SK282549B6

SK282549B6 - Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu

Info

Publication number: SK282549B6
Application number: SK1092-99A
Authority: SK
Inventors: Bernd Raffelsberger
Original assignee: G�decke Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2002-10-08
Also published as: GR3032458T3; HUP0001094A3; WO1998035679A1; HUP0001094A2; EP0880352A2; ES2141631T3; CZ289699A3; SK109299A3; ATE186643T1; CZ297951B6; PL190293B1; DE59800046D1; HU224964B1; PL335249A1; EP0880352B1

Abstract

Je opísaný spôsob stabilizácie naloxonu a jeho solí zabránením dimerizácii naloxonu na 2,2'-dinaloxon pomocou vhodných stabilizátorov, najmä oxidu siričitého a siričitanu sodného.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu stabilizácie naloxonu v roztokoch, najmä v kyslých vodných roztokoch, ako aj v tuhých alebo polotuhých zmesiach látok, najmä v liečivách. Vynález sa týka ďalej zmesí látok, najmä liekových foriem, ktoré obsahujú stabilizátor, ktorý zabraňuje dimerizácii naloxonu na bisnaloxon.

Doterajší stav techniky

Naloxon, {(-)12-alyl-7,7a,8,9-tetrahydro-7,3a-dihydroxy-4aH-8,9c-iminoetanofenantro[4,5-bcd]furan-5,6H-ón}, je antagonista morfínu (Narcanti®) vzorca

zo skupiny fenantrénových alkaloidov.

Doteraz sa vychádzalo z toho, že naloxon a jeho soli, ako napríklad hydrochlorid, sú značne stabilné zlúčeniny, ktoré aj v kyslých roztokoch a pôsobením látok vytvárajúcich radikály, ako napríklad kyslíka, nepodliehajú žiadnemu rozkladu (oxidácii, dimerizácii, prešmyku atď.) hodnému zmienky.

Novšie dlhodobé výskumy však ukázali, že naloxon v protiklade k etablovanému názoru odborného sveta je látkou, ktorá za nepriaznivých podmienok, napríklad za takých, ktoré podporujú tvorbu radikálov, má sklon najmä k nežiaducim intramolekulovým reakciám, ale môže reagovať aj s prímesami. Chemický priebeh týchto reakcií ešte nie je presnejšie preskúmaný, takže ich zamedzovanie sa musí zatiaľ opierať o empirické formulácie a pokusy.

Toho času sa predpokladá, že sa v selektívne prebiehajúcej reakcii podľa reakčnej schémy I vytvárajú diméme deriváty naloxonu a pritom najmä 2,2'-bisnaloxon. Túto reakciu podľa nezverejnených výskumov podporujú dusíkaté organické zlúčeniny dodatočne prítomné v roztoku. Túto dimerizáciu spôsobujú pravdepodobne oxidačné pôsobiace látky a/alebo radikály, ktoré sú vždy k dispozícii v malých množstvách. Spontánne a selektívne prebiehajúca tvorba bisnaloxonu nie je doteraz v literatúre opísaná a je špeciálne v kyslom vodnom roztoku prekvapujúca, pretože tvorba dimérnych zlúčenín príbuzných tried látok vyžaduje spravidla značne drastické reakčné podmienky a alkalické prostredie, pripadne použitie silno oxidačné pôsobiacich enzýmov.

Z WO 97/33566 je už známe pridávanie antioxidantov k určitým liečivám, ktoré okrem iných látok môžu obsahovať aj naloxon. Zo spisu však sa nedá vyrozumieť, čo majú antioxidanty spôsobovať, najmä nie je uvedené nič o sklone naloxonu k dimerizácii.

Z DE 44 23 850 je známe zlepšovanie stability farby náplasti transdermálneho prípravku naloxonu pomocou dimetylsulfoxidu alebo askorbylpalmitátu. Potenciálnu stabilizáciu naloxonu pomocou zamedzenia jeho dimerizácii dokument neopisuje.

Z Biochemical and Biophysical Research Communications zv. 131, č. 1, 1985, strany 299 až 306, XP002067436 je známe, že Narcan®, parenterálny prípravok obsahujúci naloxon, obsahuje metylparabén a propylparabén ako konzervačné prostriedky. Dokument neuvádza nič o potenciálnom zabránení dimerizácii naloxonu.

Úlohou predloženého vynálezu je zabrániť nežiaducej intramolekulovej premene na bisnaloxon, ale aj intermole kulovým reakciám naloxonu s prímesami, a tým účinne stabilizovať naloxon a jeho soli najmä ako účinnú látku v tuhých a kvapalných liekových formách.

Podstata vynálezu

Na riešenie tejto úlohy sa vyvinuli najskôr modelové reakcie, ktoré (rovnako ako spontánne prebiehajúce dimerizácie naloxonu) vedú k bisnaloxonu. V protiklade k spontánne prebiehajúcej dimerizácii, ktorá sa môže pozorovať za podmienok záťaže spravidla po uplynutí niekoľkých týždňov, by mali tieto modelové reakcie prebiehať rovnakým spôsobom v období niekoľkých hodín až dní. V druhom kroku sa potom skúmalo, akým spôsobom sa môžu indukované vedľajšie reakcie potláčať, pokiaľ možno, kvantitatívne.

Ako vhodné modelové reakcie sa ukázalo niekoľkohodinové zahrievanie roztokov naloxonhydrochloridu v kyseline chlorovodíkovej na 70 °C, oxidácia roztoku zriedeným roztokom manganistanu draselného v kyslej oblasti, oxidácia suspenzii oxidu železitého v roztoku kyseliny chlorovodíkovej, zohrievanie roztoku v prítomnosti azobisizobutyronitrilu a ožarovanie roztoku naloxonhydrochloridu obsahujúceho azobisizobutyronitril intenzívnym denným svetlom. Všetky reakcie viedli najskôr veľmi selektívne k tvorbe bisnaloxonu v množstvách približne 5 až 10 %, ožarovanie roztoku poskytlo až 40 % bisnaloxonu. Pri dlhšom trvaní reakcie a za drastickejších podmienok sa potom prirodzene vyskytovali aj iné produkty premeny naloxonhydrochloridu.

V rámci rozsiahlych výskumov sa skúšal inhibičný účinok celého radu látok. Tieto látky sa pridávali k roztokom obsahujúcim naloxonhydrochlorid v definovaných množstvách a dané získané zmesi sa podrobovali jednej alebo niekoľkým modelovým reakciám.

Najskôr sa používali typické zachytávače radikálov, prípadne antioxidanty. Účinnosť inhibítorov sa testovala na základe oneskorenej, prípadne nepozorovanej tvorby bisnaloxonu. Na kvantifikáciu bisnaloxonu v roztokoch obsahujúcich naloxonhydrochlorid sa vyvinuli špeciálne na to vhodné metódy HPLC a metódy HPTLC.

Ako prekvapujúco už v krajne malých koncentráciách sa ako stabilizátory účinne osvedčili antioxidanty, ako oxid siričitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselina askorbová a jej deriváty a tokoferol, ako i jeho vo vode a v tukoch rozpustné deriváty, ako napríklad Tocofersolan® alebo tokoferolacetát. Ale aj sulfity, bisulfity a hydrogensulfity draslíka, vápnika a iných kovov ukazujú dobrý účinok inhibujúci dimerizáciu.

Podivuhodne boli účinné aj zlúčeniny, ktorých antioxidačný účinok a účinok na zachytávanie radikálov inak sotva prichádza do úvahy alebo nie je vôbec známy: PHB-ester, BHA, BHT, galáty, ako i nižšie mastné kyseliny, ako kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina propiónová, ovocné kyseliny, ako napríklad kyselina jablčná, kyselina fúmarová, kyselina mliečna, kyselina citrónová a kyselina vínna, ale aj kyseliny fosforu, ako napríklad kyselina trihydrogenfosforečná, kyselina sorbová a kyselina benzoová, ako aj ich soli, estery, deriváty a izoméme zlúčeniny, askorbylpalmitát, lecitíny, jedenkrát a viackrát hydroxylované deriváty benzénu, ako napríklad fenol, hydrochinón alebo krezol, kyselina etyléndiamintetraoctová a jej soli, kyselina citrakónová, cysteín, L-cystín, konidendrín, dietylkarbonáty, metyléndioxyfcnoly, kefalíny, kyselina β,β'-ditiopropiónová, bifenyl a iné fenylová deriváty. Slabý inhibičný účinok majú soli kyseliny dusičnej a kyseliny dusitej.

Pomocou prídavku uvedených inhibítorov, najmä oxidu siričitého, kyselín síry alebo ich solí s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín alebo kyseliny etyléndiamíntetraoctovej alebo jej solí vo vhodných koncentráciách, ktoré sa môžu rýchlo a spoľahlivo stanoviť pomocou opísaného krátkeho testu pre danú kompozíciu, možno naloxon vynikajúco a spoľahlivo stabilizovať najmä v liečivách, ktoré obsahujú ďalšie pomocné a účinné látky.

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob stabilizácie naloxonu a jeho solí, najmä v kvapalných alebo tuhých liekových formách, vyznačujúci sa tým, že sa pridáva organický alebo anorganický stabilizátor, najmä oxid siričitý, kyselina síry alebo jej soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín alebo kyselina etyléndiamintetraoctová alebo jej soli v množstve, ktoré zabraňuje dimerizácii naloxonu na bisnaloxon. Spravidla postačuje množstvo opísaných stabilizátorov 0,001 až 1 % hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť zmesi naloxonu. Obzvlášť prednostnými stabilizátormi sú oxid siričitý', prípadne kyselina síry a jej farmakologicky kompatibilné soli, najmä jej soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín a kyselina etyléndiamintetraoctová alebo jej soli. Pri prednostne vodných roztokoch sa stabilizátor pridáva, pokiaľ možno, vo forme rozpustnej vo vode, napríklad ako soľ. V tuhých alebo polotuhých liekových formách by mal byť stabilizátor jemne dispergovaný, aby sa zaistilo, aby mohol v najužšom možnom spojení s naloxonom úplne rozvinúť svoj ochranný účinok.

Ďalším predmetom tohto vynálezu sú tuhé, polotuhé alebo kvapalné liekové formy obsahujúce naloxon alebo farmakologicky prijateľnú soľ naloxonu, vyznačujúce sa tým, že liekové formy obsahujú stabilizátor zabraňujúci dimerizácii naloxonu v koncentrácii 0,001 až 5 % hmotn., prednostne 0,001 až 1 % hmotn., obzvlášť prednostne 0,01 až 0,5 % hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť zmesi látok; vylúčené z toho sú:

a) transdermálne terapeutické systémy (TTS) a

b) parenterálne prípravky obsahujúce metylparabén a propylparabén.

V nasledujúcom texte sa vynález bližšie objasňuje na základe príkladov. Tieto nemajú predložený vynález žiadnym spôsobom obmedzovať.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

61,15 mg naloxonhydrochloridu sa rozpustí v 10 ml destilovanej vody. Roztok sa uchováva v uzavretej sklenej fľaštičke pri 40 °C. Táto teplota skladovania zodpovedá teplote na skúšky záťaže stability, predpísanej v ICH smerniciach na skúšku stability liečiv. Po 15 dňoch, prípadne po 2 mesiacoch sa stanoví obsah bisnaloxonu v roztoku pomocou HPLC. Obrázok 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu, ktorý bol vo východiskovom roztoku menší ako 0,01 %, sa zvýšil po 2 mesiacoch na 0,2 %.

Príklad 2

61,15 mg naloxonhydrochloridu sa rozpustí v 10 ml destilovanej vody. Roztok sa zohrieva v uzavretej sklenej fľaštičke na 70 °C a meria sa tvorba bisnaloxonu pomocou HPLC počas niekoľkých dní. Obrázok 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu sa za 9 dní zvýšil približne na 3 %, vzhľadom na použitý naloxon.

Príklad 3

61,15 mg naloxonhydrochloridu sa rozpusti v 10 ml destilovanej vody. K roztoku sa pridá a) 0,8 mg oxidu žele zitého (rad 1), k roztoku naloxonhydrochloridu vo vode pripravenému rovnakým spôsobom sa pridá b) 0,8 mg azobisizobutyronitrilu (AIBN) (rad 2) a k ďalšiemu roztoku c) sa pridá 0,8 mg manganistanu draselného (rad 3). Roztoky sa uchovávajú v uzavretých sklených fľaštičkách. Roztoky a) a c) sa uchovávajú pri teplote miestnosti, roztok b) sa uchováva aj pri teplote miestnosti, dodatočne sa tento roztok ožaruje vo svetelnej skrini svetlom podobným dennému svetlu. Obrázok 3 ukazuje, že vo všetkých roztokoch sa vytvárajú značné množstvá bisnaloxonu.

Príklad 4

Pripravia sa štyri roztoky naloxonhydrochloridu v destilovanej vode, ako sa opisuje v príklade L K roztoku A sa pridá 10,1 mg kyseliny askorbovej, k roztoku B 9,8 mg sulfltu sodného, k roztoku C 9,5 mg bisulfítu sodného a k roztoku D 20,6 mg tokoferolacetátu. Roztoky sa naplnia do uzavretých sklených fľaštičiek a zohrievajú sa na 70 °C niekoľko dní tak, ako sa opisuje v príklade 2. Pomocou chromatografických metód sa stanoví tvorba bisnaloxonu. Obrázok 4 ukazuje, že všetky uvedené látky majú inhibičný účinok. Tento je možno pri kyseline askorbovej na základe známej tepelnej lability tejto látky a jej lability závislej od pH tu menej výrazný ako pri ostatných použitých zlúčeninách. Tento príklad dokladá, že navrhnuté látky sú schopné zabraňovať tvorbe bisnaloxonu v kyslých roztokoch naloxonhydrochloridu.

Príklad 5

Pripravia sa štyri roztoky naloxonhydrochloridu v destilovanej vode, ako sa opisuje v príklade 1. K roztokom sa pridá vždy toľko bisulfítu sodného, aby vznikli roztoky, ktoré obsahujú 0,001 % hmotn. bisulfítu (roztok E), 0,01 % hmotn. bisulfítu (roztok F), 0,1 % hmotn. bisulfítu (roztok G) a 1 % hmotn. bisulfítu (roztok H). Tieto roztoky sa podrobia modelovej reakcii uvedenej v príklade 3 pod c), t. j. oxidácii malým množstvom manganistanu draselného pri teplote miestnosti. Obrázok 5 ukazuje, že v závislosti od koncentrácie bisulfítu je dokázateľný rozdielne silný výrazný inhibičný účinok. Koncentrácie bisulfítu 0,01 % a pod 0,01 % inhibujú v tejto modelovej reakcii len slabo až vôbec nie, nad 0,01 % oproti tomu zreteľne.

Príklad 6

Pripravia sa štyri roztoky naloxonhydrochloridu v destilovanej vode, ako sa opisuje v príklade 1. K roztokom sa pridá vždy toľko bisulfítu sodného, aby vznikli roztoky, ktoré obsahujú 0,001 % hmotn. bisulfítu (roztok I), 0,01 % hmotn. bisulfítu (roztok K), 0,1 % hmotn. bisulfítu (roztok L) a 0,2 % hmotn. bisulfítu (roztok M). Tieto roztoky sa podrobia modelovej reakcii opísanej v príklade 2, t. j. roztoky sa zohrievajú niekoľko dní na 70 °C. Obrázok 6 ukazuje, že pri všetkých koncentráciách bisulfítu je dokázateľný inhibičný účinok, ktorý je rozdielne silno výrazný podľa koncentrácie bisulfítu, ale je dokázateľný v každom prípade.

Príklad 7

Na dôkaz zvláštnej účinnosti EDTA, prípadne jej solí sa v tomto príklade používajú porovnávacie údaje zverejnené v DE-GBM 29 720 448.3:

1. Test záťaže

Formulácie podľa príkladu (a) sa pripravili podľa nasledujúceho bodu 2 s prídavkom alebo bez prídavku Na-EDTA (0,001 % hmotn.) jednak v kovovej nádobe a jednak v sklenej nádobe a potom sa podrobili testu záťaže (2 alebo dní pri 60 °C). Výsledky sú znázornené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka 1

	Východisková hodnota	Test záťaže 2 dni 60 ’C	Test záťaže 5 dni 60 *C
Bez prídavku nátrium-EDTA (pripravené v kovovej nádobe)	0,125 %	2,406 %	3, 529 %
S prídavkom nátrium-EDTA (pripravené v kovovej nádobe)	0,156 í	0,143 %	0,142 %
Bez prídavku nátrium-EDTA (pripravené v sklenej nádobe)	0,176 í	2,696 %	nestanovené
S prídavkom nátriun-EDTA (pripravené v sklenej nádobe)	0,102 í	0,124 *	0,119 %

Výsledky zreteľne ukazujú, že prídavok Na-EDTA k formulácii obsahujúcej tilidín a naloxon zabraňuje dimerizácii naloxonu na 2,2-bisnaloxon a podľa toho stabilita pri skladovaní takých formulácií liečiv s prídavkom EDTA je zreteľne zlepšená.

2. Príklady formulácií prednostných farmaceutických kompozícií podľa DE-GBM 29 720 448.3

a) 0,72 ml roztoku obsahuje:

Tilidín HC10,5 H₂O	51,45 mg
Naloxon HC1 H₂O	4,40 mg
Etanol 96 %	72,10 mg
Kyselina chlorovodíková 25 %	1,96 mg
Nátrium-EDTA(disodná soľ)	0,007 mg (zodpov. 0,00098 % hmotn.)
Čistená voda	587,21 mg 717,127 mg
b) 1,0 ml roztoku obsahuje:
Tilidín HC1 0,5 H₂O	71,458 mg
Naloxon HC1 H₂O	6,080 mg
Benzoát sodný	1,20 mg
Kyselina chlorovodíková 25 %	4,75 mg
Nátrium-EDTA(disodná soľ)	0,015 mg (zodpov. 0,0014% hmotn.)
Čistená voda	927,9865 mg

1011,476 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob stabilizácie naloxonu a jeho solí obzvlášť v kvapalných alebo tuhých liekových formách okrem transdermálnych terapeutických systémov, vyznačujúci sa tým, že sa pridáva organický alebo anorganický stabilizátor v množstve, ktoré inhibuje dimerizáciu naloxonu na 2,2'-dinaloxon.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako stabilizátor sa volí aspoň jedna zlúčenina za skupiny zahŕňajúcej: oxid siričitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovú a jej deriváty a tokoferol, ako aj jeho vo vode a v tukoch rozpustné deriváty, ako napríklad Tocofersolan® alebo tokoferolacetát, sulfity, bisulfíty a hydrogensulfity alkalických kovov, kovov alkalických zemín a iných kovov, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, ako aj nižšie mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovú a kyselinu benzoovú, ako aj ich soli, estery, deriváty a izoméme zlúčeniny, askorbylpalmitát, lecitíny, jedenkrát a viackrát hydroxylované deriváty benzénu, kyselinu etyléndiamíntetraoctovú a jej soli, kyselinu citrakónovú, cysteín, L-cystín, konidendrín, dietylkarbonáty, metyléndioxyfenoly, kefaliny, kyselinu β,β'-ditiopropiónovú, bifenyl a iné fenylové deriváty.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ako stabilizátor sa používa oxid siričitý, kyselina síry alebo jej soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ako stabilizátor sa používa kyselina etyléndiamintetraoctová alebo jej soli.
5. Spôsob podľa nároku laž4, vyznačujúci sa tým, že liekové formy, ktoré sa majú stabilizovať, obsahujú ďalšie pomocné a účinné látky.
6. Spôsob podľa nároku laž5, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor sa používa v množstve 0,001 až 5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť liekovej formy.
7. Spôsob podľa nároku laž6, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor sa používa v množstve 0,001 až 1 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť liekovej formy.
8. Spôsob podľa nároku laž7, vyznačujúci sa tým, že stabilizátor sa používa v množstve 0,001 až 0,5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť liekovej formy.
9. Tuhá, polotuhá alebo kvapalná lieková forma okrem

a) transdermálnych terapeutických systémov a

b) parenterálnych prípravkov obsahujúcich metylparabén a propylparabén, obsahujúca naloxon alebo farmakologicky prijateľnú soľ naloxonu, vyznačujúca sa tým, že táto lieková forma obsahuje aspoň jeden stabilizátor zabraňujúci dimerizácii naxolonu v množstve 0,001 až 5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť zmesi látok.
10. Lieková forma podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ďalšie pomocné a účinné látky.
11. Lieková forma podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden stabilizátor v množstve 0,001 až 1 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť liekovej formy.
12. Lieková forma podľa nároku 9 až 11, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden stabilizátor v množstve 0,001 až 0,5 % hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť liekovej formy.
13. Lieková forma podľa nároku 9ažl2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako stabilizátor zlúčeninu zo skupiny zahŕňajúcej:

oxid siričitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovú a jej deriváty a tokoferol, ako aj jeho vo vode a v tukoch rozpustné deriváty, ako napríklad Tocofersolan® alebo tokoferolacetát, sulfity, bisulfíty a hydrogensulfity alkalických kovov, kovov alkalických zemín a iných kovov, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, ako aj nižšie mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovú a kyselinu benzoovú, ako aj ich soli, estery, deriváty a izoméme zlúčeniny, askorbylpalmitát, lecitíny, jedenkrát a viackrát hydroxylované deriváty benzénu, kyselinu etyléndiamíntetraoctovú a jej soli, kyselinu citrakónovú, cysteín, L-cystín, konidendrín, dietylkarbonáty, metyléndioxyfenoly, kefalíny, kyselinu β,β'-ditiopropiónovú, bifenyl a iné fenylové deriváty.
14. Lieková forma podľa nároku 13, vyznaíujúcai sa tým, že ako stabilizátor obsahuje oxid siričitý, kyselinu síry a jej soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín.
15. Lieková forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že ako stabilizátor obsahuje kyselinu etyléndiamíntetraoctovú alebo jej soľ.
16. Použitie aspoň jednej látky zo skupiny zahŕňajúcej: oxid siričitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovú a jej deriváty a tokoferol, ako aj jeho vo vode a v tukoch rozpustné deriváty, ako napríklad Tocofersolan® alebo tokofcrolacetát, sulfity, bisulfity a hydrogensulfity alkalických kovov, kovov alkalických zemín a iných kovov, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, ako aj nižšie mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovú a kyselinu benzoovú, ako aj ich soli, estery, deriváty a izoméme zlúčeniny, askorbylpalmitát, lecitíny, jedenkrát a viackrát hydroxylované deriváty benzénu, kyselinu etyléndiamíntetraoctovú a jej soli, kyselinu citrakónovú, cysteín, L-cystín, konidendrín, dietylkarbonáty, metyléndioxyfenoly, kefalíny, kyselinu β,β'-ditiopropiónovú, bifenyl a iné fenylové deriváty na zabránenie dimerizácii naloxonu.
17. Použitie látky podľa nároku 16 na zabránenie dimerizácii naloxonu, vyznačujúce sa tým, že touto látkou je oxid siričitý alebo kyselina síry, alebo jej soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín.
18. Použitie látky podľa nároku 16 na zabránenie dimerizácii naloxonu, vyznačujúce sa tým, že touto látkou je kyselina etyléndiamíntetraoctová alebo jej soľ.
19. Použitie látky podľa nároku 16ažl8, vyznačujúce sa tým, že zabránenie dimerizácii sa uskutočňuje v kvapalnej alebo v tuhej liekovej forme.
20. Použitie podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že lieková forma obsahuje ďalšie pomocné a účinné látky.