99%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約30%至約99%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約99%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約50%至約99%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約60%至約99%、約70%至約80%、約70%至約90%、約70%至約99%、約80%至約90%、約80%至約99%或約90%至約99%。在一些實施例中，API以約0.1重量%、約1重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%或約99重量%存在於ASD中。在一些實施例中，API在ASD中之存在量為至少約0.1重量%、約1重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%或約90重量%。在一些實施例中，API在ASD中之存在量為至多約1重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%或約99重量%。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，本文描述非晶形固體分散液，其包含API，諸如乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，非晶形固體分散液係藉由提供非晶形粉末x射線繞射圖表徵。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約70 wt%。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約60 wt%。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約10 wt%至約50 wt%。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約20 wt%至約40 wt%。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約30 wt%。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係選自高分子界面活性劑及磷脂。在一些實施例中，界面活性劑係高分子非離子型界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係高分子離子型界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，高分子非離子型界面活性劑之數目平均分子量為約7000 Da至約10,000 Da。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含界面活性劑，該界面活性劑包含一或多種磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、縮醛磷脂、神經鞘磷脂及磷脂酸中之一或多者。在一些實施例中，一或多種磷脂包含大於50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約70 wt%。在一些實施例中，界面活性劑在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約20 wt%至約60 wt%。在一些實施例中，界面活性劑在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約10 wt%至約30 wt%。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API與界面活性劑之重量比為約10:1至約1:10或其間任何範圍。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API與界面活性劑之重量比為約5:1至約1:4。在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API與界面活性劑之重量比為約2:1至約1:2。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約0.5:1至約1:3。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3。
在一些實施例中，ASD包含i)API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽；ii)界面活性劑；及iii)親水性聚合物。在一些實施例中，ASD被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽在ASD中之存在量為約10 mg至約500 mg。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽在ASD中之存在量為約20 mg至約200 mg。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽在ASD中之存在量為約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為約10 mg至約500 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為約20 mg至約200 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在ASD中之存在量為約10 mg至約500 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在ASD中之存在量為約20 mg至約200 mg。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含親水性聚合物。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含非離子型或離子型親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含腸溶聚合物。在一些實施例中，腸溶聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物(例如以商標名Poloxamer出售)、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯，以商標名Labrasol出售；月桂醯基聚氧乙烯-32甘油酯，以商標名Gelucire出售)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，亦稱為Soluplus ®)、聚環氧乙烷、環糊精(CD)及其衍生物，諸如羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)或其組合。在一些實施例中，非離子型親水性聚合物為HPMC、PVP、HP-β-CD或PVA。在一些實施例中，離子型親水性聚合物為磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物不含有機酸。在一些實施例中，ASD不含有機酸。在一些實施例中，醫藥組合物不含任何酸。在一些實施例中，ASD不含任何酸。
非晶形固體分散液之形成可使ASD具有特定粒度。在一些實施例中，ASD之粒度為約1 nm至1 mm。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.01至1000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.01微米至約1,000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約0.01微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至多約1,000微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約1微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至多約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約10微米至約15微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約3微米、約1微米至約7微米、約1微米至約10微米、約1微米至約13微米、約1微米至約17微米、約1微米至約20微米、約1微米至約23微米、約1微米至約27微米、約1微米至約30微米、約1微米至約40微米、約1微米至約50微米、約10微米至約13微米、約10微米至約17微米、約10微米至約20微米、約10微米至約23微米、約10微米至約27微米、約10微米至約30微米、約10微米至約40微米、約10微米至約50微米、約20微米至約27微米、約20微米至約30微米、約20微米至約40微米、約20微米至約50微米、約30微米至約40微米、約30微米至約50微米或約40微米至約50微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約1微米至約100微米。在一些實施例中，ASD之粒度為至少約1微米。在一些實施例中，ASD之粒度為約0.1、1、3、5、7、10、13、17、20、23、25、27、30、33、35、37、40、43、45、47、50、60、70、80、90或100微米或更小。在一些實施例中，ASD之粒度為約20微米或更小。
在一些實施例中，獲得非晶形固體分散液粒度之分佈。在一些實施例中，使用術語D10、D50及D90描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D90粒度等於或小於約1,000 μm、950 μm、900 μm、800 μm、700 μm、600 μm、500 μm、400 μm、300 μm、200 μm、100 μm、75 μm、65 μm、50 μm、25 μm、20 μm、15 μm或10 μm。在一些實施例中，ASD之D50粒度等於或小於約500 μm、400 μm、300 μm、200 μm、100 μm、50 μm、35 μm、25 μm、20 μm、15 μm、10 μm或5 μm。在一些實施例中，ASD之D10粒度等於或小於約200 μm、100 μm、50 μm、45 μm、40 μm、35 μm、30 μm、25 μm、20 μm、15 μm、10 μm、9 μm、8 μm、7 μm、6 μm、5 μm、4 μm、3 μm、2 μm或1 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固體分散液粒度之分佈。在一些實施例中，使用術語D10、D50及D90描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D90粒度為約10 μm至約1,000 μm。在一些實施例中，ASD之D90粒度為約10 μm至約20 μm、約10 μm至約30 μm、約10 μm至約50 μm、約10 μm至約100 μm、約10 μm至約150 μm、約10 μm至約200 μm、約10 μm至約500 μm、約10 μm至約750 μm、約10 μm至約1,000 μm、約20 μm至約30 μm、約20 μm至約50 μm、約20 μm至約100 μm、約20 μm至約150 μm、約20 μm至約200 μm、約50 μm至約100 μm、約100 μm至約1,000 μm、約500 μm至約1,000 μm或約750 μm至約1,000 μm。在一些實施例中，D90粒度為至少約10 μm、約20 μm、約30 μm、約50 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約500 μm或約750 μm。在一些實施例中，D90粒度為至多約15 μm。在一些實施例中，D90粒度為至多約10 μm、15 μm、20 μm、約30 μm、約50 μm、約100 μm、約150 μm、約200 μm、約500 μm或約1,000 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固體分散液粒度之分佈。在一些實施例中，使用術語D10、D50及D90描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D50值為約1 μm至約100 μm。在一些實施例中，ASD之D50值為約10 μm至約15 μm。在一些實施例中，D50粒度為約5 μm至約10 μm、約5 μm至約15 μm、約5 μm至約20 μm、約5 μm至約25 μm、約5 μm至約30 μm、約5 μm至約40 μm、約5 μm至約50 μm、約5 μm至約60 μm、約5 μm至約75 μm、約5 μm至約100 μm、約10 μm至約15 μm、約10 μm至約20 μm、約10 μm至約25 μm、約10 μm至約30 μm、約10 μm至約40 μm、約10 μm至約50 μm、約10 μm至約60 μm、約10 μm至約75 μm、約10 μm至約100 μm、約15 μm至約20 μm、約15 μm至約25 μm、約15 μm至約30 μm、約15 μm至約40 μm、約15 μm至約50 μm、約15 μm至約60 μm、約15 μm至約75 μm、約15 μm至約100 μm、約20 μm至約25 μm、約20 μm至約30 μm、約20 μm至約40 μm、約20 μm至約50 μm、約20 μm至約60 μm、約20 μm至約75 μm、約20 μm至約100 μm、約25 μm至約30 μm、約25 μm至約40 μm、約25 μm至約50 μm、約25 μm至約60 μm、約25 μm至約75 μm、約25 μm至約100 μm、約30 μm至約40 μm、約30 μm至約50 μm、約30 μm至約60 μm、約30 μm至約75 μm、約50 μm至約100 μm或約75 μm至約100 μm。在一些實施例中，D50粒度為約5 μm、約10 μm、約15 μm、約20 μm、約25 μm、約30 μm、約40 μm、約50 μm、約60 μm、約75 μm或約100 μm。在一些實施例中，D50粒度為至少約0.5 μm、5 μm、約10 μm、約15 μm或約20 μm。在一些實施例中，D50粒度為至多約10 μm、約15 μm、約20 μm、約25 μm、約30 μm、約40 μm、約50 μm、約60 μm、約75 μm或約100 μm。
在一些實施例中，獲得非晶形固體分散液粒度之分佈。在一些實施例中，使用術語D10、D50及D90描述粒度分佈。在一些實施例中，ASD之D10值為約0.1 μm至約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為約0.1 μm至約1 μm、約0.1 μm至約2 μm、約0.1 μm至約3 μm、約0.1 μm至約4 μm、約0.1 μm至約5 μm、約0.1 μm至約7 μm、約0.1 μm至約10 μm、約0.1 μm至約20 μm、約0.1 μm至約30 μm、約0.1 μm至約40 μm、約0.1 μm至約50 μm、約1 μm至約2 μm、約1 μm至約3 μm、約1 μm至約4 μm、約1 μm至約5 μm、約1 μm至約7 μm、約1 μm至約10 μm、約1 μm至約20 μm或1 μm至約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為約0.1 μm、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm、約40 μm或約50 μm。在一些實施例中，D10粒度為至少約0.1 μm、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm或約40 μm。在一些實施例中，D10粒度為至多約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm、約7 μm、約10 μm、約20 μm、約30 μm、約40 μm或約50 μm。 a) 卡博替尼
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、界面活性劑、親水性聚合物及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為蘋果酸卡博替尼。
在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約12重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約20重量%。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，API包含蘋果酸卡博替尼。
在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，卡博替尼之鹽為蘋果酸卡博替尼。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC(諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMC、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物包含HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。
在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約10重量%至約55重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其中該有機酸為蘋果酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約55重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約12重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至30重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)的ASD，其量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約45重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約23重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約10重量%至約55重量%。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約12重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約55重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMC、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約5重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含酸，諸如有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至40重量%。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成包含卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼的單位劑型。在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)，其量為約20 mg至約80 mg。在一些實施例中，卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約20 mg至約200 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約40 mg至約220 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約20 mg至約220 mg。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、TPGS或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約40 mg至約250 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約40 mg至約150 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為約40 mg至約200 mg。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑，其量為約40 mg至約120 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為約20 mg至約200 mg。
在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，ASD包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)，其量為約20 mg至約80 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約50 mg至約200 mg。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，ASD包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合、親水性聚合物，其量為約50 mg至約130 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為約50 mg至約100 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為約20 mg至約70 mg。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，包含包括卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)之ASD的醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下化學穩定持續至少2週，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶卡博替尼或其鹽之對應參考組合物之生物可用度。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼之對應參考組合物之生物可用度之約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼之對應參考組合物之生物可用度之約100%至約150%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼之對應參考組合物之生物可用度之約150%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶卡博替尼或其鹽之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶卡博替尼或其鹽之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼或其鹽之COMETRIQ膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼或其鹽之COMETRIQ膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比COMETRIQ之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，卡博替尼之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之卡博替尼之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 b) 維奈托克
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、界面活性劑、親水性聚合物、視情況選用之無機酸或有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為維奈托克游離鹼(亦即維奈托克)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為維奈托克之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約45重量%。在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約35重量%。在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約31重量%。
在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD，其中該親水性聚合物為VA64。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約3重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至20重量%。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約10重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約1重量%至20重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為ASD之約3重量%至15重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為ASD之約7重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽之ASD，其量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約1重量%至20重量%。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約3重量%至20重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約5重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約10重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型，其包含量為約60 mg至約300 mg的維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽之量為約80 mg至約120 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約20 mg至約450 mg。在一些實施例中，界面活性劑之量為約70 mg至約130 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約50mg至約450 mg。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約70mg至約130 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約5 mg至約150 mg。在一些實施例中，有機酸之量為約10 mg至約40 mg。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約10 mg至約300 mg。在一些實施例中，吸附劑之量為約50 mg至約180 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約60 mg至約140 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約50 mg至約150 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約50mg至約150 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，ASD包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約80 mg至約120 mg。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約70 mg至約130 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約70mg至約130 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為約10 mg至約40 mg。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，包含包括維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之ASD的醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下化學穩定儲存至少2週，其中儲存穩定之醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶API或其醫藥學上可接受之鹽之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶API或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶API或其醫藥學上可接受之鹽之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含其醫藥學上可接受之鹽之VENCLEXTA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含其醫藥學上可接受之鹽之VENCLEXTA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含維奈托克之對應參考組合物之生物可用度之約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含維奈托克之對應參考組合物之生物可用度之約125%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含維奈托克之對應參考組合物之生物可用度之約150%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VENCLEXTA之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，維奈托克之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之維奈托克之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 c) 乙酸阿比特龍
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑、視情況選用之無機酸或有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍。
在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)，其量為ASD之約3重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)，其量為ASD之約5重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)，其量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)，其量為ASD之約10重量%。在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約20重量%。
在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍在非晶形固體分散液中之存在量為約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約35重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約45重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約55重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約35重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約45重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約55重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約40重量%、約15重量%至約45重量%、約15重量%至約50重量%、約15重量%至約55重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約45重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約55重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約45重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約55重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約45重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約55重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約40重量%、約35重量%至約45重量%、約35重量%至約50重量%、約35重量%至約55重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約45重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約55重量%、約40重量%至約60重量%、約45重量%至約50重量%、約45重量%至約55重量%、約45重量%至約60重量%、約50重量%至約55重量%、約50重量%至約60%或約55重量%至約60重量%。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約50重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。在一些實施例中，有機酸為脂肪酸，諸如油酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，有機酸為蘋果酸、酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，吸附劑為矽酸鎂鋁。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約30重量%至約95重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)。在一些實施例中，阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約8重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約50重量%至約91重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)的ASD，該阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)的量為ASD之約10重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約90重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)的ASD，該阿比特龍游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如乙酸阿比特龍)的量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約20 mg至約200 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約80 mg至約700 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約10 mg至約80 mg。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約10 mg至約250 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約10mg至約400 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，ASD包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約30 mg至約150 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約100 mg至約600 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約20 mg至約60 mg。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約10 mg至約150 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約20mg至約180 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶乙酸阿比特龍之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶乙酸阿比特龍之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶乙酸阿比特龍之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之ZYTIGA錠劑之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之ZYTIGA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿比特龍或乙酸阿比特龍之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ZYTIGA之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿比特龍或乙酸阿比特龍之ASD。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度之約30%至約1500%、40%至約1000%、50%至約500%、約70%至約300%、75%至約200%或約100%至約200%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍的ASD。在一些實施例中，參考組合物包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其中該參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物為ZYTIGA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。在一些實施例中，參考組合物為ZYTIGA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約100%至約200%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。在一些實施例中，參考組合物為ZYTIGA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約90%至約110%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約5倍。在一些實施例中，參考組合物為ZYTIGA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約100%至約175%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約5倍。在一些實施例中，參考組合物為ZYTIGA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，阿比特龍之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之阿比特龍之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 d) 鹽酸阿來替尼
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為鹽酸阿來替尼。
在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%。在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約20重量%。
在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS或HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，界面活性劑為聚氧乙烯甘油酯。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在一些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約40重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。
在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約55重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)的ASD，該阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)的量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約50 mg至約200 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為約100 mg至約500 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為約40 mg至約250 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為約70 mg至250 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量按ASD之重量為約20 mg至300 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，ASD包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約60 mg至約180 mg；親水性聚合物，其量為約100 mg至約400 mg；在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、HPMCAS或Soluplus或其組合；界面活性劑，其量為約50 mg至約200 mg；在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及視情況選用之有機酸，其量為約130 mg至180 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量按ASD之重量為約50 mg至200 mg。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，包含包括阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之ASD的本文所述之醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下穩定儲存至少2週，其中儲存穩定之醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶鹽酸阿來替尼之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸阿來替尼之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸阿來替尼之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之ALECENSA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之ALECENSA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿來替尼或其鹽(諸如鹽酸阿來替尼)之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比ALECENSA之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)之ASD。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度之約30%至約1500%、40%至約1000%、50%至約500%、約70%至約300%、75%至約200%或約80%至約150%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)之ASD。在一些實施例中，參考組合物包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物為ALECENSA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。在一些實施例中，參考組合物為ALECENSA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。在一些實施例中，參考組合物為ALECENSA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約110%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約2倍。在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約80%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約2倍。在一些實施例中，參考組合物為ALECENSA。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約110%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約2倍。在一些實施例中，當在進食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約80%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約2倍。在一些實施例中，參考組合物為ALECENSA。
在一些實施例中，阿來替尼之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之阿來替尼之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 e) 鹽酸帕唑帕尼
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為鹽酸帕唑帕尼。
在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約18.2重量%。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約25重量%。
在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，親水性聚合物為基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，親水性聚合物為PVP。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約15重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD視情況包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其中該有機酸為酒石酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約1重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約1重量%至約20重量%。
在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約20重量%至約35重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD，該帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約25-30重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約10-30重量%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約16重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC-E5。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，TPGS之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，卵磷脂之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約23重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括以下之ASD：帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約16重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約15重量%；卵磷脂，其量為ASD之約15重量%；酒石酸，其量為ASD之約15重量%；及吸附劑，其量為ASD之約23重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含由以下組成之ASD：帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合；界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；有機酸，其量為ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸；及視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含由以下組成之ASD：帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約16重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約15重量%；卵磷脂，其量為ASD之約15重量%；酒石酸，其量為ASD之約15重量%；及吸附劑，其量為ASD之約23重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)，其量為約30 mg至約200 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約30 mg至約400 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約30 mg至約200 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約30 mg至200 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約30 mg至約150 mg。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，ASD包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)，其量為約30 mg至約150 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約30 mg至約300 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約30 mg至約150 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約30 mg至150 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約40 mg至約100 mg。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，包含包括帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)之ASD的本文所述之醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下化學穩定儲存至少2週，其中儲存穩定之醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸帕唑帕尼之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸帕唑帕尼之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之VOTRIENT膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之VOTRIENT膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括帕唑帕尼或鹽酸帕唑帕尼之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VOTRIENT之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)之ASD。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度的約25%至約1500%、30%至約1000%、35%至約500%、約40%至約300%、40%至約200%或約50%至約120%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)之ASD。在一些實施例中，參考組合物包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物為VOTRIENT。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之約40%至約100%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。在一些實施例中，參考組合物為VOTRIENT。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之約50%至約120%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。在一些實施例中，參考組合物為VOTRIENT。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約50%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約4倍。在一些實施例中，參考組合物為VOTRIENT。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之至少約70%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的約4倍。在一些實施例中，參考組合物為VOTRIENT。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，帕唑帕尼之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之帕唑帕尼之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 f) 鹽酸魯拉西酮
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為鹽酸魯拉西酮。
在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約35重量%。
在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，親水性聚合物為PVP/VA。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC AS。在一些實施例中，親水性聚合物為PVP。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，ASD視情況包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，界面活性劑為PEG。在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約15重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約5重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合，及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約10-30重量%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約18重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約18重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC-E5、HPMCAS、PVP或PVP/VA或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC-E5。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為VA64。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約18重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，TPGS之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，卵磷脂之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約20重量%。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，有機酸之存在量為ASD之約18重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸或酒石酸或其組合。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約20重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約23重量%。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約27重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括以下之ASD：魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約15重量%；卵磷脂，其量為ASD之約15重量%；檸檬酸，其量為ASD之約15重量%；及吸附劑，其量為ASD之約23重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括以下之ASD：魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約18重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約18重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約18重量%；檸檬酸，其量為ASD之約18重量%；及吸附劑，其量為ASD之約27重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含由以下組成之ASD：魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5、HPMCAS、PVP或PVP/VA或其組合；界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；有機酸，其量為ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為檸檬酸；及視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含由以下組成之ASD：魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約15重量%；卵磷脂，其量為ASD之約15重量%；檸檬酸，其量為ASD之約15重量%；及吸附劑，其量為ASD之約23重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含由以下組成之ASD：魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約18重量%；親水性聚合物，其量為ASD之約18重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5；TPGS，其量為ASD之約18重量%；檸檬酸，其量為ASD之約18重量%；及吸附劑，其量為ASD之約27重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約20 mg至約80 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約20 mg至約180 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約20 mg至約70 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約20 mg至約70 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約30 mg至約100 mg。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，ASD包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為約20 mg至約60 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約20 mg至約160 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約20 mg至約60 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約20 mg至60 mg。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為約30 mg至約80 mg。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。
在一些實施例中，包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之ASD的本文所述之醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下化學穩定儲存至少2週，其中儲存穩定之醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸魯拉西酮之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸魯拉西酮之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之LATUDA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之LATUDA膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍或約5倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括魯拉西酮或鹽酸魯拉西酮之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比LATUDA之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)之ASD。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度的約100%至約3000%、200%至約2000%、300%至約1000%、約400%至約700%、500%至約800%或約600%至約700%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，參考組合物包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物為LATUDA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之約300%至約1000%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為LATUDA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之約500%至約1500%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為LATUDA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約300%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為LATUDA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約1000%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為LATUDA。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，魯拉西酮之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之魯拉西酮之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 g) 鹽酸維拉唑酮
在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，該ASD包含API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。在一個態樣中，本文揭示包含ASD之醫藥組合物，其中該ASD包含API。在一些實施例中，API為維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為鹽酸維拉唑酮。
在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸維拉唑酮)，其量為ASD之約3重量%至約60重量%。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以約15%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，以約25%至約40%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約3重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約35重量%。在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約25重量%。
在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹽酸維拉唑酮以約5%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約5%至約25%、約5%至約30%、約5%至約35%、約5%至約40%、約5%至約45%、約5%至約50%、約5%至約55%、約5%至約60%、約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約10%至約55%、約10%至約60%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約15%至約55%、約15%至約60%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約20%至約55%、約20%至約60%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約25%至約55%、約25%至約60%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約30%至約55%、約30%至約60%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約35%至約55%、約35%至約60%、約40%至約45%、約40%至約50%、約40%至約55%、約40%至約60%、約45%至約50%、約45%至約55%、約45%至約60%、約50%至約55%、約50%至約60%或約55%至約60%。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%或約55%。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括親水性聚合物之ASD。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯。在一些實施例中，親水性聚合物為PVP/VA。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，親水性聚合物為PVP。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約1重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約10重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物之存在量為ASD之約20重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑之存在量為ASD之約5重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，ASD包含視情況選用之有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，無機酸或有機酸之存在量為ASD之約10重量%至約30重量%。
在一些實施例中，ASD包含視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑之存在量為ASD之約15重量%至約40重量%。
在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹽酸維拉唑酮。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含包括維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的ASD。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%至約35重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，包含ASD之本文所述之醫藥組合物被調配成單位劑型。在一些實施例中，ASD包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約10 mg至約300 mg。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約10 mg至約200 mg。在一些實施例中，親水性聚合物之量為約10 mg至約100 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，界面活性劑之量為約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為約5 mg至約100 mg。在一些實施例中，有機酸之量為約5 mg至約50 mg。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，包含包括維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸維拉唑酮)之ASD的本文所述之醫藥組合物具有可接受之儲存穩定性。在一些實施例中，醫藥組合物在75℃/75% RH下化學穩定儲存至少2週，其中儲存穩定之醫藥組合物在儲存時段結束時API降解小於5%。在一些實施例中，醫藥組合物在40℃/75% RH下穩定儲存至少6個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。在一些實施例中，醫藥組合物在25℃/60% RH下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月，其中儲存穩定的醫藥組合物在儲存時段結束時具有小於0.5%之任何雜質。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物的生物可用度優於包含結晶鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物的生物可用度。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸維拉唑酮之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含結晶鹽酸維拉唑酮之對應組合物之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC、AUC inf或AUC last量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之VIIBRYD膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之VIIBRYD膠囊之生物可用度的至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高約1.1倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高約1.1倍至約2倍、約1.1倍至約3倍、約1.1倍至約4倍、約1.1倍至約5倍、約1.1倍至約6倍、約1.1倍至約7倍、約1.1倍至約8倍、約1.1倍至約10倍、約1.5倍至約2倍、約1.5倍至約3倍、約1.5倍至約4倍、約1.5倍至約5倍、約1.5倍至約6倍、約1.5倍至約7倍、約1.5倍至約8倍、約1.5倍至約10倍、約2倍至約4倍、約2倍至約5倍、約2倍至約6倍、約2倍至約7倍、約2倍至約8倍、約2倍至約10倍、約3倍至約4倍、約3倍至約5倍、約3倍至約6倍、約3倍至約7倍、約3倍至約8倍、約3倍至約10倍、約4倍至約5倍、約4倍至約6倍、約4倍至約7倍、約4倍至約8倍、約4倍至約10倍、約5倍至約6倍、約5倍至約7倍、約5倍至約8倍、約5倍至約10倍、約6倍至約7倍、約6倍至約8倍、約6倍至約10倍、約7倍至約8倍、約7倍至約10倍或約8倍至約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括維拉唑酮或鹽酸維拉唑酮之ASD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高至少約1.1倍、約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍或約8倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高至少約2倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高至少約4倍。在一些實施例中，醫藥組合物展現之生物可用度比VIIBRYD之生物可用度高至多約1.3倍、約1.5倍、約1.8倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍或約10倍。在一些實施例中，生物可用度係在禁食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，生物可用度係在進食狀態下之犬模型中量測。在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在經口投與之後以C max量測時，與在禁食狀態下投與相比，在進食狀態下經口投與時的醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%、40%、30%、20%、15%或10%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過50%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過40%。在一些實施例中，當在進食狀態下經口投與時，與在禁食狀態下投與相比，醫藥組合物之生物可用度變化不超過20%。在一些實施例中，在犬模型中量測生物可用度。在一些實施例中，犬模型為米格魯犬。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸維拉唑酮)的ASD。
在一些實施例中，當在經口投與之後以AUC last或C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度的約100%至約1500%、120%至約1000%、125%至約500%、約130%至約450%、140%至約400%或約150%至約300%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍。在一些實施例中，參考組合物係醫藥組合物之劑量的至少約1.1倍、約1.5倍、約2倍、約2.5倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍或約10倍。在一些實施例中，醫藥組合物包含包括維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸維拉唑酮)的ASD。在一些實施例中，參考組合物包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該參考組合物不包含ASD。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之約130%至約500%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之約115%至約600%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。在一些實施例中，生物可用度係在進食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約300%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD在一些實施例中，當在進食條件下經口投與之後以AUC last量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約100%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約300%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，當在進食條件下經口投與之後以C max量測時，本文所述之醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度之至少約100%，其中該對應參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，參考組合物為VIIBRYD。在一些實施例中，生物可用度係在禁食條件下量測的。
在一些實施例中，維拉唑酮之化合物之鹽例如以酸加成鹽(例如用有機酸或無機酸)形式由具有鹼性氮原子之維拉唑酮之化合物形成，例如醫藥學上可接受之鹽。適合無機酸為例如氫鹵酸(諸如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合有機酸為例如羧酸、磷酸、磺酸或胺磺酸、乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、反丁烯二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸、檸檬酸、胺基酸(諸如麩胺酸或天冬胺酸)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二基硫酸、N-環己基胺磺酸、N-甲基胺磺酸、N-乙基胺磺酸或N-丙基胺磺酸或其他有機質子酸(諸如抗壞血酸)。 非晶形固體分散液
本發明係關於醫藥組合物、製備其所述醫藥組合物之方法、藉由投與其治療疾病或病狀之方法，該等醫藥組合物包含非晶形固體分散液，該非晶形固體分散液進一步包含親脂性API、親水性聚合物及視情況選用之界面活性劑。
在一個態樣中，本文揭示一種非晶形固體分散液，其中該非晶形固體分散液包含：a)親脂性活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，活性醫藥成分在辛醇-水中之log P等於或大於2.0。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係選自高分子界面活性劑及磷脂。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，ASD包含有機酸或無機酸。
在一些實施例中，活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽係選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮、其對應游離鹼及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約70 wt%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑係選自磷脂、卵磷脂、聚山梨醇酯、TPGS、Kolliphor系列(RH40)、脫水山梨糖醇油酸酯、SDS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙二醇(15)-羥基硬脂酸酯(例如以商標名Solutol出售)及Soluplus或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(例如Soluplus)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如Kolliphor® RH 40)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯或Labrasol、或月桂醯基聚氧乙烯-32甘油酯或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含一或多種磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸、縮醛磷脂、神經鞘磷脂及磷脂酸中之一或多者。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑在非晶形固體分散液中之存在量為約5 wt%至約70 wt%。
在一些實施例中，活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽與界面活性劑之重量比為約10:1至約1:10。在一些實施例中，親水性聚合物係選自PVA、寡醣、多醣、PVP、HPMC、HEC、HPC、PEO、HP-β-CD、HPMCAS、PEG、HPMCP、Eudragit及Soluplus、普維酮、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型的。在一些實施例中，親水性聚合物包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、 聚乙二醇 (PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、 月桂基硫酸鈉 (SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯甘油酯、 聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，非離子型親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、環糊精(CD)及其衍生物，諸如羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、PVP、HP-β-CD、PVA、HPMCAS或PCL-PVAc-PEG。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量以固體計為約5 wt%至約70 wt%。在一些實施例中，活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約1:10。
在一些實施例中，吸附劑係選自二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，吸附劑在非晶形固體分散液中之存在量為約5至約80 wt%。在一些實施例中，非晶形固體分散液之平均粒徑為1 µm至1000 µm。在一些實施例中，就粒徑而言，非晶形固體分散液之平均粒度為約5 µm至約150 µm。
在一些實施例中，非晶形固體分散液另外包含無機酸或有機酸。在一些實施例中，有機酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。在一些實施例中，無機酸係選自由鹽酸、硫酸及磷酸組成之群。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，固體分散液為固態溶液，其中API (或其API鹽)及親水性聚合物分別充當溶質及溶劑。固體分散液視組合物及樣本處理歷史可形成多個結構。當API裝載量低於親水性聚合物中API之平衡溶解度時，藥物以分子形式分散於聚合物基質內且形成熱力學上穩定的均質溶液。通常僅在極低API裝載量及/或高溫下可得到均質溶液。對於較高裝載量，混合物變成過飽和溶液且藥物沈澱出。此可產生結晶API粒子於親水性聚合物基質中之分散液，其中藥物濃度對應於其在該溫度下之平衡溶解度。替代地，由於API結晶可能為緩慢過程，所以可形成中間介穩定結構，其中非晶形API聚集體分散於含有呈非結晶非晶態之API的親水性聚合物基質中。相比於結晶API，此類非晶形固體分散液可提供優良溶解特性。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液為均質非晶形固體分散液。在一些實施例中，在溶劑中混合且加熱非晶形分散液之組分，且移除溶劑以形成非晶形固體分散液。在一些實施例中，溶劑為水。在一些實施例中，溶劑為極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑為非極性有機溶劑。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮、四氫呋喃(THF)及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸及其任何組合。在一些實施例中，溶劑係選自水、甲醇、乙醇及異丙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、THF及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑、視情況選用之酸及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，在加熱或不加熱下將非晶形分散液之組分，諸如API、親水性聚合物及界面活性劑混合且溶解於溶劑中以形成溶液。在一些實施例中，進一步將吸附劑添加至溶液中，形成均質懸浮液，且移除溶劑以形成非晶形固體分散液。在一些實施例中，將溶液噴至吸附劑且移除溶劑以形成非晶形固體分散液。在一些實施例中，吸附劑係選自二氧化矽(亦稱為矽石)、鋁偏矽酸鎂(Neusilin)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、糖及糖醇。在一些實施例中，糖及糖醇包含山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。 a) 卡博替尼
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含卡博替尼游離鹼其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)、界面活性劑、親水性聚合物、視情況選用之吸附劑及視情況選用之有機酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含卡博替尼游離鹼其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)，其量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約55重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約5重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約5重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，ASD包含有機酸，其量為ASD之約5重量%至40重量%。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)，其量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其量為ASD之約45重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約23重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。 b) 維奈托克
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、親水性聚合物及有機酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯甘油酯、 聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、TPGS卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯甘油酯、 聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約1重量%至20重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至20重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、TPGS卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯甘油酯、 聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約3重量%至約15重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維奈托克游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、 聚氧乙烯甘油酯、 聚山梨醇酯、TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約31重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為共聚普維酮(諸如VA64)、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約7重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。 c) 乙酸阿比特龍
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍、親水性聚合物，視情況選用之界面活性劑、視情況選用之無機酸或有機酸及視情況選用之吸附劑。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約30重量%至約95重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約8重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約50重量%至約91重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約10重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約90重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約20重量%。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約5重量%至30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸、油酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。 d) 鹽酸阿來替尼
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸阿來替尼)、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約60重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約80重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約1重量%至40重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約55重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約20重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約5重量%至35重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或Soluplus或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為SLS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約10重量%至30重量%。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。 e) 鹽酸帕唑帕尼
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之有機酸以及視情況選用之吸附劑。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸帕唑帕尼)。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(例如鹽酸帕唑帕尼)。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約1重量%至約60重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約50重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑之量為ASD之約20重量%至約35重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15-20重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約25-30重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。 f) 鹽酸魯拉西酮
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如鹽酸魯拉西酮)、親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之有機酸以及視情況選用之吸附劑。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約5重量%至約50重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約70重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約60重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合。在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約10重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約25重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約25重量%。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽的量為ASD之約25重量%至約35重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%至約35重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約25重量%至約35重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約25重量%至約35重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。 g) 鹽酸維拉唑酮
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹽酸維拉唑酮、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之有機酸及視情況選用之吸附劑。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹽酸維拉唑酮。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，諸如鹽酸維拉唑酮。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約5重量%至約40重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約10重量%至約50重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約10重量%至約40重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約30重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。
在一些實施例中，本發明揭示一種ASD，其包含維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物之量為ASD之約25重量%至約40重量%。在一些實施例中，親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合。在一些實施例中，ASD包含有機酸。在一些實施例中，有機酸之量為ASD之約15重量%至約25重量%。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。 親水性聚合物
在一個態樣中，本文描述包含ASD的醫藥組合物，該ASD包含親脂性API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑及視情況選用之吸附劑。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，ASD包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含以下中之至少一者：聚乙烯吡咯啶酮(普維酮或PVP)、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚普維酮)、磺基丁醚-β-環糊精、寡醣、多醣、HEC、HPC、PEO、環糊精(CD)及其衍生物，諸如羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、PEG、HPMCP、聚甲基丙烯酸酯(例如以商標名Eudragit出售)、HPMC、PVP、聚乙烯聚吡咯啶酮(PVPP)、Kollidon VA64 (VA64)、PVA及基於聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，亦稱為Soluplus ®)。在一些實施例中，PVP包含PVP K30及PVP K90。在一些實施例中，HMPC包含HPMC-E5。在一些實施例中，HMPC包含HPMC E5及HMPC E50。在一些實施例中，親水性聚合物包含共聚普維酮。在一些實施例中，親水性聚合物包含普維酮。在一些實施例中，共聚普維酮為VA64。在一些實施例中，親水性聚合物包含磺基丁醚-β-環糊精。在一些實施例中，HPMCAS為HPMCAS-LF。在一些實施例中，親水性聚合物包含乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物或Kollidon VA64 (VA64)。在一些實施例中，親水性聚合物為乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)，諸如HPMCAS-LS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚甲基丙烯酸酯，諸如Eudragit。在一些實施例中，親水性聚合物為鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為非離子型聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為離子型聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為陽離子型聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為陰離子型聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG，亦稱為Soluplus®)、聚環氧乙烷、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)或其組合。在一些實施例中，非離子型親水性聚合物為HPMC、PVP、HP-β-CD或PVA。在一些實施例中，親水性聚合物為腸溶聚合物。在一些實施例中，腸溶聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。在一些實施例中，腸溶性聚合物在低pH下保持非離子化且保持不可溶。在一些實施例中，腸溶聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、HPMCAS或Soluplus。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含Eudragit。在一些實施例中，聚甲基丙烯酸酯包含銨基甲基丙烯酸酯共聚物(A型)、銨基甲基丙烯酸酯共聚物(B型)、鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散液(30%)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2)、聚丙烯酸酯分散液(30%)、聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲胺基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯) 1:2:1、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯) 2:1、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯) 1:1、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:2、聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸) 7:3:1、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物) 1:2:0.2或聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸三甲基銨乙酯氯化物) 1:2:0.1。在一些情況下，腸溶聚合物包含鄰苯二甲酸纖維素羥丙基甲醚；HPMCP；羥丙基甲基纖維素苯-1,2-二甲酸酯；鄰苯二甲酸2-羥丙基甲基纖維素；鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(hypromellosi phthalas)；Mantrocel HP-55；或鄰苯二甲酸甲基羥丙基纖維素。
在一些實施例中，親水性聚合物以約5%至約90%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約5%至約70%。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約15%至約50%。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約20%至約30%。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約25%至約40%。在一些實施例中，親水性聚合物以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約5%至約10%、約5%至約20%、約5%至約30%、約5%至約40%、約5%至約50%、約5%至約60%、約5%至約70%、約5%至約80%、約5%至約90%、約10%至約20%、約10%至約30%、約10%至約40%、約10%至約50%、約10%至約60%、約10%至約70%、約10%至約80%、約10%至約90%、約20%至約30%、約20%至約40%、約20%至約50%、約20%至約60%、約20%至約70%、約20%至約80%、約20%至約90%、約30%至約40%、約30%至約50%、約30%至約60%、約30%至約70%、約30%至約80%、約30%至約90%、約40%至約50%、約40%至約60%、約40%至約70%、約40%至約80%、約40%至約90%、約50%至約60%、約50%至約70%、約50%至約80%、約50%至約90%、約60%至約70%、約60%至約80%、約60%至約90%、約70%至約80%、約70%至約90%或約80%至約90%。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMCAS(諸如HPMCAS-LF)。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)。在一些實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮(諸如VA64)、HPMCAS及HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為磺基丁醚-β-環糊精。
在一些實施例中，ASD被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，親水性聚合物在ASD中之存在量為約10 mg至約6,000 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約800 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約2,000 mg、約10 mg至約4,000 mg、約10 mg至約6,000 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約800 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約2,000 mg、約50 mg至約4,000 mg、約50 mg至約6,000 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約800 mg、約100 mg至約1,000 mg、約100 mg至約2,000 mg、約100 mg至約4,000 mg、約100 mg至約6,000 mg、約150 mg至約200 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約500 mg、約150 mg至約800 mg、約150 mg至約1,000 mg、約150 mg至約2,000 mg、約150 mg至約4,000 mg、約150 mg至約6,000 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約800 mg、約200 mg至約1,000 mg、約200 mg至約2,000 mg、約200 mg至約4,000 mg、約200 mg至約6,000 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約800 mg、約300 mg至約1,000 mg、約300 mg至約2,000 mg、約300 mg至約4,000 mg、約300 mg至約6,000 mg、約500 mg至約800 mg、約500 mg至約1,000 mg、約500 mg至約2,000 mg、約500 mg至約4,000 mg、約500 mg至約6,000 mg、約800 mg至約1,000 mg、約800 mg至約2,000 mg、約800 mg至約4,000 mg、約800 mg至約6,000 mg、約1,000 mg至約2,000 mg、約1,000 mg至約4,000 mg、約1,000 mg至約6,000 mg、約2,000 mg至約4,000 mg、約2,000 mg至約6,000 mg或約4,000 mg至約6,000 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約10 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約4,000 mg或約6,000 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為至少約10 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg或約4,000 mg。在一些實施例中，親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為至多約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg、約800 mg、約1,000 mg、約2,000 mg、約4,000 mg或約6,000 mg。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮K30。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E50。
在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約1 mg至約500 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約10 mg至約400 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約25 mg至約200 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約75 mg至約125 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約75 mg至約100 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約100 mg至約125 mg親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自VA64、HPMCAS及HPMC E5。在一些實施例中，包含親水性聚合物之醫藥組合物被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。
在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約50 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約55 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約60 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約65 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約70 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約75 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約80 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約85 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約90 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約95 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約100 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約105 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約110 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約115 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約120 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約125 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約130 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約135 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約140 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約145 mg至約150 mg親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自VA64、HPMCAS (諸如HPMCAS-LF)及HPMC (諸如HPMC-E5)。在一些實施例中，包含親水性聚合物之醫藥組合物被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。
在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約5%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約10%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約15%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約20%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約25%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約30%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約40%。在一些實施例中，親水性聚合物佔組合物之總重量的約50%。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、環糊精(CD)及其衍生物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HMPC)。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC E5。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自共聚普維酮、HPMCAS及HPMC E5。
在一些實施例中，選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的API與親水性聚合物的重量比為約1:1至約1:10。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1至約8:1、約10:1至約6:1、約10:1至約4:1、約10:1至約2:1、約10:1至約1:1、約10:1至約1:2、約10:1至約1:4、約10:1至約1:6、約10:1至約1:8、約10:1至約1:10、約8:1至約6:1、約8:1至約4:1、約8:1至約2:1、約8:1至約1:1、約8:1至約1:2、約8:1至約1:4、約8:1至約1:6、約8:1至約1:8、約8:1至約1:10、約6:1至約4:1、約6:1至約2:1、約6:1至約1:1、約6:1至約1:2、約6:1至約1:4、約6:1至約1:6、約6:1至約1:8、約6:1至約1:10、約4:1至約2:1、約4:1至約1:1、約4:1至約1:2、約4:1至約1:4、約4:1至約1:6、約4:1至約1:8、約4:1至約1:10、約2:1至約1:1、約2:1至約1:2、約2:1至約1:4、約2:1至約1:6、約2:1至約1:8、約2:1至約1:10、約1:1至約1:2、約1:1至約1:4、約1:1至約1:6、約1:1至約1:8、約1:1至約1:10、約1:2至約1:4、約1:2至約1:6、約1:2至約1:8、約1:2至約1:10、約1:4至約1:6、約1:4至約1:8、約1:4至約1:10、約1:6至約1:8、約1:6至約1:10或約1:8至約1:10。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為約10:1、約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6、約1:8或約1:10。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為至少約10:1、約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6或約1:8。在一些實施例中，API游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽與親水性聚合物之重量比為至多約8:1、約6:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:6、約1:8或約1:10。
在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約99重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約80重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約60重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約40重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約20重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約10重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約0.1重量%至約1重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約20重量%至約99重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約20重量%至約80重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約20重量%至約60重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約20重量%至約40重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約30重量%至約99重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約30重量%至約80重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約30重量%至約60重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約30重量%至約40重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約40重量%至約99重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約40重量%至約80重量%親水性聚合物。在一些實施例中，提供的醫藥組合物包含約40重量%至約60重量%親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，組合物為本文所述之非晶形固體分散液。在一些實施例中，組合物為本文所述之醫藥組合物。
在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為約1%至約90%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為約1%至約80%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為約10%至約60%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為約20%至約50%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為約1%、約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約80%或約90%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為至少約1%、約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%或約80%之親水性聚合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含重量百分比為至多約10%、約20%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約80%或約90%之親水性聚合物。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素HMPC。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮VA64。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMCAS。在一些實施例中，親水性聚合物為聚乙烯吡咯啶酮HPMC。在一些實施例中，親水性聚合物為Soluplus。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種親水性聚合物。在一些實施例中，兩種或更多種親水性聚合物係選自VA64、HPMCAS及HPMC。 界面活性劑
在一個態樣中，本文揭示包含非晶形固體分散液之醫藥組合物，該非晶形固體分散液包含親脂性API、親水性聚合物及視情況選用之界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，界面活性劑為包含疏水性基團(通常為烴鏈)及親水性基團之化合物或化合物之混合物。其可進行一或多種作用，包括溶解增強劑、生物可用性增強劑、穩定性增強劑、抗氧化劑及乳化劑。在此項技術中，界面活性劑之其他術語包括乳化劑、乳化試劑、表面活性劑、潤濕劑、懸浮劑及其類似者。界面活性劑之實例包括(但不限於)磷脂、卵磷脂、kolliphor系列(rh40)、脫水山梨糖醇油酸酯、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、SDS、Solutol、soluplus、脂肪酸之蔗糖酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯油、peg-40蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚桂醇arlasolve、泊洛沙姆(poloxamer)、labrafil、labrasol、tween 80、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(亦即TPGS或維生素E TPGS)及其類似者。在一些實施例中，Soluplus可用作界面活性劑。在一些實施例中，基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)可用作界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑為生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。在一些實施例中，界面活性劑為磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API之計算之log P或log P為至少2.0。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。
本發明中所用之界面活性劑可為一或多種非離子型界面活性劑、一或多種離子型界面活性劑或其混合物。在一些實施例中，非離子型界面活性劑在其頭部中無帶電基團。例示性非離子型界面活性劑包括(但不限於)脂肪醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇及油醇。例示性非離子型界面活性劑包括(但不限於)聚乙二醇烷基醚(諸如八乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十二烷基醚)、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯或PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，以商標名Labrasol出售；或月桂醯基聚氧乙烯-32甘油酯，以商標名Gelucire 44/14出售)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(諸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(諸如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(諸如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(諸如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯(諸如聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇烷基酯(諸如Spans)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲胺氧化物、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物(諸如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)及生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS或維生素E TPGS)。在一些實施例中，非離子型界面活性劑包含脂肪醇、鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇及油醇中之一或多者。例示性非離子型界面活性劑包括(但不限於)聚乙二醇烷基醚(諸如八乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(諸如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(諸如Triton X-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(諸如壬苯醇醚-9)、甘油烷基酯(諸如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脫水山梨糖醇烷基酯(諸如聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇烷基酯(諸如Spans)、椰油醯胺MEA、椰油醯胺DEA、十二烷基二甲胺氧化物、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物(諸如泊洛沙姆)、聚乙氧基化牛脂胺(POEA)及生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS或維生素E TPGS)。
在一些實施例中，非離子型界面活性劑包含維生素E、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物或其任何組合。在一些實施例中，界面活性劑包含再兩個重複單元，諸如聚環氧烷單元。在一些實施例中，界面活性劑為包含聚乙二醇之非離子型界面活性劑。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯或PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)。在一些實施例中，界面活性劑為聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，ASD包含兩種界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含兩種或更多種界面活性劑。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑為卵磷脂。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑為基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油。在一些實施例中，ASD包含界面活性劑，其中該界面活性劑為磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂。
在一些實施例中，離子型界面活性劑在其頭部中具有帶電基團。在一些實施例中，離子型界面活性劑具有陰離子型頭基團或陽離子型頭基團。在一些實施例中，例示性離子型界面活性劑包括月桂基硫酸鈉(SLS)、十二烷基硫酸鈉、油酸鈣、三乙醇胺油酸酯、多庫酯鈉、氯化苯甲烴銨及氯化十六烷基吡錠。在一些實施例中，醫藥組合物或非晶形固體分散液包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑為一或多種非離子型界面活性劑與一或多種離子型界面活性劑之混合物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS及TPGS。
在一些實施例中，非離子型界面活性劑之數目平均分子量為約1000至約100,000 Da、2000至約20,000 Da、約4000至約15,000 Da、約6000至約12,000 Da或約7000至約10,000 Da。在一些實施例中，非離子型界面活性劑之數目平均分子量為約7000 Da至約10,000 Da。在一些實施例中，非離子型界面活性劑之乙二醇含量為約30 wt%至約99 wt%、約50 wt%至約95 wt%、約60 wt%至約95 wt%、約75 wt%至約90 wt%或約80 wt%至約85 wt%。在一些實施例中，非離子型界面活性劑之乙二醇含量為約80 wt%至約85 wt%。
在一些實施例中，界面活性劑係選自脂肪酸、磷脂、鞘脂、醣脂質(saccharolipid)、聚酮化合物、固醇脂質、異戊烯醇脂質及其類似者。在一些實施例中，磷脂由連接磷酸酯基及兩種脂肪酸之甘油構成。此項技術中磷脂之其他術語包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二醯基甘油酯及其類似者。磷酸酯基可不經改質(亦即在以下結構中R=H)或藉由連接改質(亦即在以下結構中R≠H)成簡單有機分子，諸如(但不限於)膽鹼、乙醇胺或絲胺酸。磷脂可藉由烴鏈之一或多者上之取代經進一步改質。 磷脂
本文所述之醫藥組合物包含包括磷脂之ASD。在一些實施例中，磷脂係選自甘油磷脂、鞘脂及/或磷脂衍生物。在一些實施例中，甘油磷脂包括(但不限於)磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、二磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇及其混合物。根據本發明之磷脂衍生物包括(但不限於)二油醯基磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二(十五醯基)磷脂醯膽鹼、二月桂醯基磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二花生四烯基磷脂醯膽鹼(diarachidonyiphosphatidylcholine，DAPC)、二油醯基磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)及二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(disteraoylphosphatidylglycerol，DSPG)、磷脂醯肌醇、二棕櫚醯基磷脂酸(DPPA)、二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)及其類似者以及其混合物。在一些實施例中，磷脂包含至少40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%或95重量%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂包含大於80%磷脂醯膽鹼。
在一些實施例中，磷脂在醫藥組合物中之存在量為約25 mg至約200 mg。在一些實施例中，磷脂之存在量為約50 mg至150 mg。在一些實施例中，磷脂佔醫藥組合物之總重量之2.5%-20%。在一些實施例中，磷脂佔醫藥組合物之總重量之5%-17%。在一些實施例中，磷脂包含大於80%磷脂醯膽鹼。
在一些實施例中，磷脂醯膽鹼為其中膽鹼基團(Me 3N +-CH 2-CH 2-O-)連接至磷酸酯基的磷脂。 磷脂醯膽鹼
在一些實施例中，ASD包含磷脂醯膽鹼。磷脂醯膽鹼之非限制性實例為1-油醯基-2-棕櫚醯基-磷脂醯膽鹼，依下所示：
在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂。卵磷脂之USP 40定義為「一種丙酮不溶性磷脂之複雜混合物，其主要由磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇及磷脂酸組成，在自粗植物油來源分離時，與各種量之其他物質，諸如三酸甘油酯、脂肪酸及碳水化合物一起存在」。在一些實施例中，卵磷脂為磷脂之混合物。卵磷脂可自各種來源分離，包括(但不限於)蛋、大豆、牛奶、海洋來源、菜籽、棉籽及向日葵。在一些實施例中，用於所揭示之非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之卵磷脂係自蛋黃分離。在一些實施例中，卵磷脂包含磷脂之混合物，包括磷脂醯膽鹼、磷脂乙醇胺、磷脂醯肌醇及磷脂酸。在一些實施例中，卵磷脂包含磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂醯絲胺酸及磷脂酸之混合物。卵磷脂可自各種來源分離，包括(但不限於)蛋、大豆、牛奶、海洋來源、菜籽、棉籽及向日葵。在一些實施例中，用於所揭示之非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之卵磷脂係自蛋黃分離。卵磷脂可為E322。卵磷脂可為蛋卵磷脂。卵磷脂可為LSC 5050。卵磷脂可為LSC 6040。卵磷脂可為混合大豆磷脂。卵磷脂可為蛋黃卵磷脂(ovolecithin)。卵磷脂可為Phosal 53 MCT。卵磷脂可為Phospholipon 100 H。卵磷脂可為ProKote LSC。卵磷脂可為大豆卵磷脂。卵磷脂可為大豆磷脂。卵磷脂可為Sternpur。卵磷脂可為植物卵磷脂。卵磷脂可為1,2-二醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過25%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過50%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過60%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過70%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂係來自大豆提取物(例如CAS [8030-76-0])。在一些實施例中，卵磷脂包含蛋黃卵磷脂(例如CAS [93685-90-6])。
在一些實施例中，卵磷脂含有約10%至約95%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約15%至約80%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約20%至約75%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約25%至約70%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約30%至約65%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約35%至約60%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約40%至約55%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約10%、約15%、約20%、約21%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約69%、約70%、約75%、約85%、約90%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約69%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約21%磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有約1%至約55%、約1%至約50%、約2%至約40%、約3%至約36%、約5%至約35%、約10%至約30%、約15%至約25%之磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂含有約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約22%、約24%、約26%、約29%、約30%、約35%、約36%、約40%、約45%、約50%或約55%磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂含有約21%磷脂醯膽鹼、約22%磷脂醯乙醇胺及約19%磷脂醯肌醇。在一些實施例中，卵磷脂含有約69%磷脂醯膽鹼及約24%磷脂醯乙醇胺。在一些實施例中，卵磷脂係蛋黃卵磷脂。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自蛋來源。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼是來自或為大豆來源。
在一些實施例中，界面活性劑為磷脂。在一些實施例中，磷脂為磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂為包含磷脂醯膽鹼之混合物。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂。在一些實施例中，卵磷脂為磷脂之混合物。在一些實施例中，卵磷脂由磷脂醯膽鹼構成。在一些實施例中，卵磷脂含有超過25%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，卵磷脂含有超過80%之磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼來自蛋來源。在一些實施例中，磷脂醯膽鹼是來自或為大豆來源。
在一些實施例中，界面活性劑以約1%至約70%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約60%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，界面活性劑以約1%至約50%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約15%至約45%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約20%至約40%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約20%至約30%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約30%至約40%之重量百分比存在於ASD中。在一些實施例中，界面活性劑以約5%至約30%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，界面活性劑以約10%至約50%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，界面活性劑以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約10%至約15%、約10%至約20%、約10%至約25%、約10%至約30%、約10%至約35%、約10%至約40%、約10%至約45%、約10%至約50%、約15%至約20%、約15%至約25%、約15%至約30%、約15%至約35%、約15%至約40%、約15%至約45%、約15%至約50%、約20%至約25%、約20%至約30%、約20%至約35%、約20%至約40%、約20%至約45%、約20%至約50%、約25%至約30%、約25%至約35%、約25%至約40%、約25%至約45%、約25%至約50%、約30%至約35%、約30%至約40%、約30%至約45%、約30%至約50%、約35%至約40%、約35%至約45%、約35%至約50%、約40%至約45%、約40%至約50%或約45%至約50%。在一些實施例中，界面活性劑以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。在一些實施例中，界面活性劑以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%或約45%。在一些實施例中，界面活性劑以以下之重量百分比存在於非晶形固體分散液中：至多約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%。在一些實施例中，界面活性劑以約20%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，界面活性劑以約25%之重量百分比存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，磷脂為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂及TPGS之組合。在一些實施例中，界面活性劑為SLS及TPGS之組合。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂及TPGS。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。
在一些實施例中，ASD被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為約5 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約80 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約150 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約300 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約5,000 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約80 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約150 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約80 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約150 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約300 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約5,000 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約80 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約150 mg、約30 mg至約200 mg、約30 mg至約300 mg、約30 mg至約500 mg、約30 mg至約5,000 mg、約50 mg至約80 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約5,000 mg、約80 mg至約100 mg、約80 mg至約150 mg、約80 mg至約200 mg、約80 mg至約300 mg、約80 mg至約500 mg、約80 mg至約5,000 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約5,000 mg、約150 mg至約200 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約500 mg、約150 mg至約5,000 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約5,000 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約5,000 mg或約500 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg或約5,000 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為至少約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg或約500 mg。在一些實施例中，界面活性劑在ASD中之存在量為至多約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約500 mg或約5,000 mg。在一些實施例中，界面活性劑為磷脂或包含磷脂。在一些實施例中，磷脂為卵磷脂或包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，磷脂為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂及TPGS之組合。在一些實施例中，界面活性劑為SLS及TPGS之組合。
在一些實施例中，ASD被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，界面活性劑，諸如TPGS、SLS、卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合在ASD中之存在量不低於5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、225 mg或250 mg。在一些實施例中，卵磷脂在本文所揭示之非晶形固體分散液或醫藥組合物中之存在量為約5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、225 mg或250 mg。在一些實施例中，API係選自乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮及維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。
在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約2:1至約1:10。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:0.5至約1:6。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:5。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:3。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:2.8。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:0.8至約1:2.5。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2.5。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:2。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:1.5。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:4。在一些實施例中，API與界面活性劑之重量比為約1:1至約1:3.5。在一些實施例中，界面活性劑為TPGS。在一些實施例中，磷脂為卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑為SLS。在一些實施例中，界面活性劑為卵磷脂及TPGS之組合。在一些實施例中，界面活性劑為SLS及TPGS之組合。在一些實施例中，界面活性劑包含卵磷脂。在一些實施例中，界面活性劑包含PEG。在一些實施例中，界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含SLS。在一些實施例中，界面活性劑包含基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如以商標名RH40出售)。在一些實施例中，界面活性劑包含聚山梨醇酯。在一些實施例中，界面活性劑包含聚氧乙烯甘油酯(例如Labrasol或Gelucire)。在一些實施例中，界面活性劑包含TPGS。
在一些實施例中，界面活性劑佔本文所述之醫藥組合物之總重量的0.1%-50%。在一些實施例中，醫藥組合物為非晶形固體分散液。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的1%-30%。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的5%-20%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的10%-17%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的約15%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的約16%。在一些實施例中，界面活性劑佔組合物之總重量的約17%。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於0.75。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.0。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.1。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.2。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.3。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.4。在一些實施例中，親水性聚合物與卵磷脂之重量比大於1.5。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮、維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮。在一些實施例中，API為乙酸阿比特龍、阿來替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、維奈托克、魯拉西酮或維拉唑酮之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API具有log P 2.0或更高。
在一些實施例中，非晶形固體分散液包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種吸附劑。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液另外包含一或多種其他添加劑。在一些實施例中，其他添加劑包含有機酸及無機酸。在一些實施例中，其他添加劑包含抗氧化劑。 酸
在一些實施例中，非晶形固體分散液包含API及無機酸或有機酸。在一些實施例中，有機酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。在一些實施例中，無機酸係選自由鹽酸、硫酸及磷酸組成之群。在一些實施例中，API為表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文描述包含API及一或多種酸之非晶形固體分散液。本文亦描述一種包含API及一或多種酸之醫藥組合物。在一些實施例中，非晶形固體分散液包含API、一或多種酸及親水性高分子量材料。在一些實施例中，API至少部分質子化。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固體分散液及/或醫藥組合物包含一或多種有機酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含以下中之一或多者：乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、氟化酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羥乙基磺酸、2-巰基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸、甲苯基磺酸或萘磺酸)及尿酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸、酒石酸或兩者。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸及酒石酸。在一些實施例中，一或多種有機酸不包括乙酸。
在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約5重量%至約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約10重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約15重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約15重量%至約25重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約20重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約35重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約35重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約35重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約40重量%、約15重量%至約50重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約40重量%、約35重量%至約50重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%或約50重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸或無機酸以至多約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD。在一些實施例中，有機酸或無機酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，有機酸包含蘋果酸。在一些實施例中，有機酸為檸檬酸。在一些實施例中，有機酸為酒石酸。
在一些實施例中，一或多種有機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約0.1重量%至約99重量%。在一些實施例中，一或多種有機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約1重量%至約80重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約5重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約50重量%、約20重量%至約80重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約50重量%、約30重量%至約80重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約50重量%或約30重量%至約40重量%。在一些實施例中，一或多種有機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約31重量%、約32重量%、約33重量%、約34重量%、約35重量%、約36重量%、約37重量%、約38重量%、約39重量%、約40重量%、約41重量%、約42重量%、約43重量%、約44重量%或約45重量%。在一些實施例中，一或多種有機酸包含酒石酸。在一些實施例中，一或多種有機酸包含甲磺酸。在一些實施例中，一或多種有機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為約1.0 mg至約1000 mg，包括(但不限於)約5.0 mg、10.0 mg、15.0 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg或350 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為1 mg至500 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸之存在量為約10 mg至約400 mg、20 mg至約300 mg、約25 mg至約200 mg、約50 mg至約150 mg、約75 mg至約125 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約125 mg、約1 mg至約200 mg或約50 mg至約200 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸之存在量為25 mg至250 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸之存在量為150 mg至250 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸之存在量為150 mg至200 mg。在一些實施例中，一或多種有機酸之存在量為50 mg至200 mg。
在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液包含API、一或多種酸及親水性高分子量材料。在一些實施例中，一或多種酸包含第一酸及第二酸。在一些實施例中，第一酸與API之莫耳比為約0.1:1至約10:1、約0.5:1至約5:1、約0.5:1至約3:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第二酸與API之莫耳比以與API之以下莫耳比存在：約0.1:1至約10:1、約1:1至約8:1、約2:1至約7:1、約4:1至約7:1、約0.5:1至約3:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第二酸與API之質量比以與API之以下莫耳比存在：約0.1:1至約10:1、約0.2:1至約5:1、約0.5:1至約3:1、約0.2:1至約1.2:1、約0.4:1至約1:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第一酸與API之莫耳比為約0.1:1至1.5:1。在一些實施例中，第一酸為無機酸。在一些實施例中，第一酸為有機酸。
在一些實施例中，第二酸與API之質量比為約0.05:1至約20:1、約0.5:1至約10:1、約0.5:1至約1:1、約0.5:1至約1.5:1、約0.5:1至約2:1、約0.5:1至約2.5:1、約0.5:1至約3:1、約1:1至約1.5:1、約1:1至約2:1、約1:1至約2.5:1、約1:1至約3:1、約1.5:1至約2:1、約1.5:1至約2.5:1、約1.5:1至約3:1、約2:1至約2.5:1、約2:1至約3:1或約2.5:1至約3:1。在一些實施例中，第二酸與API之質量比為約0.5:1至約10:1。在一些實施例中，第一酸為無機酸。在一些實施例中，第一酸為有機酸。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固體分散液及/或醫藥組合物包含一或多種無機酸。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸及磷酸中之一或多者。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸。在一些實施例中，無機酸經完全電離。在一些實施例中，無機酸經部分電離。在一些實施例中，部分電離係指其中1%或更多無機酸經電離之平衡。
在一些實施例中，一或多種無機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約0.1重量%至約99重量%。在一些實施例中，一或多種無機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約0.1重量%至約80重量%、1重量%至約80重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約50重量%、約10重量%至約80重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約50重量%、約20重量%至約80重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約50重量%、約30重量%至約80重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約50重量%或約30重量%至約40重量%。在一些實施例中，一或多種無機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為總組合物之約0.1重量%、約0.5重量%、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約45重量%。在一些實施例中，一或多種無機酸包含鹽酸。在一些實施例中，一或多種無機酸在非晶形固體分散液及/或醫藥組合物中之存在量為約1.0 mg至約1000 mg，包括(但不限於)約1.0 mg、2.0 mg、3.0 mg、4.0 mg、5.0 mg、10.0 mg、15.0 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg、305 mg、310 mg、315 mg、320 mg、325 mg、330 mg、335 mg、340 mg、345 mg或350 mg。在一些實施例中，一或多種無機酸之存在量為約0.1 mg至約100 mg、約1 mg至約50 mg、約2 mg至約20 mg、約5 mg至約15 mg、約7 mg至約25 mg、約7 mg至約20 mg或約10 mg至約18 mg。
在一些實施例中，本文所揭示之非晶形固體分散液包含第一酸及第二酸。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約0.05:1至約20:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約0.5:1至約10:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約1:1至約4:1。在一些實施例中，第二酸與第一酸之莫耳比為約2:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約0.1:1至約10:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約0.2:1至約5:1或約0.5:1至約2:1。在一些實施例中，API與第一酸之莫耳比為約1:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.05:1至約20:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.1:1至約5:1或約0.2:1至約1:1。在一些實施例中，API與第二酸之莫耳比為約0.5:1。 吸附劑
在一個態樣中，本文揭示之醫藥組合物包含包括親脂性API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑及視情況選用之吸附劑的ASD。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ASD視情況包含吸附劑。在一些實施例中，ASD視情況包含一或多種吸附劑。
許多吸附劑為固體、多孔或超多孔吸附材料。其在其結構內包含諸多微孔或奈米孔，產生極大表面積，例如大於500 m 2/g。例示性吸附劑包括(但不限於)二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。在一些實施例中，吸附劑為二氧化矽。
在一些實施例中，吸附劑，諸如二氧化矽以約1重量%至約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約20重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約5重量%至約15重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約15重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約20重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約25重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約1重量%至約70重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約5重量%至約70重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約10重量%至約70重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約70重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約70重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%、約40重量%至約70重量%、約50重量%至約60重量%、約50重量%至約70重量%或約60重量%至約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以約1重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%或約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑以至多約5重量%、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%或約70重量%存在於ASD中。在一些實施例中，吸附劑為SiO 2。在一些實施例中，吸附劑包含二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精或麥芽糊精或其組合。在一些實施例中，吸附劑包含活性碳。在一些實施例中，吸附劑包括矽酸鎂鋁。在一些實施例中，吸附劑包含矽藻土。在一些實施例中，吸附劑包含MCC。在一些實施例中，吸附劑包含SMCC。在一些實施例中，吸附劑包含滑石。在一些實施例中，吸附劑包含SMCC。在一些實施例中，吸附劑包含交聯普維酮。在一些實施例中，吸附劑包含羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，吸附劑包含羧甲基澱粉鈉。在一些實施例中，吸附劑包含糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精或麥芽糊精。
在一些實施例中，ASD被調配成單位劑型，諸如膠囊或錠劑。在一些實施例中，吸附劑在ASD中之存在量為約1 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，吸附劑在ASD中之存在量為約1 mg至約5 mg、約1 mg至約10 mg、約1 mg至約20 mg、約1 mg至約30 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約3,000 mg、約1 mg至約5,000 mg、約5 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約50 mg、約5 mg至約100 mg、約5 mg至約200 mg、約5 mg至約500 mg、約5 mg至約1,000 mg、約5 mg至約3,000 mg、約5 mg至約5,000 mg、約10 mg至約20 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約200 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約3,000 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約30 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約200 mg、約20 mg至約500 mg、約20 mg至約1,000 mg、約20 mg至約3,000 mg、約20 mg至約5,000 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約200 mg、約30 mg至約500 mg、約30 mg至約1,000 mg、約30 mg至約3,000 mg、約30 mg至約5,000 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約1,000 mg、約50 mg至約3,000 mg、約50 mg至約5,000 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約1,000 mg、約100 mg至約3,000 mg、約100 mg至約5,000 mg、約200 mg至約500 mg、約200 mg至約1,000 mg、約200 mg至約3,000 mg、約200 mg至約5,000 mg、約500 mg至約1,000 mg、約500 mg至約3,000 mg、約500 mg至約5,000 mg、約1,000 mg至約3,000 mg、約1,000 mg至約5,000 mg或約3,000 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，吸附劑在ASD中之存在量為約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg、約3,000 mg或約5,000 mg。在一些實施例中，吸附劑在ASD中之存在量為至少約1 mg、約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg或約3,000 mg。在一些實施例中，吸附劑在ASD中之存在量為至多約5 mg、約10 mg、約20 mg、約30 mg、約50 mg、約100 mg、約200 mg、約500 mg、約1,000 mg、約3,000 mg或約5,000 mg。
在一些實施例中，吸附劑存在於本文所述之ASD中。在一些實施例中，本文所述之吸附劑粉末之D50值為1-1000 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約0.01至1000 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約0.01 nm至約1,000 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約0.01 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至多約1,000 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約1 nm至約500 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至多約500 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約1 nm至約300 nm、約1 nm至約700 nm、約1 nm至約100 nm、約1 nm至約130 nm、約1 nm至約170 nm、約1 nm至約200 nm、約1 nm至約230 nm、約1 nm至約270 nm、約1 nm至約30 nm、約1 nm至約400 nm、約1 nm至約500 nm、約10 nm至約130 nm、約10 nm至約170 nm、約100 nm至約200 nm、約100 nm至約230 nm、約100 nm至約270 nm、約100 nm至約300 nm、約100 nm至約400 nm、約100 nm至約500 nm、約200 nm至約270 nm、約200 nm至約300 nm、約200 nm至約400 nm、約200 nm至約500 nm、約300 nm至約400 nm、約300 nm至約500 nm或約400 nm至約500 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約1 nm至約100 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，吸附劑之D50值為約0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000 nm或更小。在一些實施例中，吸附劑係平均直徑為1-1000 nm之二氧化矽粉末。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.01至1000 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.01 nm至約1,000 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約1 nm至約100 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為至少約1 nm。在一些實施例中，二氧化矽之D50值為約0.1、1、30、50、70、100、130、170、200、230、250、270、300、330、350、370、400、430、450、470、500、600、700、800、900或1000 nm或更小。
在一些實施例中，ASD包含吸附劑，其中該吸附劑為二氧化矽。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，非晶形固體分散液經粒化且併入具有額外顆粒添加劑之醫藥組合物中。在一些實施例中，二氧化矽作為顆粒外添加劑存在於非晶形固體分散液外部。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固體分散液中且作為顆粒外添加劑。 其他添加劑
在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物包含ASD，其包含親脂性API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑、視情況選用之酸、視情況選用之吸附劑及視情況選用之一或多種額外添加劑。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之有機酸或無機酸作為內部添加劑包括在內且因此作為固體分散液之一部分。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之一或多種有機酸或無機酸作為非ASD之一部分的外部酸包括在內。在一些實施例中，一或多種醫藥學上可接受之有機酸或無機酸包括於醫藥組合物中。醫藥學上可接受之有機酸係選自由以下組成之群：酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、脂族磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸等)及芳族磺酸(例如苯磺酸、對甲苯磺酸等)，且醫藥學上可接受之無機酸係選自由以下組成之群：鹽酸、硫酸、磷酸及其類似者。
在一些實施例中，外部酸之量為約1 mg至約5,000 mg。在一些實施例中，外部酸在醫藥組合物中之存在量為約1 mg至約5 mg、約1 mg至約50 mg、約1 mg至約100 mg、約1 mg至約500 mg、約1 mg至約1,000 mg、約1 mg至約3,000 mg、約1 mg至約5,000 mg、約10 mg至約50 mg、約10 mg至約100 mg、約10 mg至約1,000 mg、約10 mg至約3,000 mg、約10 mg至約5,000 mg、約20 mg至約50 mg、約20 mg至約100 mg、約20 mg至約200 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約500 mg或約100 mg至約200 mg。在一些實施例中，外部酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，外部酸為蘋果酸。在一些實施例中，外部酸為檸檬酸。在一些實施例中，外部酸為酒石酸。
在一些實施例中，外部酸以約1重量%至約60重量%存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，外部酸在醫藥組合物中之存在量為約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約1重量%至約35重量%、約1重量%至約40重量%、約1重量%至約50重量%、約1重量%至約60重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約5重量%至約30重量%、約5重量%至約35重量%、約5重量%至約40重量%、約5重量%至約50重量%、約5重量%至約60重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約10重量%至約35重量%、約10重量%至約40重量%、約10重量%至約50重量%、約10重量%至約60重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%、約15重量%至約35重量%、約15重量%至約40重量%、約15重量%至約50重量%、約15重量%至約60重量%、約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約60重量%、約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約60重量%、約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約60重量%、約35重量%至約40重量%、約35重量%至約50重量%、約35重量%至約60重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約60重量%或約50重量%至約60重量%。在一些實施例中，外部酸在醫藥組合物中之存在量為約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%。在一些實施例中，外部酸在醫藥組合物中之存在量為至少約1重量%、約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%或約50重量%。在一些實施例中，外部酸在醫藥組合物中之存在量為至多約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約50重量%或約60重量%。在一些實施例中，外部酸存在於醫藥組合物中且不存在於ASD中。在一些實施例中，外部酸為蘋果酸。在一些實施例中，外部酸為檸檬酸。在一些實施例中，外部酸為酒石酸。
本文所述之醫藥組合物包含一或多種防腐劑。本文所述之醫藥組合物包含一或多種防腐劑。ASD包含一或多種防腐劑。防腐劑可包括抗菌劑、抗氧化劑及增強無菌性之試劑。例示性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、檸檬酸、EDTA及其鹽、異抗壞血酸、反丁烯二酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、對羥基苯甲酸酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及其鹽)、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、香草醛及其類似物。在一些實施例中，本文所述之非晶形固體分散液組合物或醫藥組合物包含抗氧化劑。在一些實施例中，抗氧化劑包含α-生育酚乙酸酯、丙酮亞硫酸氫鈉、乙醯半胱胺酸、抗壞血酸、維生素E、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、半胱胺酸、半胱胺酸鹽酸鹽、d-α-生育酚(天然或合成)、二硫蘇糖醇、單硫代甘油、正二氫愈創酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲或生育酚。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含ASD，該ASD包含親脂性API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之吸附劑及視情況選用之一或多種額外添加劑。在一些實施例中，抗氧化劑或抗氧化劑之混合物作為內部添加劑，因此作為固體分散液之一部分包括在內。在一些實施例中，抗氧化劑或抗氧化劑之混合物作為外部添加劑包括在內。例示性抗氧化劑包括(但不限於) BHT、BHA、五倍子酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、4羥甲基-2,6-二-三級丁基苯酚及生育酚。
在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001%至約15%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約0.1重量%、約0.0001重量%至約1重量%、約0.0001重量%至約2重量%、約0.01重量%至約1重量%、約0.01重量%至約2重量%、約0.01重量%至約10重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約7重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約2重量%至約10重量%、約2重量%至約15重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約15重量%或約10重量%至約15重量%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以至少約0.0001重量%、約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%或約10重量%存在於ASD中。在一些實施例中，抗氧化劑以至多約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%、約10重量%或約15重量%存在於ASD中。
在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約15重量%存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑以約0.0001重量%至約0.1重量%、約0.0001重量%至約1重量%、約0.001重量%至約0.1重量%、約0.001重量%至約1重量%、約0.01重量%至約10重量%、約0.1重量%至約1重量%、約0.1重量%至約2重量%、約0.1重量%至約5重量%、約0.1重量%至約10重量%、約1重量%至約2重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約15重量%、約2重量%至約5重量%、約2重量%至約10重量%、約5重量%至約7重量%、約5重量%至約10重量%或約1重量%至約15重量%存在於本文所述之醫藥組合物中。在一些實施例中，抗氧化劑在本文所述之醫藥組合物中之存在量為至少約0.0001重量%、約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%或約5重量%。在一些實施例中，抗氧化劑在本文所述之醫藥組合物中之存在量為至多約0.001重量%、約0.01重量%、約0.1重量%、約1重量%、約2重量%、約5重量%、約7重量%、約10重量%或約15重量%。在一些實施例中，抗氧化劑存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，抗氧化劑存在於醫藥組合物中但不存在於ASD中。
以上不同添加劑可單獨或一起使用。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含滑動劑。在一些實施例中，滑動劑為二氧化矽粉末。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固體分散液中。在一些實施例中，二氧化矽不存在於非晶形固體分散液中，但包括於醫藥組合物中。在一些實施例中，二氧化矽存在於非晶形固體分散液中且作為非晶形固體分散液外部的醫藥組合物之組分。
在一些實施例中，包括習知與ASD混合之其他添加劑。在一些實施例中，習知與醫藥組合物混合之其他添加劑包括在內但不存在於ASD中。此類添加劑為此項技術中所熟知。添加劑包括(但不限於)抗黏劑(防黏劑、滑動劑、流動促進劑、潤滑劑) (例如滑石、硬脂酸鎂、氣相二氧化矽(Carbosil、Aerosil)、微粉化二氧化矽(Syloid編號FP 244，Grace U.S.A.)、聚乙二醇、界面活性劑、蠟、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酸衍生物、澱粉、氫化植物油、苯甲酸鈉、乙酸鈉、二氧化矽、白胺酸、PEG-4000及月桂基硫酸鎂)；抗凝劑(例如乙醯化單甘油酯)；消泡劑(例如長鏈醇及聚矽氧衍生物)；抗氧化劑(例如BHT、BHA、五倍子酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、4羥甲基-2,6-二-三級丁基苯酚、生育酚等)；黏合劑(黏著劑)，亦即經由粒子黏合賦予粉末狀材料黏合特性之試劑(例如基質黏合劑(乾燥澱粉、乾糖)、膜黏合劑(澱粉糊、纖維素、膨潤土、蔗糖))；化學黏合劑(例如聚合纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素等；糖漿；玉米糖漿；水溶性多醣(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、褐藻酸鹽等)；明膠；明膠水解產物；瓊脂；蔗糖；右旋糖；非纖維素黏合劑(例如PEG、預膠凝化澱粉、山梨糖醇、葡萄糖等)；緩衝劑(bufferant)，其中酸為醫藥學上可接受之酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸、乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等)，且其中鹼為醫藥學上可接受之鹼(例如胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺，或乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸及尿酸之醫藥學上可接受之鹽；螯合劑(例如EDTA及EDTA鹽)；凝結劑(例如褐藻酸鹽)；著色劑或遮光劑(opaquant) (例如二氧化鈦、食品染料、色澱、天然植物著色劑、氧化鐵、矽酸鹽、硫酸鹽、氫氧化鎂及氫氧化鋁)；冷卻劑(例如鹵化烴(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、氟三氯甲烷)、二乙醚及液氮)；低溫保護劑(例如褐藻糖、磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、明膠、聚葡萄糖、甘露糖醇等)；稀釋劑或填充劑(例如乳糖、甘露糖醇、滑石、硬脂酸鎂、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸、噴霧乾燥乳糖、水解澱粉、可直接壓縮澱粉、微晶纖維素、纖維素材料、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖類材料、硫酸鈣、磷酸氫二鈣及右旋糖；崩解劑或超崩解劑(例如交聯羧甲纖維素鈉、澱粉、澱粉衍生物、黏土、樹膠、纖維素、纖維素衍生物、褐藻酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉及微晶纖維素)；氫鍵結劑(例如氧化鎂)；調味劑或減敏劑(例如噴霧乾燥調味劑、精油及乙基香草醛)；離子交換樹脂(例如苯乙烯/二乙烯苯共聚物及四級銨化合物)；塑化劑(例如聚乙二醇、檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯)、乙醯化單甘油酯、甘油、三乙酸甘油酯、丙二醇、鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇及癸二酸二丁酯(dibutyl seccate))；防腐劑(例如抗壞血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸酯、酚、苯甲醇及四級銨化合物)；溶劑(例如醇、酮、酯、氯化烴及水)；甜味劑，包括天然甜味劑(例如麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油及糊精)及人工甜味劑(例如阿斯巴甜糖、糖精及糖精鹽)及增稠劑(黏度調節劑、增稠劑) (例如糖、纖維素材料、聚合物及褐藻酸鹽)。
在一些實施例中，其他添加劑用於本文所述之醫藥組合物中，但不用作ASD之一部分。在一些實施例中，其他添加劑用於不作為ASD之一部分的內部造粒。在一些實施例中，其他添加劑用於外部造粒，諸如用於形成錠劑。在一些實施例中，其他添加劑用作外部稀釋劑。在一些實施例中，其他添加劑包含微晶纖維素(MCC)、有機酸(例如酒石酸)、硬脂酸鎂、普維酮、共聚普維酮、交聯普維酮(例如PVPP-XL)或其組合。在一些實施例中，其他添加劑包含MCC (例如PH102)。在一些實施例中，其他添加劑包含硬脂酸鎂。在一些實施例中，其他添加劑包含交聯普維酮(例如PVPP-XL)。在一些實施例中，其他添加劑包括有機酸，諸如酒石酸。在一些實施例中，其他添加劑以約1重量%至約60重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約1重量%至約50重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約1重量%至約40重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約1重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約1重量%至約20重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約5重量%至約15重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約15重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約20重量%至約30重量%存在於ASD中。在一些實施例中，其他添加劑以約25重量%至約40重量%存在於ASD中。
添加劑亦可為諸如蛋白質(例如膠原蛋白、明膠、玉米蛋白、麩質、貽貝蛋白質、脂蛋白)；碳水化合物(例如褐藻酸鹽、角叉菜膠、纖維素衍生物、果膠、澱粉、聚葡萄胺糖)；樹膠(例如三仙膠、阿拉伯膠)；鯨蠟、天然蠟或合成蠟、巴西棕櫚蠟(carnuaba wax)；脂肪酸(例如硬脂酸、羥基硬脂酸)；脂肪醇；糖；蟲膠，諸如基於糖(例如乳糖、蔗糖、右旋糖)或澱粉之蟲膠；多醣類聚合物(例如麥芽糊精及麥芽糊精衍生物、葡萄糖結合劑、環糊精及環糊精衍生物)；纖維素類聚合物(例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸纖維素、苯偏三酸酯、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)；無機物(例如磷酸二鈣、羥基磷灰石(hydroxyapitite)、磷酸三鈣、滑石及二氧化鈦)；多元醇(例如甘露醇、木糖醇及山梨糖醇聚乙二醇酯)；及聚合物(例如褐藻酸鹽、聚(丙交酯-共-乙交酯) (poly(lactide coglycolide))、明膠、交聯明膠及瓊脂-瓊脂)。在一些實施例中，蛋白質包含諸如麩胺酸、天冬胺酸之胺基酸或甘胺酸、丙胺酸或絲胺酸之酸性鹽。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，其中醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不為ASD之一部分。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含有機酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含無機酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑不含酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑或賦形劑包含不存在於非晶形固體分散液中之外部酸。
在一些實施例中，外部酸為表面改質酸。在一些實施例中，表面改質酸包含粉末狀或顆粒狀酸，其具有至少部分塗佈粉末狀或顆粒狀酸之外部的中性鹽層。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、順丁烯二酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸、天冬胺酸之粉末狀或顆粒狀酸以及甘胺酸、丙胺酸或絲胺酸之酸性鹽。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸及蘋果酸之粉末狀或顆粒狀酸。在一些實施例中，表面改質酸包含選自酒石酸之粉末狀或顆粒狀酸。
在一些實施例中，中性鹽層降低酸與組合物之其他組分(諸如活性成分)的反應性。在一些實施例中，API在酸存在下展示改良之溶解度。在一些實施例中，具有表面改質酸之醫藥組合物提供增加之溶解度同時保持活性成分之穩定性。
在一些實施例中，表面改質酸係藉由使鹼性溶液與酸粒子(例如粉末狀或顆粒狀酸)反應以在酸之表面上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，中性鹽層包含來自酸之陰離子及來自鹼之陽離子。在一些實施例中，鹼性溶液包含醫藥學上可接受之鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、離胺酸、精胺酸及組胺酸。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼為碳酸鹽鹼。
在一些實施例中，表面改質酸係藉由使鹼性溶液與粉末狀或顆粒狀酸反應以在酸之表面上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約1重量%至約30重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約5重量%至約15重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為約1重量%至約5重量%、約1重量%至約10重量%、約1重量%至約12.5重量%、約1重量%至約15重量%、約1重量%至約20重量%、約1重量%至約25重量%、約1重量%至約30重量%、約2.5重量%至約10重量%、約2.5重量%至約15重量%、約2.5重量%至約20重量%、約2.5重量%至約30重量%、約5重量%至約7.5重量%、約5重量%至約10重量%、約5重量%至約20重量%、約5重量%至約25重量%、約10重量%至約15重量%、約10重量%至約20重量%、約10重量%至約25重量%、約10重量%至約30重量%、約12.5重量%至約15重量%、約12.5重量%至約20重量%、約12.5重量%至約25重量%、約12.5重量%至約30重量%、約15重量%至約20重量%、約15重量%至約25重量%、約15重量%至約30重量%或約25重量%至約30重量%。在一些實施例中，醫藥組合物中之鹼性溶液之濃度為至多約2.5重量%、約5重量%、約7.5重量%、約10重量%、約12.5重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%或約30重量%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為約1%至約20%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為約1%至約5%、約1%至約10%、約1%至約15%、約1%至約20%、約2%至約20%、約5%至約10%、約5%至約15%、約5%至約20%、約10%至約15%、約10%至約20%或約15%至約20%。在一些實施例中，醫藥組合物中鹼與酸之重量比為至少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%或約15%。在一些實施例中，鹼與酸之重量比為至多約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%或約20%。
在一例示性實施例中，表面改質酒石酸係藉由使碳酸鈉之鹼性溶液與粉末狀酒石酸反應以在酒石酸上形成中性鹽層來製備。在一些實施例中，碳酸鈉水溶液以約5-30%之濃度調配。碳酸鈉之量與酒石酸之重量比為約1-10%。第二，將經調配之碳酸鈉水溶液添加至粒度為約40至60目之酒石酸粉粒中。在攪拌之後，將酒石酸粉粒在乾燥烘箱或流化床中乾燥，得到經改質之酒石酸粉粒。 經口劑型
本發明醫藥組合物可採取以下形式：溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、丸粒、膠囊、含有液體之膠囊、散劑、栓劑、乳液、懸浮液或適用於使用之任何其他形式。較佳醫藥組合物經調配用於經口遞送。在一些實施例中，醫藥學上可接受之媒劑為膠囊。膠囊可為硬膠囊或軟膠囊，由明膠製成之推入配合式膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。在一些實施例中，膠囊含有約1000 mg之醫藥組合物。在一些實施例中，膠囊含有小於1000 mg之醫藥組合物。膠囊可為任何尺寸的。標準尺寸之實例包括(但不限於)表2中列舉之尺寸(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4及#5)。在一些實施例中，醫藥組合物呈填充至硬膠囊中之液體的劑型。在一些實施例中，醫藥組合物呈填充至軟膠囊中之液體的劑型。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑之劑型。在一些實施例中，醫藥組合物包含非晶形固體分散液。在一些實施例中，醫藥組合物包含呈錠劑之劑型之非晶形固體分散液。在一些實施例中，醫藥組合物呈多層錠劑之劑型。在一些實施例中，錠劑具有一個、兩個、三個、四個或更多個層。在一些實施例中，錠劑具有內部核及外部核。 表2
尺寸 體積(mL) 鎖定長度(mm) 外徑(mm)
000 1.37 26.1 9.9
00 0.91 23.3 8.5
0 0.68 21.7 7.6
1 0.50 19.4 6.9
2 0.37 18.0 6.3
3 0.30 15.9 5.8
4 0.21 14.3 5.3
參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第1658-1659頁(Alfonso Gennaro編, Mack Publishing Company, Easton Pa., 第18版, 1990)，其以引用之方式併入。在一些實施例中，本文所用之膠囊具有#00或#0之尺寸。 投與方法
投與本文所述之醫藥組合物以用於治療或預防疾病。當用於治療或預防疾病或病症時，醫藥組合物單獨或與其他藥劑組合投與或施用。醫藥組合物亦可單獨或與其他醫藥活性劑組合投與或施用。本文提供治療及預防方法，其藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量之本發明之醫藥組合物來進行。在一些實施例中，個體為動物，例如哺乳動物，諸如人類。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括ASD，其包含親脂性API、親水性聚合物、視情況選用之界面活性劑、視情況選用之吸附劑及視情況選用之有機酸或無機酸。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。
在一些實施例中，醫藥組合物係經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以液體、半液體或半固體口服劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以固體口服劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以液體口服劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以以下形式投與：丸劑、錠劑、咀嚼錠劑、特用錠劑、頰內錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、膠囊、凝膠膠囊、凝膠軟膠囊、凝膠硬膠囊、特用膠囊、頰內膠囊、舌下膠囊、口服崩解膠囊、散劑、顆粒、晶體或口服分散膜。在一些實施例中，醫藥組合物係以液體或膠囊形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以凝膠軟膠囊形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物係以凝膠硬膠囊形式投與。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於經口投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以供每日一次投配。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以供每日兩次投配。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之API化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之API化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少12個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之API化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該時段結束時保留至少90 wt%之API化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在5±3℃下穩定儲存至少1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該階段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該階段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在25±2℃下穩定儲存至少12個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該階段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物在40±2℃下穩定儲存至少2週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月或24個月之時段，其中儲存穩定之醫藥組合物在該階段結束時含有至多0.5 wt%總雜質。 病狀
在一個態樣中，本文描述一種藉由向有需要之個體投與本文所述之醫藥組合物或ASD來治療疾病或病狀的方法。在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物或ASD用於藉由向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD來治療疾病或病狀。在一些實施例中，疾病或病狀為癌症。在一些實施例中，疾病或病狀為精神障礙。
在一些實施例中，醫藥組合物可用於抑制需要抑制此類酪胺酸激酶之個體中之一或多種酪胺酸激酶。在一些實施例中，個體患有與酪胺酸激酶相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。
在一個態樣中，本文描述一種治療個體之疾病或病狀的方法。該疾病或病狀可為癌症。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物可用於治療或預防癌症。在一些實施例中，醫藥組合物可用於治療或預防前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、唾液腺癌、脫髮、痤瘡、多毛症、卵巢囊腫、多囊性卵巢病、早熟症、脊髓延髓肌肉萎縮或年齡相關之黃斑部變性。在一些實施例中，醫藥組合物可用於治療或預防前列腺癌。在一些實施例中，該等醫藥組合物可用於治療或預防以下中之一或多者：白血病、費城染色體(Philadelphia chromosome) (Ph+)陽性慢性骨髓白血病、腸胃基質腫瘤、帕金森氏症(Parkinson's disease)、去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、去勢復發性前列腺癌、高風險去勢敏感性前列腺癌、轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌、激素抗性前列腺癌、激素難治性前列腺癌、雄激素非依賴型前列腺癌、雄激素剝奪抵抗性前列腺癌、雄激素去除抵抗性前列腺癌、雄激素耗乏非依賴型前列腺癌、抗雄激素復發性前列腺癌、已接受含有多西他賽(docetaxel)之先前化學療法的患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌、新診斷出的高風險轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、在雄激素剝奪療法失敗之後尚未臨床指定化學療法的無症狀、輕度症狀患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌、在基於多西他賽之化學療法方案期間或之後其疾病有進展的患者之轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療新診斷出的患有費城染色體陽性慢性骨髓白血病(Ph+ CML)處於慢性期的成年患者。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療患有新診斷出的費城染色體陽性(Ph+)慢性骨髓白血病(CML)處於慢性期(CP)的兒童。在一些實施例中，醫藥組合物用於治療對包括伊馬替尼(imatinib)的先前療法具有抗性或不耐受之成年患者之慢性期(CP)及加速期(AP) Ph+ CML。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及磷脂或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。
在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體為兒童。在一些實施例中，個體為至少一歲。在一些實施例中，個體小於一歲。在一些實施例中，個體為1至12歲。在一些實施例中，個體為1至18歲。在一些實施例中，個體為12至18歲。在一些實施例中，個體為至少18歲。在一些實施例中，個體為至少24歲。在一些實施例中，個體為1至90歲。在一個態樣中，本文描述一種抑制一或多種酪胺酸激酶之方法。
在一些實施例中，該醫藥組合物用於治療選自由以下組成之群的癌症：乳癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤(諸如小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視覺路徑及丘腦下神經膠質瘤)、支氣管腺瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、原發灶不明癌、中樞神經系統淋巴瘤、小腦星形細胞瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、大腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、促結締組織增生性小型圓形細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、生殖細胞腫瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道基質腫瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟病、肝細胞(肝臟)癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、喉癌、唇及口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌(諸如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、淋巴瘤、白血病、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤、隱匿原發性轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤/骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、胰臟癌、胰島細胞胰臟癌、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體星形細胞瘤、松果體胚組織瘤、垂體腺瘤、胸膜肺母細胞瘤、漿細胞瘤形成、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮膚癌、梅克爾細胞(merkel cell)皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、滋養細胞腫瘤(妊娠)、原發部位未知之癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。在一些實施例中，疾病或病狀與酪胺酸激酶相關。
在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物可用於與至少一種其他治療劑之組合療法中。該醫藥組合物及該治療劑可以累加方式或更佳地以協同方式起作用。在一些實施例中，醫藥組合物與另一治療劑之投與係同時投與。在一些實施例中，醫藥組合物在投與另一治療劑之前或之後投與。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及磷脂或泊洛沙姆。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，本文所述之醫藥組合物包括親脂性API、親水性聚合物及卵磷脂。在一些實施例中，API為親脂性API。在一些實施例中，親脂性API為表1中所列之API或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，親脂性API、親水性聚合物及界面活性劑被調配為非晶形固體分散液。 a) 卡博替尼
在一些實施例中，包含卡博替尼、蘋果酸卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療癌症。在一些實施例中，癌症包含腎癌、肝癌及甲狀腺癌。在一些實施例中，腎癌為晚期腎細胞癌。在一些實施例中，肝癌為肝細胞癌。在一些實施例中，甲狀腺癌為局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌或甲狀腺髓質癌。
在一些實施例中，包含卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制多重酪胺酸激酶，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含VEGFR2。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含MET、RET、AXL、VEGFR2、FLT3及c-KIT。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含MET。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含RET。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含AXL。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含VEGFR2。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含FLT3。在一些實施例中，多重酪胺酸激酶包含c-KIT。
在一些實施例中，包含卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽(諸如蘋果酸卡博替尼)的本文所述之醫藥組合物或ASD係與免疫治療劑組合向個體投與。在一些實施例中，免疫治療劑為納武單抗。在一些實施例中，個體先前已用索拉非尼治療。在一些實施例中，個體為12歲或更大。在一些實施例中，個體在先前VEGFR靶向療法之後有進展。在一些實施例中，個體係放射性碘難治或不適用的。在一些實施例中，個體為12歲或更大，在先前VEGFR靶向療法之後有進展，且係放射性碘難治或不適用的。 b) 維奈托克
在一些實施例中，包含維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療癌症。在一些實施例中，癌症包含血液癌症。在一些實施例中，血液癌症為慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中，血液癌症為急性骨髓白血病。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為淋巴瘤。在一些實施例中，淋巴瘤為小淋巴球性淋巴瘤。
在一些實施例中，包含維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制B細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。
在一些實施例中，包含維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD係與免疫治療劑組合向個體投與。在一些實施例中，免疫治療劑為阿托珠單抗或利妥昔單抗。在一些實施例中，免疫治療劑為阿托珠單抗。在一些實施例中，免疫治療劑為利妥昔單抗。
在一些實施例中，包含維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD係與化學治療劑組合向個體投與。在一些實施例中，化學治療劑為氮胞苷或地西他濱或低劑量阿糖胞苷。在一些實施例中，化學治療劑為氮胞苷。在一些實施例中，化學治療劑為地西他濱。在一些實施例中，化學治療劑為低劑量阿糖胞苷。
在一些實施例中，個體先前未經治療。在一些實施例中，個體先前進行過治療。在一些實施例中，個體為12歲或更大。在一些實施例中，個體新近診斷患有急性骨髓白血病，且為75歲或更大，或患有妨礙使用標準化學療法之其他醫學病狀。在一些實施例中，個體為成人。 c) 乙酸阿比特龍
在一些實施例中，包含阿比特龍游離鹼、乙酸阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療癌症。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌。
在一些實施例中，包含阿比特龍游離鹼、乙酸阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制17α-羥化酶/C17,20-解離酶(CYP17)，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。 在一些實施例中，包含阿比特龍、乙酸阿比特龍或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD係與皮質類固醇組合向個體投與。在一些實施例中，皮質類固醇為普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠。在一些實施例中，皮質類固醇為普賴蘇穠。在一些實施例中，皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。在一些實施例中，個體先前已用索拉非尼治療。在一些實施例中，個體為男性成人。 d) 鹽酸阿來替尼
在一些實施例中，包含阿來替尼游離鹼、鹽酸阿來替尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療癌症。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為肺癌。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的。
在一些實施例中，包含阿來替尼游離鹼、鹽酸阿來替尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制酪胺酸激酶，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含ALK。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含RET。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含ALK及RET。
在一些實施例中，向有需要之個體投與包含阿來替尼游離鹼、鹽酸阿來替尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，個體對克唑替尼不耐受。在一些實施例中，個體為成人。 e) 鹽酸帕唑帕尼
在一些實施例中，包含帕唑帕尼游離鹼、鹽酸帕唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療癌症。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤為軟組織肉瘤。在一些實施例中，軟組織肉瘤為晚期軟組織肉瘤。在一些實施例中，癌症為腎癌。在一些實施例中，腎癌為晚期腎細胞癌。
在一些實施例中，包含帕唑帕尼游離鹼、鹽酸帕唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制酪胺酸激酶，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含VEGF受體(VEGFR)。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含PDGF受體(PDGFR)。在一些實施例中，酪胺酸激酶包含VEGFR及PDGFR。
在一些實施例中，向有需要之個體投與包含帕唑帕尼游離鹼、鹽酸帕唑帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，個體先前已接受化學療法。在一些實施例中，個體為成人。 f) 鹽酸魯拉西酮
在一些實施例中，包含魯拉西酮游離鹼、鹽酸魯拉西酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療精神障礙。在一些實施例中，精神障礙包含抑鬱症。在一些實施例中，抑鬱症係與I型躁鬱症相關。在一些實施例中，抑鬱症為雙相抑鬱症。
在一些實施例中，包含魯拉西酮游離鹼、鹽酸魯拉西酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制一或多種受體，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，一或多種受體包含中樞多巴胺D2及2型血清素(5HT2A)受體。在一些實施例中，一或多種受體包含中樞多巴胺D2。在一些實施例中，一或多種受體包含5HT2A。
在一些實施例中，包含魯拉西酮游離鹼、鹽酸魯拉西酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD係與抗驚厥藥組合向有需要之個體投與。在一些實施例中，抗驚厥藥為鋰或丙戊酸鹽。在一些實施例中，抗驚厥藥為鋰。在一些實施例中，抗驚厥藥為丙戊酸鹽。在一些實施例中，個體先前已接受化學療法。在一些實施例中，個體為成人。在一些實施例中，個體為青少年。在一些實施例中，青少年為13至17歲。 g) 鹽酸維拉唑酮
在一些實施例中，包含維拉唑酮游離鹼、鹽酸維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於治療精神障礙。在一些實施例中，精神障礙包含重度抑鬱症。
在一些實施例中，包含維拉唑酮游離鹼、鹽酸維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於抑制一或多種受體，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，一或多種受體包含2型血清素(5HT2A)受體。
在一些實施例中，包含維拉唑酮游離鹼、鹽酸維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD用於刺激一或多種轉運體，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，一或多種轉運體包含血清素轉運體。在某一實施例中，刺激係經由部分促效作用。
在一些實施例中，向有需要之個體投與包含維拉唑酮游離鹼、鹽酸維拉唑酮或其醫藥學上可接受之鹽的本文所述之醫藥組合物或ASD。在一些實施例中，個體為成人。 製造方法
本文揭示一種用於製備非晶形固體分散液之方法，其包含以下步驟：(a)將以下合併：(i)活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)界面活性劑(例如高分子非離子型界面活性劑及磷脂)；(iii)親水性聚合物(例如非離子型親水性聚合物)；(iv)視情況選用之一或多種吸附劑；及(v)視情況選用之其他額外添加劑，諸如酸。在一些實施例中，API、界面活性劑及親水性聚合物可藉由此項技術中之任何適合方法合併。在一些實施例中，API、界面活性劑及親水性聚合物係藉由熔融擠出(諸如熱熔擠出或HME)合併。本文揭示一種用於製備非晶形固體分散液之方法，其包含以下步驟：(a)將以下合併：(i)活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)界面活性劑(例如高分子非離子型界面活性劑及磷脂)；(iii)親水性聚合物(例如非離子型親水性聚合物)；(iv)視情況選用之一或多種吸附劑；(v)視情況選用之其他額外添加劑，諸如酸；及(vi)溶劑或溶劑混合物，由此產生液體混合物(溶液或懸浮液)，及(b)自該混合物移除全部或一部分溶劑，由此產生非晶形固體分散液。
在一些實施例中，溶劑係選自有機溶劑及水。在一些實施例中，有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或甲醇、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃(THF)、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮及其任何組合。在一些實施例中，溶劑為醇。在一些實施例中，醇為乙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。在一些實施例中，合併包含將活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、親水性聚合物及視情況選用之吸附劑及/或額外添加劑溶解於溶劑中。在一些實施例中，吸附劑懸浮於溶劑中。在一些實施例中，移除溶劑包含噴霧乾燥、旋轉蒸發或流化床乾燥。在一些實施例中，API為表1之API或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，用於製備非晶形固體分散液之方法包含以下步驟：(a)將以下合併：(i)活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)界面活性劑(例如高分子非離子型界面活性劑及磷脂)；(iii)親水性聚合物(例如非離子型親水性聚合物)；(iv)視情況選用之其他額外添加劑；及(v)溶劑或溶劑混合物，以產生液體混合物或溶液；(b)將該液體混合物或溶液噴至一或多種吸附劑上；及(c)自該液體混合物或溶液移除全部或一部分溶劑以產生非晶形固體分散液。在一些實施例中，溶劑係選自有機溶劑及水。在一些實施例中，有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或甲醇、正丁醇、正丙醇、異丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、乙酸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、二氯甲烷(DCM)、丙酮及其任何組合。在一些實施例中，溶劑為醇。在一些實施例中，醇為乙醇。在一些實施例中，溶劑係選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇及丙酮。在一些實施例中，溶劑係選自此等溶劑之混合物。在一些實施例中，組合包含將活性醫藥成分或其醫藥學上可接受之鹽、界面活性劑、親水性聚合物及視情況選用之額外添加劑溶解於溶劑中。在一些實施例中，非晶形固體分散液係藉由流化床噴霧及乾燥製程產生。在一些實施例中，非晶形固體分散液係藉由旋轉蒸發產生。在一些實施例中，吸附劑懸浮於溶劑中。在一些實施例中，移除溶劑包含真空乾燥、噴霧乾燥、旋轉蒸發或流化床乾燥。在一些實施例中，溶劑或溶劑混合物為選自 表 10之溶劑或溶劑混合物。 表 10. 適用於製造ASD之例示性溶劑或溶劑混合物.
溶劑或溶劑混合物 比率，體積/體積(V/V)
甲醇 -
水 -
DCM -
乙酸乙酯 -
二㗁烷 -
甲基乙基酮 -
四氫呋喃 -
氯仿 -
乙腈 -
乙醇 -
丙酮 -
水/甲醇 5/5至4/6
甲醇/甲基乙基酮 7/3至6/4
乙醇/乙腈 3/7至4/6
異丙醇/DCM 3/7至5/5
二氯甲烷(DCM)/甲醇 7/3至5/5
丙酮/水 5/5至8/2
甲基乙基酮/氯仿 5/5至4/6
二㗁烷/甲醇 7/3至5/5
甲醇/氯仿 7/3至6/4
乙腈/DCM 3/7至4/6
四氫呋喃/乙腈 2/8至3/7
乙酸乙酯/DCM 5/5至4/6
氯仿/水 3/7至4/6
乙腈/甲醇 3/7至5/5
在例示性製造工作流程中，藉由首先將API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之酸、視情況選用之吸附劑及視情況選用之一或多種添加劑於室溫或加熱下分散在溶劑(例如選自 表 10之溶劑或溶劑混合物)或水中以形成透明溶液來形成非晶形固體分散液。隨後將透明溶液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固體分散液。另外，首先藉由將API、親水性聚合物、界面活性劑、視情況選用之酸、視情況選用之吸附劑及視情況選用之一或多種添加劑於室溫或加熱下分散在溶劑或水中以形成透明溶液來形成非晶形固體分散液。在室溫下進一步添加吸附劑或吸附劑之混合物，或將其加熱以形成均質懸浮液。隨後將均質懸浮液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固體分散液。在形成非晶形固體分散液之後，將非晶形固體分散液與組合物中所用之其他添加劑及賦形劑混合。隨後將混合物壓製成錠劑或裝載至膠囊中。在一些實施例中，藉由結塊、碾磨及過篩進行乾式造粒以形成乾燥顆粒。額外賦形劑可與乾燥顆粒混合且隨後填充至膠囊中。額外賦形劑可與乾燥顆粒混合且隨後壓縮成錠劑。
在例示性製造工作流程中，藉由首先將API (例如表1中所列之API)分散於室溫下或經加熱之溶劑(例如選自表6之溶劑或溶劑混合物)或水中(視情況在攪拌下)以形成透明溶液來形成非晶形固體分散液。接著，將親水性聚合物、界面活性劑及視情況選用之一或多種添加劑添加於溶液中。視情況，將吸附劑或吸附劑之混合物進一步添加至室溫下或經加熱之溶液中以形成均質懸浮液。隨後將溶液或懸浮液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固體分散液。隨後將均質懸浮液噴霧乾燥或真空乾燥以形成非晶形固體分散液。在形成非晶形固體分散液之後，將非晶形固體分散液與調配物中所用之其他添加劑及賦形劑混合。隨後將混合物壓製成錠劑或裝載至膠囊中。
典型噴霧乾燥器包含三個腔室，即乾燥室、旋風室及樣品收集室。在噴霧乾燥過程期間，噴霧乾燥分散液固體收集於樣品收集室中。然而，固體亦可能駐存在乾燥室及旋風室之表面上，因此造成較低產率(樣品收集室中之固體量較低)。在一些實施例中，包含API、親水性聚合物及界面活性劑的非晶形固體分散液具有較低產率。當將吸附劑併入至此等非晶形固體分散液中時，可顯著增加產率。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少10%。為清楚起見，術語百分比意謂產率之絕對差值。舉例而言，若不具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率為10%且具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率為20%，則產率之增加量為此等兩個產率之差值，亦即10%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少20%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少30%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少40%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少50%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少60%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少70%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少80%。在一些實施例中，相較於不具有吸附劑之固體分散液，具有吸附劑之非晶形固體分散液之產率增加至少90%。 實例
提供以下實例以進一步說明本發明之一些實施例，但並不意欲限制本發明之範疇；根據其例示性性質應理解，可替代地使用熟習此項技術者已知之其他程序、方法或技術。 實例 1. 乙酸阿比特龍組合物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良乙酸阿比特龍之口服吸收率及減少或移除其食物效應的方法。
乙酸阿比特龍為與普賴蘇穠組合之CYP17抑制劑，用於治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之患者。其係由J&J研發且在2011年獲得FDA批准，商標名為Zytiga。乙酸阿比特龍之水溶性極差且具有較低口服生物可用度。Zytiga®錠劑之處方資訊建議每日一次經口投與1,000 mg (4×250 mg錠劑)且每日兩次經口投與普賴蘇穠(5 mg)。
標籤表明ZYTIGA必須空腹服用，此意謂在服用劑量之前至少兩小時及在服用劑量之後至少一小時不應進食。食物有時增加阿比特龍之全身暴露量且增加不良作用之風險。
依 表 3A中所提供製備乙酸阿比特龍之兩種組合物。 表 3A
批號 P211115-1 P211115-2 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
乙酸阿比特龍 50.0 50.0 API
HPMCAS (LF級) 500.0 150.0 聚合物
卵磷脂 / 50.0 界面活性劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 3B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。 表 3B
進料速率(rpm) 6.0
入口溫度(℃) 70
出口溫度(℃) 48
霧化壓力(巴) 2.6
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。兩個批次之結果( 圖 1A 至 圖 1B)顯示粒子呈非晶態。
在六隻米格魯犬中在禁食條件下口服測試ASD膠囊(P211115-1及P211115-2)及參考產品，ZYTIGA®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，各組用P211115-1、P211115-2及ZYTIGA進食。在ASD膠囊組中，劑量為50 mg/犬，且在ZYTIGA組中，劑量為250 mg/犬。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿比特龍血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 3C中所示之結果包括三個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 圖 1C亦顯示當在禁食條件下，以50 mg API之劑量口服給與參考產品ZYTIGA (250 mg)及阿比特龍之兩種ASD組合物(批號P211115-1及P211115-2)時，犬模型中API (阿比特龍)之血漿濃度的比較。鑒於ASD組合物中之阿比特龍之劑量為50 mg，僅為參考產品ZYTIGA (250 mg)中之劑量之1/5，因此在禁食條件下，兩個測試膠囊相較於Zytiga顯著增加吸收率。相較於Zytiga，HPMCAS與API之高質量比(5:1)顯示吸收率增加5倍。然而，添加卵磷脂，HPMCAS與API之較低質量比(3:1)指示相同吸收率增量但Cmax更高。 表 3C
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
P211115-1 (50 mg)，在禁食條件下 平均值 175.6 266.2 282.3
CV(%) 39.8% 30.1% 27.9%
P211115-2 (50 mg)，在禁食條件下 平均值 281.4 310.4 328.7
CV(%) 66.1% 71.8% 71.4%
ZYTIGA (250 mg)，在禁食條件下 平均值 163.3 286.4 307.8
CV(%) 77.0% 82.4% 81.5%
藉由噴霧乾燥製備依 表 3D中所提供之乙酸阿比特龍之另外ASD組合物。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率4.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且將其填充至膠囊中。 表 3D
描述 批號 成分 ABI-A ABI-B ABI-C ABI-D
API 乙酸阿比特龍(wt%) 20.00 16.67 12.50 18.18
酸 酒石酸(wt%) - - - 18.18
油酸(wt%) - - 12.50 -
聚合物 VA64 (wt%) - - - 18.18
HPMCAS-LF (wt%) 60.00 50.00 37.50 -
界面活性劑 VE-TPGS (wt%) - - - 9.09
卵磷脂(wt%) 20.00 16.67 - 9.09
吸附劑 SiO 2(wt%) - - - 27.27
矽酸鎂鋁(wt%) - - 37.50 -
各批料之總單位重量(mg) 500.00 300.00 400.00 550.00
實例 2. 鹽酸阿來替尼組合物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良鹽酸阿來替尼之口服吸收率及減少或移除其食物效應的方法。
阿來替尼係指示用於治療患有退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的激酶抑制劑。其係由Roche研發且在2015年獲得FDA批准，商標名為ALECENSA。每日以600 mg經口投與ALECENSA，其意謂一次四個膠囊，與食物一起服用。阿來替尼非常難以溶解於水溶液中且食物幫助增加口服吸收率。在經口投與600 mg單一劑量之Alecense後，高脂高卡路里膳食使阿來替尼+M4 (阿來替尼代謝物)之組合暴露量增加3.1倍。然而，在進食下阿來替尼之絕對生物可用度為37%。
製備依 表 4A-1中所述之阿來替尼組合物。 表 4A-1
批號 I-M211221-1 I-M211221-3 I-M211221-4 I-M211221-5 I-M211202-3 I-M211229-1 M211021-2-I 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
鹽酸阿來替尼 150 150 150 150 150 150 150 API
HPMC-E5 150 150 150 150 - 150 150 聚合物
HPMCAS-LF - - - - 300 - -
TPGS - - - - - 150 150 界面活性劑
SLS - - - - 150 - -
酒石酸 - 150 - - - 150 - 酸賦形劑
檸檬酸 - - 150 - - - -
蘋果酸 - - - 150 - - -
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 4B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。 表 4B
進料速率(rpm) 3
入口溫度(℃) 90
出口溫度(℃) 60
霧化壓力(巴) 2.6
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 2A)顯示批號I-M211202-3大部分為非晶形的，但有極少量之結晶SLS，且其他批次呈非晶態。結果指示當SLS不在ASD中時，阿來替尼可調配為非晶形固體分散液，或當SLS在ASD中時，大部分為非晶形的。
亦量測動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量噴霧乾燥分散液(SDD)粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點(5、15、30、60、90及120 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。
結果( 表 4C及 圖 3)表明阿來替尼非常難以溶解於水溶液中。當其與HPMC E5或HPMC E5+酒石酸製備為非晶形固體分散液時，其顯示較低溶解概況。發現即使當阿來替尼呈結晶形式時界面活性劑亦有助於增加溶解(批號I-M211202-3)。當ASD組合物含有聚合物、界面活性劑及酸組合時，溶解可顯著增加且維持2小時或更長。 表 4C-1
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
I-M211221-1 I-M211221-4 I-M211221-5 M211021-2-I I-M211221-3 I-M211202-3 I-M211229-1
5 1.52 2.19 0.47 16.94 2.77 36.95 22.33
15 2.35 6.21 2.02 16.38 7.06 29.41 45.21
30 2.63 10.1 6.19 18.21 9.06 31.16 41.06
60 2.10 7.65 11.41 7.21 7.09 27.91 32.95
90 1.57 2.19 0.47 16.94 5.86 31.83 21.96
120 1.40 6.21 2.02 16.38 6.90 44.17 15.00
製備依 表 4A-2中所述之六種阿來替尼組合物以評估組合物中所用之聚合物的作用。 表 4A-2
描述 批號 I-M221214-1 I-M221214-2 I-M221214-3 I-M221214-4 I-M221214-5 I-M221214-6
成分 單位重量(mg)
API 鹽酸阿來替尼 150 150 150 150 150 150
聚合物 HPMC-E5 - 450 - - 450 -
HPMCAS-MF 450 - - 450 - -
Eudragit L100-55 - - 450 - - 450
界面活性劑 TPGS - - - 150 150 150
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且用於結晶相之測試及溶解於FaSSIF介質中。
使用與上文所述相同的方法進行XRPD研究。結果( 圖 2B)顯示所有六個批次均呈非晶態。
在37℃下在75 rpm轉速下將過量SDD (噴霧乾燥分散液)粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點(5、15、30、60、90及120 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。動力學溶解度結果顯示於 表 4C-2中。結果表明API (鹽酸阿來替尼)、聚合物及界面活性劑之ASD產生比單獨API及聚合物之ASD高的溶解度，尤其在基於腸溶聚合物之調配物中。 表 4C-2
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
I-M221214-1 I-M221214-2 I-M221214-3 I-M221214-4 I-M221214-5 I-M221214-6
5 34.94 27.89 13.47 14.85 26.04 32.28
15 21.31 8.20 15.35 33.93 16.61 36.53
30 15.13 5.05 16.27 19.13 9.96 39.83
60 13.61 3.36 17.12 20.94 7.61 43.82
90 15.61 3.09 18.33 23.66 6.70 47.58
120 17.49 2.96 19.82 29.38 6.35 49.44
使用上文所述之相同噴霧乾燥方法製備依 表 4A -3中所述之四種阿來替尼組合物以評估ASD中聚合物之量。 表 4A-3
描述 批號 成分 M211021-1-I I-M211202-3 I-M211202-1 M211101-2-I
API 鹽酸阿來替尼(wt%) 33.33 25.00 16.67 12.50
聚合物 HPMCAS-LF (wt%) 33.33 50.00 66.67 75.00
界面活性劑 TPGS (wt%) 33.33 - - -
SDS (wt%) - 25.00 16.67 12.50
總單位重量(mg) 450 600 900 1200
使用依上文所述之相同方法來量測動力學溶解度，且結果顯示於 表 4C-3。包括API、聚合物及界面活性劑之ASD中的聚合物之增加產生顯著更好的溶解概況及較高的動力學溶解度。 表 4C-3
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M211021-1-I I-M211202-3 I-M211202-1 M211101-2-I
5 42.61 36.95 40.41 54.43
15 29.58 29.41 41.36 56.23
30 28.96 31.16 43.16 58.00
60 25.31 27.91 45.38 60.04
90 21.79 31.83 48.91 72.31
120 19.26 44.17 52.34 68.48
使用上文所述之相同噴霧乾燥方法製備依 表 4A -4中所述之四種阿來替尼組合物以評估ASD中聚合物之量。 表 4A-4
描述 批號 成分 M211021-5-I I-M211202-4 M211101-3-I I-M211202-2
API 鹽酸阿來替尼(wt%) 33.33 25.00 20.00 16.67
聚合物 Soluplus (wt%) 33.33 50.00 60.00 66.67
界面活性劑 TPGS (wt%) 33.33 - - -
SDS (wt%) - 25.00 20.00 16.67
總單位重量(mg) 450 600 750 900
使用依上文所述之相同方法來量測動力學溶解度，且結果顯示於 表 4C-4。包括API、聚合物及界面活性劑之ASD中的聚合物之增加產生較高溶解度。 表 4C-4
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M211021-5-I I-M211202-4 M211101-3-I I-M211202-2
5 46.04 236.36 251.12 223.22
15 66.33 371.13 389.54 370.68
30 72.83 340.5 422.73 449.55
60 83.69 321.19 396.88 541.26
90 79.56 314.93 367.43 600.74
120 65.62 311.28 372.74 603.07
使用上文所述之相同噴霧乾燥方法製備依 表 4A- 5中所述之六種阿來替尼組合物以評估組合物中所用之界面活性劑之作用。 表 4A-5
描述 批號 M210803-1-I M210803-2-I M210804-1-I M210804-2-I M210722-1-I M210818-2-I
成分 單位重量(mg)
API 鹽酸阿來替尼 150 150 150 150 150 150
聚合物 HPMCAS-LF 150 150 150 150 150 150
酸 酒石酸 150 150 150 150 150 150
界面活性劑 Tween-20 150 - - - - -
Gelucire44/14 - 150 - - - -
RH40 - - 150 - - -
SDS - - - 150 - 75
TPGS - - - - 150 75
吸附劑 SiO2 150 150 150 - - 150
使用依上文所述之相同方法來量測動力學溶解度，且結果顯示於 表 4C-5。結果表明界面活性劑可提高阿來替尼，尤其TPGS及SDS之溶解度。 表 4C-5
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210803-1-I M210803-2-I M210804-1-I M210804-2-I M210722-1-I M210818-2-I
5 30.91 18.64 27.60 53.73 40.13 38.30
15 42.33 29.09 33.68 51.26 46.54 53.01
30 45.29 30.34 34.60 63.84 53.82 60.02
60 44.80 29.73 34.30 62.66 57.06 64.22
90 42.25 27.35 34.16 63.14 58.81 66.90
120 40.11 25.20 34.30 63.78 59.18 69.76
使用上述相同噴霧乾燥方法製備依 表 4A -6中所述之三種阿來替尼組合物以評估組合物中界面活性劑之量。 表 4A-6
描述 批號 M210823-3-I M210804-2-I M210927-1-I
成分 單位重量(mg)
API 鹽酸阿來替尼 150 150 150
聚合物 HPMCAS-LF 150 150 150
酸 酒石酸 150 150 150
界面活性劑 SDS 300 150 75
使用依上文所述之相同方法來量測動力學溶解度，且結果顯示於 表 4C-6。結果表明界面活性劑量之增加可提高阿來替尼之溶解度。 表 4C-6
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210803-1-I M210803-2-I M210804-1-I
5 56.9 53.73 6.87
15 76.35 51.26 11.25
30 94.53 63.84 17.6
60 110.62 62.66 33.2
90 118.3 63.14 33.98
120 128.31 63.78 38.99
使用上文所述之相同噴霧乾燥方法製備依 表 4A -7中所述之兩種阿來替尼游離鹼組合物以評估API游離鹼在組合物中之作用。 表 4A-6
描述 批號 M210714-2-I M210907-1-I
成分 單位重量(mg)
API 阿來替尼游離鹼 150 150
聚合物 HPMCAS-LF - 150
Eudragit L100 150 -
酸 酒石酸 150 150
界面活性劑 TPGS 150 150
使用依上文所述之相同方法來量測動力學溶解度，且結果顯示於 表 4C-6。結果表明界面活性劑量之增加可提高阿來替尼之溶解度。 表 4C-6
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210714-2-I M210907-1-I
5 34.56 11.85
15 46.38 43.96
30 49.82 58.7
60 52.08 72.86
90 51.87 76.12
120 53.72 74.26
製備依表4D中所述之獨立的阿來替尼組合物。 表 4D
批號 M211207 描述
組分 單位重量(mg)   
鹽酸阿來替尼 75 API
Soluplus 225 聚合物
SLS 75 界面活性劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數顯示於 表 4E中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中，各膠囊含有75 mg鹽酸阿來替尼。 表 4E
進料速率(rpm) 3
入口溫度(℃) 90
出口溫度(℃) 60
霧化壓力(巴) 2.6
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試參考產品ALECENSA®膠囊(150mg)。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48、72及96 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿來替尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 4F中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。進食情況下的ALECENSA之吸收率為禁食情況下的吸收率之約2倍，其指示較大食物效應。 表 4F
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
ALECENSA (150mg)，在禁食條件下 平均值 819.0 33623.3 36208.0
CV(%) 58.7 48.4 51.6
ALECENSA (150mg)，在進食條件下 平均值 1311.3 60333.3 73500.0
CV(%) 26.6 26.0 23.5
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試ASD膠囊，批號M211207。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48、72及96 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿來替尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 4G中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。鑒於ASD中之阿來替尼之劑量為75 mg，僅為參考產品ALECENSA (150 mg)中之劑量的一半，因此在禁食條件下，所製備之ASD膠囊(批號M211207)之吸收率相較於ALECENSA有所增加( 表 4F)。另外，ASD膠囊之食物效應顯著減少，此指示ASD調配物顯著提高阿來替尼之生物可用度。 表 4G
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
ASD膠囊批號M211207 (75mg)，在禁食條件下 平均值 947.4 39936.7 47740.0
CV(%) 21.5 29.1 34.8
ASD膠囊批號M211207 (75mg)，在進食條件下 平均值 1073.1 49371.7 60033.3
CV(%) 15.2 17.8 27.3
製備依 表 4H中所述之獨立的阿來替尼組合物。 表 4H
批號 阿來替尼T2調配物 描述
組分 單位重量(mg)
鹽酸阿來替尼 75 ASD粒子
HPMCAS-LF 75
SDS 75
酒石酸 75
酒石酸 75 造粒
MCC (102) 72.5
PVPP-XL 50
MgSt 2.5
總重量(mg) 500
簡言之，在攪拌下將鹽酸阿來替尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將HPMCAS-LF、SDS及酒石酸完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0rpm，入口溫度90℃，出口溫度60℃及霧化壓力2.6巴。收集SDD粒子且用於造粒。均勻地摻合SDD粒子、酒石酸、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後用於乾式造粒。最後，將顆粒填充至HPMC膠囊中。各膠囊含有75 mg鹽酸阿來替尼。
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試調配物阿來替尼T2膠囊75 mg。使用雙向交叉設計將六隻犬分類成兩組。一組在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物，另一組根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min進食高脂食物。在研究期間，允許犬自由飲水且將總共50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿來替尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 4I顯示兩個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示阿來替尼T2調配物完全移除食物效應。 表 4I
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
阿來替尼T2 (75mg)，在禁食條件下 平均值 549.8 25547.3 26492.6
CV(%) 42.9 50.5 52.3
阿來替尼T2 (75mg)，在進食條件下 平均值 459.9 24334.2 29177.5
CV(%) 49.5 51.3 37.8
製備依 表 4J中所述之獨立的阿來替尼組合物。 表 4J
批號阿來替尼T3調配物
描述 成分 單位重量(mg)
ASD粒子 鹽酸阿來替尼 75
VA64 75
TPGS 75
乾式造粒 PVPP-XL 47.5
硬脂酸鎂 2.5
外部稀釋劑 酒石酸 225
總重量(mg) 500
簡言之，在攪拌下將鹽酸阿來替尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將VA64及TPGS完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0rpm，入口溫度90℃，出口溫度60℃及霧化壓力2.6巴。收集SDD粒子且用於造粒。均勻摻合SDD粒子、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後用於乾式造粒。最後，將顆粒及酒石酸填充至HPMC膠囊中。各膠囊含有75 mg鹽酸阿來替尼。
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD膠囊(T3)及參考產品(RLD)，ALECENSA®膠囊。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組在進食條件下用T3及ALECENSA膠囊投與，另一組在禁食條件下用T3投與。在ASD膠囊組中，劑量為75 mg/犬，且在ALECENSA組中，劑量為150 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿比特龍血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 4K顯示兩個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示在進食條件下，T3 (75 mg)之吸收率與RLD 150 mg)相當。其揭示ASD膠囊顯著提高吸收率。 表 4K
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
阿來替尼T3 (75mg)，在禁食條件下 平均值 650.0 23166.7 26675.0
CV(%) 53.9 42.4 40.1
阿來替尼T3 (75mg)，在進食條件下 平均值 1371.7 55116.7 62120.0
CV(%) 20.2 20.5 26.2
RLD (150mg)，在進食條件下 平均值 1161.2 50916.7 57840.0
CV(%) 35.5 37.1 39.9
實例 3. 鹽酸帕唑帕尼組合物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良鹽酸帕唑帕尼之口服吸收率及減少或移除其食物效應的方法。
帕唑帕尼為指示用於治療患有晚期腎細胞癌之患者的多重酪胺酸激酶抑制劑。其係由Novartis研發且在2009年獲得FDA批准，商標名為VOTRIENT。帕唑帕尼在pH 1下極略微可溶且在高於pH 4下在水性介質中幾乎不可溶。當與食物一起投與時，帕唑帕尼之全身暴露量增加。與高脂或低脂膳食一起投與帕唑帕尼引起AUC及C max增加大約2倍。因此，帕唑帕尼應在膳食之前至少1小時或之後2小時投與。
製備依 表 5A中所述之三種帕唑帕尼組合物。 表 5A
批號 M210706-1 M210706-2 M211214-2 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
鹽酸帕唑帕尼 100 100 100 API
HPMC-E5 200 200 100 聚合物
酒石酸 100 100 - 酸賦形劑
TPGS - 100 100 界面活性劑
卵磷脂 - - 100
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 5B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中。 表 5B
進料速率(rpm) 5
入口溫度(℃) 60
出口溫度(℃) 40
霧化壓力(巴) 2
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 4A)顯示所有三個批次均呈非晶態。
製備依 表 5C中所述之獨立的帕唑帕尼組合物。 表 5C
批號 M211101 描述
組分 單位重量(mg)   
鹽酸帕唑帕尼 50 API
HPMC-E5 50 聚合物
TPGS 50 界面活性劑
酒石酸 50 酸賦形劑
SiO2 75 吸附劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數顯示於 表 5D中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中。各膠囊含有50 mg鹽酸帕唑帕尼。 表 5D
進料速率(rpm) 5
入口溫度(℃) 60
出口溫度(℃) 40
霧化壓力(巴) 2
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試參考產品VOTRIENT®錠劑(200 mg)。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5E中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。進食情況下的VOTRIENT®之吸收率為禁食下的吸收率之約2倍，其指示較大食物效應。 表 5E
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 5282.3 19395.0 21130.0
CV(%) 98.8% 103.9% 125.2%
VOTRIENT (200mg)，在進食條件下 平均值 15283.3 43166.7 46620.0
CV(%) 77.2% 78.5% 78.9%
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試膠囊批號M211101。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5F中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。禁食情況下的批號M211101中之帕唑帕尼之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示無食物效應。 表 5F
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
批號M211101 (50mg)膠囊，在禁食條件下 平均值 3884.4 11248.0 11330.0
CV(%) 77.0% 65.7% 65.4%
批號M211101 (50mg)膠囊，在進食條件下 平均值 3730.0 10184.0 10266.0
CV(%) 77.6% 46.4% 46.0%
製備依 表 5G中所述之五種帕唑帕尼組合物以評估聚合物之作用。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且用於結晶相之測試及溶解於FaSSIF介質中。 表 5G
描述 批號 M221222-2 M221222-3 M221222-4 M230104-2 M230104-3
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸帕唑帕尼 200 200 200 200 200
聚合物 Soluplus - - - 400 400
PVP-K30 400 400 400 - -
界面活性劑 TPGS 200 - 200 200 200
酸賦形劑 酒石酸 - 200 200 - 200
使用與上文所述相同的方法進行XRPD研究。結果( 圖 4B)顯示所有五個批次均呈非晶態。
量測動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。結果顯示於 表 5H中，其表明界面活性劑及酸賦形劑在調配物中之同時使用不會顯著增加活體外溶解度，但出乎意料地顯著提高活體內可用度。 表 5H
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M221222-2 M221222-3 M221222-4 M230104-2 M230104-3
5 14.56 20 4.57 9.58 10.43
15 1.88 4.89 3.1 9.23 11.48
30 1.23 2.09 1.32 9.94 11.17
60 1.34 2.21 1.36 10.48 9.03
90 1 1.27 1.34 6.33 6.86
120 0.94 1.42 1.22 5.42 5.66
使用與上文所述相同的方法製備依 表 5I中所述之兩種帕唑帕尼組合物以評估聚合物之作用。 表 5I
描述 批號 M210630-1 M210630-3
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸帕唑帕尼 200 200
聚合物 PVP-K30 600 600
界面活性劑 TPGS - 50
酸賦形劑 酒石酸 - 600
使用與上文所述相同的方法來量測動力學溶解度。結果顯示於 表 5J中，其表明界面活性劑及酸賦形劑在調配物中在高劑量下之同時使用確實顯著增加溶解度。 表 5J
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210630-1 M210630-3
5 6.9 57.01
15 39.08 72.05
30 21.36 42.83
製備依 表 5K中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5、TPGS及酒石酸完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2添加至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集粒子且將其填充至凝膠膠囊中。各膠囊含有50 mg鹽酸帕唑帕尼。 表 5K
批號：鹽酸帕唑帕尼T1調配物
描述 成分 單位重量(mg)
API 鹽酸帕唑帕尼 50
聚合物 HPMC-E5 50
界面活性劑 TPGS 50
酸賦形劑 酒石酸 50
吸附劑 SiO2 75
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試含API之鹽酸帕唑帕尼調配物T1膠囊50mg。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。將總共50 ml水一起向各犬投與。在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5L依下顯示兩個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示，禁食情況下的帕唑帕尼之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示鹽酸帕唑帕尼調配物T1完全移除食物效應。 表 5L
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
鹽酸帕唑帕尼T1 (50mg)，在禁食條件下 平均值 3884.4 11248 11330
CV(%) 77 65.7 65.4
鹽酸帕唑帕尼T1 (50mg)，在進食條件下 平均值 3730 10184 10266
CV(%) 77.6 46.4 46
鹽酸帕唑帕尼T1 進食/禁食 平均比(%) 110.2 112.1 128.7
鹽酸帕唑帕尼T1 進食/禁食 高90(%) 350.3 275.7 347.4
鹽酸帕唑帕尼T1 進食/禁食 低90(%) 34.6 45.6 47.7
製備依 表 5M中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2添加至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集粒子且用於與MCC及硬脂酸鎂進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、酒石酸、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有75 mg帕唑帕尼游離鹼。 表 5M
批號：帕唑帕尼T2 描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸帕唑帕尼 81.25
HPMC-E5 75
TPGS 75
SiO2 75
MCC(PH102) 75
硬脂酸鎂 4
外部造粒 MCC(PH102) 135
酒石酸 150
PVPP-XL 25.75
硬脂酸鎂 4
總單位重量(mg) 700 mg
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試鹽酸帕唑帕尼ASD錠劑(帕唑帕尼T2)及參考產品(RLD)，VOTRIENT®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組在禁食條件下用T3及VOTRIENT®錠劑投與，另一組在進食條件下用T3投與。在ASD錠劑組中，劑量為75 mg帕唑帕尼游離鹼/犬，且在VOTRIENT®組中，劑量為200 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿比特龍血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5N顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。此等兩個表中之結果顯示，在禁食條件下，帕唑帕尼T2調配物(75 mg)之吸收率與RLD (200 mg)相當且食物效應在帕唑帕尼T2調配物中被完全移除。其揭示ASD錠劑顯著提高帕唑帕尼之吸收率。 表 5N
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
帕唑帕尼T2 (75mg)，在禁食條件下 平均值 7996.0 29427.4 29522.0
CV(%) 92.5 97.0 96.8
帕唑帕尼T2 (75mg)，在進食條件下 平均值 6578.0 27198.4 27445.2
CV(%) 53.4 57.0 57.1
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 8220.9 26490.2 26567.4
CV(%) 124.6 123.1 122.8
製備依 表 5O中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5、卵磷脂及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2添加至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集ASD粒子且用於與PVPP-XL及硬脂酸鎂摻合進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、酒石酸、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有75 mg帕唑帕尼游離鹼。 表 5O
批號：帕唑帕尼T3 描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸帕唑帕尼 81.25
HPMC-E5 75
TPGS 75
卵磷脂 75
SiO2 112.5
PVPP-XL 75
硬脂酸鎂 4
外部造粒 MCC(PH102) 75
酒石酸 75
PVPP-XL 48.25
硬脂酸鎂 4
總單位重量(mg) 700
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD錠劑(帕唑帕尼T3)及參考產品(RLD)，VOTRIENT®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組用帕唑帕尼T3及VOTRIENT®錠劑禁食投與，另一組用帕唑帕尼T3進食投與。在ASD錠劑組中，劑量為75 mg帕唑帕尼游離鹼/犬，且在VOTRIENT®組中，劑量為200 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析阿比特龍血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5P依下顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。此等兩個表中之結果顯示在禁食條件下，帕唑帕尼T3調配物(75 mg，含帕唑帕尼游離鹼)之吸收率與RLD (200 mg，含帕唑帕尼游離鹼)相當。食物效應在帕唑帕尼T3組中大部分被移除。其揭示ASD錠劑顯著提高帕唑帕尼之吸收率。 表 5P
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
帕唑帕尼T3 (75mg)，在禁食條件下 平均值 7395.7 23590.0 23681.7
CV(%) 28.8 33.2 33.1
帕唑帕尼T3 (75mg)，在進食條件下 平均值 4723.2 18650.3 18818.3
CV(%) 34.1 40.1 39.7
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 6545.7 19024.5 19178.6
CV(%) 87.5 96.7 95.9
製備依 表 5Q中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5、卵磷脂、酒石酸及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集ASD粒子且用於與PVPP-XL及硬脂酸鎂摻合進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有75 mg帕唑帕尼游離鹼。 表 5Q
批號：帕唑帕尼T4 描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸帕唑帕尼 81.25
HPMC-E5 75
TPGS 75
卵磷脂 75
酒石酸 75
SiO2 112.5
PVPP-XL 75
硬脂酸鎂 4
外部造粒 MCC(PH102) 38.25
PVPP-XL 85
硬脂酸鎂 4
總單位重量(mg) 700
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD錠劑(帕唑帕尼T4)及參考產品(RLD)，VOTRIENT®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組在禁食條件下用T4及VOTRIENT®錠劑投與，另一組在進食條件下用T4投與。在ASD錠劑組中，劑量為75 mg帕唑帕尼游離鹼/犬，且在VOTRIENT®組中，劑量為200 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5R依下顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。此等兩個表中之結果顯示在禁食條件下，帕唑帕尼T4調配物(75 mg，含帕唑帕尼游離鹼)之吸收率與RLD (200 mg，含帕唑帕尼游離鹼)相當，且食物效應在帕唑帕尼T4調配物中大部分被移除。其揭示ASD錠劑顯著提高帕唑帕尼之吸收率。 表 5R
研究設計 Cmax AUClast AUCinf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
帕唑帕尼T4 (75mg)，在禁食條件下 平均值 9032.2 31140.0 31224.7
CV(%) 69.6 66.5 66.3
帕唑帕尼T4 (75mg)，在進食條件下 平均值 4591.0 17048.2 17268.0
CV(%) 65.9 51.2 50.6
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 10768.0 32862.3 32951.0
CV(%) 87.7 80.0 79.8
製備依 表 5S中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將VA64、卵磷脂、酒石酸及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集ASD粒子且用於與PVPP-XL及硬脂酸鎂摻合進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有75 mg帕唑帕尼游離鹼。 表 5S
批號：帕唑帕尼T5 描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸帕唑帕尼 81.25
VA64 75
TPGS 75
卵磷脂 75
酒石酸 75
SiO2 112.5
  PVPP-XL 75
  硬脂酸鎂 4
外部造粒 MCC(PH102) 75
PVPP-XL 48.25
硬脂酸鎂 4
總單位重量(mg) 700
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD錠劑(帕唑帕尼T5)及參考產品(RLD)，VOTRIENT®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組在禁食條件下用帕唑帕尼T5及VOTRIENT®錠劑投與，另一組在進食條件下用帕唑帕尼T5投與。在ASD錠劑組中，劑量為75 mg帕唑帕尼游離鹼/犬，且在VOTRIENT®組中，劑量為200 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5T顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。此等兩個表中之結果顯示在禁食條件下，帕唑帕尼T5 (75 mg，含帕唑帕尼游離鹼)之吸收率高於RLD (200 mg，含帕唑帕尼游離鹼)，且食物效應在T5組中顯著降低。其揭示ASD錠劑顯著提高帕唑帕尼之吸收率。 表 5T
研究設計 Cmax AUClast AUCinf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
帕唑帕尼T5 (75mg)，在禁食條件下 平均值 9280.2 28534.0 28692.0
CV(%) 93.7 94.3 93.7
帕唑帕尼T5 (75mg)，在進食條件下 平均值 3554.2 15245.5 15523.7
CV(%) 34.0 38.8 37.6
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 11448.4 34668.5 41804.0
CV(%) 59.8 71.8 48.8
製備依 表 5U中所述之鹽酸帕唑帕尼組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸帕唑帕尼分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將PVP-K90、卵磷脂及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率5.0rpm，入口溫度60℃，出口溫度40℃及霧化壓力2.0巴。收集ASD粒子且用於與PVPP-XL及硬脂酸鎂摻合進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、酒石酸、MCC(102)、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有75 mg帕唑帕尼游離鹼。 表 5U
批號：帕唑帕尼T6 描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸帕唑帕尼 81.25
PVP-K90 75
TPGS 75
卵磷脂 75
SiO2 150
PVPP-XL 75
硬脂酸鎂 4
外部造粒 MCC(PH102) 75
酒石酸 75
PVPP-XL 10.75
硬脂酸鎂 4
總單位重量(mg) 700
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD錠劑(帕唑帕尼T6及帕唑帕尼T3)及參考產品(RLD)，VOTRIENT®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組。在ASD錠劑組中，劑量為75 mg帕唑帕尼游離鹼/犬，且在VOTRIENT®組中，劑量為200 mg/犬。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析帕唑帕尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 5V依下顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。此等兩個表中之結果顯示在禁食條件下，T3及T6 (75 mg，含帕唑帕尼游離鹼)之吸收率與RLD (200mg，含帕唑帕尼游離鹼)相當 ，其揭示ASD錠劑顯著提高帕唑帕尼之吸收率。 表 5V
研究設計 Cmax AUClast AUCinf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
帕唑帕尼T3 (75mg)，在禁食條件下 平均值 3701.8 13286.6 13512.0
CV(%) 21.1 62.6 63.4
帕唑帕尼T6 (75mg)，在禁食條件下 平均值 4154.4 14552.8 14766.8
CV(%) 93.7 80.6 79.2
VOTRIENT (200mg)，在禁食條件下 平均值 4823.2 12412.2 12531.0
CV(%) 78.4 65.5 64.6
最後，在健康志願者中進行隨機分組、單劑量、開放標記、3序、3期交叉人類研究。十二名個體在6種不同條件或處理(隔夜禁食[A]/T，給藥前高脂膳食[B]/T，給藥前高脂膳食[C]/T，隔夜禁食[D]/T，隔夜禁食[E]/R，隔夜禁食[F]/R)下各自接受單一劑量之帕唑帕尼調配物T4 (依表 5Q中所述)及RLD，VOTRIENT®錠劑。各組具有2名個體。用於1期至3期之處理順序示於 表 5W中。 表 5W
順序 組A 組B 組C 組D 組E 組F
1 禁食/T 進食/T 進食/T 禁食/T 禁食/R 禁食/R
2 進食/T 禁食/T 禁食/R 禁食/R 進食/T 禁食/T
3 禁食/R 禁食/R 禁食/T 進食/T 禁食/T 進食/T
在研究期之間存在14天之清除期。在投與處理後，個體經歷PK取樣持續72小時。與RLD(200 mg，含API游離鹼)相比，帕唑帕尼調配物T4 (75 mg，含API游離鹼)展現出較高口服吸收率。與RLD(200 mg，含API游離鹼)相比，帕唑帕尼調配物T4之相對生物可用度為199%。在進食條件下，帕唑帕尼調配物T4之AUC及C max分別為禁食條件下之約125%及約150%。進食條件下之RLD之AUC為禁食條件下之約200% (依 表 5E中所示)。此結果指示，帕唑帕尼調配物T4減少食物效應且增加口服吸收率。
      Cmax AUClast AUCINF_obs
      μg/mL μg*h/mL μg*h/mL
T 禁食 平均值 9.3 230.3 302.9
CV(%) 37.4% 37.2% 41.8%
T 進食 平均值 11.0 330.3 437.1
CV(%) 12.7% 18.5% 22.0%
R禁食 平均值 16.0 432.1 575.3
CV(%) 61.9% 65.0% 69.3%
實例 4. 卡博替尼組合物 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良蘋果酸卡博替尼之口服吸收率及減少或移除其食物效應的方法。
卡博替尼係由COMETRIQ研發且在2012年獲得FDA批准，商標名為COMETRIQ。其為指示用於治療患有進行性轉移性甲狀腺髓質癌(MTC)之患者的激酶抑制劑。卡博替尼幾乎不溶於水性介質。其具有顯著食物效應。相對於健康個體之禁食條件，高脂膳食分別使C max及AUC值增加41%及57%。因此，患者在服用COMETRIQ之前持續至少2小時及之後至少1小時不應進食。
製備依 表 6A中所述之三種卡博替尼組合物。 表 6A
批號 M210702-1-I M210702-2-I M210702-3-I 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
蘋果酸卡博替尼 60 60 60 API
HPMC-E5 60 120 60 聚合物
卵磷脂 120 - - 界面活性劑
TPGS 60 - 60 界面活性劑
蘋果酸 - 60 60 酸賦形劑
SiO2 90 60 60 吸附劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 6B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中。 表 6B
進料速率(rpm) 3
入口溫度(℃) 55
出口溫度(℃) 45
霧化壓力(巴) 2.2
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 5A)顯示所有三個批次均呈非晶態。
量測三種卡博替尼組合物之動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40ml FeSSIF介質中。在指定時間點(5、15、30、45、60及90 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。
結果( 表 6C及 圖 6)顯示，具有聚合物及界面活性劑之ASD組合物(M210702-1-I)比具有聚合物、界面活性劑及酸組合之組合物(M210702-3-I)更好的溶解概況，且具有聚合物及酸組合之組合物(M210702-2-I)在三者中具有最差溶解概況。 表 6C
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210702-1-I M210702-2-I M210702-3-I
5 99.8 11.3 68.8
15 121.0 24.3 105.6
30 144.0 39.3 120.6
45 176.7 65.5 97.7
60 182.2 70.2 97.7
90 161.6 75.9 85.1
製備依 表 6D中所述之五種卡博替尼組合物。藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且用於結晶相之測試及溶解於FaSSIF介質中。 表 6D
描述 批號 M220701-1 M220701-2 M220622-3 M220622-4 M220714
組分 單位重量(mg)
API 蘋果酸卡博替尼 76 76 76 76 76
聚合物 VA64 60 - 60 - 30
Eudragit L100-55 - 60 - 60 30
界面活性劑 TPGS - - 60 60 60
使用上文所述的相同方法進行XRPD研究。結果( 圖 5B)顯示所有五個批次均呈非晶態。
量測動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。結果顯示於 表 6E中，其表明將界面活性劑添加至調配物顯著提高API之溶解度。 表 6E
  動力學溶解度(μg/mL)
時間 M220701-1 M220701-2 M220622-3 M220622-4 M220714
5min 3.75 15.8 44.55 27.99 36.13
10min 3.67 17.03 48.46 29.62 41.22
20min 4.5 15.32 48.99 31.88 49.24
30min 6.13 14.76 46.42 33.16 52.38
45min 8.74 16.23 24.61 33.98 53.07
60min 10.41 16.65 16.02 35.93 54.63
90min 11.76 16.72 15.3 36.51 55.01
120min 11.06 16.54 11.76 37.6 56.06
使用上文所述之相同方法製備依 表 6F中所述之三種卡博替尼組合物用於評估聚合物之量。 表 6F
描述 批號 M220623-2 M220822-2 M220801-1
  組分 單位重量(mg)
API 蘋果酸卡博替尼 76 76 76
聚合物 HPMCAS-LF 60 180 -
Soluplus - - 120
界面活性劑 TPGS 60 60 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 6G中，其表明調配物中之聚合物量之增加產生API之較高溶解度。 表 6G
動力學溶解度(μg/mL)
時間 M220623-2 M220822-1 M220801-1
5min 19.08 49.34 31.85
10min 24.02 58.78 31.55
20min 28.15 55.47 33.76
30min 31.65 60.27 33.21
45min 36.34 48.34 33.76
60min 37.62 50 34.27
90min 34.94 43.59 35.59
120min 34.37 42.32 35.78
使用上文所述之相同方法製備依 表 6H中所述之四種卡博替尼組合物用於評估多種界面活性劑之作用。 表 6H
描述 批號 M220930-1 M221010-1 M221010-3 M221011-2
組分 單位重量(mg)
API 蘋果酸卡博替尼 76 76 76 76
聚合物 VA64 30 30 30 30
Eudragit L100-55 30 30 30 30
界面活性劑 TPGS 60 - - -
Gelucire44/14 - 60 - -
Poloxamer 407 - - 60 -
RH40 - - - 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 6I中，其表明多種界面活性劑提高API，尤其TPGS之溶解度。 表 6I
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M220930-1 M221010-1 M221010-3 M221011-2
5min 42.3 19.71 22.5 32.71
10min 43.2 22.08 25.86 31.73
20min 47.4 18.28 25.06 32.35
30min 46.62 18.4 24.31 33.45
45min 47.43 15.17 23.2 33.04
60min 48.16 14.86 26.09 33.14
90min 46.06 13.72 27.27 34.87
120min 43.51 13.15 28.45 35.91
使用上文所述之相同方法製備依 表 6J中所述之四種卡博替尼組合物用於評估界面活性劑之量。 表 6J
描述 批號 M221130-1 M220930-1 M221130-2 M221130-3
組分 單位重量(mg)
API 蘋果酸卡博替尼 76 76 76 76
聚合物 VA64 30 30 30 30
L100-55 30 30 30 30
界面活性劑 TPGS 30 60 90 120
吸附劑 SiO2 60 - 60 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 6K中，其表明界面活性劑量之增加產生API之較高溶解度。 表 6K
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M221130-1 M220930-1 M221130-2 M221130-3
5min 28.22 42.3 51.26 53.95
10min 28.26 43.2 56.35 60.88
20min 29.22 47.4 57.08 66.31
30min 29.49 46.62 57.07 69.52
45min 29.85 47.43 57.8 70.58
60min 29.85 48.16 58.92 70.4
90min 31.1 46.06 58.14 73.2
120min 31.56 43.51 57.8 69.03
使用上文所述之相同方法製備依 表 6L中所述之兩種卡博替尼組合物用於評估卵磷脂之作用。 表 6L
描述 批號 M221019-2 M221019-3
組分 單位重量(mg)
API 蘋果酸卡博替尼 76 76
聚合物 VA64 30 30
L100-55 30 30
界面活性劑 TPGS 60 60
卵磷脂 - 60
吸附劑 SiO2 - 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 6M中，其表明將卵磷脂添加至調配物中改良活體外溶解度，且尤其提高活體內生物可用度。 表 6M
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M221019-2 M221019-3
5min 37.14 49.69
10min 35.89 43.82
20min 37.27 47.82
30min 46.14 47.3
45min 37.87 45.93
60min 39.73 46.51
90min 40.26 47.35
120min 39.63 50.42
使用上文所述之相同方法製備依 表 6N中所述之兩種卡博替尼組合物用於評估卵磷脂之作用。 表 6N
描述 批號 M210702-2 M210702-3
組分 重量(g)
API 蘋果酸卡博替尼 3.1675 3.1675
聚合物 HPMC-E5 5.00 2.50
界面活性劑 卵磷脂 - -
TPGS - 2.50
吸附劑 SiO2 2.6669 2.6669
酸賦形劑 蘋果酸 2.50 2.50
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 6O中，其表明界面活性劑及酸賦形劑在調配物中之同時使用確實顯著增加溶解度。 表 6O
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M210702-2-I M210702-3-I
5min 11.3 68.8
15min 24.3 105.6
30min 39.3 120.6
60min 65.5 97.7
90min 70.2 97.7
120min 75.9 85.1
進行PK研究以評估參考產品之食物效應。用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中口服測試參考產品(RLD)，COMETRIQ®錠劑(60mg)。在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析卡博替尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 6P顯示兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示，進食情況下的RLD之吸收率比在禁食下之吸收率高得多，其指示較大食物效應。 表 6P
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
COMETRIQ (60mg)，在禁食條件下 平均值 1163.1 7241.3 7947.6
CV(%) 55.0 63.5 66.4
COMETRIQ (60mg)，在進食條件下 平均值 1937.7 17481.5 18682.0
CV(%) 46.8 28.1 29.2
製備依 表 6Q中所述之卡博替尼組合物。簡言之，將蘋果酸卡博替尼分散於(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中。且隨後將VA64、L100-55及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0rpm，入口溫度55℃，出口溫度45℃及霧化壓力2.2巴。收集SDD粒子且用於造粒。均勻摻合SDD粒子、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後用於乾式造粒。最後，將顆粒填充至腸溶膠囊中。各膠囊含有60 mg卡博替尼游離鹼。 表 6Q
批號：卡博替尼T1調配物
描述 組分 單位重量(mg)
ASD粒子 蘋果酸卡博替尼 76
VA64 30
L100-55 30
TPGS 60
SiO2 60
造粒 PVPP-XL 60
MgSt 4
總重量(mg) 380
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試卡博替尼T1調配物膠囊。使用雙向交叉設計將六隻犬分類成兩組。一組在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物，另一組根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min進食高脂食物。在研究期間，允許犬自由飲水且將總共50 ml水一起向各犬投與。在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析卡博替尼血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 6R顯示兩個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示，禁食情況下的卡博替尼T1 ASD中之卡博替尼之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示與RLD相比減少之食物作用。其揭示卡博替尼T1調配物在禁食情況下提高卡博替尼之吸收率。 表 6R
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
卡博替尼T1 (60mg)，在禁食條件下 平均值 1535.2 11239.2 11960.8
CV(%) 59.6 37.3 37.0
卡博替尼T1 (60mg)，在進食條件下 平均值 938.9 10463.3 11201.8
CV(%) 51.2 28.3 28.3
實例 5. 維奈托克組合物 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良維奈托克之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
維奈托克係由ABBVIE研發且在2016年獲得FDA批准，商標名為VENCLEXTA。其為指定用於治療患有伴17p缺失之慢性淋巴球性白血病(CLL)之患者的BCL-2抑制劑。維奈托克被視為具有較差水溶性。VENCLEXTA錠劑應伴隨膳食及水每日口服一次以幫助改良吸收。
製備依 表 7A中所述之兩種維奈托克組合物。 表 7A
批號 M210618-1-I M210618-2-I 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
維奈托克 100 100 API
VA64 100 - 聚合物
HPMCAS-LF - 100 聚合物
TPGS 100 100 界面活性劑
檸檬酸 22.5 22.5 酸賦形劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 7B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。 表 7B
進料速率(rpm) 3
入口溫度(℃) 60
出口溫度(℃) 45
霧化壓力(巴) 2.6
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 7A)顯示兩個批次呈非晶態。
量測兩種維奈托克組合物之動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40ml FeSSIF介質中。在指定時間點(5、15、30、45及60 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。依 表 7C及 圖 8A中所示 之結果表明HPMCAS比VA64更有效增加ASD調配物之動力學溶解度。 表 7C
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M210618-1-I M210618-2-I
5 120.88 33.29
15 119.22 33.10
30 130.63 34.32
45 137.09 35.83
60 130.42 34.77
製備依 表 7D中所述之四種維奈托克組合物以評估多種聚合物之作用。 表 7D
批號 I-M220808-3 I-M220630-2 I-M220727-2 I-M221010-1
描述 組分 單位重量(mg)
API 維奈托克 100 100 100 100
聚合物 Soluplus 100 - - -
HPMC-E5 - 100 - -
Eudragit L100 - - 100 100
界面活性劑 TPGS 100 100 100 -
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且用於結晶相之測試及溶解於FaSSIF介質中。
使用上文所述的相同方法進行XRPD研究。結果( 圖 7B)顯示所有四個批次均呈非晶態。
量測動力學溶解度。在37℃下在75 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至250 ml介質(Ph 6.5)中。在指定時間點將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。結果顯示於 表 7E中，其表明將多種聚合物添加至調配物顯著改良API，尤其腸溶聚合物(Eudragit L100)之溶解度。 表 7E
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M220808-3 I-M220630-2 I-M220727-2 I-M221010-1
10min 13.4 9.4 139.72 0.36
30min 22.09 10.83 281.33 0.36
60min 23.05 10.85 382.92 0.36
90min 25.41 8.53 431.48 0.36
120min 22.92 7.43 430.31 1.13
使用上文所述之相同方法製備依 表 7F中所述之三種維奈托克組合物用於評估聚合物之量。 表 7F
描述 批號 I-M220727-2 I-M220816-2 I-M220816-3
組分 單位重量(mg)
API 維奈托克 100 100 100
聚合物 Eudragit L100 (L100) 100 300 500
界面活性劑 TPGS 100 100 100
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 7G中，其表明調配物中之聚合物量之增加產生API之較高溶解度。 表 7G
  動力學溶解度(μg/mL)
時間 I-M220727-2 I-M220816-2 I-M220816-3
10min 139.72 201.96 204.87
30min 281.33 361.34 312.32
60min 382.92 450.98 366.96
90min 431.48 518.95 406.76
120min 430.31 543.56 417.15
使用上文所述之相同方法製備依 表 7H中所述之六種維奈托克組合物用於評估多種界面活性劑之作用。 表 7H
描述 批號 I-M220727-2 I-M221219-1 I-M221219-2 I-M221219-3 I-M221221-1 I-M221221-4
組分 單位重量(mg)
API 維奈托克 100 100 100 100 100 100
聚合物 L100 100 100 100 100 100 100
界面活性劑 TPGS 100 - - - - -
Tween-80 - 100 - - - -
RH40 - - 100 - - -
Gelucire44/14 - - - 100 - -
Poloxamer 407 - - - - 100 -
Labrasol - - - - - 100
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 7I中，其表明多種界面活性劑提高API，尤其TPGS、RH40、Tween-80及泊洛沙姆之溶解度。 表 7I
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M220727-2 I-M221219-1 I-M221219-2 I-M221219-3 I-M221221-1 I-M221221-4
10min 609.82 930.24 915.37 853.16 81.73 532.55
30min 878.97 931.4 946.52 817.29 190.37 615.57
60min 922.62 932.48 937.13 650.31 573.12 596.32
90min 927.52 938.69 927.16 423.12 756.35 265.26
120min 934.82 950.19 931.34 409.63 823.4 350.1
使用上文所述的相同方法進行XRPD研究。結果( 圖 7C)顯示所有六個批次均呈非晶態。
使用上文所述之相同方法製備依 表 7J中所述之六種維奈托克組合物用於評估各種界面活性劑之作用。 表 7J
描述 批號 I-M220727-2 I-M221201-2 I-M221208-4 I-M221208-3 I-M221010-1
組分 單位重量(mg)
API 維奈托克 100 100 100 100 100
聚合物 L100 100 100 100 100 100
界面活性劑 TPGS 100 75 50 25 --
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 7K中，其表明界面活性劑量之增加產生較高API溶解度。 表 7K
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M220727-2 I-M221201-2 I-M221208-4 I-M221208-3 I-M221010-1
10min 609.82 59.28 4.48 1.09 0.36
30min 878.97 137.56 26.66 5.56 0.36
60min 922.62 206.57 108.41 19.91 0.36
90min 927.52 263.86 209.72 35.83 0.36
120min 934.82 326.61 274.27 52.97 1.13
使用上文所述之相同方法製備依 表 7L中所述之三種維奈托克組合物用於評估酸賦形劑之作用。 表 7L
描述 批號 I-M220630-1 I-M220531-2 I-M220531-3
組分 單位重量(mg)
API 維奈托克 100 100 100
聚合物 VA64 100 100 100
界面活性劑 TPGS 100 100 100
酸賦形劑 檸檬酸 - 50 100
吸附劑 SiO2 - 150 150
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。結果顯示於 表 7M中，其表明將界面活性劑及酸添加至調配物中產生API之較高溶解度。 表 7M
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M220630-1 I-M220531-2 I-M220531-3
10min 21.32 55.74 62.11
30min 36.85 61.79 63.77
60min 41.22 65.23 69.14
90min 29.43 68.4 67.99
120min 33.22 70.12 68.4
製備依 表 7N中所述之五種維奈托克組合物以用於PK研究。 將VENCLEXTA錠劑(RLD)研磨成粉末，且隨後懸浮於0.5% CMC-Na溶液中。藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0 rpm，入口溫度60℃，出口溫度45℃及霧化壓力2.6巴。收集粒子且懸浮於0.5% CMC-Na溶液中用於PK研究。 表 7N
批號 RLD batch 1153165 I-M221201-2 I-M221118 I-M221219-1 I-M221219-2
組分 單位重量(mg)
維奈托克 100 100 100 100
L100 100 100 100 100
TPGS 75 75 - -
T-80 - - 100 -
RH40 - - - 100
SiO2 - 150 - -
使用大鼠模型進行平行PK研究以評估 表 7N中之維奈托克RLD及ASD批次之口服生物可用度。將大鼠分成給定研究組，各具有三隻大鼠。大鼠在禁食條件下用RLD或ASD組合物以36mg/kg之維奈托克之劑量經口投與。
表 7O中所示之結果包括五個研究組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。 表 7O及 圖 8B表明ASD調配物展現出比RLD更高之吸收率。 表 7O
研究設計 Cmax AUClast AUCinf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
RLD (R1) 平均值 1811.7 17104.3 17919
CV(%) 61 74 71.5
I-M221201-2 (T2) 平均值 2491 22570 21506.7
CV(%) 14.2 4.1 4.1
I-M221118 (T3) 平均值 2290 21210 21506.7
CV(%) 12.4 22.4 22
I-M221219-1 (T4) 平均值 1725.7 20016.7 20323.3
CV(%) 14 27.4 27.1
I-M221219-2 (T5) 平均值 2346.3 23160 23373.3
CV(%) 14.6 32.8 32.5
實例 6. 魯拉西酮組合物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良魯拉西酮之口服吸收率及減少或去除其食物效應的方法。
魯拉西酮為指定用於治療精神分裂症及抑鬱症之非典型抗精神病藥物。其係由SUVION PHARMS研發且在2010年獲得FDA批准，商標名為LATUDA。魯拉西酮極略微可溶於水，因此其必須與食物(至少350卡路里)一起投與，實質上增加吸收率。因此，需要研發醫用魯拉西酮組合物及治療方法，其解決或消除食物效應及/或提供經改良之生物可用度。
製備依 表 8A-1中所述之三種魯拉西酮組合物。 表 8A-1
批號 I-M211207-2 I-M211209-4 M211028-1 描述
組分 單位重量(mg) 單位重量(mg) 單位重量(mg)   
鹽酸魯拉西酮 40 40 40 API
HPMC-E5 120 40 40 聚合物
TPGS 40 - 40 界面活性劑
TA - 40 40 酸賦形劑
SiO2 60 - - 吸附劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 8B中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。 表 8B
進料速率(rpm) 3
入口溫度(℃) 70
出口溫度(℃) 50
霧化壓力(巴) 2.6
藉由噴霧乾燥方法製備依 表 8A-2中所述之兩種魯拉西酮組合物。簡言之，在攪拌下將API分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率3.0-8.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且用於結晶相之測試及溶解於FaSSIF介質中。 表 8A-2
描述 批號 M211101-1 M211101-2
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40
聚合物 VA64 40 -
PVP-K30 - 40
界面活性劑 TPGS 40 40
酸賦形劑 酒石酸 40 40
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果(圖9A至圖9B)顯示所有五個批次均呈非晶態。
量測三種帕唑帕尼組合物之動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點(5、15、30、60、90及120 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。
結果( 表 8C-1 、表 8C-2 及圖 10)顯示若魯拉西酮以結晶形式存在於組合物中，則其具有較差溶解概況。然而，當以非晶態製備魯拉西酮時，溶解率顯著增加。將界面活性劑添加至調配物中改良魯拉西酮之溶解度。尤其當界面活性劑及酸賦形劑在調配物中同時使用時，顯著提高溶解度。 表 8C-1
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
I-M211207-2 I-M211209-4 M211028-1
5 - 22.78 56.93
15 13.28 31.92 67.95
30 19.01 33.30 67.70
60 21.46 33.39 65.06
90 21.07 33.01 67.53
120 17.92 22.78 56.93
表 8C-2
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
M211101-1 M211101-2
5 54.29 57.12
15 67.11 71.4
30 59.41 65.14
60 63.37 64.05
90 57.44 52.01
120 54.29 57.12
使用上文所述之相同方法製備依 表 8A-3及 表 8A-4中所述之六種魯拉西酮組合物用於評估聚合物量。 表 8A-3
描述 批號 M211028-1 M211104-1 M211104-2
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40
聚合物 HPMC-E5 40 80 200
界面活性劑 TPGS 40 40 40
酸賦形劑 酒石酸 40 40 40
表 8A-4
描述 批號 I-M211207-3 I-M211207-4 I-M220712-1
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40
聚合物 HPMCAS-LF 40 120 120
界面活性劑 TPGS 40 40 40
卵磷脂 - - 40
吸附劑 SiO2 60 60 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-3中所示之結果表明，增加HPMC-E5量在活體外溶解度方面具有輕微影響，但其可使製備方法更具可行性。 表 8C -4中所示之結果表明，聚合物量之增加產生較高溶解度。 表 8C-3
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M211028-1 M211104-1 M211104-2
10min 56.93 55.97 43.55
30min 67.95 67.38 56.15
60min 67.7 70.42 70.74
90min 65.06 71.03 73.66
120min 67.53 70.89 72.86
表 8C-4
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M211207-3 I-M211207-4 I-M220712-1
10min 11.58 21.85 45.86
30min 5.75 24.23 55.17
60min 4.51 26.6 160.64
90min 2.45 30.36 113.4
120min 4.6 30.67 209.55
使用上文所述的相同方法進行XRPD研究。結果( 圖 9C)顯示來自表8A-4之三個批次呈非晶態。
使用上文所述之相同方法製備依 表 8A-5中所述之四種魯拉西酮組合物用於評估界面活性劑之作用。 表 8A-5
描述 批號 I-M211118-1 I-M211123-1 I-M211123-3 I-M211125-2
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40 40
聚合物 HPMC-E5 40 40 40 40
酸 酒石酸 40 40 40 40
界面活性劑 TPGS 40 - - -
RH40 - 40 - -
Pluronic F-68 - - 40 -
PEG6000 - - - 40
吸附劑 SiO2 60 60 60 60
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-5中所示之結果表明，多種界面活性劑提高魯拉西酮，尤其TPGS之溶解度。 表 8C-5
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M211118-1 I-M211123-1 I-M211123-3 I-M211125-2
10min 43.54 34.15 15.6 17.84
30min 53.98 37.76 20.57 21.29
60min 53.68 22.62 22.28 22.98
90min 53.24 13.94 23.46 22.53
120min 49.2 6.52 23.45 21.81
使用上文所述之相同方法製備依 表 8A-6中所述 之三種魯拉西酮組合物用於評估界面活性劑量。 表 8A-6
描述 批號 M211028-4 M211028-3 M211028-1
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40
聚合物 HPMC-E5 40 40 40
界面活性劑 TPGS - 20 40
酸賦形劑 酒石酸(TA) 40 40 40
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-6中所示之結果表明，界面活性劑量之增加產生較高溶解度。 表 8C-6
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M211028-4 M211028-3 M211028-1
10min 5.98 43.94 56.93
30min 14.46 44.16 67.95
60min 10.71 48.66 67.7
90min 29.41 49.29 65.06
120min 23.82 47.64 67.53
使用上文所述之相同方法製備依 表 8A-7中所述 之五種魯拉西酮組合物用於評估TPGS與卵磷脂之比率。 表 8A-7
描述 批號 I-M220801-1 I-M220801-2 I-M220801-3 I-M220801-4 I-M220801-5
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40 40 40
聚合物 HPMCAS-LF 40 120 120 120 120
界面活性劑 TPGS 40 - 20 40 20
卵磷脂 40 40 40 20 20
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-7中所示之結果表明，調配物中TPGS/卵磷脂之多種比率均產生較高溶解度。 表 8C-7
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M220801-1 I-M220801-2 I-M220801-3 I-M220801-4 I-M220801-5
10min 67.04 9.38 49.9 52.11 44.22
30min 88.06 37.62 54.46 64.68 39.48
60min 143.35 35.92 68.11 104.49 38.72
90min 169.9 50.26 121.14 77.09 45.38
120min 183.97 51.42 86.67 72.22 26.93
使用上文所述之相同方法製備依表 8A-8中所述 之三種魯拉西酮組合物用於評估吸附劑量。 表 8A-8
描述 批號 I-M211028-1 I-M211104-3 I-M211104-4
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40
聚合物 HPMC-E5 40 40 60
界面活性劑 TPGS 40 40 40
酸賦形劑 酒石酸 40 40 40
吸附劑 SiO2 - 40 20
產率(%) ＜10 32 40
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-8中所示之結果表明，增加吸附劑量產生較高產率。 表 8C-8
時間 動力學溶解度(μg/mL)
I-M211028-1 I-M211104-3 I-M211104-4
10min 56.93 47.92 50.53
30min 67.95 60.72 63.95
60min 67.7 57.3 63.2
90min 65.06 55.88 64.8
120min 67.53 56.46 68.56
使用上文所述之相同方法製備依 表 8A-9中所述之三種魯拉西酮組合物用於評估酸賦形劑。 表 8A-9
描述 批號 M211027-2 M211028-2 M211028-1
組分 單位重量(mg)
API 鹽酸魯拉西酮 40 40 40
聚合物 HPMC-E5 40 40 40
界面活性劑 TPGS 40 40 40
酸賦形劑 酒石酸 20 40
使用上文所述之相同方法量測動力學溶解度。 表 8C-9中所示之結果表明，酸量增加產生較高溶解度。 表 8C-9
時間 動力學溶解度(μg/mL)
M211027-2 M211028-2 M211028-1
10min 6.31 42.45 56.93
30min 11.57 45.48 67.95
60min 16.07 47.81 67.7
90min 16.7 46.8 65.06
120min 3.77 46.24 67.53
製備依 表 8D中所述之獨立的魯拉西酮組合物。 表 8D
批號 P210324-1 描述
鹽酸魯拉西酮 4 g API
HPMC-E5 4 g 聚合物
TPGS 4 g 界面活性劑
檸檬酸 4 g 酸賦形劑
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數顯示於 表 8E中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中。各膠囊含有40 mg鹽酸魯拉西酮。 表 8E
進料速率(rpm) 9
入口溫度(℃) 75
出口溫度(℃) 49
霧化壓力(巴) 2.2
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 11)顯示批次P210324-1呈非晶態。
量測魯拉西酮組合物(批次P210324 -1)之動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40ml FeSSIF介質中。在指定時間點(5、30、60及120 min)將1 ml介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。
結果( 表 8F及 圖 12A 至圖 12B)顯示魯拉西酮之結晶形式在FaSSIF及FeSSIF介質中具有有限溶解度。當製備含有聚合物、酸及界面活性劑之ASD時，其在FaSSIF中之動力學溶解度增加且在FeSSIF中顯著增加，表明ASD組合物改良魯拉西酮之吸收率。 表 8F
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
API P210324-1
FaSSIF FeSSIF FaSSIF FeSSIF
5 9.2 23.58 34.02 255.33
30 11.05 22.49 36.01 118.92
60 11.44 22.33 36.61 120.61
120 11.4 21.86 37.89 121.74
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理下口服測試參考產品，LATUDA®錠劑(40 mg)。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析魯拉西酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 8G中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。進食情況下的LATUDA®之吸收率為禁食下的吸收率之約6倍，其指示較大食物效應。 表 8G
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
LATUDA (40mg)，在禁食條件下 平均值 30.8 90.1 112.3
CV(%) 69.9% 51.6% 37.9%
LATUDA (40mg)，在進食條件下 平均值 213.5 495.0 531.1
CV(%) 32.9% 28.6% 29.0%
LATUDA (40mg) -進食/禁食 平均比(%) 1163.1 696.0 502.2
LATUDA (40mg) -進食/禁食 高90% 2342.9 1056.2 697.2
LATUDA (40mg) -進食/禁食 低90% 577.4 458.6 361.7
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理下口服測試ASD膠囊(40 mg)，批號P210324-1。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析魯拉西酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 8H中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。當API劑量在兩種組合物中相同時，禁食條件下的ASD膠囊中之魯拉西酮之吸收率為禁食條件下之參考產品LATUDA之約六倍。另外，禁食條件下的ASD膠囊中之魯拉西酮之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示與RLD相比，食物效應減少。 表 8H
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
ASD膠囊批號P210324-1 (40mg)，在禁食條件下 平均值 355.7 628.8 670.1
CV(%) 41.0 38.6 38.2
ASD膠囊批號P210324-1 (40mg)，在進食條件下 平均值 191.5 519.6 589.3
CV(%) 64.1 50.0 60.2
批號P210324-1 (40mg) -進食/禁食 平均比(%) 54.9 87.0 95.7
批號P210324-1 (40mg) -進食/禁食 高90% 83.7 134.8 166.9
批號P210324-1 (40mg) -進食/禁食 低90% 36.0 56.1 54.8
製備依 表 8I中所述之魯拉西酮組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸魯拉西酮分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5、檸檬酸及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率9.0rpm，入口溫度75℃，出口溫度49℃及霧化壓力2.2巴。收集粒子且用於與MCC及硬脂酸鎂進行乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、PVPP-XL及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有40 mg鹽酸魯拉西酮。 表 8I
批號：魯拉西酮T2調配物
描述 組分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸魯拉西酮 40
HPMC-E5 40
TPGS 40
檸檬酸 40
SiO2 60
MCC(PH102) 30
硬脂酸鎂 1.15
外部造粒 PVPP-XL 57.7
硬脂酸鎂 1.15
總重量(mg) 310
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試魯拉西酮T2調配物錠劑。使用雙向交叉設計將六隻犬分類成兩組。一組在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。另一組根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min進食高脂食物。在研究期間，允許犬自由飲水且將總共50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析魯拉西酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 8J顯示兩個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示，禁食情況下的魯拉西酮之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示與RLD相比，食物效應減少。 表 8J
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
魯拉西酮T2調配物(40mg)，在禁食條件下 平均值 540.4 795.8 873.6
CV(%) 39.5 24.3 22.3
魯拉西酮T2調配物(40mg)，在進食條件下 平均值 309.5 735.0 800.3
CV(%) 54.9 33.4 34.9
T2調配物-進食/禁食 平均比(%) 52.6 90.0 80.5
T2調配物-進食/禁食 高90% 80.2 121.5 104.2
T2調配物-進食/禁食 低90% 34.5 66.7 62.1
製備依 表 8K中所述之魯拉西酮組合物。簡言之，在攪拌下將鹽酸魯拉西酮分散於溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、60%四氫呋喃溶液、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或 表 10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。接著，將HPMC-E5、檸檬酸、卵磷脂及TPGS完全溶解於溶液中。最後，在攪拌下將SiO 2分散至溶液中以形成懸浮液。經由閃蒸霧化將懸浮液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。參數如下：進給速率9.0rpm，入口溫度75℃，出口溫度49℃及霧化壓力2.2巴。收集粒子且用於與PVPP-XL及硬脂酸鎂乾式造粒。均勻摻合乾燥顆粒、PVPP-XL、MCC及硬脂酸鎂，隨後壓縮成錠劑。各錠劑含有40 mg鹽酸魯拉西酮。 表 8K
批號：魯拉西酮T3調配物
描述 成分 單位重量(mg)
內部造粒 ASD粒子 鹽酸魯拉西酮 40
HPMC-E5 40
TPGS 40
卵磷脂 40
檸檬酸 40
SiO2 60
PVPP-XL 57.7
硬脂酸鎂 1.15
外部造粒 PVPP-XL 30
MCC 10
硬脂酸鎂 1.15
總重量(mg) 360
在六隻米格魯犬中在禁食及進食條件下口服測試ASD錠劑(魯拉西酮T3調配物或T3)及參考產品(RLD)，LATUDA®錠劑。使用三向交叉設計將六隻犬分類成三組，兩個組在禁食條件下用T3及LATUDA®錠劑投與，另一組在進食條件下用T3投與。劑量為40 mg/所有組。在禁食條件下，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，且隨後在藥物投與之後4小時給與食物。在進食條件下，根據FDA指南(在IND及NDA中評定食物對藥物的影響-臨床藥理學考量，2019)在投與之前30 min讓各犬進食高脂食物。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析魯拉西酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 8K顯示三個組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果表明T3組中之食物效應被完全移除且禁食條件下之T3之吸收率與進食條件下之RLD組中之吸收率相當，其揭示ASD錠劑顯著提高魯拉西酮之吸收率。 表 8K
研究設計 Cmax AUClast AUCinf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
魯拉西酮T3 (40 mg)，在禁食條件下 平均值 241.7 556.0 625.9
CV(%) 33.7 29.9 34.4
魯拉西酮T3 (40 mg)，在進食條件下 平均值 220.7 591.5 631.9
CV(%) 42.7 23.6 24.1
LATUDA® (40mg)，在禁食條件下 平均值 278.6 652.0 703.8
CV(%) 48.1 25.7 25.9
魯拉西酮T3 進食/禁食 平均比(%) 89.9 107.8 102.0
魯拉西酮T3 進食/禁食 高90%比(%) 118.5 116.1 113.7
魯拉西酮T3 進食/禁食 低90%比(%) 68.1 100.1 91.4
魯拉西酮T3 禁食/RLD-禁食 平均比(%) 89.3 84.1 86.8
魯拉西酮T3 禁食/RLD-禁食 高90%比(%) 145.9 98.4 103.9
魯拉西酮T3 禁食/RLD-禁食 低90%比(%) 54.6 71.8 72.5
實例 7. 維拉唑酮組合物及在米格魯犬中之 PK 研究 .
此實例說明根據本發明之一些實施例，改良鹽酸維拉唑酮之口服吸收率及減少或移除其食物效應的方法。
維拉唑酮被指定用於重度抑鬱症。其係由ALLERGAN研發且在2011年獲得FDA批准，商標名為VIIBRYD。維拉唑酮極略微可溶於水，因此其必須與食物一起投與以幫助增加吸收率。不與食物一起投與有時會產生不足的藥物濃度且降低有效性。因此，需要研發醫用維拉唑酮組合物及治療方法，其解決或消除食物效應及/或提供經改良之生物可用度。
製備依 表 9A中所述之維拉唑酮組合物。 表 9A
描述 批號 P210324-1 維拉唑酮 P220215-1 I-M230109-1 I-M230109-2 I-M230109-3 I-M230109-6 I-M230109-7
組分 重量(g) 單位重量(mg)
API 鹽酸維拉唑酮 4 10 40 40 40 40 40
酸 檸檬酸 4 20 - - - - -
聚合物 HPMC E5 4 20 80
PVP/VA - - 80 - - - -
PVP K30 - - - - 80 - -
Soluplus - - - - - 80 -
HPMCAS-LF - - - - - - 80
界面活性劑 VE-TPGS 4 - 40 40 40 40 40
卵磷脂 - 20 - - - - -
藉由噴霧乾燥方法製備非晶形固體分散液。簡言之，在攪拌下將API分散於混合有機溶劑(例如乙醇及乙腈(3/7，V/V)、甲基乙基酮及氯仿(5/5，V/V)、二氯甲烷及甲醇(7/3，V/V)、乙酸乙酯及DCM (4/6，V/V)、四氫呋喃及乙腈(2/8，V/V)或表10中所列之任何溶劑或混合有機溶劑)中以形成透明溶液。且隨後將其他成分完全溶解於溶液中。經由閃蒸霧化將溶液引入噴霧乾燥器(SD-06AG，Labplant，UK)中。所用參數提供於 表 9B中。所用其他參數包括以下：進給速率4.0-10.0 rpm，入口溫度50-100℃，出口溫度30-80℃及霧化壓力0-4.0巴。收集粒子且將其填充至膠囊中。在收集之後，在對流盤式乾燥器中乾燥粒子以在進一步使用之前移除殘餘溶劑。將粒子填充至凝膠膠囊中。各膠囊含有10 mg鹽酸維拉唑酮。 表 9B
進料速率(rpm) 9
入口溫度(℃) 75
出口溫度(℃) 49
霧化壓力(巴) 2.2
使用D2-Phasher (Bruker)設備且用以下參數進行XRPD測試：發電機，30.0 kV/10.0mA；偵測器，Lynxeye；波長，Cu Ka1(1.54060)；掃描模式，continuous PSD fast；掃描範圍，4-40度；步長，0.01度；時間/步，0.5 s；樣品台轉速，15 r/min。結果( 圖 13A 至圖 13B)表明維拉唑酮之此ASD組合物之粒子呈非晶態。
量測維拉唑酮組合物之動力學溶解度。在37℃下在400 rpm轉速下將過量SDD粉末添加至40 ml FaSSIF介質中。在指定時間點(5、30、60及120 min)將1 mL介質抽取至離心管中且隨後在10000 rpm下離心10 min。收集上部溶液以藉由HPLC進行分析量測。
結果( 表 9C 及圖 14)顯示，維拉唑酮之結晶形式在FaSSIF及FeSSIF介質中具有有限溶解度，且在FaSSIF介質中之溶解度低於FaSSIF中之溶解度。當其以含有聚合物、酸及界面活性劑之ASD組合物形式製備時，在FaSSIF及FeSSIF介質中之動力學溶解度顯著增加且兩種介質中之溶解度大致相同。 表 9C
時間(min) 動力學溶解度(μg/mL)
API P210324-1維拉唑酮
FaSSIF FeSSIF FaSSIF FeSSIF
5 37.4 87.63 156.71 157.42
30 30.93 73.99 154.46 154.28
60 30.76 74.08 149.98 150.12
120 13.63 58.54 147.6 155.11
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理下口服測試參考產品，VIIBRYD®錠劑(10mg)。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析維拉唑酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 9D中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。進食情況下的VIIBRYD®之吸收率為禁食下的吸收率之約2倍，其指示較大食物效應。 表 9D
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
VIIBRYD (10mg)，在禁食條件下 平均值 20.3 105.5 115.3
CV(%) 75.1 108.0 103.9
VIIBRYD (10mg)，在進食條件下 平均值 39.1 192.4 211.0
CV(%) 42.9 60.5 64.0
使用雙向交叉設計在六隻米格魯犬中在兩種不同投配預處理(伴隨或不伴隨高脂食物)下口服測試膠囊批號P210624-1。在研究期間，允許犬自由飲水且在投與之前禁食12小時，所有犬在藥物投與之後4小時給與食物。連同50 ml水一起向各犬投與。
在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析維拉唑酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUC last及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。
表 9E中所示之結果包括兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。當維拉唑酮之劑量在兩種組合物中相同(10 mg)時，禁食情況下的批號P210624-1中之維拉唑酮之吸收率為禁食條件下的參考產品VIIBRYD之吸收率之約三倍。禁食情況下的批號P210624-1中之維拉唑酮之吸收率與進食情況下之吸收率相當，其指示無食物效應。 表 9E
研究設計 C max AUC last AUC inf
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
ASD膠囊批號P210624-1維拉唑酮(10mg)，在禁食條件下 平均值 71.8 317.4 332.4
CV(%) 55.3 70.5 70.8
ASD膠囊批號P210624-1維拉唑酮(10mg)，在進食條件下 平均值 49.6 287.7 304.5
CV(%) 49.6 69.7 66.5
用三向交叉設計在六隻米格魯犬中口服測試ASD膠囊(批號P220215-1)及參考產品，VIIBRYD®錠劑(10 mg)。在以下時間點自各組動物獲取血液樣品：0 h (在測試藥物投與之前)及在藥物投與之後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12及24 h。藉由LC-MS/MS方法分析維拉唑酮血漿濃度。使用軟體WinNonlin之非室體模型計算各犬之藥物動力學參數C max、AUCt及AUC inf。使用各參數之幾何平均值比較在不同投配預處理下之活體內吸收率。 表 9F顯示兩個投配組之藥物動力學參數之幾何平均值以及變異係數(CV)。結果顯示，維拉唑酮ASD幾乎移除食物效應，且在進食條件下，ASD之口服吸收率與Viibryd相當。 表 9F
研究設計 C max AUC last AUC inf_obs
ng/mL h*ng/mL h*ng/mL
VIIBRYD，在進食條件下 平均值 44.83 216.8 227.6
CV(%) 61.4 67.5 66.4
ASD (P220215-1)，在禁食條件下 平均值 55.88 212.4 236.9
CV(%) 73.7 80.8 82.7
ASD (P220215-1)，在進食條件下 平均值 52.16 232.9 279.8
CV(%) 63.0 78.9 67.8
應瞭解，在常見用法中，上文列舉之組分之間存在相當大的重疊，因為給定組分通常由本領域中之不同從業者進行不同分類，或通常用於若干不同功能中之任一者，或可取決於組合物中之含量而具有不同功能。因此，以上列舉之組分應僅視為例示性的且不限制可包括於本發明之組合物中之組分類型。 所列舉之實施例1. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約35重量%，其中該API為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；及 d) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。 2. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約45重量%，其中該API為維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 非離子型親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%； d) 視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約1重量%至20重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。 3. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API係選自乙酸阿比特龍、鹽酸阿來替尼、鹽酸帕唑帕尼、魯拉西酮及維拉唑酮； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約90重量%； d) 視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%。 4. 如實施例1至3中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物為聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、環糊精(CD)及其衍生物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。 5. 如實施例1至3中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物為聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙烯吡咯啶酮(普維酮或PVP)、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚普維酮)或其組合。 6. 如實施例1至3中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合。 7. 如實施例1至6中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。 8. 如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中API在醫藥組合物中之存在量為約5重量%至30重量%。 9. 如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中API在醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。 10.       如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中API在醫藥組合物中之存在量為約20 mg至約200 mg。 11.       如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中API在醫藥組合物中之存在量為約40 mg至約150 mg。 12.       如實施例1至7中任一項之醫藥組合物，其中API在醫藥組合物中之存在量為約50 mg至約125 mg。 13.       如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇、聚丙二醇、聚山梨醇酯、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、脫水山梨糖醇油酸酯、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其任何組合。 14.       如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑包含TPGS。 15.       如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂。 16.       如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。 17.       如實施例1至12中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑包含聚山梨醇酯、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、脫水山梨糖醇油酸酯、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。 18.       如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑在醫藥組合物中之存在量為約1重量%至50重量%。 19.       如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑在醫藥組合物中之存在量為約5重量%至30重量%。 20.       如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑在醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。 21.       如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑在醫藥組合物中之存在量為約20 mg至約200 mg。 22.       如實施例1至17中任一項之醫藥組合物，其中界面活性劑在醫藥組合物中之存在量為約40 mg至約150 mg。 23.       如實施例1至22中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約1重量%至約75重量%。 24.       如實施例1至22中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物在非晶形固體分散液中之存在量為約20重量%至約60重量%。 25.       如實施例1至22中任一項之醫藥組合物，其中親水性聚合物在醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。 26.       如實施例1至25中任一項之醫藥組合物，其中吸附劑係選自二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。 27.       如實施例1至25中任一項之醫藥組合物，其中吸附劑為二氧化矽。 28.       如實施例1至27中任一項之醫藥組合物，其中吸附劑在非晶形固體分散液中之存在量為約至少20重量% (諸如20-30重量%或20重量%至50重量%)。 29.       如實施例1至27中任一項之醫藥組合物，其中吸附劑在醫藥組合物中之存在量為約30 mg至約200 mg。 30.       如實施例1至27中任一項之醫藥組合物，其中吸附劑在醫藥組合物中之存在量為約50 mg至約100 mg。 31.       如實施例1至30中任一項之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含無機酸或有機酸。 32.       如實施例31之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸係選自酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸及磷酸。 33.       如實施例31之醫藥組合物，其中醫藥組合物包含有機酸。 34.       如實施例33之醫藥組合物，其中有機酸係選自酒石酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸及甲磺酸。 35.       如實施例31至34中任一項之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸在非晶形固體分散液中之存在量為約5重量%至約40重量%。 36.       如實施例31至34中任一項之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸在非晶形固體分散液中之存在量為約20重量%至約30重量%。 37.       如實施例31至34中任一項之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸在醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。 38.       如實施例31至34中任一項之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸在醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約200 mg。 39.       如實施例31至34中任一項之醫藥組合物，其中有機酸或無機酸在醫藥組合物中之存在量為約30 mg至約100 mg。 40.       如實施例1至39中任一項之醫藥組合物，其中非晶形固體分散液之D50值為1 µm至1000 µm。 41.       如實施例40之醫藥組合物，其中D50值為約1 µm至約50 µm。 42.       如實施例1之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約30重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約55重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為ASD之約5重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC； d) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約5重量%至約40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約5重量%至40重量%，其中該有機酸為蘋果酸。 43.       如實施例42之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約12重量%至約25重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； d) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至30重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至30重量%，其中該有機酸為蘋果酸。 44.       如實施例1之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為約20 mg至約80 mg； b) 界面活性劑，其量為約20 mg至約220 mg，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約40 mg至約150 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； d) 視情況選用之吸附劑，其量為約40 mg至約120 mg，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約80 mg，其中該有機酸為蘋果酸。 45.       如實施例44之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為約20 mg至約80 mg； b) 界面活性劑，其量為約20 mg至約200 mg，其中該界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約20 mg至約150 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； d) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約100 mg，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約70 mg，其中該有機酸為蘋果酸。 46.       一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼； b) 界面活性劑； c) 親水性聚合物； d) 視情況選用之吸附劑；及 e) 視情況選用之有機酸。 47.       如實施例46之ASD，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼； b) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； d) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為蘋果酸。 48.       如實施例47之ASD，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為ASD之約10重量%至約30重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約55重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為ASD之約5重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； d) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約5重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約5重量%至40重量%，其中該有機酸為蘋果酸。 49.       一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例1至48中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 50.       一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例1、42至48中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 51.       如實施例50之方法，其中癌症包含腎癌、肝癌及甲狀腺癌。 52.       如實施例50之方法，其中腎癌為晚期腎細胞癌。 53.       如實施例50之方法，其中肝癌為肝細胞癌。 54.       如實施例50之方法，其中甲狀腺癌為局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌或甲狀腺髓質癌。 55.       一種抑制多重酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例1或42至48中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 56.       如實施例55之方法，其中多重酪胺酸激酶包含VEGFR2、c-MET或RET。 57.       如實施例49至56中任一項之方法，其進一步包含投與免疫治療劑。 58.       如實施例57之方法，其中免疫治療劑為納武單抗。 59.       如實施例49至56中任一項之方法，其中個體先前已用索拉非尼治療。 60.       如實施例49至56中任一項之方法，其中該個體 a) 為12歲或更大， b) 在先前VEGFR靶向療法之後有進展，及 c) 係放射性碘難治或不適用的。 61.       如實施例2之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約40重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合；及 d) 有機酸，其量為ASD之約1重量%至20重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 62.       如實施例61之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約20重量%至約40重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約20重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS； c) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約20重量%至約40重量%，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合；及 d) 有機酸，其量為ASD之約3重量%至15重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 63.       如實施例2之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約60 mg至約140 mg； b) 界面活性劑，其量為約50 mg至約150 mg，其中該界面活性劑為TPGS； c) 非離子型親水性聚合物，其量為約50 mg至約150 mg，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合；及 d) 有機酸，其量為約5 mg至約50 mg，其中該有機酸為檸檬酸。 64.       如實施例63之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約80 mg至約120 mg； b) 界面活性劑，其量為約70 mg至約130 mg，其中該界面活性劑為TPGS； c) 非離子型親水性聚合物，其量為約70 mg至約130 mg，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合；及 d) 有機酸，其量為約10 mg至約40 mg，其中該有機酸為檸檬酸。 65.       一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑； c) 非離子型親水性聚合物；及 d) 有機酸。 66.       如實施例65之ASD，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS； c) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS或兩者之組合；及 d) 有機酸，其中該有機酸為檸檬酸。 67.       如實施例66之ASD，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約40重量%； b) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS或其組合； c) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該非離子型親水性聚合物為共聚普維酮(諸如VA64)；及 d) 有機酸，其量為ASD之約1重量%至20重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 68.       一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例2或61至67中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 69.       一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例2或61至67中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 70.       如實施例69之方法，其中癌症為血液癌症。 71.       如實施例70之方法，其中血液癌症為慢性淋巴球性白血病。 72.       如實施例70之方法，其中血液癌症為急性骨髓白血病。 73.       如實施例69之方法，其中癌症為實體腫瘤。 74.       如實施例73之方法，其中實體腫瘤為淋巴瘤。 75.       如實施例74之方法，其中淋巴瘤為小淋巴球性淋巴瘤。 76.       一種抑制B細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例2或61至67中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 77.       如實施例69至71或73至76中任一項之方法，其進一步包含投與免疫治療劑。 78.       如實施例77之方法，其中免疫治療劑為阿托珠單抗或利妥昔單抗。 79.       如實施例69至70或72中任一項之方法，其進一步包含投與化學治療劑。 80.       如實施例79之方法，其中化學治療劑為氮胞苷或地西他濱或低劑量阿糖胞苷。 81.       如實施例69至78中任一項之方法，其中個體先前未經治療。 82.       如實施例69至71或73至78中任一項之方法，其中個體先前進行過治療。 83.       如實施例69至70、72或79至80中任一項之方法，其中該個體 a) 新近診斷患有急性骨髓白血病；及 b) 為75歲或更大；或 c) 患有妨礙使用標準化學療法之其他醫學病狀。 84.       如實施例69至78中任一項之方法，其中該個體為成人。 85.       如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約30重量%至約95重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂。 86.       如實施例85之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約8重量%至約30重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約50重量%至約91重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂。 87.       如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約20 mg至約80 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量為約80 mg至約700 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其量為約10 mg至約80 mg，其中該界面活性劑為卵磷脂。 88.       如實施例87之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約30 mg至約60 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量為約100 mg至約600 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其量為約20 mg至約60 mg，其中該界面活性劑為卵磷脂。 89.       一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍； b) 非離子型親水性聚合物；及 c) 視情況選用之界面活性劑。 90.       如實施例89之ASD，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍； b) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其中該界面活性劑為卵磷脂。 91.       如實施例90之ASD，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約30重量%至約95重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMCAS；及 c) 視情況選用之界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂。 92.       如實施例85至91中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。 93.       如實施例85至91中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約100%至200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。 94.       一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或85至93中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 95.       一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或85至93中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 96.       如實施例95之方法，其中癌症為實體腫瘤。 97.       如實施例96之方法，其中實體腫瘤為前列腺癌。 98.       如實施例97之方法，其中前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。 99.       如實施例97之方法，其中前列腺癌為轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌。 100.    一種抑制17α-羥化酶/C17,20-解離酶(CYP17)之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或85至93中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 101.    如實施例94至98或100中任一項之方法，其進一步包含投與皮質類固醇。 102.    如實施例101之方法，其中皮質類固醇為普賴蘇穠或甲基普賴蘇穠。 103.    如實施例94至97或99至100中任一項之方法，其進一步包含投與皮質類固醇。 104.    如實施例103之方法，其中皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。 105.    如實施例94至104中任一項之方法，其中該個體為男性成人。 106.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約60重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約80重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、HPMCAS (諸如HPMCAS-LF)或PCL-PVAc-PEG (或Soluplus)或其組合； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該有機酸為酒石酸。 107.    如實施例106之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約55重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約20重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸。 108.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約50 mg至約200 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量為約100 mg至約500 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為約40 mg至約250 mg，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為約70 mg至250 mg，其中該有機酸為酒石酸。 109.    如實施例108之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約60 mg至約180 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量為約100 mg至約400 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、HPMCAS (諸如HPMCAS-LF)或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為約50 mg至約200 mg，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為約130 mg至180 mg，其中該有機酸為酒石酸。 110.    一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物； c) 界面活性劑，及 d) 視情況選用之有機酸。 111.    如實施例89之ASD，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸。 112.    如實施例90之ASD，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約60重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約80重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或SLS或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至50重量%，其中該有機酸為酒石酸。 113.    如實施例106至112中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。 114.    如實施例106至112中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。 115.    一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或106至115中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 116.    一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或106至115中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 117.    如實施例95之方法，其中癌症為實體腫瘤。 118.    如實施例96之方法，其中實體腫瘤為肺癌。 119.    如實施例97之方法，其中肺癌為非小細胞肺癌。 120.    如實施例97之方法，其中非小細胞肺癌為退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的。 121.    一種抑制ALK及/或RET酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或106至115中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 122.    如實施例115至121中任一項之方法，其中該個體為成人。 123.    如實施例115至122中任一項之方法，其中該個體對克唑替尼不耐受。 124.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 125.    如實施例124之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約30重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約60重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約20重量%至約35重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 126.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約30 mg至約200 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量按ASD之重量為約30 mg至約400 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為約30 mg至約200 mg，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約30 mg至約200 mg，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約150 mg，其中該吸附劑為SiO 2。 127.    如實施例127之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約30 mg至約150 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量按ASD之重量為約30 mg至約300 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為約30 mg至約150 mg，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約30 mg至約150 mg，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約40 mg至約100 mg，其中該吸附劑為SiO 2。 128.    一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。 129.    如實施例128之ASD，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為SiO 2。 130.    如實施例129之ASD，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 131.    如實施例124至130中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之約40%至約100%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。 132.    如實施例124至130中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考組合物之生物可用度之約50%至約120%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為醫藥組合物之劑量的至少3倍。 133.    一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或124至132中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 134.    一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或124至130中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 135.    如實施例134之方法，其中癌症為實體腫瘤。 136.    如實施例135之方法，其中實體腫瘤為軟組織肉瘤。 137.    如實施例136之方法，其中軟組織肉瘤為晚期軟組織肉瘤。 138.    如實施例134之方法，其中癌症為腎癌。 139.    如實施例138之方法，其中腎癌為晚期腎細胞癌。 140.    一種抑制VEGF受體(VEGFR)及/或PDGF受體(PDGFR)之酪胺酸激酶的方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或124至132中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 141.    如實施例133至140中任一項之方法，其中該個體為成人。 142.    如實施例133至137中任一項之方法，其中個體先前已接受化學療法。 143.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約50重量%； b) 親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 144.    如實施例143之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約10重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約60重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS； d) 有機酸，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 145.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約20 mg至約120 mg (例如20、40、60、80或120 mg)； b) 親水性聚合物，其量為約20 mg至約240 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； c) 界面活性劑，其量為約20 mg至約120 mg，其中該界面活性劑為TPGS； d) 有機酸，其量為約20 mg至約120 mg，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約180 mg，其中該吸附劑為SiO 2。 146.    如實施例145之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約20 mg至約60 mg； b) 非離子型親水性聚合物，其量為約20 mg至約160 mg，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為約20 mg至約60 mg，其中該界面活性劑為TPGS； d) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約60 mg，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約80 mg，其中該吸附劑為SiO 2。 147.    一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。 148.    如實施例147之ASD，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為SiO 2。 149.    如實施例148之ASD，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約50重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS； d) 視情況選用之有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。 150.    如實施例143至149中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之約300%至約1000%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。 151.    如實施例143至149中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考組合物之生物可用度之約500%至約1500%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。 152.    一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或143至151中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 153.    一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或143至151中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 154.    如實施例153之方法，其中精神障礙為精神分裂症。 155.    如實施例153之方法，其中精神障礙為抑鬱症。 156.    如實施例155之方法，其中抑鬱症係與I型躁鬱症相關。 157.    如實施例155之方法，其中抑鬱症為雙相抑鬱症。 158.    一種抑制中樞多巴胺D2及2型血清素(5HT2A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或143至151中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 159.    如實施例152至158中任一項之方法，其中該個體為成人。 160.    如實施例152至154中任一項之方法，其中該個體為青少年，其中該青少年為13至17歲。 161.    如實施例152至153或155至158中任一項之方法，其進一步包含投與抗驚厥藥。 162.    如實施例161之方法，其中抗驚厥藥為鋰或丙戊酸鹽。 163.    如實施例3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS；及 d) 有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 164.    如實施例163之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約15重量%至約30重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS；及 d) 有機酸，其量為ASD之約15重量%至約30重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 165.    一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物； c) 界面活性劑；及 d) 有機酸。 166.    如實施例165之ASD，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 非離子型親水性聚合物，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑為TPGS；及 d) 有機酸，其中該有機酸為檸檬酸。 167.    如實施例166之ASD，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為ASD之約5重量%至約40重量%； b) 非離子型親水性聚合物，其量為ASD之約10重量%至約50重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC； c) 界面活性劑，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS；及 d) 有機酸，其量為ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為檸檬酸。 168.    如實施例163至167中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度的約130%至約500%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。 169.    如實施例163至167中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含 鹽酸維拉唑酮之對應參考組合物之生物可用度的約115%至約600%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。 170.    一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或163至169中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 171.    一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或163至169中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 172.    如實施例171之方法，其中該精神障礙為重度抑鬱症。 173.    一種抑制血清素(5-HT1A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或170至172中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 174.    一種刺激血清素轉運體之方法，其包含向有需要之個體投與如實施例3或170至172中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。 175.    如實施例174之方法，其中刺激係經由部分促效作用。 176.    如實施例170至175中任一項之方法，其中該個體為成人。
本文提供包含包括此類API及適合賦形劑或載劑的非晶形固體分散液之醫藥組合物，相比於包含此類API之結晶形式的現有組合物，其提供改良之生物可用度且消除或減少食物效應。本發明之新穎特徵在隨附申請專利範圍中特定闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的較佳理解：
圖 1A顯示乙酸阿比特龍之兩個非晶形固體分散液(ASD)批次P211115-2及P211115-1之X射線粉末繞射研究，兩者均呈非晶態。
圖 1B顯示乙酸阿比特龍API及乙酸阿比特龍之兩個非晶形固體分散液(ASD)批次P211115-2及P211115-1之X射線粉末繞射之比較，兩種ASD呈非晶態而乙酸阿比特龍API不呈非晶態。
圖 1C顯示當參考產品ZYTIGA (250 mg)及阿比特龍之兩種ASD組合物(批號P211115-1及P211115-2)以50 mg API之劑量在禁食條件下經口給與時，犬模型中API (阿比特龍)之血漿濃度的比較。
圖 2A顯示結晶鹽酸阿來替尼及鹽酸阿來替尼之四個固體分散液批次I-M211221-1、I-M211221-3、I-M211202-3及I-M211229-1之X射線粉末繞射研究，批次I-M211202-3大部分為非晶形的，且所有其他批次呈非晶態。
圖 2B顯示鹽酸阿來替尼的六個固體分散液批次I-M221214-1、I-M221214-2、I-M221214-3、I-M221214-4、I-M221214-5及I-M221214-6之X射線粉末繞射研究，所有批次均呈非晶態。
圖 3顯示鹽酸阿來替尼之四個ASD批次I-M211221-1、I-M211221-3、I-M211202-3及I-M211229-1之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 4A顯示鹽酸帕唑帕尼之三個ASD批次M210706-1、M210706-2及M211214-2之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 4B顯示鹽酸帕唑帕尼之五個ASD批次M221222-2、M221222-3、M221222-4、M230104-2及M230104-3之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 5A顯示蘋果酸卡博替尼之三個ASD批次M210702-1-I、M210702-2-及M210702-3-I之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 5B顯示蘋果酸卡博替尼之五個ASD批次M220701-1、M220701-2、M220622-3、M220622-4及M220714之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 6顯示蘋果酸卡博替尼之三個ASD批次M210702-1-I、M210702-2-I及M210702-3-I之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 7A顯示維奈托克之兩個ASD批次M210618-1-I及M210618-2-I之X射線粉末繞射研究，兩者均呈非晶態。
圖 7B顯示維奈托克之四個ASD批次I-M220808-3、I-M220630-2、I-M220727-2及I-M221010-1之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 7C顯示維奈托克之ASD批次I-M221219-1、I-M221219-2、I-M221219-3、I-M221221-1、I-M221221-2、I-M221221-3及I-M221221-4之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 8A顯示維奈托克之兩個ASD批次M210618-1-I及M210618-2-I之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 8B顯示研磨成粉的維奈托克RLD錠劑以及根據批次I-M221201-2、I-M221118、I-M221219-1及I-M221219-2之維奈托克ASD粉在大鼠模型中的平均PK概況的比較，該等粉隨後在投與之前均懸浮於0.5% CMC-Na溶液中。
圖 9A顯示魯拉西酮之三個ASD批次I-M211207-2、I-M211209-4及M211028-1之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 9B顯示魯拉西酮之五個ASD批次I-M211207-2、I-M211209-4、M211028-1、M211101-1及M211101-2之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 9C顯示魯拉西酮之三個ASD批次I-M211207-3、I-M211207-4及I-M220712-1之X射線粉末繞射研究，所有均呈非晶態。
圖 10顯示魯拉西酮之三個ASD批次I-M211207-2、I-M211209-4及M211028-1之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 11顯示魯拉西酮之ASD批次P210324-1之X射線粉末繞射研究，該批次呈非晶態。
圖 12A顯示魯拉西酮之ASD批次P210324-1在FeSSIF介質中之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 12B顯示結晶魯拉西酮在FaSSIF介質中之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。
圖 13A顯示ASD批次P210324-1維拉唑酮之X射線粉末繞射研究，該批次呈非晶態。
圖 13B顯示呈結晶形式之維拉唑酮API及呈非晶態之ASD批次P210324-1維拉唑酮的X射線粉末繞射研究。
圖 14顯示結晶維拉唑酮及維拉唑酮之ASD批次P210324-1在FaSSIF及FeSSIF介質中之動力學溶解度，其藉由HPLC分析量測。

Claims (192)

  1. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為卡博替尼(cabozantinib)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%； d) 視情況選用之酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  2. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約35重量%，其中該API為卡博替尼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%；及 d) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  3. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為維奈托克(venetoclax)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%； d) 視情況選用之酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  4. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約45重量%，其中該API為維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 非離子型親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約80重量%； d) 視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約1重量%至20重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  5. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為阿比特龍(abiraterone)或乙酸阿比特龍； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%； d) 視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
  6. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為阿來替尼(alectinib)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%； d) 視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至50重量%。
  7. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為帕唑帕尼(pazopanib)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%； d) 視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
  8. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為魯拉西酮(lurasidone)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%； d) 視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
  9. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API為維拉唑酮(vilazodone)或其醫藥學上可接受之鹽； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約95重量%； d) 視情況選用之酸，其量為該ASD之約5重量%至60重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至60重量%。
  10. 一種醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含非晶形固體分散液(ASD)，該非晶形固體分散液包含： a) 活性醫藥成分(API)，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該API係選自乙酸阿比特龍、鹽酸阿來替尼、鹽酸帕唑帕尼、魯拉西酮及維拉唑酮； b) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、基於聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約1重量%至約90重量%； d) 視情況選用之無機酸或有機酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%。
  11. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物為聚乙烯醇(PVA)、寡醣、多醣、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC，或羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚環氧乙烷、環糊精(CD)及其衍生物、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(PCL-PVAc-PEG)或其組合。
  12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物為聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、聚乙烯吡咯啶酮(普維酮或PVP)、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚普維酮)或其組合。
  13. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基β環糊精(HP-β-CD)、磺基丁醚-β-環糊精或其組合。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈錠劑或膠囊形式。
  15. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約5重量%至50重量%。
  16. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約5重量%至30重量%。
  17. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。
  18. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約20 mg至約200 mg。
  19. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約40 mg至約150 mg。
  20. 如請求項1至14中任一項之醫藥組合物，其中該API在該醫藥組合物中之存在量為約50 mg至約125 mg。
  21. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇、聚丙二醇、聚山梨醇酯、SLS、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、脫水山梨糖醇油酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其任何組合。
  22. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含TPGS。
  23. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂。
  24. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物。
  25. 如請求項1至20中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑包含聚山梨醇酯、生育酚聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、聚乙二醇蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯、脫水山梨糖醇油酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合。
  26. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑在該醫藥組合物中之存在量為約1重量%至50重量%。
  27. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑在該醫藥組合物中之存在量為約5重量%至30重量%。
  28. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑在該醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。
  29. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑在該醫藥組合物中之存在量為約20 mg至約400 mg。
  30. 如請求項1至25中任一項之醫藥組合物，其中該界面活性劑在該醫藥組合物中之存在量為約40 mg至約200 mg。
  31. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物在該非晶形固體分散液中之存在量為約1重量%至約95重量%。
  32. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物在該非晶形固體分散液中之存在量為約1重量%至約75重量%。
  33. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物在該非晶形固體分散液中之存在量為約20重量%至約60重量%。
  34. 如請求項1至30中任一項之醫藥組合物，其中該親水性聚合物在該醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。
  35. 如請求項1至34中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑係選自二氧化矽、活性碳、矽酸鎂鋁、矽藻土、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、滑石、交聯普維酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉以及糖或糖醇，諸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、環糊精及麥芽糊精。
  36. 如請求項1至34中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑為二氧化矽。
  37. 如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑在該非晶形固體分散液中之存在量為約至少20重量% (諸如20-30重量%或20重量%至50重量%)。
  38. 如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑在該醫藥組合物中之存在量為約30 mg至約200 mg。
  39. 如請求項1至36中任一項之醫藥組合物，其中該吸附劑在該醫藥組合物中之存在量為約50 mg至約100 mg。
  40. 如請求項1至39中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含無機酸或有機酸。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸係選自脂肪酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、硫酸及磷酸。
  42. 如請求項40之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含有機酸。
  43. 如請求項42之醫藥組合物，其中該有機酸係選自長鏈脂肪酸(例如油酸)、酒石酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸及甲磺酸。
  44. 如請求項40至43中任一項之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸在該非晶形固體分散液中之存在量為約5重量%至約50重量%。
  45. 如請求項40至43中任一項之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸在該非晶形固體分散液中之存在量為約20重量%至約30重量%。
  46. 如請求項40至43中任一項之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸在該醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約500 mg。
  47. 如請求項40至43中任一項之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸在該醫藥組合物中之存在量為約10 mg至約200 mg。
  48. 如請求項40至43中任一項之醫藥組合物，其中該有機酸或無機酸在該醫藥組合物中之存在量為約30 mg至約100 mg。
  49. 如請求項1至48中任一項之醫藥組合物，其中該非晶形固體分散液之D50值為1 µm至1000 µm。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該D50值為約1 µm至約50 µm。
  51. 如請求項1之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約55重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約55重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約5重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMC、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約5重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%，其中該有機酸為蘋果酸。
  52. 如請求項51之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約12重量%至約25重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約15重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該親水性聚合物為HPMC(諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至30重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至30重量%，其中該有機酸為蘋果酸。
  53. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為約20 mg至約200 mg； b) 界面活性劑，其量為約20 mg至約220 mg，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約40 mg至約250 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其量為約40 mg至約200 mg，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約200 mg，其中該有機酸為蘋果酸。
  54. 如請求項53之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為約20 mg至約80 mg； b) 界面活性劑，其量為約20 mg至約200 mg，其中該界面活性劑包含卵磷脂、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約20 mg至約150 mg，其中該親水性聚合物為HPMC(諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約100 mg，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約70 mg，其中該有機酸為蘋果酸。
  55. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼； b) 界面活性劑； c) 親水性聚合物； d) 視情況選用之吸附劑；及 e) 視情況選用之有機酸。
  56. 如請求項55之ASD，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼； b) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為蘋果酸。
  57. 如請求項56之ASD，其中該ASD包含： a) 卡博替尼游離鹼或蘋果酸卡博替尼，其量為該ASD之約10重量%至約55重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約55重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚氧乙烯氫化蓖麻油或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約5重量%至約70重量%，其中該非離子型親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約5重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽；及 e) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約5重量%至40重量%，其中該有機酸為蘋果酸。
  58. 如請求項51至57中任一項之醫藥組合物，其中，當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含卡博替尼之對應參考組合物之生物可用度之約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  59. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1至57中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  60. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1、2或51至57中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症包含腎癌、肝癌及甲狀腺癌。
  62. 如請求項60之方法，其中該腎癌為晚期腎細胞癌。
  63. 如請求項60之方法，其中該肝癌為肝細胞癌。
  64. 如請求項60之方法，其中該甲狀腺癌為局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌或甲狀腺髓質癌。
  65. 一種抑制多重酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項1、2或51至57中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  66. 如請求項65之方法，其中該等多重酪胺酸激酶包含VEGFR2、c-MET或RET。
  67. 如請求項58至66中任一項之方法，其進一步包含投與免疫治療劑。
  68. 如請求項57之方法，其中該免疫治療劑為納武單抗(nivolumab)。
  69. 如請求項58至66中任一項之方法，其中該個體先前已用索拉非尼(sorafenib)治療。
  70. 如請求項58至66中任一項之方法，其中該個體 a) 為12歲或更大， b) 在先前VEGFR靶向療法之後有進展，及 c) 係放射性碘難治或不適用的。
  71. 如請求項3之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、TPGS、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約1重量%至20重量%，其中該有機酸為檸檬酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約5重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  72. 如請求項4或71之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約20重量%至約50重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約20重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約20重量%至約40重量%，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約3重量%至20重量%，其中該有機酸為檸檬酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約10重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  73. 如請求項3之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約60 mg至約300 mg； b) 界面活性劑，其量為約20 mg至約450 mg，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約50 mg至約450 mg，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約5 mg至約150 mg，其中該有機酸為檸檬酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約10 mg至約300 mg，其中該吸附劑為二氧化矽。
  74. 如請求項73之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約80 mg至約120 mg； b) 界面活性劑，其量為約70 mg至約130 mg，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其量為約70 mg至約130 mg，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)、HPMCAS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約10 mg至約40 mg，其中該有機酸為檸檬酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約50 mg至約180 mg，其中該吸附劑為二氧化矽。
  75. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑； c) 親水性聚合物； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  76. 如請求項75之ASD，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽； b) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； c) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為共聚普維酮、HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)或其組合；及 d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為檸檬酸。
  77. 如請求項76之ASD，其中該ASD包含： a) 維奈托克或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%； b) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該界面活性劑包含卵磷脂、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯、TPGS或其組合； c) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該親水性聚合物為共聚普維酮(諸如VA64)、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物(PVAc-PVCap-PEG)；及 d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約1重量%至20重量%，其中該有機酸為檸檬酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約10重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  78. 如請求項71至77中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以C max或AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含維奈托克之對應參考組合物之生物可用度之約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  79. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項3、4或71至78中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  80. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項3、4或71至78中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  81. 如請求項80之方法，其中該癌症為血液癌症。
  82. 如請求項81之方法，其中該血液癌症為慢性淋巴球性白血病。
  83. 如請求項81之方法，其中該血液癌症為急性骨髓白血病。
  84. 如請求項80之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  85. 如請求項84之方法，其中該實體腫瘤為淋巴瘤。
  86. 如請求項85之方法，其中該淋巴瘤為小淋巴球性淋巴瘤。
  87. 一種抑制B細胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項3或71至77中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  88. 如請求項80至82或84至87中任一項之方法，其進一步包含投與免疫治療劑。
  89. 如請求項88之方法，其中該免疫治療劑為阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。
  90. 如請求項80至81或83中任一項之方法，其進一步包含投與化學治療劑。
  91. 如請求項90之方法，其中該化學治療劑為氮胞苷(azacitidine)或地西他濱(decitabine)或低劑量阿糖胞苷(cytarabine)。
  92. 如請求項80至89中任一項之方法，其中該個體先前未經治療。
  93. 如請求項80至82或84至89中任一項之方法，其中該個體先前進行過治療。
  94. 如請求項80至81、83或90至91中任一項之方法，其中該個體 a) 新近診斷患有急性骨髓白血病；及 b) 為75歲或更大；或 c) 患有妨礙使用標準化學療法之其他醫學病狀。
  95. 如請求項80至89中任一項之方法，其中該個體為成人。
  96. 如請求項5之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約30重量%至約95重量%，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約5重量%至30重量%；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至50重量%。
  97. 如請求項96之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為該ASD之約8重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約50重量%至約91重量%，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮(諸如VA64)或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約5重量%至30重量%，其中該有機酸為酒石酸、油酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
  98. 如請求項5之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約20 mg至約250 mg； b) 親水性聚合物，其量為約80 mg至約700 mg，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其量為約10 mg至約250 mg，其中該界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約10 mg至約250 mg；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約10 mg至約400 mg。
  99. 如請求項98之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為約30 mg至約120 mg； b) 親水性聚合物，其量為約100 mg至約600 mg，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮(諸如VA64)或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其量為約20 mg至約150 mg，其中該界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約10 mg至約150 mg，其中該有機酸為酒石酸、油酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約20 mg至約180 mg，其中該吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
  100. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍； b) 親水性聚合物； c) 視情況選用之界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  101. 如請求項100之ASD，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍； b) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸、油酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
  102. 如請求項101之ASD，其中該ASD包含： a) 阿比特龍游離鹼或乙酸阿比特龍，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約30重量%至約95重量%，其中該親水性聚合物為HPMCAS、聚甲基丙烯酸酯或共聚普維酮(諸如VA64)或其組合； c) 視情況選用之界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為卵磷脂或TPGS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約5重量%至30重量%，其中該有機酸為酒石酸、油酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽或矽酸鎂鋁或其組合。
  103. 如請求項96至102中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為該醫藥組合物之劑量的至少3倍。
  104. 如請求項96至102中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含乙酸阿比特龍之對應參考組合物之生物可用度的約100%至200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考組合物為該醫藥組合物之劑量的至少3倍。
  105. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項5、10或96至104中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  106. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項5、10或96至102中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  107. 如請求項106之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  108. 如請求項107之方法，其中該實體腫瘤為前列腺癌。
  109. 如請求項108之方法，其中該前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
  110. 如請求項108之方法，其中該前列腺癌為轉移性高風險去勢敏感性前列腺癌。
  111. 一種抑制17α-羥化酶/C17,20-解離酶(CYP17)之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項5、10或96至104中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  112. 如請求項105至109或111中任一項之方法，其進一步包含投與皮質類固醇。
  113. 如請求項112之方法，其中該皮質類固醇為普賴蘇穠(prednisone)或甲基普賴蘇穠。
  114. 如請求項105至108或110至111中任一項之方法，其進一步包含投與皮質類固醇。
  115. 如請求項114之方法，其中該皮質類固醇為甲基普賴蘇穠。
  116. 如請求項105至115中任一項之方法，其中該個體為男性成人。
  117. 如請求項6之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約80重量%，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS (諸如HPMCAS-LF)或PCL-PVAc-PEG (或Soluplus)或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約50重量%，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合； e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  118. 如請求項117之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約15重量%至約55重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約20重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至30重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  119. 如請求項6之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約50 mg至約400 mg； b) 親水性聚合物，其量為約100 mg至約1000 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為約40 mg至約250 mg，其中該界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約70 mg至250 mg，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量按該ASD之重量為約20 mg至300 mg，其中該吸附劑為二氧化矽。
  120. 如請求項119之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約60 mg至約180 mg； b) 親水性聚合物，其量為約100 mg至約900 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS (諸如HPMCAS-LF)或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為約50 mg至約200 mg，其中該界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約130 mg至180 mg，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量按該ASD之重量為約50 mg至200 mg，其中該吸附劑為二氧化矽。
  121. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  122. 如請求項121之ASD，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(諸如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為二氧化矽。
  123. 如請求項122之ASD，其中該ASD包含： a) 阿來替尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約60重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約80重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、HPMCAS或Soluplus或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、聚氧乙烯甘油酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或SLS或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至50重量%，其中該有機酸為酒石酸、檸檬酸或蘋果酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約1重量%至40重量%，其中該吸附劑為二氧化矽。
  124. 如請求項117至123中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考調配物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為該醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。
  125. 如請求項117至123中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸阿來替尼之對應參考調配物之生物可用度的約75%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為該醫藥組合物之劑量的至少1.75倍。
  126. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項6、10或117至125中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  127. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項6、10或117至125中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  128. 如請求項127之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  129. 如請求項128之方法，其中該實體腫瘤為肺癌。
  130. 如請求項129之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌。
  131. 如請求項130之方法，其中該非小細胞肺癌為退行性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的。
  132. 一種抑制ALK及/或RET酪胺酸激酶之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項6、10或117至125中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  133. 如請求項126至132中任一項之方法，其中該個體為成人。
  134. 如請求項126至133中任一項之方法，其中該個體對克唑替尼(crizotinib)不耐受。
  135. 如請求項7之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、HPMCAS、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約1重量%至約60重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  136. 如請求項135之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約60重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約15重量%至約50重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約20重量%至約35重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  137. 如請求項135之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  138. 如請求項135之醫藥組合物，其中該ASD由以下組成： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  139. 如請求項7之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約30 mg至約400 mg； b) 親水性聚合物，其量按該ASD之重量為約30 mg至約800 mg，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為約30 mg至約400 mg，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約30 mg至約400 mg，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約150 mg，其中該吸附劑為SiO 2。
  140. 如請求項139之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約30 mg至約200 mg； b) 親水性聚合物，其量按該ASD之重量為約30 mg至約300 mg，其中該親水性聚合物為HPMC、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為約30 mg至約250 mg，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約30 mg至約200 mg，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約40 mg至約250 mg，其中該吸附劑為SiO 2。
  141. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  142. 如請求項141之ASD，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為SiO 2。
  143. 如請求項142之ASD，其中該ASD包含： a) 帕唑帕尼游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP、共聚普維酮或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  144. 如請求項135至143中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考調配物之生物可用度之約40%至約180%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為該醫藥組合物之劑量的至少2倍。
  145. 如請求項135至143中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸帕唑帕尼之對應參考調配物之生物可用度之約50%至約200%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液，且其中該參考調配物為該醫藥組合物之劑量的至少2倍。
  146. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項7、10或135至145中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  147. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項7、10或135至145中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  148. 如請求項147之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  149. 如請求項148之方法，其中該實體腫瘤為軟組織肉瘤。
  150. 如請求項149之方法，其中該軟組織肉瘤為晚期軟組織肉瘤。
  151. 如請求項147之方法，其中該癌症為腎癌。
  152. 如請求項151之方法，其中該腎癌為晚期腎細胞癌。
  153. 一種抑制VEGF受體(VEGFR)及/或PDGF受體(PDGFR)之酪胺酸激酶的方法，其包含向有需要之個體投與如請求項7、10或135至145中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  154. 如請求項146至153中任一項之方法，其中該個體為成人。
  155. 如請求項146至150中任一項之方法，其中該個體先前已接受化學療法。
  156. 如請求項8之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  157. 如請求項156之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約60重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  158. 如請求項156之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5、HPMCAS、PVP或PVP/VA或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  159. 如請求項156之醫藥組合物，其中該ASD由以下組成： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該親水性聚合物為HPMC-E5、HPMCAS、PVP或PVP/VA或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約30重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  160. 如請求項8之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約20 mg至約120 mg (例如20、40、60、80或120 mg)； b) 親水性聚合物，其量為約20 mg至約400 mg，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為約20 mg至約120 mg，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合； d) 有機酸，其量為約20 mg至約120 mg，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約180 mg，其中該吸附劑為SiO 2。
  161. 如請求項160之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約20 mg至約60 mg； b) 親水性聚合物，其量為約20 mg至約160 mg，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為約20 mg至約60 mg，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為約20 mg至約60 mg，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為約30 mg至約80 mg，其中該吸附劑為SiO 2。
  162. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  163. 如請求項162之ASD，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其中該吸附劑為SiO 2。
  164. 如請求項163之ASD，其中該ASD包含： a) 魯拉西酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約50重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合； d) 視情況選用之有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為酒石酸或檸檬酸或其組合；及 e) 視情況選用之吸附劑，其量為該ASD之約15重量%至約40重量%，其中該吸附劑為SiO 2。
  165. 如請求項156至164中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考調配物之生物可用度之約300%至約1000%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  166. 如請求項156至164中任一項之醫藥組合物，其中當在禁食條件下經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸魯拉西酮之對應參考調配物之生物可用度之約500%至約1500%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  167. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項8、10或156至166中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  168. 一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項8、10或156至166中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  169. 如請求項168之方法，其中該精神障礙為精神分裂症。
  170. 如請求項168之方法，其中該精神障礙為抑鬱症。
  171. 如請求項170之方法，其中該抑鬱症係與I型躁鬱症相關。
  172. 如請求項170之方法，其中該抑鬱症為雙相抑鬱症。
  173. 一種抑制中樞多巴胺D2及2型血清素(5HT2A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項8、10或156至166中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  174. 如請求項167至173中任一項之方法，其中該個體為成人。
  175. 如請求項167至169中任一項之方法，其中該個體為青少年，其中該青少年為13至17歲。
  176. 如請求項167至168或170至173中任一項之方法，其進一步包含投與抗驚厥藥。
  177. 如請求項176之方法，其中該抗驚厥藥為鋰或丙戊酸鹽。
  178. 如請求項9之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約70重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；及 d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為檸檬酸。
  179. 如請求項178之醫藥組合物，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約15重量%至約60重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；及 d) 有機酸，其量為該ASD之約15重量%至約30重量%，其中該有機酸為檸檬酸。
  180. 如請求項9之醫藥組合物，其中該醫藥組合物被調配成包含以下之單位劑型： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約5 mg至約100 mg； b) 親水性聚合物，其量為約10 mg至約300 mg，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMCAS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為約5 mg至約100 mg，其中該界面活性劑為TPGS或卵磷脂或其組合；及 d) 有機酸，其量為約5 mg至約100 mg，其中該有機酸為檸檬酸。
  181. 一種非晶形固體分散液(ASD)，其中該非晶形固體分散液包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物； c) 界面活性劑； d) 視情況選用之有機酸；及 e) 視情況選用之吸附劑。
  182. 如請求項181之ASD，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽； b) 親水性聚合物，其中該親水性聚合物為HPMC (諸如HPMC-E5)、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其中該界面活性劑包含磷脂或其衍生物，諸如卵磷脂、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、月桂基硫酸鈉(SLS)、TPGS、基於聚乙酸乙烯酯及聚乙烯己內醯胺之接枝共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯甘油酯(例如辛醯基己醯基聚氧乙烯-8甘油酯)、聚山梨醇酯或其組合；及 d) 有機酸，其中該有機酸為檸檬酸。
  183. 如請求項182之ASD，其中該ASD包含： a) 維拉唑酮游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽，其量為該ASD之約5重量%至約40重量%； b) 親水性聚合物，其量為該ASD之約10重量%至約60重量%，其中該親水性聚合物為HPMC、聚甲基丙烯酸酯、PVP/VA、HPMC AS、PVP或其組合； c) 界面活性劑，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該界面活性劑為TPGS、PEG、聚乙二醇與聚丙二醇之嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、卵磷脂或其組合；及 d) 有機酸，其量為該ASD之約10重量%至約40重量%，其中該有機酸為檸檬酸。
  184. 如請求項178至183中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以AUC last量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考調配物之生物可用度的約130%至約500%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  185. 如請求項178至183中任一項之醫藥組合物，其中當在經口投與之後以C max量測時，該醫藥組合物展現之生物可用度為包含鹽酸維拉唑酮之對應參考調配物之生物可用度的約115%至約600%，其中該參考醫藥組合物不包含非晶形固體分散液。
  186. 一種治療疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項9、10或178至185中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  187. 一種治療精神障礙之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項9、10或178至185中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  188. 如請求項187之方法，其中該精神障礙為重度抑鬱症。
  189. 一種抑制血清素(5-HT1A)受體之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項5、9或186至188中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  190. 一種刺激血清素轉運體之方法，其包含向有需要之個體投與如請求項9、10或186至188中任一項之醫藥組合物或非晶形固體分散液。
  191. 如請求項190之方法，其中該刺激係經由部分促效作用。
  192. 如請求項186至191中任一項之方法，其中該個體為成人。
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