TW201811336A - 前體脂質體十一酸睪固酮調配物 - Google Patents

Abstract

本案揭示一種新穎之十一酸睪固酮(TU)調配物，其中TU加入TU與二硬脂醯基磷脂醯膽鹼 (DSPC)的前體脂質體粉末分散物中。本發明之前體脂質體粉末分散物亦可與藥學上可接受之賦形劑組合，並加入可用於睪固酮替代療法之經腸溶衣塗覆之口服劑型中。

Description

前體脂質體十一酸睪固酮調配物

此申請案主張提申日期為2016年1月8日之美國專利申請案序號62/276,452，以及提申日期為2016年9月14日之美國專利申請案序號62/394,576之優先權。

本發明相關於用於增進十一酸睪固酮酯之遞送的前體脂質體粉末分散物調配物與口服劑型。

睪固酮替代療法(TRT)的目標為恢復血漿睪固酮位準至正常範圍，並減輕賀爾蒙缺失之症狀，或者，就某些個體而言，使其更具男性化的外觀和本質。此可以多種方式實現，儘管TRT之方便形式有賴於十一酸睪固酮(TU)口服投藥。然而，目前市售的TU口服劑型之表現度差異相當大，取決於個體攝取劑型之時間點，其係相對於用餐時間。請見 Yinet al. 。以下描述之本發明內容克服了TU口服投藥長期存在的飲食依賴障礙。以下描述顯示TU可加入乾燥、自由流動的粉末中，其將可形成可立即吸收的經脂質體封裝之TU。此外，由於前體脂質體調配物為乾燥粉末，它們與脂質體的液體懸浮液不同，可加入其上塗覆有延緩釋放塗層(例如腸溶衣)之口服劑型中，其可保護調配物直到其達到小腸之較不敵對、水溶性的環境中，於該處前體脂質體可能產生水合反應，導致脂質體形成，其可將TU傳送至腸上皮。

本發明相關於一種前體脂質體調配物組成物，其包含十一酸睪固酮(TU)與二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)之前體脂質體粉末分散物。這些粉末分散物可加入口服劑型中，其可用於遞送有效劑量之TU，而受食物效應干擾最小，因此，可用於治療特徵為睪固酮不足之疾病、病症或症狀。

本發明之前體脂質體粉末分散物特徵為含有特定重量/重量(w/w)比例之TU與DSPC，該比例與TU釋放與生物利用度之明顯增進有關。更特別的是，分散物中(TU)與(DSPC)分別以範圍從(1.0：1.0)至(1.0：4.0)之(a)：(b) w/w比例存在。

本發明之口服劑型之前體脂質體粉末分散物含有相當於每日60至729 mg睪固酮之治療劑量(人類相等劑量)的TU藥劑量，並為具有緩釋塗覆物之膠囊形式。本發明之經塗覆的劑型可用於使患有低內生性睪固酮位準之個體之血漿睪固酮濃度達到正常生理濃度。

本發明相關於一種十一酸睪固酮(TU)之前體脂質體調配物，以及含TU前體脂質體調配物之口服劑型，其用於以最低限度的食物效應遞送有效劑量之TU。本發明亦相關於製備本發明之前體脂質體調配物與劑型之方法，以及本發明調配物與劑型用於治療特徵為睪固酮不足之疾病、病症與症狀之方法與用途。前體脂質體粉末分散物之組成

本發明之前體脂質體調配物至少含有TU與二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)之前體脂質體粉末分散物，其以特定重量/重量(w/w)比例組合，此比例與明顯增進TU釋放與生物利用度有關。更特別的是，分散物中(TU)與(DSPC)分別以範圍從(1.0：1.0)至(1.0：4.0)之(a)：(b) w/w比例存在。因此，本發明前體脂質體粉末分散物中之(TU)與(DSPC)係以(a)：(b) w/w 比例為(1.0：1.10)、(1.0：1.20)、(1.0：1.30)、(1.0：1.40)、(1.0：1.50)、(1.0：1.60)、(1.0：1.70)、(1.0：1.80)、(1.0：1.90)、(1.0：2.00)、(1.0：2.10)、(1.0：2.20)、(1.0：2.30)、(1.0：2.40)、(1.0：2.50)、(1.0：2.60)、(1.0：2.70)、(1.0：2.80)、(1.0：2.90)、(1.0：3.00)、(1.0：3.10)、(1.0：3.20)、(1.0：3.30)、(1.0：3.40)、(1.0：3.50)、(1.0：3.60)、(1.0：3.70)、(1.0：3.80)、(1.0：3.90)、(1.0：4.0)，或其中任一w/w比例存在。本發明較佳之前體脂質體粉末分散物含有(a)：(b) w/w 比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC。

本發明之前體脂質體粉末分散物亦可實質上由下列(a)：(b) w/w比例之(TU)與(DSPC)組成：(1.0：1.10)、(1.0：1.20)、(1.0：1.30)、(1.0：1.40)、(1.0：1.50)、(1.0：1.60)、(1.0：1.70)、(1.0：1.80)、(1.0：1.90)、(1.0：2.00)、(1.0：2.10)、(1.0：2.20)、(1.0：2.30)、(1.0：2.40)、(1.0：2.50)、(1.0：2.60)、(1.0：2.70)、(1.0：2.80)、(1.0：2.90)、(1.0：3.00)、(1.0：3.10)、(1.0：3.20)、(1.0：3.30)、(1.0：3.40)、(1.0：3.50)、(1.0：3.60)、(1.0：3.70)、(1.0：3.80)、(1.0：3.90)、(1.0：4.0)，或其中任一w/w比例。本發明較佳之前體脂質體粉末分散物實質上由(a)：(b) w/w 比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC組成。

本發明之前體脂質體粉末分散物亦可由下列(a)：(b) w/w比例之(TU)與(DSPC)組成： (1.0：1.10)、(1.0：1.20)、(1.0：1.30)、(1.0：1.40)、(1.0：1.50)、(1.0：1.60)、(1.0：1.70)、(1.0：1.80)、(1.0：1.90)、(1.0：2.00)、(1.0：2.10)、(1.0：2.20)、(1.0：2.30)、(1.0：2.40)、(1.0：2.50)、(1.0：2.60)、(1.0：2.70)、(1.0：2.80)、(1.0：2.90)、(1.0：3.00)、(1.0：3.10)、(1.0：3.20)、(1.0：3.30)、(1.0：3.40)、(1.0：3.50)、(1.0：3.60)、(1.0：3.70)、(1.0：3.80)、(1.0：3.90)、(1.0：4.0) ，或其中任一 w/w比例。本發明較佳之前體脂質體粉末分散物由(a)：(b) w/w 比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC組成。前體脂質體粉末分散物之製備

本發明之前體脂質體粉末分散物可藉由將TU溶解於溶劑中而製備。在溶解期間可任擇地加熱 (如 45-55°C)。溶劑為TU可溶解於其中之任一溶劑，但較佳為水可混溶溶劑，如乙醇；然而，溶劑一般含有不超過10%(體積/體積)之水。其他示範性溶劑包括甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、異丙醇與乙醚。待TU溶解後 (即溶液變為澄清)，DSPC亦溶於該TU溶液中，直至溶液再次變為澄清。溶劑以任何適當技術移除，如，藉由蒸發、藉由將溶液置於真空中、藉由噴霧乾燥、或藉由使用乾燥氣體，以及類似方法。溶劑移除過程持續至形成TU與DSPC分散物形式之乾燥體。所得粉末分散物之平均粒徑可藉由研磨、將該粉末通過篩網，或任何其他適當技術而降低。例如，在前體脂質體粉末分散物內之顆粒可具有粉末尺寸範圍約10至200目數、20至120目數，或40至60，或60至80目數。若希望，該前體脂質體粉末分散物可進一步乾燥，以移除或降低粉末中仍存在之任何殘餘溶劑量。此進一步乾燥步驟可使用上述討論之一或多種乾燥技術，或藉由其他適當之乾燥技術進行。口服劑型

本發明之口服劑型含有本發明之前體脂質體粉末，其含有每日95至1152 mg之TU的治療劑量。一般而言，TU之治療劑量對應於睪固酮等效量乘以1.58 (即，1 mg之T == 1.58 mg之TU)。

除了前體脂質體粉末之外，此口服劑型亦可含有一或多種藥學上可接受之賦形劑。一般而言，本發明口服劑型中之賦形劑係由外部加至前體脂質體粉末分散物中。換言之，賦形劑係與含TU與DSPC之乾燥前體脂質體粉末分散物混合。例如，本發明之口服劑型可含有本發明之前體脂質體粉末分散物，其混合有微結晶纖維素，或澱粉羥乙酸鈉，或二者。

除了前述微結晶纖維素與澱粉羥乙酸鈉之外，其他用於本發明口服劑型之示範性藥學上可接受賦形劑包括：(a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖(例如乳糖單水合物)、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇與矽酸；(b)黏著劑，如纖維素衍生物，如微結晶纖維素(例如，各種Avicel^® PH產品如Avicel^® PH-101與PH-102、Prosolv^® 產品如Prosolv^® SMCC 90和90 HD)、澱粉、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、澱粉羥乙酸鈉(如Explotab^® 崩解劑)、海藻酸、交聯羧甲基纖維素鈉、錯合矽酸鹽和碳酸鈉；(e)溶解延遲劑，如石蠟；(f)吸收促進劑，如四級銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，以及硬脂酸鎂；(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土；(i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇和月桂基硫酸鈉(SLS)；(j)塑化劑；以及(k)分散劑，包括甘露糖醇(例如Pearlitol^® SD 2000)。

本發明口服劑型中，賦形劑比前體脂質體粉末分散物成分之w/w比例可為，但非必定為其所欲之TU釋放特性之關鍵。更特別的是，藥物動力學(PK)參數，如血漿中睪固酮濃度、曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)，以及達到最大濃度(Tmax)值所需的時間，係與前體脂質體粉末分散物比賦形劑之某一w/w比例有關。例如，本發明口服劑型中前體脂質體粉末分散物比微結晶纖維素之w/w比例可為(1.0：1.0)、(1.0：1.01)、(1.0：1.02)、(1.0：1.03)、(1.0：1.04)、(1.0：1.05)、(1.0：1.06)、(1.0：1.07)、(1.0：1.08)、(1.0：1.09)，或(1.0：1.10)、(1.0：1.5)、(1.0：2.0)、(1.0：1.3.0)、(1.0：4.0)，或其中之任一比例。較佳之口服劑型含有(a)：(b) w/w比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC之前體脂質體粉末分散物，其與微結晶纖維素以(1.0：1.06)之w/w比例結合。

在本發明另一口服劑型所欲之PK特性與前體脂質體粉末分散物比賦形劑之某一w/w比例間之關聯性的範例中，本發明口服劑型中之前體脂質體粉末分散物比澱粉羥乙酸鈉(SSG)之w/w比例可為(1.0：0.050)、(1.0：0.051)、(1.0：0.052)、(1.0：0.053)、(1.0：0.054)、(1.0：0.055)、(1.0：0.056)、(1.0：0.057)、(1.0：0.058)、(1.0：0.059)、(1.0：0.060)、(1.0：0.061)、(1.0：0.062)、(1.0：0.063)、(1.0：0.064)、(1.0：0.065)、(1.0：0.066)、(1.0：0.067)、(1.0：0.068)、(1.0：0.069)、(1.0：0.070)、(1.0：0.071)、(1.0：0.072)、(1.0：0.073)、(1.0：0.074)、(1.0：0.075)、(1.0：0.076)、(1.0：0.077)、(1.0：0.078)、(1.0：0.079)、(1.0：0.080)、 (1.0：0.0.09)、 (1.0：0.10)、(1.0：0.20) ，或其中之任一比例。較佳之口服劑型含有(a)：(b) w/w比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC之前體脂質體粉末分散物，其與SSG以(1.0：0.064)之w/w比例組合。

本發明口服劑型之另一較佳口服劑型，含有(a)：(b) w/w比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC之前體脂質體粉末分散物，其以分散物：微結晶纖維素: SSG 之w/w比例為1.0：1.06：0.064之比例，與微結晶纖維素及SSG組合。本發明口服劑型之又一較佳例係由，或任擇地由、實質上由(a)：(b) w/w 比例為(1.0：2.0)之TU與DSPC之前體脂質體粉末分散物，其以分散物：微結晶纖維素: SSG 之 w/w比例為1.0：1.06：0.064之比例，與微結晶纖維素及SSG組合而組成。

本發明口服劑型含有治療劑量、部分治療劑量之TU，就一成年人而言，其為95.9至1,580 mg/日，等效於每日60.75至1000 mg之睪固酮。例如，本發明較佳之口服劑型含有約(即在10%內) 95 mg、120 mg、190 mg、380 mg TU或760 mg之TU。

本發明之一口服劑型通常為膠囊。更特別的是，本發明之一口服劑型可為軟或硬膠囊，一般由動物衍生明膠或植物衍生羥基丙基甲基纖維素(HPMC)製成。用於本發明口服劑型之膠囊尺寸可為任一尺寸，其足以內含其前體脂質體粉末分散物與賦形劑成分。例如，該膠囊尺寸可為5、4、3、2、1、0、0E、00、000、13、12、12el、11、10、7，或Su07。膠囊可使用任何適當技術填充。

經填充之膠囊可塗覆有緩釋塗覆物，亦稱之為腸溶衣。緩釋塗覆物可保護本發明口服劑型免受胃中惡劣的酸性環境影響，使得該前體脂質體粉末分散物之釋放可延遲至該劑型到達小腸。一旦與小腸液接觸，該前體脂質體粉末分散物便會進行水合，導致形成微脂體，且TU會經由小腸之上皮或淋巴系統或二者吸收。本發明口服劑型之任一塗覆物可施加至足夠厚度，使得完整塗覆物在pH低於約5時不會溶解於胃腸液中。

緩釋塗覆物一般包括聚合物，如具甲基丙烯酸作為官能基之陰離子聚合物之水性分散物，如銷售名為Eudragit^® L30D-55 (Evonik Industries)之產品。緩釋塗覆物亦可任擇地包括塑化劑，如檸檬酸三乙酯、防黏劑如滑石，以及稀釋劑如水。例如，用於塗覆物與本發明劑型之塗覆組成物可包含約42 % (wt %)之具甲基丙烯酸作為官能基之陰離子聚合物之水性分散物；約1.25 wt %塑化劑；約6.25 wt %抗黏劑；以及約51 wt %稀釋劑。本發明口服劑型之塗覆物組成物的另一範例中，尤其是當大量製備為較佳時，適量之甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯基礎之陰離子共聚物，如Eudragit^® L100-55，係用於代替 Eudragit^® L30D-55。常規的塗佈技術，例如噴塗或平塗，可用於塗佈塗層。例如，可使用Procept^® 塗佈機和Caleva^® 微型塗佈器空氣懸浮塗佈機，將塗覆組成物施加至本發明膠囊上，以塗覆膠囊，直到其經歷10%至18%的重量增加。睪固酮替代療法

本發明之前體脂質體粉末分散物與口服劑型，可用於睪固酮替代療法(TRT)中。低內生性睪固酮為另一種術語，用於描述次生理性睪固酮位準， 其一般認為為血漿睪固酮濃度低於300 ng/dL。低內生性睪固酮位準可能是由於受傷、感染、睪丸損失、化療、放射治療、基因異常、血色素沉著、腦下腺功能障礙、發炎疾病、藥物副作用、慢性腎功能衰竭、肝硬化、壓力、酒精中毒、肥胖、卡爾曼症候群、特發性促性腺激素不足症、克萊費特(Klinefelter)症候群、由腫瘤引起的腦下腺下視丘腦損傷、骨質疏鬆症、糖尿病、慢性心臟衰竭、化療、血色素沉著症、硬化、腎功能衰竭、AIDS、結節病、卡爾曼症候群、雄激素受體缺陷、5-α還原酶缺失、肌強直性營養不良、隱睪症、腮腺炎睪丸炎、老化、生育性無睪症候群(fertile eunuch syndrome)和腦下腺疾病所引起。

另一種可以本發明前體脂質體粉末調配物或口服劑型治療的病症是男性低性腺功能症或睪固酮不足症候群(TDS)，其由於睪丸失效而無法產生足夠雄激素而引起。患者具有低循環睪固酮，伴有臨床症狀如疲勞、勃起功能障礙和身體組成變化。原因可能是原發性(基因異常、克萊費特(Klinefelter)症候群)或繼發性(下視丘或腦下腺缺陷)，但通常具有相同的症狀。在老年患者中，老化男性的雄激素不足(ADAM)是繼發性低性腺功能症的重要原因，因為40歲以後睪固酮位準逐漸下降。低性腺功能症患者不僅在性功能和身體組成方面發生變化，而且在認知和代謝方面也發生改變。無論病因為何，既具有症狀亦具有臨床上實驗數值顯著改變的低性腺功能症患者，為治療的候選者。

本發明口服劑型之投藥可用於提升個體睪固酮血漿濃度至範圍300 ng/dL至1050 ng/dL(包括400 ng/dL至950 ng/dL、500 ng/dL至950 ng/dL，以及600 ng/dL至950 ng/dL)，其係在禁食或餵食條件下投予後5小時內。使用於成人TRT的本發明口服劑型之每日TU投藥劑量可為96至1,580 mg/日，其等效於約60.75至1000 mg睪固酮/日。本發明較佳口服劑型之每日TU投藥劑量為約95 mg/60 kg體重、約192 mg/60 kg體重、約384 mg/60 kg體重、約768 mg/60 kg體重、或約1,152 mg/60 kg體重。

在某些情況下，本發明口服劑型適宜與另一治療試劑共同投予。當採用這種組合療法時，另一治療試劑可單獨投藥，並以不同路徑投藥。另一種治療劑可同時(例如，同時、基本上同時或在相同的治療方案中)或依次投予，取決於疾病的性質、患者的症狀以及所使用化合物的實際選擇。套組 /製造物件

本發明之前體脂質體粉末分散與劑型可作為套組之一部分包含於內，或於製造物件之內。套組包括載體、包裝或容器，其任選地分隔以包含一或多劑量之TU，其包含於前體脂肪體粉末分散物或本發明之口服劑型內。於此提供的套組包含包裝材料。藥物包裝材料的範例包括帶狀包裝、泡罩包裝、瓶、管、袋、容器、瓶子，以及適用於所選擇的調配物和預期投藥與治療模式的任一包裝材料。範例

範例 1 . 十一酸睪固酮之未經塗覆、無- 脂質對照組調配物 TU1-044 。為了製備TU1‑044，95 mg之購自Pfizer Inc., Kalamazoo, MI的十一酸睪固酮(TU)經稱重並人工填充入未經塗覆之尺寸 1 之Vcaps^® Plus膠囊。

範例 2 . 十一酸睪固酮之具腸溶衣、無- 脂質對照組調配物TU1-076 。為了製備TU1‑076， 95 mg之購自Pfizer Inc., Kalamazoo, MI的十一酸睪固酮(TU)經稱重並人工填充入未經塗覆之尺寸 1 之Vcaps® Plus膠囊。填充好之膠囊經甲基丙烯酸共聚物NF，C型 (Eudragit® L 30D-55) 塗覆。Vcaps® Plus膠囊含有美國藥典(USP)-級之羥基丙基甲基纖維素與水。

範例3 . 十一酸睪固酮+DSPC+ 膽固醇 (1.0：0.9：0.1)調配物 TU1-040 。為了製備TU1-040，TU (3.95 g)於 45-55°C溶於19 mL之EtOH中，並混合至澄清溶液形成。二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC) (3.55 g)與膽固醇(0.395 g)係加入該藥物溶液中，混合物於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱，至乾燥體形成。乾燥體通過60號篩網。將乾燥與過篩粉末填入未經塗覆之尺寸 "0" Vcaps® Plus膠囊。

範例4 . 十一酸睪固酮+DSPC+ 膽固醇+TPGS (1.0：0.9：0.1：0.05)調配物 TU1-061c 。為了製備TU1-061c，TU (1.9 g)於45-55°C溶於6.75 mL之EtOH中，混合至澄清溶液形成。DSPC (1.710 g)與膽固醇(0.190 g) 加至該藥物溶液中，於45-55°C持續混合，至澄清溶液形成。維生素E TPGS (95 mg) 加入單獨碗中，將其以比例(1.2 g之TPGS/4 mL之EtOH)混合溶解於EtOH(約0.3 mL)中。微結晶纖維素 (0.190 mg) (Avicel^® PH 102)與0.2 mL乙醇加至TPGS溶液中，混合形成漿液。該 TPGS/微纖維素漿液加至TU/DSPC/Chol溶液中，組合物於 45-55°C真空下混合，直至全部漿液變成凝集體或數個大塊狀物，其之後裂為較小凝集體，並於真空下持續乾燥。將乾燥體移出，並通過裝配有60號篩網之研磨機。將難以通過篩網的乾燥體先通過較大的篩網，之後再通過較小的篩網。將研磨過的乾燥體填入尺寸“00”之Vcaps® Plus膠囊中。

範例5 . 十一酸睪固酮+DSPC+ 膽固醇+ TPGS (1.0：0.9：0.1：0.2)調配物 TU1-061a 。為了製備TU1-061a，TU (1.9 g)於45-55°C溶解於6.75 ml之EtOH中，並持續混合至澄清溶液形成。DSPC (1.710 g)與膽固醇(0.190 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。維生素E TPGS( 0.380 g)加入單獨碗中，將其以比例(1.2 g之TPGS/4 mL之EtOH)溶於EtOH(1.26 mL)中。加入微結晶纖維素(0.760 mg)(Avicel® PH 102)與0.8 mL之乙醇，以形成漿液。該 TPGS/微纖維素漿液加至TU/DSPC/Chol溶液中，該組合物於 45-55°C真空下混合，直至漿液變成一凝集體或數個大塊，其之後裂為較小凝集體，並置於真空下持續乾燥。將乾燥體移出，並通過裝配有60號篩網之研磨機。將難以通過篩網的乾燥體先通過較大的篩網，之後再通過較小的篩網。將研磨過的乾燥體填入尺寸“00”之Vcaps^® Plus膠囊中。

範例6 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：1.0)調配物TU1-027 。為了製備TU1-027，TU (11.875 g)於45-55°C溶於40 ml EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(11.875 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合並加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(71.80 g)(Avicel® PH 102)與澱粉羥乙酸鈉(2.9 g)(Explotab^® ) 加入乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸"1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit^® L 30D-55塗覆。

範例7 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：2.0)調配物 TU1-028 。為了製備TU1-028，TU(11.875 g)於45-55°C溶於40 mL之EtOH中 ，並混合至澄清溶液形成。DSPC(23.75 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(63.38 g)(Avicel^® PH 102)與澱粉羥乙酸鈉(3.01 g)(Explotab^® )加入該乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸 "1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit® L 30D-55塗覆。

範例8 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：4.0)調配物 TU1-029 。為了製備TU1‑029，TU(11.875 g)於45-55°C溶於40 mL之EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(47.5 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素 (37.80 g) (Avicel^® PH 102) 與澱粉羥乙酸鈉(2.96 g)(Explotab^® )加入乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸"1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit^® L 30D-55塗佈。

範例9 . 十一酸睪固酮+90 H (1.0：1.0)調配物 TU1-030 。為了製備TU1‑030，TU(23.8 g)於45-55°C溶於40 mL之EtOH中，並混合至澄清溶液形成。氫化磷脂醯膽鹼90 H(23.8 g)(購自 Lipoid, LLC)加至該藥物溶液中，混合物持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(66.82 g)(Avicel^® PH 102)與澱粉羥乙酸鈉(2.76 g)(Explotab^® )加入該乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸"1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit^® L 30D-55塗佈。

範例 10 .前體脂質體TU 調配物溶解於不同介質中 。以範例1-9所述之對照組與前體脂質體調配物進行溶解研究。除了純TU對照組調配物外，每一調配物之溶解數據係將含有100 mg TU之調配物膠囊形式，加至750 mL溶解介質中而得。這些數據摘錄於表1與圖1中。

該溶解方法涉及二階段測試，酸階段與緩衝液階段。在酸階段中，溶解係於750 mL之0.1N HCl中進行，並維持於37±0.5⁰C ，2小時。2小時後，取出樣本之等分試樣(aliquot)以用於緩衝液階段。在溶解於0.1N HCl中2小時後，膠囊自溶解裝置中移出。在相同酸介質中，加入250 ml之0.2M磷酸三鈉，其含1% w/v SLS(SLS並未包含於TU1-044之溶解介質中)，合併介質中的SLS最終濃度為0.25% w/v。介質之pH值以2N HCl或2N NaOH調整至 6.80。對照組調配物TU1-044之溶解數據並不包含SLS。溶解度試驗係於緩衝液階段進行4小時，樣本之等分試樣於規律間隔時間點取出。樣本使用適當之分析技術進行分析。

HPLC法可用於分析溶解樣本。HPLC分析係使用梯度法進行。動相由水與乙腈組成如下：(90%水+10%乙腈)於0分鐘；(4%水+96%乙腈)於2分鐘；以及(4%水+96%乙腈)於15分鐘。於C18上進行分離；使用150x4.6 mm(5 µm)(Ace)管柱。動相流速設定為1.4 mL/分，而管柱溫度維持於40°C。總運行時間為15分鐘，注射體積為35 µl。睪固酮使用UV偵測器偵測，最大吸收波長為243 nm。睪固酮之遲滯時間為約10 分鐘。此方法可用於溶解十一酸睪固酮與所有賦形劑。 表1

範例 11 . TSX-002 ( 原始T ：脂質) 、TSX-007 ( 原始T ：脂質: TPGS(20% w/w 之T)) ，以及TSX-009 (TU ：脂質：TPGS(20% w/w 之T)) 之體內pK 數據 。在禁食或餵食條件下，口服投予TSX-002、TSX-007與TSX-009調配物至雌比格犬。禁食條件代表動物禁食整夜，並於次日早晨投藥，投藥後2小時提供食物。在另外2小時內，動物允許取用食物，並監測牠們是否有吃下食物。餵食條件代表動物禁食整夜，並於次日早晨投藥，並在投藥後15分鐘提供食物。在另外2小時內，動物允許取用食物，並監測牠們是否有吃下食物。於0、0.5、1、2、3、4、6、8、12與24 小時採集血液樣本。TU之投藥劑量為7.5 mg/kg (TU/體重)。血漿樣本於第1天與第7天分析。基於TSX-002、TSX-007與TSX-009之數據分別報導於圖2A-2C。在禁食與餵食條件下之治療第1天與第7天之藥物動力學數據係報導於表2之未調配T ；表3之未調配TU；表4之TSX-002(T：脂質)；表5之TSX‑007(原始 T：脂質：TPGS (20% w/w之T))；以及表6之TSX-009(TU：脂質：TPGS (20% w/w之T))。 表2. 未調配T之pK數據 表3. 未調配TU之pK數據 表4. TSX-002 pK數據 表5. TSX-007 pK數據 表 6. TSX-009 pK數據

範例12 . 十一酸睪固酮+DSPC+Chol.+ TPGS+ 微結晶纖維素 (1.0：0.9：0.1：0.2：0.6)之TSX-009 經塗覆劑型。 為了製備 TSX-009，TU (23.75 g)係溶於45-55°C之100 mL EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(21.3375 g)與膽固醇(2.375)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。TPGS (4.75 g)單獨溶於60 ml EtOH中。Avicel® pH 102 (14.25 g)加至TPGS溶液中，並分散於額外的90 mL EtOH中，以形成漿液。此漿液轉移至含TU、DSPC與膽固醇溶液之圓底瓶中。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。加入額外的微結晶纖維素(113.87 g )(Avicel^® PH 102) 與澱粉羥乙酸鈉 (Explotab^® )至乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸 "0"之Vcaps® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為303.75 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit® L 30D-55塗覆。表7列出每膠囊成分量，其含有含95 mg劑量之TU(劑量等效於60 mg之T)之TSX-009 調配物。 表7. TSX-009組成

範例 13 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：1.0)以 ( 分散物：微結晶纖維素)1 ：3.12 之比例與微結晶纖維素混合之TSX‑010 經塗覆劑型，用於雌犬研究 。為了製備TSX-010，TU(11.875 g)係溶於45-55°C之40 mL EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(11.875 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(37.80g) (Avicel^® PH 102) 與3.01 g澱粉羥乙酸鈉(Explotab^® ) 加至乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸 "1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit® L 30D-55塗覆。表8列出每膠囊成分量，其含有含23.8 mg劑量之TU(劑量等效於 15 mg之T)之TSX-010調配物。 表 8. TSX-010

範例 14 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：2.0)，以比例( 分散物：微結晶纖維素)1 ：1.74 與微結晶纖維素混合之TSX-011 經塗覆劑型，用於雌犬研究 。為了製備TSX-011，TU (11.875 g) 係溶於45-55°C之60 mL EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(23.99 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(63.38 g) (Avicel^® PH 102)與澱粉羥乙酸鈉(Explotab^® )加至乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸 "1"之Vcaps® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit® L 30D-55塗覆。表9列出每膠囊成分量，其含有含47.6 mg劑量之TU (劑量等效於15 mg之T)之TSX-011調配物。 表9. TSX-011 調配物

範例15 . 十一酸睪固酮+DSPC (1.0：4.0)，以TU ：MC 為 1：0.65之比例與微結晶纖維素混合之TSX-012 經塗佈劑型。 為了製備TSX-012，TU (11.875 g) 係溶於45-55°C之120 mL EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(147.5 g)係加至藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末。微結晶纖維素(33.39 g)(Avicel^® PH 102)與2.96 g澱粉羥乙酸鈉(Explotab^® )加至乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸"1"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊填充重量為202.5 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit^® L 30D-55塗覆。表10列出每膠囊成分量，其含有含 23.8 mg劑量之TU (劑量等效於15 mg之T)之TSX-011調配物。 表10. TSX-012組成物

範例 16 . 投予TSX-010(TU ：脂質，1 ：1) 、TSX-011(TU ：脂質，1 ：2) 與TSX-012 (TU ：脂質，1 ：4) 後之血漿睪固酮濃度 。未調配TU、 TSX-010、TSX-011與TSX-012調配物係在禁食或餵食條件下口服投予。禁食條件代表動物禁食整夜，並於次日早晨投藥，投藥後2小時提供食物。在另外2小時內，動物允許取用食物，並監測牠們是否有吃下食物。餵食條件代表動物禁食整夜， 並於次日早晨投藥，並在投藥後15分鐘提供食物。在另外2小時內，動物允許取用食物，並監測牠們是否有吃下食物。就未調配TU而言，血液樣本在餵食和禁食條件下，皆於0、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時，經由頸靜脈穿刺取血液樣本。就TU調配物而言，如TSX-010、TSX-011、TSX-012， 在雌性比格犬中，於禁食條件下，於0、4、6、8、10、12、14、16、18和24小時經由頸靜脈穿刺取血液樣本，而在餵食條件下，於0、1、2、4、6、8、10、12、16和24小時採樣。TU之投藥劑量為1.875、3.75或7.5 mg/kg(TU/體重)。血漿睪固酮濃度數據，調配物 TSX-010、TSX-011與TSX-012係於第1天收集，而未調配TU則於第1天與第7天收集。如果其血漿睪固酮位準未超過0.5 ng/mL量化極限，則此動物視為無反應者。表11顯示在24小時內，對上述TU調配物治療有反應的動物部分。 表11

表12與13報導每一時間點，調配物 TSX-010之血漿T濃度，且這些數據圖示於圖10A與10B。 表12 表13

表14與15報導每一時間點，調配物 TSX-011之血漿T 濃度，且這些數據圖示於圖11A與11B 。 表14. 表15.

表16與17報導每一時間點，調配物 TSX-012之血漿T 濃度，且這些數據圖示於圖12A與12B 。 表16. 表17.

範例17 .TSX-010(TU ：脂質，1 ：1) 、 TSX-011 (TU ：脂質，1 ：2) 與TSX-012 (TU ：脂質，1 ：4) 於雌比格犬之體內pK 數據 。未調配 TU 、TSX-010 、 TSX-011 與TSX-012 調配物 。除了追蹤血漿T位準外，亦於0、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小時經由頸靜脈穿刺取血液樣本，並分析每一調配物、未調配睪固酮和十一酸睪固酮之以下動力學(PK)參數。表18列出在禁食與餵食條件下未調配睪固酮與十一酸睪固酮於第1天與第7天之PK數據。表19與20 列出TSX-010、TSX-011與TSX-012調配物，在禁食 (表19)與餵食 (表20)條件下之PK數據。

與禁食狀態相較，未調配TU在餵食條件下顯示出較佳之吸收度，證據為在食物存在下，AUC與Cmax增加2倍。然而，在第7天投予未調配TU後，與相對應以TU前體脂質體調配物治療之動物相較，血漿曲線(profile)驟降。TU調配物、TSX-010、-011與-012係於雌比格犬中測試，以辨識出最佳之TU比DSPC比例以及TU藥劑，以進行進一步使用雄犬之研究。係測試三種劑量(1.87、3.75與7.5 mg/Kg)。TSX-010、TSX-011、TSX-012三者皆在餵食與禁食條件下投予7.5 mg/Kg劑量後，血漿位準相對較高。

具有TU比DSPC比例(w/w) 為1.0：2.0之TSX-011與較高TU吸收有關，其次為餵食條件下之TSX-010。在食物存在下，無任一TU調配物超過"T"之生理位準。然而，調配為TSX-012之TU儘管具有較高之TU比DSPC比例1.0：4.0，在餵食條件下吸收並不好，但在禁食條件下係與相對高AUC值相關。具有藥物比脂質比例1.0：2.0之TSX-011有高反應與最低變化率，因此選用於雄比格犬中進一步評估。 表18. 未調配T與TU之PK數據 表19. TSX-010、TSX-011與TSX-012於禁食條件下之PK數據比較 表20. TSX-010、TSX-011與TSX-012於餵食條件下之PK數據比較

範例 18 十一酸睪固酮+DSPC (1.0 ：2.0) 以( 分散物：微結晶纖維素)1 ：1.06 之比例與微結晶纖維素混合之TSX‑011 經塗佈劑型，用於雄比格犬研究 。 TSX-011係製備為膠囊，其含有等效於30 mg之T每膠囊之TU，用於雄比格犬研究。為了製備TSX-011，TU(35.70 g)係溶於45-55°C之171mL EtOH中，並混合至澄清溶液形成。DSPC(71.40 g)係加至該藥物溶液中，並持續於45-55°C混合，直至澄清溶液形成。持續於真空下混合與加熱至乾燥體形成，其之後經研磨並以60號篩網過篩，得乾燥粉末體。微結晶纖維素(113.87 g)(Avicel^® PH 102)與澱粉羥乙酸鈉(Explotab^® )加至乾燥粉末中，合併之混合物使用V攪拌器摻合20分鐘。摻合之混合物填入尺寸 "0"之Vcaps^® Plus膠囊中，至膠囊充填重量為303.75 mg/膠囊，且該膠囊經Eudragit^® L 30D-55塗佈。表21列出每膠囊成分量，其含有含47.6 mg劑量之TU (劑量等效於30 mg之T)之TSX-011調配物。 表21. TSX-011調配物

範例19 . 投 予 TSX-011(TU ：脂質，1 ：2) 至雄比格犬中 之 後 的 血漿睪固酮濃度 。TSX-011在禁食或餵食條件下，口服投予至雄比格犬中。禁食條件代表動物禁食整夜，並於次日早晨投藥，投藥後2小時提供食物。在另外2小時內，動物允許取用食物，並監測牠們是否有吃下食物。餵食條件代表動物禁食整夜，並於次日早晨投藥，並在投藥後15分鐘提供食物。亦進行高脂肪飲食研究，該飲食含有以乾重為基礎21%脂肪，以及以熱量為基礎41%脂肪。動物禁食整夜，並在投藥後約15至30分鐘提供食物。飼料可獲得期間約4小時，之後移除。300克食物可每日提供一次或分成二等分，每次150克。就每日一次投藥而言，在禁食條件下，係於0、5、9、12、14、16、18、20與24小時經頸靜脈穿刺採集血液樣本，而在餵食條件下，於0、 2、4、6、8、12、14、18、22與24小時經頸靜脈穿刺採集血液樣本，包括高脂肪飲食之研究。等效於TSX-011中之T的TU投藥劑量為7.5 mg/kg(等效於T之TU/體重)，每日一次或每日二次。在禁食/餵食條件下之TSX-011血漿睪固酮濃度數據，列於表22、23，且相同數據圖示於圖13A、13B。劑量由QD增加至BID，會增加TSX-011之血漿濃度，在餵食與禁食條件下皆如此。然而，就TSX-011而言，高脂肪飲食並未顯示出超過生理位準之T。由於QD/餵食與QD/餵食/高脂肪的AUC之間的差異並不明顯，食物效應呈最小化。 表22. 在禁食條件下使用二不同劑量之TSX-011之PK數據比較 表23.在餵食條件下使用二不同劑量之TSX-011之PK數據比較

參考文獻 Yin, Aet al. "Dietary Fat Modulates the Testosterone Pharmacokinetics of a New Self-Emulsifying Formulation of Oral Testosterone Undecanoate in Hypogonadal Men."J. of Androl. 33:1282-1290. (2012).

圖1顯示下列TU調配物之溶解數據：TU1-044(未經塗覆、未經封裝、未經調配之TU)；TU1-076 (經塗覆、經封裝、未經調配之TU)；TU1-040 (經塗覆、經封裝之TU：DSPC: Chol (1：0.9：0.1))；TU1-061c (經塗覆、經封裝之TU：DSPC：Chol：TPGS (1：0.9：0.1：0.05))； TU1-061a (經塗覆、經封裝之TU：DSPC：Chol：TPGS (1：0.9：0.1：0.2))；TU2-027 (經塗覆、經封裝之TU：DSPC (1：1))；TU2-028 (經塗覆、經封裝之 TU：DSPC (1：2))；TU2-029 (經塗覆、經封裝之TU：DSPC (1：4))；以及TU2-030 (經塗覆、經封裝之TU：90 HH (1：1))。

圖2A顯示雌比格犬在置於禁食與餵食條件下，於第1天及第7天經口服投予睪固酮(T)調配物TSX-002(經塗覆、經封裝之T：DSPC: Chol (1：0.9：0.1))後24小時期間內之血漿'T'位準。T劑量=7.5 mg/kg/OD。圖例說明：第 1 天禁食， TSX-002 -實黑線和圓形時間點標記；第 7 天禁食 TSX-002 -散列黑線和圓形時間點標記；第 1 天餵食， TSX-002 -虛黑線和三角形時間點標記；第 1 天禁食未調配 T -實灰線和三角標記時間點；第 7 天禁食未調配 T -實心淺灰線和正方形時間點標記；第 1 天餵食未調配 T -實黑線和正方形時間點標記；以及第 7 天餵食未調配 T -實灰線和十字準線時間點標記。

圖2B顯示雌比格犬在置於禁食與餵食條件下，於第1天及第7天經口服投予睪固酮(T)調配物TSX-007(經塗覆、經封裝之T：DSPC: Chol：TPGS (1：0.9：0.1：0.2))後24小時期間內之血漿'T'位準。T劑量=7.5 mg/kg/OD。圖例說明：第 1 天禁食， TSX-007 -實黑線和圓形時間點標記；第 7 天禁食 TSX-007 -散列黑線和圓形時間點標記；第 1 天餵食， TSX-007 -虛黑線和三角形時間點標記；第 1 天禁食未調配 T -實灰線和三角標記時間點；第 7 天禁食未調配 T -實心淺灰線和正方形時間點標記；第 1 天餵食未調配 T -實黑線和正方形時間點標記；以及第 7 天餵食未調配 T -實灰線和十字準線時間點標記。

圖2C顯示雌比格犬在置於禁食與餵食條件下，於第1天及第7天經口服投予十一酸睪固酮(TU)調配物TSX-009(經塗覆、經封裝之(TU：DSPC：Chol：TPGS：MC (1.0：0.9：0.1：0.2：0.6))後24小時期間內之血漿'T'位準。TU劑量=7.5 mg/kg/OD。圖例說明：第 1 天禁食， TSX-009 -實黑線和圓形時間點標記；第 7 天禁食 TSX-009 -散列黑線和圓形時間點標記；第 1 天餵食， TSX-009 -虛黑線和三角形時間點標記；第 1 天禁食未調配 T -實灰線和三角標記時間點；第 7 天禁食未調配 T -實心淺灰線和正方形時間點標記；第 1 天餵食未調配 T -實黑線和正方形時間點標記；以及第 7 天餵食未調配 T -實灰線和十字準線時間點標記。

圖3A顯示雌比格犬在禁食條件下，於第1天(n = 6)及第7天(n = 6)經口服投予7.5 mg/kg/QD未調配之TU治療後之血漿'T'位準。

圖3B顯示僅來自圖3A之族群中有反應者，於第1天(n =2)與第7天(n = 3)之血漿'T'位準。

圖3C顯示雌比格犬在餵食條件下，於第1天(n = 6)與第7天(n = 6)經口服投予7.5 mg/kg/QD未調配之TU治療後之血漿'T'位準。

圖3D顯示僅來自圖3C之族群中有反應者，於第1天(n =6)與第7天(n = 5)之血漿'T'位準。

圖4A顯示雌比格犬在禁食條件下經口服投予1.875 mg/kg/QD之調配物 TSX‑010 (TU：脂質，1：1)、TSX-011 (TU：脂質，1：2)、與TSX-012 (TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一調配物n = 4)。

圖4B顯示僅來自圖4A之族群中有反應者之血漿'T'位準 (就TSX-010而言，n = 1、就TSX-011而言，n = 2、就TSX-012而言，n = 3)。

圖5A顯示雌比格犬在禁食條件下經口服投予3.75 mg/kg/QD之調配物TSX-010(TU：脂質，1：1)、TSX-011 (TU：脂質，1：2)、與TSX-012 (TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準。

圖5B顯示僅來自圖5A之族群中有反應者之血漿'T'位準(就TSX-010而言，n = 1、就TSX-011而言，n = 2、就TSX-012而言，n = 4)。

圖6A顯示雌比格犬在禁食條件下經口服投予7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-010 (TU：脂質，1：1)、TSX-011 (TU：脂質，1：2)、與TSX-012 (TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準。

圖6B顯示僅來自圖6A之族群中有反應者之血漿'T'位準(就TSX-010而言，n = 1、就TSX-011而言，n = 3、就TSX-012而言，n = 2) 。

圖7A顯示雌比格犬在餵食條件下經口服投予1.875 mg/kg/QD之調配物TSX-010 (TU：脂質，1：1)、TSX-011 (TU：脂質，1：2)、與TSX-012 (TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準。

圖7B顯示僅來自圖7A之族群中有反應者之血漿'T'位準(就TSX-010而言，n = 3、就TSX-011而言，n = 2、就TSX-012而言，n = 2) 。

圖8A顯示雌比格犬在餵食條件下經口服投予3.75mg/kg/QD之調配物TSX-010(TU：脂質，1：1)、TSX-011 (TU：脂質，1：2)、與TSX-012 (TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準。

圖8B顯示僅來自圖8A之族群中有反應者之血漿'T'位準(就TSX-010而言，n = 3、就TSX-011而言，n = 3、就TSX-012而言，n = 4) 。

圖9A顯示雌比格犬在餵食條件下經口服投予7.5 mg/kg/QD調配物之TSX-010(TU：脂質，1：1)、TSX-011(TU：脂質，1：2)、與TSX-012(TU：脂質，1：4)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準。

圖9B顯示僅來自圖9A之族群中有反應者之血漿'T'位準(就TSX-010而言，n = 4、就TSX-011而言，n = 4、就TSX-012而言，n = 4) 。

圖10A顯示在禁食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-010(TU：脂質，1：1)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖10B顯示在餵食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-010(TU：脂質，1：1)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖11A顯示在禁食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖11B顯示在餵食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖12A顯示在禁食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-012 (TU：脂質，1：4)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖12B顯示在餵食條件下，以1.875、3.75與7.5 mg/kg/QD之調配物TSX-012 (TU：脂質，1：4)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 4)。

圖13A顯示在禁食條件下，以7.5 mg/kg/QD & BID之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6)。

圖13B顯示在餵食條件下，以7.5 mg/kg/QD & BID之調配物TSX-011 (TU：脂質，1：2)進行TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6)。

圖14A顯示在第1天與第7天的餵食條件下，於3.75 mg/kg/BID之調配物 TSX-011(TU：脂質，1：2)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6)。

圖14B顯示在第7天的餵食條件下，於7.5 mg/kg/BID之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6)。

圖14C顯示在第7天餵食條件下，於11.25 mg/kg/BID之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6) 。

圖14D顯示在第1天與第7天之餵食條件下，於3.75、7.5、11.25 mg/kg/BID之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)之TU治療後24小時期間內之血漿'T'位準(每一劑量n = 6) 。

圖14E顯示在第7天餵食條件下，於3.75、7.5、11.25 mg/kg/BID之調配物TSX-011(TU：脂質，1：2)之TU治療後之劑量正比曲線(每一劑量n = 6) 。

Claims (14)

1. 一種前體脂質體粉末分散物，包含 (a)十一酸睪固酮(TU)，以及 (b)二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)， 其中該(TU)與(DSPC)在分散物中以範圍從(1.0：1.0)至(1.0：4.0)之(a)：(b)的重量/重量(w/w)比例存在。
2. 如請求項1之前體脂質體粉末分散物，其中該(a):(b)的w/w 比例為(1.0：2.0)。
3. 一種口服劑型，包含如請求項1至2中任一項之前體脂質體粉末分散物。
4. 如請求項3之口服劑型，額外地包含至少一藥學上可接受之賦形劑。
5. 如請求項4之口服劑型，其中該至少一藥學上可接受之賦形劑為微結晶纖維素或澱粉羥基乙酸鈉(sodium starch glycolate)或二者。
6. 如請求項5之口服劑型，包含微結晶纖維素，其中該前體脂質體粉末分散物與微結晶纖維素以範圍從(1.0：1.00)至(1.0：1.40)之w/w比例，或其中之任一比例存在。
7. 如請求項5之口服劑型，包含澱粉羥基乙酸鈉，其中該前體脂質體粉末分散物與澱粉羥基乙酸鈉以範圍從(1.0：0.050)至(1.0：0.80)之w/w比例，或其中之任一比例存在。
8. 如請求項5之口服劑型，包含微結晶纖維素與澱粉羥基乙酸鈉，其中該前體脂質體粉末分散物與微結晶纖維素以(1.0：1.06)之w/w比例存在，以及其中該前體脂質體粉末分散物與澱粉羥基乙酸鈉以(1.0：0.064)至(1.0：1.10)之w/w比例存在。
9. 如請求項3至8中任一項之口服劑型，其中該劑型為膠囊。
10. 如請求項9之口服劑型，其中該膠囊係以腸溶衣組成物塗覆。
11. 如請求項10之口服劑型，其中該塗覆組成物包含甲基丙烯酸共聚物。
12. 一種供用於有需要個體的睪固酮替代治療(TRT)方法，包含投予如請求項3至11中任一項之口服劑型，其中該劑型的臨床效果與食物效應無關。
13. 如請求項12之TRT方法，其供用於治療由下列所造成之低睪固酮位準：受傷、感染、睪丸損失、化療、放射治療、基因異常、血色素沉著症、腦下腺功能障礙、發炎疾病、藥物副作用、慢性腎衰竭、肝硬化、壓力、酒精中毒、肥胖、卡爾曼症候群(Kallman’s syndrome)、男性低性腺功能症、或睪固酮不足症候群(TDS)。
14. 如請求項12或13之TRT方法，其中該有需要個體之治療前血清睪固酮濃度小於300 ng/dL。