BR112012022873B1

BR112012022873B1 - Composição farmacêutica para administração oral compreendendo brometo de metilnaltrexona e dodecil sulfato de sódio

Info

Publication number: BR112012022873B1
Application number: BR112012022873-0A
Authority: BR
Inventors: Syed M. Shah; Christopher Richard Diorio; Eric C. Ehrnsperger; Xu Meng; Kadum A. Al Shareffi; Jonathan Marc Cohen
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2010-03-11
Filing date: 2011-03-10
Publication date: 2021-09-14
Also published as: NZ703564A; US20190117646A1; CA2789798C; US8524276B2; HUE033133T2; SG10201501821RA; WO2011112816A1; AR080491A1; TW201622724A; EP3178472B1; JP2011190259A; EP3178472A1; MX368805B; CN102918039A; MA34146B1; CL2012002192A1; CN107308125B; TWI589293B; US20120070495A1; ZA201808498B

Abstract

sal lipofílico de metilnaltrexona e suas composições farmacêuticas para administração oral, além do seu uso, método de preparação e pacote de múltiplos dias. a presente invenção refere-se a composições que compreendem metilnaltrexona ou um sal da mesma, e composições e formulações da mesma, para administração oral.

Description

Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 61/313.018, depositado em 11 de Março de 2010, o teor do qual é pelo presente incorporado por referência aqui.

Antecedente da Invenção

[002] Opioides são amplamente usados no tratamento de pacien tes com dor. Tais pacientes incluem aqueles com cânceres avançados e outras doenças terminais e também aqueles com dor não maligna crônica e dor não maligna aguda. Opioides são medicamentos narcóticos que ativam os receptores de opiode localizados no sistema nervoso central para aliviar a dor. Opioides, entretanto, também reagem com receptores fora do sistema nervoso central, resultando em efeitos colaterais incluindo constipação, náusea, vômito, retenção urinária, e coceira severa. Os efeitos de opioides são notáveis no trato gastrointestinal (GI) onde estes fármacos inibem o esvaziamento gástrico e peristaltismo nos intestinos, desse modo diminuindo a taxa de trânsito intestinal e produzindo constipação. O uso de opioides no tratamento de dor é frequentemente limitado devido a estes efeitos colaterais in- desejados, que podem ser debilitantes e frequentemente fazem com que os pacientes rejeitem o uso de analgésicos de opioide.

[003] Além dos efeitos colaterais induzidos por opioide exógeno, estudos sugeriram que opioides endógenos e receptores de opioide podem também afetar o trato gastrointestinal (GI) e podem estar envolvidos na regulação normal de motilidade intestinal e transporte mucosal de fluidos. Desse modo, um nível fisiológico anormal de opioides endógenos e/ou atividade receptora pode também induzir à disfunção do intestino. Por exemplo, pacientes que passaram por procedimentos cirúrgicos, especialmente cirurgia do abdômen, frequentemente sofrem de uma disfunção do intestino particular, denominada íleo pós- operativo, que pode ser causada por flutuações nos níveis naturais de opioide. Similarmente, mulheres que recentemente deram à luz co- mumente sofrem de íleo pós-parto, que pode ser causado por flutuações similares nos níveis de opioide naturais como um resultado de estresse do parto. Disfunção gastrointestinal associada com íleo pós- operativo ou pós-parto pode tipicamente durar de 3 a 5 dias, com alguns casos graves durando mais do que uma semana. Administração de opioides a um paciente depois da cirurgia para tratar dor, que é atualmente uma prática quase universal, pode agravar a disfunção do intestino, desse modo, retardando a recuperação da função do intestino normal, prolongando as permanências no hospital, e aumentando os custos de cuidados médicos.

[004] Antagonistas de receptor de opioide, tais como naloxona, naltrexona, e nalmefeno, foram estudados como um método de anta- gonização dos efeitos colaterais periféricos indesejados de opioides. Entretanto, estes agentes não apenas agem nos receptores de opioide periférico, porém também sobre os receptores de opioide no sistema nervoso central, algumas vezes revertendo os efeitos analgésicos benéficos e desejados de opioides ou causando sintomas de abstinência de opioide. Métodos preferidos para uso no controle de efeitos colaterais induzidos por opioide incluem administração de antagonistas de receptor de ação periférica de opioide que não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.

[005] O antagonista de receptor μ opioide periférico metilnaltre- xona, foi estudado desde os anos 1970. Ele foi usado em pacientes para reduzir os efeitos colaterais induzidos por opioide tais como constipação, prurido, náusea, e retenção urinária (vejo, por exemplo, Pa- tentes dos Estados Unidos 5.972.954, 5.102.887, 4.861.781, e 4.719.215; e Yuan e outro, Drug and alchool Dependence 1998, 52, 161). A forma de dosagem de metilnaltrexona usada mais frequentemente nestes estudos foi uma solução de metilnaltrexona para injeção intravenosa.

[006] Na Patente dos Estados Unidos 6.559.158, a dose de meti- lnaltrexona para o tratamento de pacientes de manutenção de meta- dona foi explorada. Foi hipotetizado na patente '158, com base em estudos de pacientes de manutenção de metadona, que pacientes tomando opioides seriam cronicamente responsivos às doses de meti- lnaltrexona que foram anteriormente consideradas serem bastante baixas para serem clinicamente eficazes. (Pacientes de manutenção de metadona tipicamente têm uma adicção a opiatos tais como heroína, oxicontina, dilaudid ou hidrocona. Eles teriam uma história de uma dose estável de tratamento com metadona durante pelo menos 30 dias maior do que ou igual a 30 mg/dia, e mais tipicamente maior). Baixas doses de metilnaltrexona foram administradas intravenosamente. Estas doses estavam entre 0,01 e 0,37 mg/kg, em que níveis plasmáticos de pico médio de 162 (30-774 ng/ml ) foram reportados. Estas doses intravenosas em pacientes de manutenção de metadona induziram à laxação "imediata".

[007] Injeção subcutânea de metilnaltrexona foi explorada e foi clinicamente aprovada nos Estados Unidos para tratar constipação induzida por opioide em pacientes com enfermidade médica avançada que estão recebendo cuidado paliativo. A dose de injeção subcutânea descoberta ser eficaz foi de 0,15 ou 0,3 mg/kg. Esta dose não induziria à laxação "mediata", porém em vez disto induziria à laxação dentro de 4 horas em um número significante de pacientes tratados.

[008] Tentativas foram feitas para preparar uma forma de dosa gem oral de certos antagonistas de opioide, incluindo metilnaltrexona. Na Patente dos Estados Unidos 6.419.959, uma forma de dosagem oral é construída a fim de liberar certos compostos "sobre todo o trato gastrointestinal". De acordo com a patente '959, antagonistas de opioi- de nem sempre são adequados para administração em uma forma de liberação imediata devido aos efeitos colaterais limitantes de dose. Além disso, acredita-se que a constipação induzida por opiode resulte dos efeitos diretos e locais de opioides sobre os receptores através do trato gastrointestinal inteiro. Para tratar estas questões, a patente '959 sugere dosar certos antagonistas de opioide, incluindo metilnaltrexona, em uma forma de dosagem controlada, desse modo liberando estes antagonistas em doses aceitáveis localmente através do trato gastrointestinal inteiro. Dados com relação à metilnaltrexona especificamente, entretanto, não foram reportados.

[009] Na Patente dos Estados Unidos 6.274.591, foi demonstrado que uma metilnaltrexona entericamente revestida que não liberou substancialmente nenhuma metilnaltrexona no estômago foi mais eficaz na antagonização do retardo oral-cecal causado por morfina, do que foi uma metilnaltrexona não revestida. A patente ’591 sugere e reivindica a liberação de quantidades eficazes de metilnaltrexona usando uma dosagem oral que se desvia do estômago completamente. Dados com respeito à laxação, entretanto, não foram reportados.

[0010] Na Patente dos Estados Unidos 6.559.158, uma dose oral de metilnaltrexona foi explorada para o tratamento de constipação em pacientes de manutenção de metadona (isto é, pacientes mostraram ser altamente sensíveis aos efeitos de metilnaltrexona). A dose de me- tilnaltrexona administrada oralmente em uma cápsula foi de 0,3 a 3,0 mg/kg. Cápsulas de metilnaltrexona administradas a estes pacientes induziram à laxação nos diversos pacientes testados, embora durante períodos de tempo entre 1,2 e 24 horas dependendo da dose. A resposta mais rápida foi observada nos quatro pacientes recebendo 3,0 mg/kg (5,2+/- 4,5 horas, com uma faixa de 1,2 a 10 horas).

[0011] Consequentemente, existe a necessidade de formulações de dosagem oral biodisponíveis compreendendo metilnaltrexona.

Sumário da Invenção

[0012] Cápsulas contendo esferoides entericamente revestidos de uma formulação de metilnaltrexona foram testados em pacientes sofrendo de constipação induzida por opioide. Os pacientes neste estudo foram recebendo opioides para dor não maligna. (Eles foram pacientes não crônicos de manutenção de metadona). Aos pacientes foram administrados 300 mg ou 450 mg de cápsulas de metilnaltrexona enteri- camente revestidas (aproximadamente 4 mg/kg e 6 mg/kg, respectivamente), que foram doses dentro das faixas reportadas serem eficazes na patente '591. O nível de plasma de pico médio de metilnaltre- xona resultante da dose de 300 mg foi menor do que 10 ng/mL e o nível de plasma de pico médio de metilnaltrexona resultante da dose de 450 mg foi menor do que 20 ng/mL. Estas preparações inesperadamente não foram eficazes para o tratamento de constipação induzida por opioide. Elas não induziriam à laxação e não causariam mais mo-vimentos do intestino em paciente com relação aos controles. Isto foi surpreendente em vista dos ensinamentos na técnica.

[0013] Como nos resultados das cápsulas de metilnaltrexona ente- ricamente revestidas, não ficou claro se a obtenção da laxação depende dos níveis plasmáticos de pico do fármaco, da temporização da obtenção dos níveis plasmáticos do fármaco, ou outros fatores tal como um efeito local. Outros experimentos foram conduzidos, e como um resultado, os inventores voltaram sua atenção para desenvolvimento de uma formulação oral contendo metilnaltrexona que não foi enteri- camente revestida.

[0014] Cápsulas contendo esferoides de uma formulação de meti- lnaltrexona, porém sem o revestimento entérico, foram testadas em pacientes recebendo opioides para dor não maligna. Doses de 150 mg, 300 mg, 450 mg, e 600 mg foram testadas. Estas doses resultaram em níveis plasmáticos de pico médio dentre cerca de 15 e 40 ng/ml. Estas cápsulas sem o revestimento entérico não induziriam à laxação e não causariam mais movimentos do intestino nesta população de paciente com relação aos controles.

[0015] Comprimidos contendo esferoides de uma formulação de metilnaltrexona, sem um revestimento entérico, foram testados em pacientes recebendo opioides para dor não maligna. Doses de 150 mg, 300 mg, 450 mg, e 600 mg foram testadas. Estas doses resultaram em níveis plasmáticos de pico médio dentre cerca de 7 e 40 ng/ml, similar aos níveis plasmáticos de pico obtidos com as cápsulas não revestidas. Estes comprimidos sem um revestimento entérico mostraram atividade com significância estatística em uma dose, porém não induziriam consistentemente à laxação por meio de todas as doses. Que houve atividade com um comprimido, porém não uma cápsula teria sido surpreendente para alguém versado na técnica com base na informação disponível na técnica anterior.

[0016] A técnica anterior não deixou claro o que seria requerido para criar uma metilnaltrexona oral eficaz para o tratamento de constipação induzida por opioide em pacientes recebendo opioides para dor não maligna. Primeiro, a técnica anterior não deixou claro se a obtenção depende dos níveis plasmáticos totais do fármaco, dos níveis plasmáticos de pico do fármaco, ou da temporização da obtenção dos níveis plasmáticos do fármaco. Segundo, mesmo se os farmacocinéti- cos para obtenção da laxação forem estabelecidos, a técnica anterior não deixou claro metodologia de formulação para preditamente controlar os farmacocinéticos de metilnaltrexona oral, em vez de por meio de alterações e revestimentos de dose. Por causa do desejo de também melhorar o desempenho do comprimido não entericamente revestido, outros estudos de desenvolvimento de formulação foram empreendidos.

[0017] Metilnaltrexona é hidrofílica e muito solúvel em soluções aquosas. A carga positiva da amina quaternária faz com que a meti- lnaltrexona seja fracamente absorvida no trato gastrointestinal. Em geral, menor do que cerca de 5% de metilnaltrexona são absorvidos na corrente sanguínea quando liberados oralmente.

[0018] Existem muitos métodos gerais possíveis para aumentar a absorção de um fármaco oralmente administrado. Não ficou conhecido, entretanto, que método pode resultar em uma melhora da eficácia de metilnaltrexona oral. Os inventores testaram as formulações de comprimido, formulação de cápsula, formulações líquidas, abridores de junção de lacuna, inibidores de Pgp, agentes de transporte ativos, suspensões oleosas, soluções efervescentes para rápida liberação, e outros. A maioria dos métodos tentados não melhorou a absorção nos modelos de laboratório usados. De fato, quando testados em certos modelos de cachorro. Alguns dos métodos tinham o oposto do efeito antecipado, isto é, a absorção foi inibida em um ou mais dos parâmetros testados.

[0019] Pareamento de íon foi investigado reduzir a carga iônica aparente em uma molécula. A interação entre uma molécula carregada hidrofílica e um contra-íon anfifílica pode tornar a molécula hidrofílica suficientemente lipofílica para permitir (ou aumentar) solubilidade da molécula em um solvente não aquoso. Visto que pareamento de íon aumenta a divisão da molécula em uma fase orgânica, muito do trabalho nesta área foi direcionado para a extração de moléculas iônicas em solventes orgânicos, separação de molécula por cromatografia, reação de moléculas hidrofílicas em solventes orgânicos, e assim por diante. Com respeito à absorção, muito do trabalho foi limitado à liberação de um fármaco à pele, olhos, cavidade nasal, ou cavidade vaginal (veja, por exemplo, J. Hadgraft, "Skin Deep", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 58, 291-299, 2004; Quintanar-Guerrero e outro, Application of the Ion-Pair Concept to Hydrophilic Substances com Special Emphasis on Peptides", Pharmaceutical Research 14, 119-127, 1997). Tem havido apenas trabalho limitado reportado na técnica anterior para melhora da biodisponibilidade de fármacos oralmente administrados usando pares de íon.

[0020] Um par de íon entre a porção metilnaltrexona positivamente carregada e uma negativamente carregada foi postulado pelos inventores para preparar um "par" que é mais hidrofóbico do que o brometo de metilnaltrexona e, desse modo, realçar a absorção de metilnaltre- xona no estômago. Vários pares de íon foram formados usando meti- lnaltrexona e ânions. Um tal par de íon foi formado entre metilnaltrexo- na e sulfato de dodecila (laurila).

[0021] Descobriu-se, inesperadamente, que a metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, que formam um par de íon ou sal com metilnaltrexona quando dissolvidos em solução, em uma forma de dosagem sólida juntamente com um desintegrante de rápida ação (por exemplo, um desintegrante de geração de dióxido de carbono) foi eficaz para induzir à laxação.

[0022] Sem querer ficar preso à qualquer teoria particular da in venção, acredita-se que exista um efeito gástrico local e um efeito sistêmico, que combinem para obter a laxação quando usando as formulações e preparações da invenção. Tal efeito dual pode sugerir que a laxação pode ser obtida usando as formulações orais da invenção em níveis plasmáticos de pico menores do que aqueles mostrados ser eficazes para injeção subcutânea.

[0023] A presente invenção refere-se aos pares de íon de metilnal- trexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, métodos para formação de tais pares de íon, métodos para seleção de tais pares de íon, uso de tais pares de íon, composições incluindo tais pares de íon, formulações orais sólidas de metilnaltrexona e um excipien- te farmaceuticamente aceitável anfifílico, incluindo formulações contendo um desintegrante de rápida ação (por exemplo, desintegrante de produção de dióxido de carbono ou efervescente), bem como métodos de uso de tais composições e formulações dos mesmos.

[0024] Em um aspecto, a presente invenção fornece um sal de metilnaltrexona da fórmula:

[0025] em que metilnaltrexona é o cátion do sal, e A- é um ânion de um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico. Em certas modalidades, a metilnaltrexona é (R)-N-metilnaltrexona como mostrado na fórmula acima. O excipiente farmaceuticamente aceitável anfifí- lico é acídico. Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico tem um pKa de cerca de 3 ou menos. Por exemplo, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico pode incluir uma porção sulfato, sulfonato, nitrato, nitrito, fosfato, ou fosfonato. Em uma modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende um grupo (-OSO3-). Sem querer ficar preso à qualquer teoria particular, tais grupos funcionais químicos com valores pKa em ou abaixo de cerca de 3 permitem o par de íon permanecer ligado entre si no pH acídi- co encontrado no estômago. Isto é porque a base conjugada do exci- piente permanece desprotonada e negativamente carregada, e meti- lnaltrexona é amina quaternária que é positivamente carregada. O ex- cipiente farmaceuticamente aceitável também inclui uma porção hidro- fóbica. Em algumas modalidades, a porção hidrofóbica é uma cadeia C4-30 alifática ramificado ou não ramificada, saturada ou insaturada, cíclica ou acíclica, que pode ser opcionalmente substituída. Em algumas modalidades o excipiente farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, um grupo C4-30 alifático saturado, ou insaturado, ramificado ou não ramificado, cíclico ou acíclico que é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades é um grupo C4-30 alquila saturado, não ramificado, acíclico, não substituído. Em algumas modalidades, ele é um grupo C7-15 alquila saturado, não ramificado, acíclico, não substituído. Em algumas modalidades é um grupo C12 n-alquila. Em algumas modalidades, é sulfato de dodecila (laurila). Sem querer ficar ligado a qualquer teoria, acredita-se que a cadeia alifática torna os excipientes de natureza anfifílica ou tensoativa, que ajuda o transporte do par de íon através da camada de difusão não agitada que reveste a superfície interna do trato GI, desse modo, aumentando a disponibilidade de me- tilnaltrexona para a membrana de GI para efeitos locais sobre os sítios receptores e/ou absorção através das barreiras lipofílicas tal como o revestimento do trato GI, por exemplo, o estômago e duodeno superior. Em certas modalidades, um par de íon de metilnaltrexona é um sal que é sólido em temperatura ambiente.

[0026] De acordo com outro aspecto da invenção, uma composi ção é fornecida. A composição é o sal ou par de íon descrito acima. O sal ou par de íon pode compreender pelo menos 2%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 99% da metilnaltrexona na composição. Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica.

[0027] Em outro aspecto da invenção, uma composição para ad ministração oral é fornecida. A composição inclui metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico que formam um par de íon ou sal com metilnaltrexona quando dissolvida na solução, desse modo aumentando o coeficiente de divisão de octanol/água de meti- lnaltrexona. Quando a composição é dissolvida em uma solução aquosa, a metilnaltrexona tem um coeficiente de divisão de octanol/água aparente de pelo menos 0,25 em condições acídicas, e em algumas modalidades em um pH entre 1 e 4. Um pH dentre 1 e 4 é usado para simular às condições fisiológicas do estômago. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente de metilnaltre- xona é pelo menos 0,5, 1,0, 5,0, 10, 20, ou 30 em um pH entre 1 e 4. Tipicamente, o excipiente farmaceuticamente aceitável tem um pKa de cerca de 3 ou menos de modo que a base conjugada do excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico permaneça desprotonada e seja não covalentemente ligada à metilnaltrexona catiônica sob condições fisiológicas encontradas no estômago (isto é, uma solução em pH ací- dico).

[0028] A composição também pode incluir um desintegrante de rá pida ação, em que a composição dissolve-se dentro de cerca de 15 minutos no estômago. Em pelo menos uma modalidade, pelo menos 50% da metilnaltrexona na composição são dissolvidos em 15 minutos. Em outras modalidades, pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou ainda 99% da metilnaltrexona na composição são dissolvidos em 15 minutos. Em qualquer uma das modalidades anteriores, a metilnal- trexona na composição pode dissolver-se dentro de 10 minutos ou ainda dentro de 5 minutos. A dissolução da composição no estômago pode ser simulada por estudos in vitro em um aparato de dissolução com pás a 100 rpm em 900 ml de HCl a 0,1 a 37°C. Em certas modalidades, o desintegrante é um desintegrante de rápida ação. Em certas modalidades, a composição tem um perfil de dissolução substancial-mente similar àquele descrito na Figura 2. Em algumas modalidades, o desintegrante é um desintegrante efervescente (isto é, aquele que envolve gás). Criando-se bolhas de gás na composição, a composição é mais facilmente rompida, desse modo, liberando a metilnaltrexona. Desintegrantes efervescentes foram descobertos ser particularmente úteis em auxiliar na dissolução de comprimidos contendo metilnaltre- xona e sulfato de dodecila. Em certas modalidades, o desintegrante é um desintegrante efervescente que é capaz de gerar dióxido de carbono quando a composição é contatada com um meio aquoso. Em qualquer uma das modalidades, o desintegrante efervescente pode ser um bicarbonato ou carbonato. Em qualquer uma das modalidades, o desintegrante efervescente pode ser bicarbonato de sódio.

[0029] De acordo com outro aspecto da invenção, um método de preparação uma formulação de metilnaltrexona é fornecido. O método inclui combinar um sal farmaceuticamente aceitável sólido de metilnal- trexona (que não é um par de íon de metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico), tal como brometo ou iodeto de metilnaltrexona, com um sal farmaceuticamente aceitável sólido do excipiente anfifílico (que não é o par de íon de metilnaltrexona e o ex- cipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico) para formar uma mistura. A mistura pode ser granulada úmida. Em certas modalidades, uma granulação úmida de metilnaltrexona ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma, um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, pelo menos um desintegrante, pelo menos um aglutinante, pelo menos um agente de quelação, pelo menos um agente umec- tante, e opcionalmente pelo menos uma carga é preparada e formada em uma forma de dosagem sólida. Em certas modalidades, uma granulação úmida é formada por mistura seca da metilnaltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um aglutinante, um exci- piente farmaceuticamente aceitável anfifílico, e opcionalmente um desintegrante; e granulação da mistura seca com uma solução de um agente de quelação e/ou um agente umectante para formar uma granulação úmida. A granulação úmida pode ser secada e moída, e a mistura de granulação moída secada com um desintegrante adicional (por exemplo, bicarbonato de sódio) e opcionalmente um lubrificante e/ou um deslizante antes de uma forma de dosagem sólida ser preparada.

[0030] Em alguns aspectos, a presente invenção fornece composi ções para administração oral compreendendo um sal da metilnaltrexo- na de cátion e o ânion do excipiente farmaceuticamente aceitável anfi- fílico (por exemplo, sulfato de dodecila). Em algumas modalidades, as composições para administração oral são formulações de comprimido. Em algumas modalidades, as composições para administração oral são formulação de cápsula.

[0031] Em geral, formulações para administração oral compreen dem metilnaltrexona, um excipiente farmaceuticamente aceitável anfi- fílico como descrito acima, e um desintegrante, e também opcionalmente compreende um ou mais outros componentes, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, agentes de quelação, antioxidantes, cargas, lubrificantes, agentes umectantes, ou combinações dos mesmos. Em qualquer uma das modalidades anteriores, formulações orais são formulações de comprimido. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária compreendendo uma formulação ou composição descrita aqui.

[0032] A presente invenção também fornece métodos de adminis tração oral de metilnaltrexona em qualquer contexto em que tal administração é desejável. Por exemplo, as formulações são úteis para prevenção, tratamento ou redução da gravidade de efeitos colaterais resultantes de administração de opioides, incluindo inibição de motilidade intestinal ou disfunção gastrointestinal (por exemplo, constipação, constrição do esfíncter do GI), náusea, êmese, e prurido. As composições e formulações são úteis para administração a pacientes recebendo tratamento agudo com opioide (por exemplo, pacientes sofrendo de íleo pós- operativo ou disfunção gastrointestinal resultante de administração de opioide aguda). Tais formulações são também úteis para administração a indivíduos recebendo administração de opioide crônica (por exemplo, pacientes terminalmente enfermos recebendo terapia de opioide (por exemplo, um paciente de AIDS, um paciente de câncer, um paciente com doença cardiovascular); indivíduos recebendo terapia crônica de opioide para controle de dor; indivíduos recebendo terapia de opioide para manutenção de abstinência de opioide). Em algumas modalidades, o indivíduo está passando por terapia de opioide para controle de dor crônica. Em outras modalidades, o indivíduo está passando por terapia de opioide para controle de dor aguda. Em certas modalidades, a dor é dor não maligna (por exemplo, dor do dorso, dor neuropática, dor associada com fibromialgia, osteoartrite, etc.). Em certas modalidades, a dor é dor não maligna crônica. Em certas modalidades, a dor é dor maligna. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método compreendendo a etapa de redução de um ou mais efeitos colaterais de terapia de opioide em um indivíduo que recebe tratamento com opioide compreendendo administrar ao indivíduo uma formulação de comprimido fornecida, como descrito acima. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para redução de um ou mais efeitos de atividade de opioide endógeno em um indivíduo (por exemplo, íleo pós- parto) compreendendo administrar ao indivíduo uma formulação. Em algumas modalidades o indivíduo não é um paciente de manutenção de metadona. Em qualquer uma das modalidades anteriores, o indivíduo pode estar jejuado ou alimentado. Em uma modalidade importante, o indivíduo é jejuado durante a noite. Breve Descrição dos Desenhos

[0033] A figura 1 mostra o perfil de dissolução de comprimidos e cápsulas de metilnaltrexona em 900 ml de HCl a 0,1 N, a 37 graus C, pa a 100 rpm.

[0034] A figura 2 mostra o perfil de dissolução de comprimidos de metilnaltrexona (150 mg) formulados com sulfato de dodecila de sódio e um desintegrante efervescente, bicarbonato de sódio (como descrito no Exemplo 5), a 37 graus C, pa a 100 rpm, analisados usando um espectrofotômetro Cary 50.

[0035] A figura 3 mostra um plote do tempo e da porcentagem de pacientes tendo uma resposta de laxação em pacientes com dor crônica maligna administrados uma formulação de comprimido de SDS de brometo de (R)-N-metilnaltrexona (300 mg ou 450 mg) após um jejum de 10 horas.

[0036] A figura 4 inclui os dados de caracterização para sulfato de MNTX-heptila. A figura 4A é o espectro de 1H RMN de sulfato de MNTX-heptila. A figura 4B é um cromatograma de HPLC para sulfato de MNTX-heptila. A figura 4C é o espectro de UV de sulfato de MNTX- heptila.

[0037] A figura 5 inclui os dados de caracterização para sulfato de dodecila de MNTX. A figura 5A é o espectro de 1H RMN de sulfato de dodecila de MNTX. A figura 5B é um cromatograma de HPLC para sulfato de dodecila de MNTX. A figura 5C é o espectro de UV de sulfato de dodecila de MNTX.

[0038] A figura 6 inclui os dados de caracterização para sulfato de sódio de MNTX. Figura 6A é o espectro de 1H RMN de laurato de sódio de MNTX. Figura 6B é um cromatograma de HPLC para laurato de sódio de MNTX. A figura 6C é o espectro de UV de laurato de sódio de MNTX. Descrição Detalhada de Certas Modalidades da Invenção

Definições

[0039] O termo "alifático", como usado aqui, inclui tanto hidrocarbo- netos saturados quanto insaturados, de cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, acíclica, cíclica, ou policíclica alifática, que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por alguém versado na técnica, "alifático" destina-se aqui a incluir, porém não está limitado a porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Desse modo, como usado aqui, o termo "alquila" inclui grupos alquila lineares, ramificados, e cíclicos. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos tais como "alquenila", "alquinila" e similares. Além disso, como usado aqui, os termos "alquila", "alquenila", "alquinila" e similares abrangem tanto grupos substituído quanto não substituído. Em certas modalidades, como usado aqui, "alquila inferior" é usado para indicar aqueles grupos alquila (cíclicos, acíclicos, substituídos, não substituídos, ramificados, ou não ramificados) tendo de 1 a 6 átomos de carbono.

[0040] Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e al- quinila empregados na invenção contêm de 1 a 30 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e al- quinila empregados na invenção contêm de 10 a 30 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 5 a 25 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 5 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 10 a 20 átomos de carbono alifáticos. Em certas modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 15 a 25 átomos de carbono alifáticos. Em certas outras modalidades, os grupos alquila, al- quenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, os grupos alquila, alquenila, e alquinila empregados na invenção contêm de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alifáticos ilustrativos, desse modo, incluem, porém não estão limitados, por exemplo, às porções metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, -CH2-ciclopropila, vinila, alila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila, ciclobutila, -CH2-ciclobutila, n-pentila, secpentila, isopentila, terc-pentila, ciclopentila, -CH2-ciclopentila, n-hexila, sec-hexila, cicloexila, -CH2-cicloexila, heptila, octila (caprila), nonila, decila (cáprica), undecila, dodecila (laurila), tridecila, tetradecila, hexadecila (cetila), heptadecila, octadecila (estearila), eicosila (araquidila), docosila, tetracosila, hexacosila, octacosila, triacontila e similares, que novamente, podem transportar um ou mais substituintes.

[0041] Alguns exemplos de substituintes das porções alifáticas descritas acima incluem, porém não estão limitados a alifático; hetero- alifático; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; alcóxi; arilóxi; heteroalcóxi; heteroarilóxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; - CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; - OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; e -NRx(CO)Rx; em que cada ocorrência de Rx independentemente inclui, porém não está limitado a alifático, heteroalifático, arila, heteroarila, arilalquila, ou hete- roarilalquila, em que qualquer um dos substituintes alifáticos, heteroali- fáticos, arilalquila, ou heteroarilalquila descritos acima e aqui podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e em que qualquer um dos substituintes arila ou heteroarila descritos acima e aqui pode ser substituído ou não substituído.

[0042] O termo "anfifílico" como usado aqui para descrever uma molécula refere-se às propriedades hidrofóbicas e hidrofílicas duais da molécula. Tipicamente, moléculas anfifílicas têm um grupo polar, solúvel em água (por exemplo, um fosfato, ácido carboxílico, sulfato) ligado a um grupo não polar, insolúvel em água (por exemplo, um hidrocar- boneto). O termo anfifílico é sinônimo com anfipático. Exemplos de moléculas anfifílicas incluem sulfato de dodecila (laurila) de sódio, ácidos graxos, fosfolipídios, e ácidos de bílis. Moléculas anfifílicas podem ser não carregadas, catiônicas ou aniônicas.

[0043] Como usado aqui, o termo "taxa de dissolução" refere-se ao período de tempo gasto para um ingrediente ativo ou composição do mesmo (por exemplo, uma metilnaltrexona de sal) dissolver-se em um solvente. A taxa de dissolução pode depender de uma variedade de fatores incluindo mistura, temperatura, pH, solvente, tamanho de partícula, etc. A taxa de dissolução de um fármaco ou composição do mesmo afeta a biodisponibilidade do fármaco. Em certas circunstâncias, a taxa de dissolução é usada para determinar a disponibilidade das formas de dosagem sólida.

[0044] Como usado aqui, uma "quantidade eficaz" de um compos to ou composição ou formulação farmaceuticamente aceitável pode obter um efeito terapêutico e/ou profilático. Em algumas modalidades, uma "quantidade eficaz" é pelo menos uma quantidade mínima de um composto, ou formulação ou composição contendo, que é suficiente para o tratamento de um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição associada com modulação de receptores μ periféricos de opioide, tais como efeitos colaterais associados com terapia analgésica de opi- oide (por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, constipação por dismotilidade, etc.), náusea, êmese, etc.). Em certas modalidades, uma "quantidade eficaz" de um composto, composição, ou formulação contendo um composto, é suficiente para o tratamento de sintomas associados com, uma doença associada com opiode periférico endógeno anormal ou atividade de receptor μ de opioide (por exemplo, constipação idiopática, íleo, etc.). Em algumas modalidades, o termo "quantidade eficaz", como usado em conexão com uma quantidade de metilnaltrexona ou sal de metilnaltrexona, significa uma quantidade de metilnaltrexona ou sal de metilnaltrexona suficiente para obter laxação em um paciente.

[0045] O termo "desintegrante efervescente", como usado aqui, re fere-se ao material que causa efervescência resultando em rápida de-sintegração da forma de dosagem após contato com meio aquoso. Ti-picamente o desintegrante efervescente é uma base (por exemplo, carbonato) que reage com um ácido (por exemplo, HCl no estômago) para formar dióxido de carbono. Portanto, tais desintegrantes efervescentes incluem desintegrantes de produção de dióxido de carbono. Fontes de carbonato incluem, porém não estão limitados a sais de carbonato e bicarbonato tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, sesquicarbonato de sódio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina, carbonato de arginina, e carbonato de cálcio. Desintegrantes efervescentes são conhecidos na técnica para obtenção de formas de dosagem de rápida desintegração.

[0046] Como usado aqui, o termo "lipofilicidade" refere-se à capaci dade do composto de associar-se com ou dissolver-se em uma gordura, lipídio, óleo, ou solvente não polar. Lipofilicidade e hidrofobicidade podem ser usadas para descrever a mesma tendência de uma molécula dissolver-se e, gorduras, óleos, lipídios. E solventes não polares.

[0047] Como usado aqui o termo "revestimento não funcional" é um revestimento que não afeta significantemente as características de liberação de um composto ou compostos terapeuticamente ativos de uma formulação quando administrado. Exemplos de um revestimento não funcional incluem um revestimento selante (por exemplo, hidroxi- propil celulose, hipromelose ou polivinil álcool). Em certas modalidades, um revestimento não funcional é um revestimento por polimento ou revestimento selante.

[0048] Como usado aqui o termo "dor não maligna" refere-se à "dor de não câncer."

[0049] O termo "coeficiente de divisão aparente", como usado aqui, refere-se à relação de concentrações de um composto em qualquer forma nas duas fases de uma mistura de dois solventes imiscíveis em equilíbrio. Em certas modalidades, os dois solventes imiscíveis são octanol e água. O coeficiente de divisão aparente pode ser determinado sob várias condições, por exemplo, temperatura, pH, concentração, etc. Coeficientes de divisão aparentes foram descobertos ser úteis na estimação da distribuição de compostos no corpo. Coeficientes de divisão aparentes significa um composto mais hidrofóbico (mais lipofílico), ao mesmo tempo em que coeficientes de divisão aparentes significam um composto hidro- fílico. O coeficiente de divisão aparente de um composto pode ser determinado por procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, na Farmacopeia dos Estados Unidos. O coeficiente de divisão aparente pode ser determinado pelo procedimento usado para determinar os coeficientes de divisão aparentes de sulfato de dodecila de metilnaltrexona e sulfato de heptila de metilnaltrexona nos Exemplos.

[0050] O termo "indivíduo", como usado aqui, significa um mamífe ro e inclui indivíduos humanos e animais, tais como animais domesticados (por exemplo, cavalos, cachorros, gatos, etc.) e animais experimentais (por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, chimpanzés, macacos, etc.).

[0051] Os termos "sofrer" ou "sofrendo" como usado aqui se refere a uma ou mais condições que um paciente foi diagnosticado com ou é suspeito ter.

[0052] O termo "esferoide", como usado aqui, tem seu significado entendido de um particulado substancialmente esférico. Em muitas modalidades, esferoides preparados ou utilizados de acordo com a presente invenção têm um tamanho dentro da faixa de cerca de 1 a 1500 mícrons. Em algumas modalidades, tais esferoides têm um ta- manho dentro da faixa de cerca de 20 a 1500 mícrons. Em algumas modalidades, tais esferoides têm um tamanho dentro da faixa de cerca de 20 a 1000 mícrons. Em algumas modalidades, tais esferoides têm um tamanho dentro da faixa de cerca de 20 a 500 mícrons. Em algumas modalidades, tais esferoides têm um tamanho dentro da faixa de cerca de 20 a 300 mícrons. Em certas modalidades, tais esferoides têm um tamanho em que pelo menos 80% dos esferoides incluem-se dentro da faixa de cerca de 20 a 325 mícrons. Em algumas modalidades, tais esferoides têm um tamanho em que pelo menos 50% dos es- feroides incluem-se dentro da faixa de cerca de 45 a 120 mícrons.

[0053] Os termos "tratar" ou "tratamento", como usado aqui, refe re-se a aliviar, inibir, retardar o início de, reduzir a incidência de, melhorar e/ou abrandar parcialmente ou completamente um distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas do distúrbio, doença ou condição.

[0054] "Agente terapeuticamente ativo" ou "agente ativo" refere-se à substância, incluindo uma substância biologicamente ativa, que é útil para terapia (por exemplo, terapia humana, terapia veterinária), incluindo tratamento profilático e terapêutico. Agentes terapeuticamente ativos incluem moléculas orgânicas que são compostos de fármaco, peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarí- deos, polissacarídeos, nucleoproteína, mucoproteína, lipoproteína, po- lipeptídeo sintético ou proteína, moléculas pequenas ligadas a uma proteína, glicoproteína, esteroide, ácido nucléico, DNA, RNA, nucleotí- deo, nucleosídeo, oligonucleotídeo, oligonucleotídeos antissentido, lipídio, hormônio, e vitamina. Agentes terapeuticamente ativos incluem qualquer substância usada como um medicamento para tratamento, prevenção, retardo, redução ou melhora de uma doença, condição, ou distúrbio. Entre os agentes terapeuticamente ativos úteis nas formulações da presente invenção são compostos antagonistas de receptor de opioide, compostos analgésicos de opioide, e similares. Outra des- crição detalhada de compostos úteis como agentes terapeuticamente ativos é fornecida abaixo. Um agente terapeuticamente ativo inclui um composto que aumenta o efeito ou eficácia de um segundo composto, por exemplo, realçando a potência ou redução de efeitos adversos de um segundo composto.

[0055] A expressão "forma de dosagem unitária" como usado aqui se refere à unidade fisicamente discreta de uma formulação fornecida apropriada para o indivíduo a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total da formulação fornecida será decidido pelo médico assistente dentro do escopo do julgamento médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e da gravidade do distúrbio; atividade do agente ativo específico empregado; formulação específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração, e taxa de excreção do agente ativo específico empregado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais usados em combinação ou coincidente com o composto(s) específico empregado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

[0056] O termo "pKa," como usado aqui, refere-se ao -logioKa, em que Ka é a constante de dissociação de ácido. pKa avalia a intensidade de um ácido em solução em uma escala logarítmica. A constante de dissociação de ácido Ka é a constante de equilíbrio para a dissociação de um composto em um próton e sua base conjugada, simbolicamente escrita como:

Composições e Formulações de Metilnaltrexona

[0057] Como usado aqui, metilnaltrexona refere-se a (R)-N- metilnaltrexona. (R)-N-metilnaltrexona, um antagonista de receptor μ de opiode de ação periférica, foi estudada e usada para tratar disfun- ção do intestino em pacientes sendo administrados opioides. Surpre-endentemente, preparações entericamente revestidas de metilnaltre- xona não demonstram consistentemente um efeito substancial no tratamento de constipação induzida por opioide. Ao contrário das sugestões da técnica anterior envolvendo metilnaltrexona oral, concentrações locais de metilnaltrexona no trato intestinal remover do estômago, não são eficazes para induzir à laxação e tratar constipação.

[0058] Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma composição compreendendo metilnaltrexona e um excipiente farmaceuti- camente aceitável, em que a composição na solução produz um coeficiente de divisão de octanol/água aparente para metilnaltrexona de pelo menos 0,25 sob condições acídicas, em certas modalidades em um pH entre 1 e 4. Em algumas modalidades, tais composições são formuladas para administração oral. Em algumas modalidades, uma composição para administração oral é formulada em um comprimido. Metilnaltrexona para uso em tais composições e formulações pode ser em qualquer uma das variedades de formas. Por exemplo, formas de metilnaltrexona adequadas para uso nas composições e formulações inventivas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, polimorfos (isto é, formas cristalinas), cocristais, hidratos, solvatos, e similares. Qualquer forma de metilnaltrexona pode ser usada nas composições ou formulações, porém a forma deve permitir o pareamento de íon com o excipiente farmaceuti- camente aceitável anfifílico.

[0059] Em certas modalidades, as composições, e formulações das mesmas, compreendem um sal de fórmula I:

[0060] em que A- é um ânion adequado. Em certas modalidades, A- é o ânion de um ácido de Br0nsted. Ácidos de Br0nsted incluem haletos de hidrogênio, ácidos carboxílicos, ácidos sulfônicos, ácido sul- fúrico, e ácido fosfórico. Em certas modalidades, A- é sal de cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, sulfato, bissulfato, tartarato, nitrato, citrato, bitartarato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato sulfonato, metilsulfonato, formato, carboxilato, sulfato, metilsulfato ou succinato. Em certas modalidades, A- é trifluoroacetato. Em certas modalidades, A- é brometo. Em certas modalidades, A- é um ânion de um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico. Em certas modalidades, A- é um excipiente farmaceuticamente aceitável acídico anfifílico. Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável tem um pKa de cerca de 3 ou menos. Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável tem um pKa de cerca de 2 ou menos. Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável tem um pKa entre cerca de 1 e a cerca de 2. Em certas modalidades, o excipi- ente farmaceuticamente aceitável tem um pKa de cerca de 1 ou menos. Em certas modalidades, o ânion do excipiente farmaceuticamente aceitável inclui uma porção sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato, nitrato, ou nitrito. Em certas modalidades, o ânion do excipiente farmaceu- ticamente aceitável inclui um grupo sulfato (-OSO3-). Em certas modalidades, o ânion é sulfato de butila, sulfato de pentila, sulfato de hexila, sulfato de heptila, sulfato de octila, sulfato de nonila, sulfato de decila, sulfato de undecila, sulfato de dodecila, sulfato de tridecila, sulfato de tetradecila, sulfato de pentadecila, sulfato de hexadecila, sulfato de heptadecila, sulfato de octadecila, sulfato de eicosila, sulfato de doco- sila, sulfato de tetracosila, sulfato de hexacosila, sulfato de octacosila, e sulfato de triacontila. Em certas modalidades, a metilnaltrexona na composição ou formulação pode ter múltiplos ânions (por exemplo, brometo e sulfato de dodecila (laurila)) associados com ela.

[0061] Em algumas modalidades, as composições, e formulações das mesmas, compreendem brometo de (R)-N-metilnaltrexona. Brometo de (R)-N-metilnaltrexona, que é também conhecido como "MNTX" e é descrito na Publicação de Pedido de Patente de PCT internacional número WO2006/12789, que é incorporada aqui por referência. O nome químico para brometo de (R)-N-metilnaltrexona é me- tobrometo de (R)-N-(ciclopropylmetil) noroximorfona. Brometo de (R)- N-metilnaltrexona tem a fórmula molecular C21H26NO4Br e um peso molecular de 436,36 g/mol. Brometo de (R)-N-metilnaltrexona tem a seguinte estrutura:

Brometo de (R)-N-metilnaltrexona

[0062] onde o composto está na configuração (R) com respeito ao nitrogênio quartenário. Em certas modalidades da presente invenção, pelo menos cerca de 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,85%, 99,9%, ou 99,95% do composto é na configuração (R) com respeito ao nitrogênio. Métodos para determinação da quantidade de brometo de (R)-N-metilnaltrexona, presente em uma amostra em comparação com a quantidade de brometo de (S)-N-metilnaltrexona presente na mesma amostra, são descritos em detalhes no WO2006/127899, que é incorporado aqui por referência. Em outras modalidades, a metilnaltrexona contém 0,15%, 0,10%, ou menos de brometo de (S)-N-metilnaltrexona.

[0063] Em algumas modalidades, uma composição, ou formulação da mesma, compreende cerca de 7% a cerca de 75%, de cerca de 25% a cerca de 55%, de cerca de 40%, ou a cerca de 50% de cátion de (R)-N-metilnaltrexona, com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, uma composição fornecida, ou formulação da mesma, compreende cerca de 7%, de cerca de 8%, cerca de 10%, de cerca de 20%, de cerca de 30%, de cerca de 40%, cerca de 50%, de cerca de 60%, cerca de 70%, ou cerca de 75% de cátion de (R)-N- metilnaltrexona, com base do peso total da formulação ou composição fornecida. Será entendido que o cátion de (R)-N-metilnaltrexona e o ânion do excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico pode existir na composição como um par de íon ou pode existir como sais separados pareados com outros contraíons tais como brometo e sódio, ou misturas dos mesmos.

[0064] Em algumas modalidades, uma composição, ou formulação da mesma, compreende cerca de 7% a cerca de 75%, de cerca de 25% a cerca de 55%, de cerca de 40%, ou a cerca de 50% de cátion de (R)-N-metilnaltrexona e ânion de sulfato de dodecila, com base no peso total da composição ou formulação. Em certas modalidades, uma composição, ou formulação da mesma, compreende cerca de 7%, de cerca de 8%, cerca de 10%, de cerca de 20%, de cerca de 30%, de cerca de 40%, cerca de 50%, de cerca de 60%, cerca de 70%, ou cerca de 75% de cátion de (R)-N-metilnaltrexona e ânion de sulfato de dodecila, com base no peso total da composição ou formulação.

[0065] Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma composição compreendendo metilnaltrexona e um excipiente farma- ceuticamente aceitável anfifílico. O excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico aumenta a lipofilicidade da composição, desse modo, permitindo o transporte aumentado através da camada de difusão não agitada no trato GI, resultando em permeação aumentada através das membranas biológicas. Em certas modalidades, o excipiente aumenta a lipofilicidade do fármaco. Em certas modalidades, o excipiente é um tensoativo. Em algumas modalidades, o excipiente é um tensoativo aniônico. Em certas modalidades, o excipiente é um tensoativo aniôni- co que forma um par de íon ou sal com metilnaltrexona positivamente carregada. Tais tensoativos aniônicos são conhecidos na técnica e são tipicamente caracterizados por terem uma extremidade lipofílica e uma porção aniônica. Excipientes exemplares úteis na presente invenção incluem sulfatos alifáticos (por exemplo, sulfato de dodecila (laurila) de sódio), fosfatos alifáticos, ácidos graxos, e sais e derivados dos mesmos.

[0066] Como uma avaliação de lipofilicidade do par de íon resul tante, uma solução da composição produz um coeficiente de divisão de octanol/água aparente para metilnaltrexona de pelo menos 0,25 em um pH entre 1 e 4. O coeficiente de divisão de octanol/água aparente como usado aqui é determinado em temperatura ambiente em uma concentração de aproximadamente 0,5 mg/mL. Métodos exemplares para a determinação de um coeficiente de divisão de octanol/água aparente de sais de metilnaltrexona são descritos nos Exemplos abaixo.

[0067] Excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico particular mente útil inclui aqueles que aumentam a absorção oral de metilnaltrexo- na. Em certas modalidades, o excipiente aumenta a absorção de meti- lnaltrexona no estômago. Em certas modalidades, o excipiente aumenta a capacidade de metilnaltrexona para atravessar a barreira lipofílica. Em certas modalidades, o excipiente aumenta a lipofilicidade de metilnaltre- xona formando-se um par de íon com metilnaltrexona catiônica. Parea- mento de íon aumenta uma divisão de metilnaltrexona em uma fase orgânica tal como uma bicamada de lipídio. Em certas modalidades, o ex- cipiente forma um par de íon com metilnaltrexona de modo que quando a composição estiver em solução, a metilnaltrexona tenha um coeficiente de divisão de octanol/água aparente de pelo menos 0,25 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 0,5 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo me- nos 0,75 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 1.0 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 10 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 15 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 20 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 25 em um pH entre 1 e 4. Em certas modalidades, o coeficiente de divisão de octanol/água aparente é de pelo menos 30 em um pH entre 1 e 4.

[0068] Como usado aqui, o termo "sulfato alifático" refere-se ao composto tendo uma porção sulfato em pelo menos uma extremidade e uma cauda alifática, que é linear ou ramificada, e saturada ou insatu- rada. A cauda alifática pode ser substituída e pode também incluir grupos cíclicos. Em algumas modalidades, a cauda alifática é um grupo C4 a C30 alifático. Em certas modalidades, a cauda alifática é um grupo C7 a C20 alifático. Em certas modalidades, a cauda alifática é um grupo C10 a C20 alifático. Em certas modalidades, a cauda alifática é um grupo C10, C11, C12, C13, C14, ou C15 alifático. Em certas modalidades, o grupo alifático é um grupo n-alquila, que é saturado, não ramificado, e não substituído. Em certas modalidades, o grupo alifático é C7-C20 n- alquila. Em certas modalidades, o grupo alifático é C10-C15 n-alquila.

[0069] Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é um composto de fórmula: R1-OSO2OH

[0070] ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo C4-30 alifático que é saturado ou insaturado, não ramificado ou ramificado, e cíclico ou acíclico, e o grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio ou hidroxila. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C4-10 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C10-15 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C15-20 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C20-30 alifático. Em certas modalidades, R1 é insaturado. Em certas modalidades, R1 é saturado. Em certas modalidades, R1 é não ramificado. Em certas modalidades, R1 é ramificado. Em certas modalidades, R1 é substituído. Em certas modalidades, R1 é não substituído. Em certas modalidades, R1 é saturado, não ramificado, e não substituído. Em certas modalidades, R1 é C4-30 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C6 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C7 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C8 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C9 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C11 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C12 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C13 n-alquila. Em certas modali-dades, R1 é C14 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C15 n-alquila. Em certas modalidades, o excipiente é uma forma de sal de sódio.

[0071] Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é um composto de fórmula: R1-SO2OH

[0072] ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo C4-30 alifático que é saturado ou insaturado, não ramificado ou ramificado, e cíclico ou acíclico, e o grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio ou hidroxila. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C4-10 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C10-15 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C15-20 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C20-30 alifático. Em certas modalidades, R1 é insaturado. Em certas modalidades, R1 é saturado. Em certas modalidades, R1 é não ramificado. Em certas modalidades, R1 é ramificado. Em certas modalidades, R1 é substituído. Em certas modalida- des, R1 é não substituído. Em certas modalidades, R1 é saturado, não ramificado, e não substituído. Em certas modalidades, R1 é C4-30 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C6 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C7 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C8 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C9 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C11 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C12 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C13 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C14 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C15 n-alquila. Em certas modalidades, o excipiente é uma forma de sal de sódio.

[0073] Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é um composto de fórmula: R1-P(O)2OH

[0074] ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo C4-30 alifático que é saturado ou insaturado, não ramificado ou ramificado, e cíclico ou acíclico, e o grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio ou hidroxila. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C4-10 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C10-15 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C15-20 alifá- tico. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C20-30 alifático. Em certas modalidades, R1 é insaturado. Em certas modalidades, R1 é saturado. Em certas modalidades, R1 é não ramificado. Em certas modalidades, R1 é ramificado. Em certas modalidades, R1 é substituído. Em certas modalidades, R1 é não substituído. Em certas modalidades, R1 é saturado, não ramificado, e não substituído. Em certas modalidades, R1 é C4-30 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C6 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C7 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C8 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C9 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C11 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C12 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C13 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C14 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C15 n-alquila. Em certas modalidades, o excipiente é uma forma de sal de sódio.

[0075] Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é um composto de fórmula: R1-OP(O)2OH

[0076] ou um sal do mesmo, em que R1 é um grupo C4-30 alifático que é saturado ou insaturado, não ramificado ou ramificado, e cíclico ou acíclico, e o grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogênio ou hidroxila. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C4-10 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C10-15 alifático. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C15-20 alifá- tico. Em certas modalidades, cada R1 é um grupo C20-30 alifático. Em certas modalidades, R1 é insaturado. Em certas modalidades, R1 é saturado. Em certas modalidades, R1 é não ramificado. Em certas modalidades, R1 é ramificado. Em certas modalidades, R1 é substituído. Em certas modalidades, R1 é não substituído. Em certas modalidades, R1 é saturado, não ramificado, e não substituído. Em certas modalidades, R1 é C4-30 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C5-10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10-15 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C6 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C7 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C8 n- alquila. Em certas modalidades, R1 é C9 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C10 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C11 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C12 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C13 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C14 n-alquila. Em certas modalidades, R1 é C15 n-alquila. Em certas modalidades, o excipiente é uma forma de sal de sódio.

[0077] Alguém versado na técnica reconhecerá que metilnaltrexo- na pode formar um par de íon ou sal com um excipiente farmaceuti- camente aceitável anfifílico aniônico. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula II:

[0078] em que A- é um excipiente farmaceuticamente aceitável an- fifílico aniônico.

[0079] Em algumas aspectos, metilnaltrexona pode formar um par de íon com qualquer uma das fórmulas R1-COOH, R1-SO2OH, R1- OSO2OH, R1-P(O)2OH, R1-OP(O)2OH, ou um sal do mesmo, como descrito acima. Desse modo, de acordo com outra modalidade, a pre-sente invenção fornece um composto de qualquer uma das fórmulas III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, ou fórmula VII:

[0080] em que R1 é um grupo C4-30 alifático que é saturado ou in- saturado, não ramificado ou ramificado, e cíclico ou acíclico, e o grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos halogê- nio ou hidroxila.

[0081] Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é sulfato de dodecila (laurila) de sódio (também conhecido como SDS ou SLS), sulfato de heptila de sódio, sulfonato de heptila de sódio, perfluorooctanossulfonato (PFOS), e similares.

[0082] Em algumas modalidades, composições, isto é, composi ções farmacêuticas compreendendo metilnaltrexona e sulfato de dodecila (laurila) de sódio (também conhecido como SDS ou SLS), são fornecidas.

[0083] Em algumas modalidades, uma composição fornecida, ou formulação da mesma, compreende cerca de 5% a cerca de 80% do excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, com base no peso total da composição, ou formulação da mesma. Em certas modalidades, cerca de 5% a cerca de 25% de excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico são usados na composição ou formulação. Em algumas modalidades, uma composição fornecida, ou formulação da mesma, compreende cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, de acordo com 20%, de acordo com 25%, de acordo com 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, ou cerca de 80% do excipiente, com base no peso total da composição, ou formulação da mesma.

[0084] Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis anfifílicos e seus pares de íon de metilnaltrexona correspondentes são menos solúveis em comparação com o brometo de metilnaltrexona em um ambiente aquoso. Em certas modalidades, portanto, a presente invenção fornece uma composição ou formulação compreendendo metilnal- trexona, ou um sal da mesma, um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, e um desintegrante. A incorporação de um desintegran- te de ação rápida adequado em composições e formulações facilita a ruptura de comprimidos ou outras formas de dosagem sólida, em particular, a rápida ruptura de comprimidos ou outras formas de dosagem sólida no estômago. Desse modo, a inclusão de desintegrantes de rápida ação é desejada em formas de dosagem sólida, tal como comprimidos, que contêm ingrediente ativo. A quantidade do desintegrante variará, dependendo da natureza e quantidade do excipiente farma- ceuticamente aceitável anfifílico (e, opcionalmente, outros ingredien-tes). Aqueles versados na técnica entenderão como fabricar uma forma de dosagem sólida que se dissolverá no estômago de acordo com os parâmetros descritos acima. Existem modelos in vitro, para fazer tais determinações, tal como o teste de dissolução da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), o teste de desintegração da USP, etc. Em algumas modalidades, pelo menos 50% da metilnaltrexona na composição dissolvem-se em 15 minutos. Em outras modalidades, pelo menos 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou ainda 99% da metilnaltrexona na composição dissolvem-se em 15 minutos. Em algumas modalidades, as quantidades de metilnaltrexona indicadas acima dissolvem-se em cerca de 10 minutos, ou ainda em cerca de 5 minutos. Como usado aqui por dissolver uma certa porcentagem no estômago dentro de um período de tempo particular, entende-se uma porcentagem da metilnal- trexona, como um cátion ou como um sal tal como um par de íon, na composição que se converterá de um sólido na solução quando a composição é colocada em 900 mL de HCl a 1 N a 37°C, pá a 100 rpm.

[0085] Desintegrantes adequados são conhecidos na técnica e in cluem, porém não estão limitados a ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, crospovidona (PVP reticulado), amido de carboximetila de sódio (glicolato de amido de sódio), carboximetil celulose de sódio reticulado (croscarmelose), amido pré-gelatinado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetil celulose de cálcio, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o desintegrante é crospovidona. Em certas modalidades, o desintegrante é um desinte- grante efervescente. Desintegrantes efervescentes são capazes gerar de dióxido de carbono em um meio aquoso, meio aquoso particularmente acídico tal como os teores do estômago. Em certas modalidades, o desintegrante é um bicarbonato, tal como bicarbonato de sódio (NaHCO3) ou bicarbonato de potássio (KHCO3). Em certas modalida-des, o desintegrantes é um carbonato. Em certas modalidades, o de- sintegrante é carbonato de sódio (Na2CO3). Em certas modalidades, o desintegrante é carbonato de cálcio (CaCO3). Em certas modalidades, a composição ou formulação compreende pelo menos dois desinte- grantes. Por exemplo, a composição ou formulação pode incluir um desintegrante efervescente e um desintegrante que não é efervescente. Em certas modalidades, as composições ou formulação compreendem bicarbonato de sódio e crospovidona como desintegrantes. Em algumas modalidades, formulações fornecidas compreendem de cerca de 1% a cerca de 25%, cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 1% a cerca de 10%, ou cerca de 2% a cerca de 5% de desintegrante, com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, formulações fornecidas compreendem de cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 10%, cerca de 12%, ou cerca de 15% de desintegrante, com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, a composição ou formulação inclui um material e/ou revestimento que retarda ou impede a dissolução da forma de dosagem sólida na cavidade oral. Preferivelmente, a forma de dosagem sólida rompe-se ou desintegra-se rapidamente no estômago, não na cavidade oral.

[0086] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma formulação de metilnaltrexona que também compreende um ou mais componentes adicionais, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, desintegrantes, agentes de quelação, antioxidantes, cargas, agentes umectantes, ou combinações dos mesmos. Em certas modalidades, uma composição é formulada em um comprimido que também compreende um ou mais componentes adicionais, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, desintegrantes, agentes de quelação, antioxidantes, cargas, agentes umectantes, lubrificantes, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição é formulada em um comprimido que também compreende um antioxidante e um ou mais componentes, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, agentes de quelação, cargas, agentes umectantes, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição é formulada em um comprimido que também compreende um desintegran- te e um ou mais componentes, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, agentes de quelação, antioxidantes, cargas, agentes umec- tantes, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, uma composição é formulada em um comprimido que também compreende um antioxidante, um desintegrante, e um ou mais componentes, tais como, por exemplo, aglutinantes, veículos, agentes de quelação, cargas, agentes umectantes, ou combinações dos mesmos. Tais componentes adicionais são descritas aqui em detalhes, infra.

[0087] Em certas modalidades, formulações farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção são fornecidas como comprimidos que compreendem uma composição compreendendo metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, e um desinte- grante, e, opcionalmente, um ou mais de um aglutinante, um agente de quelação, e um agente umectante. Em algumas modalidades tais comprimidos compreendem uma composição compreendendo meti- lnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, um aglutinante, um agente de quelação, um desintegrante, e um agente umectante. Em certas modalidades tais comprimidos compreendem uma composição compreendendo metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, um antioxidante, e um ou mais de um aglutinante, um agente de quelação, um desintegrante, e um agente umectante. De acordo com algumas modalidades, formulações fornecidas compreendem comprimidos que têm um revestimento não funcional. Em algumas modalidades, formulações fornecidas também compreendem um antioxidante.

[0088] Alguém versado na técnica facilmente apreciará que a ca tegoria sob a qual um componente particular é listada, não se destine a ser limitante; em alguns casos um componente particular pode apropriadamente incluir-se em mais do que uma categoria. Também, como será apreciado, o mesmo componente pode algumas vezes realizar diferentes funções, ou podem realizar mais do que uma função, no contexto de uma formulação particular, por exemplo, dependendo da quantidade do ingrediente e/ou da presença de outros ingredientes e/ou composto(s) ativo.

[0089] Agentes umectantes são bem conhecidos na técnica e tipi camente facilitam a interação de um agente ativo, tal como aquele que é hidrofóbico, com moléculas de água em um ambiente aquoso circundante. Agentes umectantes exemplares incluem poloxâmero, éte- res de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxieti- leno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, alquil éter de polioxietileno, polissorbatos, tais como polissorbato 80, álcool cetílico, ésteres de ácido graxo de glicerol (por exemplo, triacetina, monoestearato de glicerol, e similares), estearato de polioximetileno, sulfato de dodecila de sódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ésteres de ácido graxo de sacarose, cloreto benzalcônio, óleo de rícino polietoxilado, e sódio de docusato, e similares, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, comprimidos fornecidos compreendem de cerca de 1% a cerca de 25% de agente umectante, com ba-se no peso total dos comprimidos. Em algumas modalidades, comprimidos fornecidos compreendem de cerca de 1%, de cerca de 3%, de cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, ou cerca de 20% de agente umectante, com base no peso total de determinados comprimidos.

[0090] Em certas modalidades, um agente umectante é um polis- sorbato. Em algumas modalidades, um agente umectante é polissor- bato 80, também conhecido como Tween 80, e está disponível de Sigma-Aldrich, entre outras fontes. Em algumas modalidades, comprimidos fornecidos compreendem de cerca de 1% a cerca de 25% de polissorbato 80, cerca de 1% a cerca de 5%, de cerca de 2% a cerca de 5%, de cerca de 3%, ou a cerca de 4% com base no peso total de determinado comprimido. Em certas modalidades, comprimidos fornecidos compreendem de cerca de 1%, de cerca de 3%, de cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, ou cerca de 20% polissor- bato 80, com base no peso total de determinados comprimidos. Sem querer ficar preso à qualquer teoria particular, polissorbato 80 pode também agir como realçador de absorção. Além disso, sem querer fi-car preso à qualquer teoria particular, polissorbato 80 pode facilitar a redução da camada de muco criada no trato gastrointestinal de modo que a metilnaltrexona restante na camada mucosa seja mais facilmente liberada para rápida absorção.

[0091] A adição de um ou mais agentes de quelação pode ser par ticularmente útil em formulações que incluem metilnaltrexona, e tais agentes podem fornecer proteção de degradação catalisada por metal e/ou de precipitação de metilnaltrexona. Agentes de quelação apropriados são conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem qualquer agente de quelação farmaceuticamente aceitável. Agentes de quelação comuns incluem, porém não estão limitados a ácido etileno- diaminetetraacético (EDTA) e derivados do mesmo, ácido etileno gli- col-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) e derivados do mesmo, ácido dietilenotriaminepentacético (DTPA) e derivados do mesmo, N,N-bis(carboximetil)glicina (NTA) e derivados do mesmo, ácido nitrilotriacético e derivados do mesmo, ácido cítrico e derivados do mesmo, niacinamida e derivados do mesmo, e desoxicolato de sódio e derivados do mesmo.

[0092] Em algumas modalidades, o agente de quelação é selecio nado do grupo que consiste em EDTA ou derivados do mesmo. Em algumas modalidades, o agente de quelação é selecionado do grupo que consiste em dissódio de EDTA de cálcio, EDTA de diamônio, EDTA de potássio, EDTA de dissódio, TEA-EDTA, EDTA de tetrassó- dio, EDTA de tripotássio, EDTA de trissódio, HEDTA, e HEDTA de trissódio, e sais relacionados dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de quelação é dissódio de EDTA, trissódio de EDTA, ou dis- sódio de EDTA de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de que- lação é EDTA de cálcio (cálcio de edetato) ou um derivado de EDTA de sal de cálcio EDTA ou um EGTA de cálcio ou um derivado de EG- TA de sal de cálcio. Em algumas modalidades, o agente de quelação é dissódio de EDTA de cálcio, tais como, por exemplo, hidrato de dissó- dio de EDTA de cálcio (di-hidrato de dissódio de cálcio de edetato). EDTA de cálcio é disponível de Sigma-Aldrich, entre outras fontes. Em algumas modalidades, formulações fornecidas compreendem de cerca de 0,01% a cerca de 5%, cerca de 0,01% a cerca de 4%, cerca de 0,01% a cerca de 3%, 0,01% a cerca de 2%, 0,01% a cerca de 1%, cerca de 0,1% a cerca de 5%, cerca de 0,1% a cerca de 4%, 0,1% a cerca de 4%, cerca de 0,1% a cerca de 3%, cerca de 0,1 % a cerca de 2%, cerca de 0,1% a cerca de 1%, ou cerca de 0,1% a cerca de 0,5% do agente de quelação, com base no peso total da formulação, Em algumas modalidades, formulações fornecidas compreendem cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, ou cerca de 0,6% do agente de quelação, com base no peso total da formulação.

[0093] Aglutinantes adequados (também referidos como "diluen- tes" e/ou "cargas") são conhecidos na técnica. Por exemplo, aglutinantes adequados incluem, porém não estão limitados a amido, PVP (po- livinil pirrolidona), HPC de baixo peso molecular (hidroxipropil celulose), celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), celulose microcris- talina silicificada (Prosolv 50), HPMC de baixo peso molecular (hidro- xipropil metilcelulose), carboximetil celulose de baixo peso molecular, etilcelulose, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, acácia, dextrina, sacarose, silicato de alumínio de magnésio, e polimetacrilatos. Cargas incluem agentes selecionados do grupo que consiste em celulose mi- crocristalina (por exemplo, Avicel®), amido, lactitol, lactose, um sal de cálcio inorgânico adequado, sacarose, glicose, manitol, ácido silícico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, formulações que compreendem cerca de 5%, a cerca de 90%, ou cerca de 10% a cerca de 50% ,ou cerca de 10% a cerca de 40%, ou cerca de 10% a cerca de 45% aglutinante, com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, formulações que compreendem cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 16%, de cerca de 20%, de cerca de 24%, de cerca de 25%, de cerca de 30%, de cerca de 35%, de cerca de 40%, de cerca de 45%, ou cerca de 50% aglutinante, com base no peso total dos comprimidos. Em algumas modalidades, as formulações compreendem celulose microcristalina como um aglutinante. Em certas modalidades, as formulações compreendem aglutinantes, celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada.

[0094] Em certas modalidades, formulações fornecidas podem compreender um ou mais antioxidantes. Tais antioxidantes incluem aqueles conhecidos por alguém versado na técnica. Antioxidantes exemplares incluem ácido ascórbico, e sais e ésteres do mesmo; ácido cítrico, e sais e ésteres do mesmo; hidroxianisol butilado ("BHA"); hidro- xitolueno butilado ("BHT"); tocoferóis (por exemplo, d-alfa tocoferol, dl- alfa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de dl-alfa tocoferol, beta tocoferol, delta tocoferol, gama tocoferol, e similares), e carotenoi- des (por exemplo, vitamina A, luteína, e zeaxantina). Em certas modalidades, uma formulação compreende ácido ascórbico. Em algumas modalidades, a formulação compreende até cerca de 10% de um ou mais antioxidantes por peso. Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreende cerca de 0,01% a cerca de 5% de um ou mais anti- oxidantes por peso. Em algumas modalidades, uma formulação fornecida compreende cerca de 1,0% a cerca de 10% de um ou mais antioxi- dantes por peso. Em certas modalidades, uma formulação fornecida compreende cerca de 1%, de cerca de 2%, cerca de 5%, de cerca de 6%, cerca de 7%, de cerca de 8%, de cerca de 9%, ou cerca de 10% de um ou mais antioxidantes por peso.

[0095] Em certas modalidades, as formulações podem compreen der um lubrificante. Lubrificantes, geralmente, são substâncias usadas em formulações de dosagem sólidas para reduzir a fricção durante a compressão. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem li- mitação, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de cálcio, este- arato de zinco, estearato de magnésio, polietileno glicol, talco, óleo mineral, ácido esteárico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e outros materiais conhecidos por alguém versado na técnica. Em certas modalidades, o lubrificante é um sal de estearato. Em algumas modalidades, formulações que compreendem cerca de 0,1% a cerca de 7%, ou cerca de 0,2% a cerca de 1% de lubrificante, com base no peso total de formulações fornecidas. Em certas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio e é disponível de Sigma-Aldrich, entre outras fontes.

[0096] Em certas modalidades, formulações podem compreender um revestimento não funcional. Por exemplo, em algumas modalidades, o comprimido pode compreender um revestimento não funcional. Em algumas modalidades, o revestimento não funcional é um revestimento selante. Por exemplo, um revestimento selante adequado pode ser aplicado como uma solução (por exemplo, solução de HPMC) em uma concentração de cerca de 1% de peso/peso a 25% de peso/peso, e preferivelmente 1% de peso/peso a cerca de 10% de peso/peso. Na secagem, sob condições adequadas, o revestimento selante inicial é na faixa de cerca de 1% de peso/peso a cerca de 3% de peso/peso, ou cerca de 2% de peso/peso, do comprimido não revestido. Tal revestimento selante pode compreender um polímero (por exemplo, HPMC) e pode ser um revestimento selante comercialmente disponível tal como Opadry® Clear (Colorcon, Inc.), ou HPMC E3. Na secagem, revestimento selante pode ser de cerca de 1% a cerca de 10% de ganho de peso da formulação revestida. Em certas modalidades, a formulação pode compreender um revestimento para prevenir a desintegração da forma de dosagem na cavidade oral.

[0097] Em certas modalidades, a formulação para administração oral compreende (a) cerca de 7% a cerca de 75% de brometo de meti- lnaltrexona, com base no peso total da formulação; (b) cerca de 5% a cerca de 80% de um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, com base no peso total da formulação; (c) cerca de 0,01% a cerca de 5% de um agente de quelação, com base no peso total da formulação; (d) cerca de 1% a cerca de 25% de um agente umectante, com base no peso total da formulação; (e) cerca de 5% a cerca de 90% de um aglutinante, com base no peso total da formulação; (f) cerca de 1% a cerca de 25% de um desintegrante, com base no peso total da formulação; (g) cerca de 0,1% a cerca de 7% de um lubrificante, com base no peso total da formulação; e opcionalmente, (h) cerca de 0,01% a cerca de 5% de um antioxidante, com base no peso total da formulação. Em certas modalidades, o brometo de metilnaltrexona da formulação é brometo de (R)-N-metilnaltrexona. Em certas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico é sulfato de dodecila (laurila) de sódio. Em certas modalidades, o agente de quelação é um sal de EDTA (por exemplo, EDTA de cálcio). Em certas modalidades, o agente umectante é polissorbato 80. Em certas modalidades, o desinte- grante é bicarbonato de sódio. Em outras modalidades, o desintegrante é crospovidona. Em certas modalidades, o desintegrante é uma combinação de bicarbonato de sódio e crospovidona. Em certas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio. Em certas modalidades, o antio- xidante é ácido ascórbico. Em certas modalidades, a invenção fornece uma formulação de comprimido para administração oral compreendendo cerca de 30% de metilnaltrexona brometo, cerca de 10% de sulfato de dodecila de sódio, cerca de 11% de celulose microcristalina, cerca de 5% de crospovidona, cerca de 0,25% de EDTA de cálcio, cerca de 2% de polissorbato 80, cerca de 30% de Prosolv 50, cerca de 11% de bicarbonato de sódio, cerca de 2% de talco, cerca de 0,5% de dióxido de silício coloidal, e cerca de 0,25 estearato de magnésio. Será entendido por aqueles versados na técnica que, dependendo da maneira de preparar o comprimido ou outra formulação da invenção descrito aqui, a metilnaltrexona pode existir pareada com brometo, pareada com o ânion do excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, ou alguma combinação dos mesmos. Produção

[0098] Em certas modalidades, composições e formulações são preparadas por métodos que incluem uma etapa de extru- são/esferonização. Em algumas modalidades, as formulações são fabricadas por meio de granulação úmida de uma formulação fornecida seguida por extrusão/esferonização para formar esferoides. Determinados esferoides são em seguida secados e moídos para formar um pó que é misturado com aglutinante(s) e desintegrante(s) adequados. A mistura resultante é em seguida moída e misturada com um lubrificante adequado e prensada em comprimidos. Em certas modalidades, um revestimento não funcional é aplicado.

[0099] Em algumas modalidades, os comprimidos são preparados por métodos que não incluem etapas de extrusão/esferonização e, de acordo com tais métodos, são fabricados por meio de granulação úmida. Uma vez secada, a granulação é moída para formar um pó granular que é misturado com aglutinante(s) e desintegrante(s) adequados. A mistura resultante é em seguida moída e misturada com um lubrificante adequado e prensada em comprimidos. Em certas modalidades, um revestimento não funcional é aplicado. Forma de Dosagem Unitária

[00100] Formulações de metilnaltrexona podem ser preparadas como uma forma de dosagem unitária. De fato, um comprimido é tipicamente uma forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem unitária contém 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, ou 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, ou 1500 mg de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem unitária contém entre 50 mg e 900 mg, inclusivo, ou entre 150 mg e 450 mg, inclusivo, de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, uma forma de dosagem unitária contém 50 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, ou 900 mg de brometo de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária compreende metilnaltrexo- na e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico, por exemplo, sulfato de dodecila (laurila) de sódio (também conhecido como SDS ou SLS). Administração

[00101] As composições e formulações podem ser administradas a um paciente quando requeridas para fornecer uma quantidade eficaz de metilnaltrexona. Em certas modalidades, o paciente é oralmente administrado com metilnaltrexona ou uma formulação da mesma pelo menos uma vez por dia. Em outras modalidades, o paciente é oralmente administrado com metilnaltrexona ou uma formulação da mesma até uma vez por dia. Em certas modalidades, o paciente é oralmente administrado com metilnaltrexona ou uma formulação da mesma não mais do que uma vez por dia. Em certas modalidades, o paciente é oralmente administrado com metilnaltrexona ou a formulação da mesma quando necessário. Em certas modalidades, o paciente é oralmente administrado com metilnaltrexona ou uma formulação da mesma quando necessário, porém não mais do que uma vez por dia. Por exemplo, uma forma de dosagem unitária de uma formulação for- necida pode ser oralmente administrada a um paciente em um único dia, por exemplo, uma dosagem de unidade de cerca de 150 mg, 300 mg, ou 450 mg de brometo de metilnaltrexona ou uma quantidade molar equivalente de metilnaltrexona. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar um efeito colateral induzido por opioide em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de oralmente administrar ao referido paciente um ou mais comprimidos da presente invenção em que o referido comprimido fornece cerca de 150 mg, 300 mg, ou 450 mg de metilnaltrexona ou uma quantidade molar equivalente de brometo de metilnaltrexona, por exemplo, metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico tais como sulfato de dodecila de sódio (laurila) (também conhecido como SDS ou SLS), sulfato de heptila de sódio, sulfonato de heptila de sódio, perfluorooctanossulfonato (PFOS), e similares. Em certas modalidades, uma única formulação de comprimido da presente invenção fornece cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 125 mg, cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, ou cerca de 450 mg de brometo de metilnaltrexona, ou moles equivalentes de outra forma de sal, ou metilnaltrexona e um excipiente farmaceuticamente aceitável anfifílico tais como sulfato de dodecila de sódio (laurila) (também conhecido como SDS ou SLS).

[00102] Como definido acima, em certas modalidades o termo "quantidade eficaz", quando usado em conjunto com uma quantidade de metilnaltrexona, significa uma quantidade de metilnaltrexona suficiente para obter laxação em um paciente. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz significa uma quantidade de metilnaltrexona suficiente para obter laxação em um paciente dentro de cerca de 24 horas, dentro de cerca de 12 horas, dentro de cerca de 8 horas, dentro de cerca de 5 horas, dentro de cerca de 4 horas, dentro de cerca de 3 horas, dentro de cerca de duas horas, ou dentro de cerca de uma hora de administração ao referido paciente. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz significa uma quantidade de metilnaltrexona suficiente para obter laxação dentro de cerca de 4 horas de administração ao paciente. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz significa uma quantidade de metilnaltrexona suficiente para obter laxação dentro de cerca de 4 horas de administração ao paciente durante pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90%, pelo menos 85%, pelo menos 80%, pelo menos 75%, ou pelo menos 50% de todas as doses administradas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz sig-nifica uma quantidade de metilnaltrexona suficiente para obter laxação dentro de cerca de 4 horas de administração ao paciente para todas as doses administradas durante as primeiras quatro semanas de dosagem.

[00103] Em algumas modalidades, as formulações são administradas a um paciente em jejum. Como usado aqui, o termo "em jejum" significa que o paciente não comeu qualquer alimento durante pelo menos duas horas, pelo menos 4 horas, durante pelo menos 6 horas, durante pelo menos 8 horas, durante pelo menos 10 horas, ou durante pelo menos 12 horas antes da administração de uma formulação fornecida. Em certas modalidades, o termo "em jejum" significa um jejum durante a noite. Acredita-se que efeitos melhorados serão observados em pacientes em jejum do que em pacientes alimentados. Esses efeitos podem ser magnificados em pacientes administrados com metilnatrexona em um comprimido fornecido quando comparado com pacientes administrados com a mesma dose na forma de cápsula. Desse modo, acredita-se que seja vantajosa a administração de uma formulação de metilnaltrexona fornecida a um paciente em um estado de jejum.

[00104] Em outras modalidades, as formulações são administradas a um paciente que não jejuou. Portanto, não há nenhuma exigência que o paciente não tenha que ter comido antes de metilnaltrexona ser administrado. Produtos de Combinação e Administração Combinada

[00105] Também será apreciado que as composições e formulações fornecidas possam ser empregadas em terapias de combinação, isto é, desde que as formulações possam ser administradas concorrentemente com, antes, ou subsequente a, um ou mais outros terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. As terapias de combinação particulares (terapêuticos ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levarão em conta a compatibilidade dos procedimentos e/ou terapêuticos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Também será apreciado que as terapias empregadas possam obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, uma formulação pode ser administrada concorrentemente com outro composto usado para tratar o mesmo distúrbio), ou podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle de qualquer efeito adverso). Como usado aqui, os compostos terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença, ou condição particular, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada".

[00106] Em algumas modalidades, metilnaltrexona ou um par de íon ou formulação da invenção e um ou mais outros agentes ativos podem ser administrados juntos em uma única formulação (por exemplo, forma de dosagem de unidade); em outras modalidades, metilnaltrexona e um ou mais outros agentes ativos podem ser administrados como formulações separadas. Em certas modalidades, metilnaltrexona e/ou um ou mais outro agente ativo podem ser administrados em múltiplas doses.

[00107] Em algumas modalidades, o outro agente ativo administrado em combinação com um par de íon de metilnaltrexona ou formula- ção da invenção é um opioide. A terapia de combinação de metilnal- trexona e um opioide pode permitir alívio simultâneo de dor e minimi- zação de efeitos colaterais associados ao opioide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (por exemplo, esvaziamento gástrico retardado, motilidade do trato GI alterado)). Consequentemente e em certas modalidades, a presente invenção fornece uma forma de dosagem unitária compreendendo uma combinação de metilnaltrexona com um opi- oide juntos em uma forma de dosagem de camada única (por exemplo, comprimido). Em algumas modalidades, tal forma de dosagem unitária pode ser um comprimido de bi-camada compreendendo meti- lnaltrexona em uma camada e um opioide em outra camada. Em uma modalidade específica, a forma de dosagem de unidade de combinação é adequada para administração oral.

[00108] Os opioides úteis para analgesia são conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de opioide incluem, porém não estão limitados à alfentanila, anileridina, asimadolina, bremazocina, burpre- norfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), diidro- codeína, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanila, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadila, levor- fanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina- 6-glicoronida, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, ópio, oxicodona, oxi- morfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifenta- nila, sufentanila, tilidina, trimebutina, e tramadol. Em algumas modalidades o opioide é pelo menos um opioide selecionado de alfentanil, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, di-hidrocodeína, fentanila, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina (petidina), meta- dona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanil e/ou tramadol. Em certas modalidades da presente invenção, o opioide é selecionado de morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diidrocodeína, propoxi- feno, fentanila, tramadol, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade particular, o opioide é loperamida. Em outras modalidades, o opioide é um agonista misturado tal como butorfanol. Em algumas modalidades, os indivíduos são administrados com mais do que um opioide, por exemplo, morfina e heroína ou metadona e heroína.

[00109] Tipicamente, uma quantidade de outro agente(s) ativo administrado em terapia de combinação pode ser não maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em monoterapia com o agente(s) relevante. Em certas modalidades, uma quantidade de outro agente ativo administrado em terapia de combinação pode ser menor do que aquela normalmente administrada em monoterapia com o agente(s) relevante. Por exemplo, em certas modalidades da presente invenção, uma quantidade de agente ativo adicional pode variar de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma formulação compreendendo aquele composto como o agente terapêutico somente.

[00110] Em certas modalidades, as formulações podem também ser usadas em conjunto com e/ou em combinação com terapias convencionais para disfunção gastrointestinal para ajudar na melhora da constipação e disfunção do intestino. Por exemplo, as terapias convencionais incluem, porém, não podem ser limitadas ao estímulo funcional do trato intestinal, agentes de amolecimento das fezes, laxativos (por exemplo, laxativos de difelimetano, laxativos catárticos, laxativos os- móticos, laxativos de salina), agentes de formação de volume e laxativos, lubrificantes, hidratação intravenosa, e descompressão nasogás- trica. Usos e Kits de Composições e Formulações

[00111] A presente invenção fornece formulações farmaceuticamen- te aceitáveis como descrito acima compreendendo metilnaltrexona para administração oral útil para a liberação de tais compostos em qualquer contexto no qual tal liberação é desejável. Em certas modalidades, as formulações fornecidas são úteis para a liberação de metilnaltrexona em efeitos colaterais indesejáveis antagonizantes de terapia de analgésico de opioide (por exemplo, efeitos gastrointestinais (por exemplo, esvaziamento gástrico retardado, motilidade do trato GI alterada)). Além disso, as formulações podem ser usadas como para tratar indivíduos tendo estados de doença que são melhorados ligando-se os receptores de opioide μ, ou em qualquer tratamento em que a supressão temporária do sistema de receptor de opioide μ é desejada (por exemplo, íleo). Em certas modalidades da presente invenção, os métodos de uso das formulações fornecidas são em indivíduos humanos.

[00112] Consequentemente, a administração de formulações fornecidas pode ser vantajosa para o tratamento, prevenção, melhora, atraso ou redução de efeitos colaterais de uso de opioide, tais como, por exemplo, disfunção gastrointestinal (por exemplo, inibição de motilidade intestinal, constipação, constrição do esfíncter do GI, náusea, êmese (vômito)), espasmo biliar, disfunção do intestino opioide, cólica, disforia, prurido, retenção urinária, depressão da respiração, constrição papilar, efeitos cardiovasculares, rigidez da parede do tórax e supressão da tosse, depressão da resposta de tensão, e supressão imune associada com uso de analgesia narcótica, ou combinações dos mesmos. Uso de uma formulação pode desse modo ser benéfico de uma qualidade do ponto de vista da vida para indivíduos sofrendo do uso de opioides, bem como para reduzir complicações que surgem de constipação crônica, tais como hemorroida, supressão de apetite, colapso da mucosa, sepse, risco de câncer do cólon, e infarto do miocárdio.

[00113] Em algumas modalidades, as formulações fornecidas são úteis para administração a um indivíduo sofrendo de uso de opioide agudo. Em algumas modalidades, as formulações fornecidas são úteis para administração aos pacientes sofrendo de disfunção gastrointesti- nal pós-operatório.

[00114] Em certas modalidades, as formulações fornecidas são também úteis para administração aos indivíduos sofrendo de uso de opioide crônico (por exemplo, pacientes terminalmente doentes recebendo terapia de opioide tal como um paciente de AIDS, um paciente de câncer, um paciente cardiovascular; indivíduos recebendo terapia de opioide crônico para o controle de dor; indivíduos passando por terapia de opioide para o controle de abstinência de opioide). Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo usando terapia de opioi- de para o controle de dor crônica. Em certas modalidades, a dor é dor não maligna (por exemplo, dor nas costas, dor neuropática, dor associada com fibromialgia, osteoartrite). Em algumas modalidades, o indivíduo é um paciente terminalmente doente. Em outras modalidades o indivíduo é uma pessoa passando por terapia de controle de abstinência de opioide.

[00115] Em certas modalidades, as formulações fornecidas aqui são administradas aos indivíduos que foram selecionados para o tratamento com metilnaltrexona. Em modalidades específicas, o indivíduo é selecionado com base no indivíduo tendo um risco aumentado para desenvolvimento de uma ou mais das condições apresentadas acima. Em outra modalidade, o indivíduo é selecionado com base no uso de terapia de opioide para o controle de dor, ou com base em ter uma ou mais das condições apresentadas aqui. Em certas modalidades, o indivíduo é constipado ou tem uma história de constipação devido à terapia de opioide. Em uma modalidade, um indivíduo constipado não teve uma evacuação nos três dias anteriores. Em uma modalidade, um indivíduo constipado não teve menos do que três movimentos do intestino na semana anterior. Em certas modalidades, um indivíduo constipado teve menos do que três movimentos do intestino sem auxílio por semana em média durante as quatro últimas semanas consecutivas, e um ou mais dos seguintes: (a) fezes duras ou grumosas, (b) esforço durante os movimentos do intestino, e/ou (c) sensação de evacuação incompleta após os movimentos do intestino.

[00116] Em certas modalidades, o indivíduo é selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui com base no uso de opioides, por exemplo, para dor não maligna. O indivíduo pode estar usando opioides intermitente ou regularmente. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado estava tomando opioides quando necessário. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante menos do que uma semana. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos uma semana. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos duas semanas. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos três semanas. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos quatro semanas. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos três meses. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos seis meses. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de pelo menos doze meses. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides durante o curso de mais do que um ano. Em outra modalidade, o indivíduo que é selecionado tomou opioides pelo menos todos os outros dias durante o curso de pelo menos duas semanas. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado recebeu pelo menos 7 doses >25 mg de equivalentes de morfina oral durante pelo menos 14 dias. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado recebeu uma dose diária de >50 mg de equivalentes de morfina oral durante pelo menos 14 dias. Em uma modalidade, o indivíduo que é selecionado é constipado devido à terapia de opioide e recebeu uma dose diária de >50 mg de equivalentes de morfina oral durante pelo menos 14 dias. Em certas modalidades, o indivíduo recebeu uma dose diária de >50 mg de equivalentes de morfina oral durante pelo menos 14 dias; e teve menos do que três (3) movimentos do intestino sem auxílio por semana em média durante as últimas quatro semanas consecutivas que foram associados com um ou mais dos seguintes: (a) uma Escala de Forma de Fezes Bristol tipo 1 ou 2 durante pelo menos 25% dos movimentos do intestino sem auxílio, (b) esforço durante pelo menos 25% dos movimentos do intestino sem auxílio; e/ou (c) uma sensação de evacuação incompleta após pelo menos 25% dos movimentos do intestino sem auxílio. Um movimento do intestine sem auxílio se refere a um movimento do intestino associado com nenhum uso laxativo dentro de 24 horas antes do movimento do intestino.

[00117] Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui é um indivíduo sofrendo de constipação induzida por opioide. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui é um indivíduo com doença avançada o qual está recebendo cuidado paliativo e está sofrendo de constipação induzida por opioide. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui é um indivíduo com doença avançada o qual está recebendo cuidado paliativo e está sofrendo de constipação induzida por opioide onde a resposta à terapia com laxante (por exemplo, bisacodi- la, senokot, docussato) não foi suficiente. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de meti- lnaltrexona descrita aqui é um indivíduo com dor não maligna o qual está sofrendo de constipação induzida por opioide. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui é um indivíduo com dor não maligna o qual está sofrendo de constipação induzida por opioide onde a resposta à terapia com laxante (por exemplo, bisacodila, senokot, docussato) não foi suficiente. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui não respondeu à terapia com laxante padrão. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui respondeu à terapia com laxante padrão. Em certas modalidades, o indivíduo selecionado para o tratamento com uma formulação de metilnaltrexona descrita aqui é concorrentemente administrado com terapia com laxante.

[00118] Usos alternativos ou adicionais para as formulações fornecidas descritas aqui são úteis para tratar os efeitos de uso de opioide incluindo, por exemplo, proliferação ou migração anormal de células endoteliais (por exemplo, células endoteliais vasculares), angiogênese aumentada, e aumento na produção de fator letal de agentes infecciosos oportunistas (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa). Usos vantajosos adicionais das formulações fornecidas incluem tratamento de supressão imune induzida por opioide, inibição de angiogênese, inibição de proliferação vascular, tratamento de dor, tratamento de condições inflamatórias tais como síndrome inflamatória do intestino, tratamento de doenças infecciosas e doenças do sistema musculoesquele- tal tais como osteoporose, artrite, osteíte, periostite, miopatias, e tratamento de doenças autoimunes.

[00119] Em certas modalidades, as formulações fornecidas podem ser usadas em métodos para prevenir, inibir, reduzir, retardar, diminuir ou tratar a disfunção gastrointestinal, incluindo, porém não limitado a, síndrome irritável do intestino, disfunção do intestino induzida por opi- oide, colite, íleo pós-operatório ou pós-parto, náusea e/ou vômito, esvaziamento e motilidade gástrica diminuída, inibição da propulsão do estômago, e intestinos delgado e/ou grosso, amplitude aumentada de contrações segmentares não propulsivas, constrição de esfíncter de Oddi, tônus do esfíncter anal aumentado, relaxamento de reflexo prejudicado com distensão retal, secreções gástricas, biliares, pancreáti- cas ou intestinais diminuídas, absorção aumentada de água de conteúdos do intestino, refluxo gastro-esofágico, gastroparese, cólicas, inchaço, dor abdominal ou epigástrica e desconforto, constipação, constipação idiopática, disfunção gastrointestinal pós-operatória seguinte à cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemicolec- tomia direita, hemicolectomia esquerda, hemicolectomia transversa, queda de colectomia, baixa resseção anterior), histerectomia), e absorção retardada de medicações oralmente administradas ou substâncias nutritivas.

[00120] As formulações fornecidas são também úteis no tratamento de condições incluindo cânceres envolvendo angiogênese, supressão imune, anemia de célula foice, feridas vasculares, e retinopatia, tratamento de distúrbios associados com a inflamação (por exemplo, sín- drome irritável do intestino), supressão imune, inflamação crônica.

[00121] Em outras modalidades, as formulações fornecidas e formas de dose de unidade são úteis na preparação de medicamento, incluindo, porém não limitados aos medicamentos úteis no tratamento de efeitos colaterais de uso de opioide, incluindo efeitos colaterais gastrointestinais (por exemplo, inibição de motilidade intestinal, constrição do es- fíncter do GI, constipação), náusea, êmese, vômito, disforia, prurido, ou uma combinação dos mesmos. As formulações fornecidas são úteis para as preparações de medicamentos, úteis no tratamento de pacientes recebendo terapia de opioide aguda (por exemplo, pacientes sofrendo de disfunção gastrointestinal pós-operatória recebendo administração de opioide aguda) ou indivíduos usando opioides cronicamente (por exemplo, pacientes terminalmente doentes recebendo terapia de opioi- de tal como um paciente de AIDS, um paciente de câncer, um paciente com doença cardiovascular; indivíduos recebendo terapia de opioide crônico para o controle da dor (dor maligna ou não maligna); ou indivíduos sofrendo de terapia de opioide para o controle de abstinência de opioide). Ainda adicionalmente, a preparação de medicamentos úteis no tratamento de dor, tratamento de condições inflamatórias tais como sín- drome inflamatória intestinal, tratamento de doenças infecciosas, tratamento de doenças do sistema musculoesqueletal tais como osteoporo- se, artrite, osteíte, periostite, miopatias, tratamento de doenças autoi- munes e supressão imune, terapia de disfunção gastrointestinal pós- operatória seguinte à cirurgia abdominal (por exemplo, colectomia (por exemplo, hemicolectomia direita, hemicolectomia esquerda, hemicolec- tomia transversa, queda de colectomia, baixa resseção anterior), constipação idiopática, e íleo (por exemplo, íleo pós-operatório, íleo pós- parto), e tratamento de distúrbios tais como cânceres envolvendo an- giogênese, inflamação crônica e/ou dor crônica, anemia de célula foice, feridas vasculares e retinopatia.

[00122] Em ainda outras modalidades, as aplicações veterinárias (por exemplo, tratamento de animais domésticos, por exemplo, cavalo, cachorro, gatos) de uso de formulações fornecidas são fornecidas. Desse modo, o uso de formulações fornecidas em aplicações veterinárias análogas àquelas descritas acima para indivíduos humanos é contemplado. Por exemplo, a inibição de motilidade gastrointestinal equina, tais como cólica e constipação, pode ser fatal para um cavalo. A dor resultante sofrida pelo cavalo com cólica pode resultar em um choque levando à morte, ao mesmo tempo em que um caso à longo prazo de constipação pode também causar a morte do cavalo. O tratamento de equinos com antagonistas de receptor de opioide periféricos foi descrito, por exemplo, na Publicação de Patente dos Estados Unidos N°. 2005/0124657, publicado em 20 de janeiro de 2005, que é incorporada aqui por referência.

[00123] Ainda também abrangidos pela invenção são kits e/ou sacos farmacêuticos compreendendo formulações descritas aqui, e um recipiente (por exemplo, uma embalagem plástica ou metálica, ou outro recipiente adequado). Opcionalmente as instruções para uso são adicionalmente fornecidas em tais kits.

[00124] A fim de que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente entendida, os seguintes exemplos são apresentados. Deve ser entendido que esses exemplos são para propósitos ilustrativos somente e não devem ser considerados como limitantes desta invenção de modo algum.

[00125] Todas as características de cada dos aspectos da invenção se aplicam a todos os outros aspectos mutatis mutandis. Os teores de todas as referências, patentes, pedidos de patente pendentes e patentes publicadas, citados em todo este pedido são pelo presente expressamente incorporados por referência.

Exemplos Exemplo 1

[00126] Brometo de metilnaltrexona pode ser preparado de acordo com os métodos descritos com detalhe na publicação de Pedido de Patente de PCT internacional n° WO 2006/127899, ou obtido de fontes comerciais tais como Covidien, Saint Louis, Mo. As formulações contendo metilnaltrexona foram preparadas usando excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis. Os esferoides contendo metilnaltrexona foram preparados. As cápsulas foram preparadas enchendo-se as cápsulas com esferoides. Algumas cápsulas foram preparadas para conter esfe- roides entericamente revestidos, em que os esferoides dissolvem-se apenas após passarem através do estômago. As cápsulas, sem um revestimento entérico, ou após dissolução do revestimento entérico, dissolverão durante 10 a 30 minutos. Os comprimidos também foram preparados de esferoides, usando técnicas convencionais. Os comprimidos dissolvem-se em menos de 10 minutos.

[00127] Os esferoides foram preparados por um processo de granulação seguido por extrusão e esferonização, como descrito no método geral seguinte. Brometo de metilnaltrexona e excipientes farmaceuti- camente aceitáveis foram combinados em uma solução aquosa. Água foi adicionada até a massa úmida adequada para extrusão ser obtida. A massa úmida foi passada através de um extrusor, e o extrusado foi esferonizado em um esferonizador. Os esferoides resultantes foram secados em um secador de leito fluido e passados através de uma peneira. Os esferoides não revestidos foram armazenados em um recipiente apropriado.

Exemplo 2 Administração de Cápsulas contendo Esferoides de Metilnaltrexona Entericamente Revestidos

[00128] As cápsulas contendo esferoides entericamente revestidos de metilnaltrexona como descrito no Exemplo 1 foram testadas em pacientes sofrendo de constipação induzida por opioide. Os pacientes neste estudo eram pacientes de manutenção de metadona não crônica. Os pacientes tinham dor não maligna (não câncer) crônica onde a condição não maligna suportando a dor crônica (por exemplo, osteoar- trite, dor nas costas, dor neuropática) tinha uma história documentada de pelo menos 2 meses antes da análise, dor estável durante pelo menos 1 mês. Os pacientes ficaram em opioides durante pelo menos um mês e em uma dose diária maior do que ou igual a 20 mg de equivalentes de morfina por dia durante pelo menos duas semanas antes da consulta de análise e durante o período de consulta de análise sem nenhuma mudança antecipada durante o estudo. Os pacientes também tinham uma história de constipação devido ao uso de opioide durante pelo menos um mês antes da consulta de análise. A constipação definida como menor do que 3 movimentos do intestino por semana em média e 1 ou mais dos seguintes: (i) fezes duras e encaroçadas durante pelo menos 25% dos movimentos do intestino, (ii) uma sensação de evacuação incompleta seguindo pelo menos 25% de movimentos do intestino, (iii) distendendo durante pelo menos 25% dos movimentos do intestino.

[00129] Os pacientes foram administrados com cápsulas de meti- lnaltrexona entericamente revestidas contendo 10 mg, 50 mg, 150 mg, 300 mg ou 450 mg de metilnaltrexona. O nível de plasma de pico médio de metilnaltrexona resultante das doses foi como segue: (i) para 10 mg, menor do que 1 ng/ml, (ii) para 50 mg, menor do que 5 ng/ml, (iii) para 150 mg, menor do que 5 ng/ml, (iv) para 300 mg, menor do que 10 ng/mL, e (v) para 450 mg, menor do que 20 ng/mL. Estas cápsulas contendo preparações entericamente revestidas de metilnaltrexona não foram eficazes para tratar constipação induzida por opioide. Elas não induziriam à laxação e não causariam mais movimentos do intestino em pacientes com relação aos controles.

Exemplo 3 Administração de Cápsulas contendo Metilnaltrexona Não Enterica- mente Revestidas

[00130] As cápsulas contendo esferoides de metilnaltrexona, porém sem o revestimento entérico, preparadas como descrito no Exemplo 1, foram testadas em pacientes recebendo opioides para dor não maligna. Os pacientes neste estudo não eram pacientes de manutenção de metadona não crônica. Os pacientes eram selecionados com base nos mesmos critérios que os critérios usados no Exemplo 2, exceto que a dose diária mínima de opioides foi igual a ou maior do que 30 mg, em vez de 20 mg de equivalentes de morfina. As doses de 150 mg, 300 mg, 450 mg, e 600 mg foram testadas. Estas doses resultaram em níveis de plasma de pico médio dentre cerca de 15 e 40 ng/ml, na ordem de 3 ou mais vezes menor do que os níveis de plasma de pico médio associados com as doses eficazes de injeção de metilnaltrexona subcutânea. Estas cápsulas contendo esferoides sem o revestimento entérico não induziriam à laxação e não causariam mais movimentos do intestino nesta população de paciente com relação aos controles. Administração de Comprimidos Contendo Metilnaltrexona Não Enteri- camente Revestidos

[00131] Os comprimidos contendo esferoides de metilnaltrexona, sem um revestimento entérico, preparados como descrito no Exemplo 1, foram testados em pacientes recebendo opioides para dor não maligna. Os pacientes neste estudo eram pacientes de manutenção de metadona não crônica. Os pacientes foram selecionados com base nos mesmos critérios que os critérios usados no Exemplo 3. As doses de 150 mg, 300 mg, 450 mg, e 600 mg foram testadas. Estas doses resultaram em níveis de plasma de pico médio dentre cerca de 7 e 40 ng/ml. Estes comprimidos sem um revestimento entérico mostraram atividade estatisticamente significante em uma dose, porém não induziram consideravelmente à laxação através das doses.

[00132] Ambos os comprimidos e cápsulas contendo esferoides não revestidos tinham composições similares, exceto que os esferoides eram comprimidos com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar comprimidos, ao mesmo tempo em que os esferoides eram encapsulados em cascas de gelatina duras para preparar as cápsulas. Logo que contatados com um meio aquoso, os comprimidos desintegraram-se imediatamente e quase todo o fármaco se dissolveu em menos de 10 minutos. Em contraste, levou 10 minutos para as cascas de cápsula dissolverem-se e pelo menos 30 minutos para a dissolução completa do fármaco das cápsulas. (Figura 1) Os níveis de plasma associados com ambas as formas de dosagem contendo esferoides não revestidos estavam disponíveis (os comprimidos produziram níveis de plasma de pico médio mais consistentes em relação às cápsulas) e sobrepostos entre os indivíduos.

Exemplo 4 Determinação de Coeficiente de Divisão

[00133] Os pares de íon de metilnaltrexona com excipiente farma- ceuticamente aceitável anfifílicos foram preparados e o coeficiente de purificação de octanol-água aparente (APC) foi medido e comparado com aquele de brometo de metilnaltrexona. Uma quantidade predeterminada de cada de sulfato de MNTX-heptila e sulfato de MNTX- dodecila foi dissolvido em 2 mL de 1-octanol que foi saturado com água. Dois mL de água que foram saturados com 1-octanol foram adicionados a cada solução de sal de MNTX. As misturas foram agitadas durante a noite em temperatura ambiente, e 1 mL da fase de 1-octanol foi em seguida diluído para 10 mL com a fase móvel usada para análise cromatográfica (HPLC) das amostras e 1 mL da fase aquosa foi diluído para 5 mL com a fase móvel. As amostras foram em seguida analisadas por HPLC para determinar o coeficiente de divisão aparen-te e logP para cada sal de MTNX. O pH da fase aquosa para cada dos sais foi entre 4,5 e 6,8. (o coeficiente de divisão descrito para MNTX é 0,025 e o LogP é -1,605.)

Exemplo 5 Preparação de Comprimidos Contendo Brometo de Metilnaltrexona e Sulfato de Dodecila de Sódio

[00134] O presente exemplo descreve a preparação de comprimi dos contendo metilnaltrexona, sulfato de dodecila de sódio (SDS), e um desintegrante efervescente (bicarbonato de sódio). A formulação quantitativa de comprimidos de metilnaltrexona (150 mg) é fornecida na Tabela 5-1. Tabela 5-1: Composição de Comprimidos Não Revestidos de 150 mg de Brometo de Metilnaltrexona com SDS

aCom base em 100% de pureza "no estado em que se encontra", a quantidade pode ser ajustada com base na potência real, com ajuste correspondentes feitos para celulose microcristalina. b Removido por secagem. As doses não aparecem na forma de dosagem final. Método de Fabricação e Embalagem: Procedimento 1. Misturar brometo de metilnaltrexona, celulose microcris- talina, sulfato de dodecila de sódio (SDS), e crospovidona em um gra- nulador. 2. Preparar uma solução contendo edetato de cálcio dissó- dico e polissorbato 80 em água purificada. 3. Ao mesmo tempo em que misturando a mistura de Etapa 1, adicionar a solução de edetato de cálcio dissódico/polissorbato 80 durante aproximadamente 4 minutos. Mais água pode ser adicionada para se obter granulação própria. Nota: as etapas de granulação podem ser contempladas em sub-bateladas para se obter tamanhos de batelada maiores. 4. Secar a granulação. 5. Usar moinho adequado, moer a granulação de #4. 6. Adicionar o material de #5 a um misturador adequado. 7. Registrar o rendimento por moagem e ajustar os níveis de excipientes para a mistura final. 8. Peneiragem opcional de crospovidona, celulose micro- cristalina silicificada, bicarbonato de sódio, talco, dióxido de silicone, e estearato de magnésio através de peneira apropriada. 9. Adicionar ao misturador, crospovidona, bicarbonato de sódio, talco, e celulose microcristalina silicificada, e misturar. 10. Opcionalmente peneirar a mistura de Etapa 9 através de peneira apropriada e adicionar ao misturador e misturar. 11. Opcionalmente, retirar uma porção da mistura, adicionar ao dióxido de silicone e mistura de saco. 12. Opcionalmente, transferir a pré-mistura do dióxido de silicone e adicionar ao misturador e misturar. 13. Tirar uma porção da mistura, adicionar ao estearato de magnésio e mistura de saco. Nota: A Etapa 13 pode não ser requerida para bateladas maiores do que 50 kg. 14. Transferir a pré-mistura estearato de magnésio e adicionar ao misturador e misturar. 15. Registrar o rendimento final da mistura. 16. Comprimir a mistura final de etapa 15 usando uma má- quina de compressão adequada equipada com instrumentação que pode produzir comprimidos da especificação requerida. 17. Pesar o rendimento de comprimidos aceitáveis.

Exemplo 6

[00135] Os comprimidos incluindo brometo de metilnaltrexona (150 mg), sulfato de dodecila de sódio (SDS), e bicarbonato de sódio foram fabricados usando o método descrito no Exemplo 5. O comprimido foi colocado em um aparato de dissolução com pás a 100 rpm em 900 mL de HCl a 0,1 a 37°C. As amostras foram em seguida removidas em pontos de tempo específicos e analisadas por HPLC. As taxas de dissolução de dois comprimidos foram determinadas. O perfil de dissolução do comprimido de SDS com bicarbonato de sódio é mostrado na Figura 2. Mais do que 90% da metilnaltrexona dos comprimidos foi dissolvido dentro de 11 minutos.

Exemplo 7 Administração de Formulações em Cães Alterados na Fisiologia GI

[00136] Os perfis farmacocinéticos e de biodisponibilidade orais de comprimidos contendo brometo de metilnaltraxona (150 mg), sulfonato de dodecila de sódio (SDS) e bicarbonato de sódio, preparados como descrito no Exemplo 5, foram comparados com comprimidos contendo esferoides não revestidos de metilnaltrexona, porém não contendo um veículo farmaceuticamente aceitável anfifílico ou um desintegrante efervescente, preparado como descrito no Exemplo 1. Usando cães beagle machos alterados na fisiologia GI, atropina (~20 μg/kg; IV) e pentagas- trina (~10 μg/kg; IM) foram administradas 15 minutos antes da administração da formulação e outra dose de pentagastrina (10 μg/kg; IM) foi administrada 30 minutos após a dose. A atropina desacelera a motilidade GI canina e a pentagastrina diminui o pH resultando em condições GI sempre similar àquela de humanos. As formulações (150 mg de MNTX) foram dosadas em seis cães (9,4 - 13,7 kg) por meio de admi- nistração oral após um jejum durante a noite e as amostras de sangue foram tiradas em 0 (pré-dose), 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, e 48 horas após a dosagem; o plasma foi separado e ensaiado quanto ao teor de metilnaltrexona.

[00137] Os perfis de tempo de concentração de metilnaltrexona em plasma de cão foram submetidos a análises farmacocinéticas não compartimentais (WinNonlin, Model 200). Os resultados são sumariados na tabela 7-1 abaixo. Tabela 7-1. Parâmetros Farmacocinéticos de MNTX Médios (± SD) e Individuais em Cães Regulados Por Fisiologia GI Seguindo uma Administração Oral Unitária de 150 mg de Formulações de Protótipo MNTX

[00138] Como sumariado na Tabela 7-1, a administração oral de formulação de comprimido protótipo contendo o sulfato de dodecila contendo agente de pareamento de íon sulfonato de dodecila (laurila) de sódio resultou nas exposições sistêmicas de metilnaltrexona qualitativamente maiores do que comprimidos não contendo nenhum agente de pareamento de íon.

Exemplo 8

[00139] Este exemplo descreve sobre a eficácia de metilnaltrexona na formulação de comprimido de SDS em uma dose de 300 e 450 mg administrada oralmente aos indivíduos com dor não maligna crônica. Os indivíduos envolvidos neste estudo tinham que ter uma história de constipação devido ao uso de opioide durante pelo menos um mês antes da consulta de análise. O estudo foi uma fase 1, rótulo aberto, dose unitária, estudos em paciente internado. Os indivíduos receberam metilnaltrexona como uma dose unitária (2x150 mg ou 3x150 mg) da formulação de comprimido de SLS após um jejum durante a noite de pelo menos 10 horas. A dose foi tomada oralmente com 240 mL de água em temperatura ambiente em aproximadamente 0800 horas no dia 1. A medicação opioide foi fornecida aproximadamente ao mesmo tempo todos os dias. Cada indivíduo participou do estudo durante aproximadamente 3 semanas. Isto incluiu uma avaliação de análise dentro de 3 semanas antes da administração do artigo de teste e um período de 2 dias/1 noite de internação.

[00140] Os resultados estão presentes na Figura 3. Estas figuras mostram uma plotagem da comparação entre o tempo e a porcentagem de pacientes tendo uma primeira resposta de laxação em pacientes com dor maligna crônica administrados com um comprimido de SDS de metilnaltrexona (300 mg e 450 mg) após um jejum de 10 horas. A formulação de comprimido de SLS resultou em aumento em porcentagem de laxação dentro de 4 horas e dentro de 24 horas em pacientes indivíduos.

[00141] No exemplo 8, a porcentagem de pacientes que laxaram dentro de 4 horas recebendo uma dose inicial unitária de 450 mg da formulação de SDS da invenção foi aproximadamente 41%. No exemplo 8, a porcentagem de pacientes que laxaram dentro de 24 horas recebendo uma dose inicial unitária de 450 mg da formulação de SDS da invenção foi aproximadamente 72%.

[00142] O estudo anterior não foi projetado para estabelecer signifi- cância estatística de laxação. Não houve nenhum grupo placebo. Observa-se que, historicamente, em estudos maiores de pacientes com dor não maligna crônica projetados com critérios de inclusão/exclusão similares, porém mais vigorosos, a porcentagem de indivíduos recebendo placebo que laxaram dentro de 4 horas foi na ordem de acordo com 9% a 13%. Alguém versado na técnica apreciará que a resposta de placebo no presente estudo pode ser diferente dos estudos anteriores devido a tais fatores como tamanho de estudo menor e critérios de inclusão/exclusão diferentes. Sem querer ficar ligado a qualquer teoria da invenção, acredita-se que pode haver um mecanismo dual envolvido na obtenção da laxação quando uma dose oral é administrada e que os níveis de plasma requeridos para se obter laxação quando se dosando oralmente podem ser menores do que aqueles requeridos quando se dosando subcutaneamente.

[00143] Alguém versado na técnica facilmente verificará as características essenciais da invenção e entenderá que a descrição e exemplos anteriores são ilustrativos da prática da invenção fornecida. Aqueles versados na técnica serão capazes de verificar o uso não mais do que experimentação de rotina, muitas variações do detalhe apresentadas aqui podem ser feitas às modalidades específicas da invenção descritas aqui sem afastamento do espírito e escopo da presente invenção.

Claims

1. Composição farmacêutica para administração oral, ca-racterizada pelo fato de que compreende uma dosagem sólida de (i) brometo de metilnaltrexona, e (ii) dodecil sulfato de sódio (SDS), em que a composição é um comprimido, em que o brometo de metilnaltre- xona é o único agente ativo, e em que o comprimido é isento de revestimento entérico.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um desintegrante de ação rápida.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o desintegrante de ação rápida é um desintegrante efervescente.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o desintegrante de ação rápida é bicarbonato de sódio.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um par de íons se forma quando o brometo de metilnaltrexona e o dodecil sulfato de sódio (SDS) são dissolvidos em solução.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a solução se encontra a um pH de 1 a 4.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que um par de íons se forma quando o brometo de metilnaltrexona e o dodecil sulfato de sódio (SDS) são dissolvidos em solução.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a solução se encontra a um pH de 1 a 4.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição em solução tem um coeficiente de partição octanol/água aparente para metilnaltrexona de 0,25 a 30 a um pH entre 1 e 4.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o coeficiente de partição octa- nol/água aparente para metilnaltrexona é de 0,5 a 20.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o coeficiente de partição octa- nol/água aparente para metilnaltrexona é de 1 a 10.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a relação entre o brometo de me- tilnaltrexona e o dodecil sulfato de sódio no comprimido é de 3:1 em peso.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que um par de íons se forma quando o brometo de metilnaltrexona e o dodecil sulfato de sódio (SDS) são dissolvidos em solução.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a solução se encontra a um pH de 1 a 4.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é feita com brometo de metilnal- trexona e dodecil sulfato de sódio em uma proporção de 3:1 em peso.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente quelante.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente quelatante é o EDTA de cálcio dissódico.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente quelante.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente quelatante é o EDTA de cálcio dissódico.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona está presente como 150 mg.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona está presente como 150 mg e a quantidade de dodecil sulfato de sódio (SDS) está presente como50 mg.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona é de 150 mg.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona está presente como 150 mg e a quantidade de dodecil sulfato de sódio (SDS) está presente como 50 mg.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona está presente como 150 mg.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a quantidade de brometo de metilnaltrexona está presente como 150 mg e a quantidade de dodecil sulfato de sódio (SDS) está presente como 50 mg.