PL190293B1

PL190293B1 - Sposób stabilizowania naloksonu i jego soli, stały półstały lub ciekły lek, zawierający nalokson i jego sole oraz zastosowanie środków stabilizujących do zapobiegania dimeryzacji naloksonu

Info

Publication number: PL190293B1
Application number: PL98335249A
Authority: PL
Inventors: Bernd Raffelsberger
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2005-11-30
Also published as: SK282549B6; CZ289699A3; HUP0001094A3; PL335249A1; WO1998035679A1; EP0880352B1; ATE186643T1; HU224964B1; SK109299A3; GR3032458T3; HUP0001094A2; DE59800046D1; CZ297951B6; EP0880352A2; ES2141631T3

Abstract

1. Sposób stabilizowania naloksonu i jego soli, zawartych zwlaszcza w cieklych lub stalych lekach z wyjatkiem przezskórnego ukladu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierajacej m etylo- i propyloparaben, znam ienny tym , ze dodaje sie organiczny albo nieorganiczny stabilizator, wybrany z grupy obejmujacej: dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak równiez jego rozpuszczalne w wodzie i tluszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz nizsze kwasy tluszczowe, kwasy organiczne wystepujace w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytyne, jedno lub w ielo- krotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiammotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysteine, L-cystyne, konidendryne, weglan dietylowy, m etylenodioksyfenole, kefaliny, kwas ß ,ß -ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, w ilosci zapobiegajacej dimeryzacji naloksonu do 2,2'-dinaloksonu, i wynoszacej od 0,001 do 5% wagowo wzgledem calkowitej masy leku. 6. Staly, pólstaly lub ciekly lek, z wyjatkiem przezskórnego ukladu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierajacej metylo- i propyloparaben, zawierajacy nalokson lub farmakologicznie dopuszczalna sól na- loksonu, znam ienny tym, ze lek ten zawiera przynajmniej jeden stabilizator wybrany z grupy obejmujacej: dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jeg o pochodne oraz tokoferol, jak równiez jego rozpuszczalne w wodzie i tluszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych 1 innych m etali,............... 11. Zastosowanie do zapobiegania dimeryzacji naloksonu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, przy- najmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmujacej: dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak równiez jego rozpuszczalne w wodzie i tluszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych 1 innych metali, es- ter PHB, BHA, BHT, galusany oraz nizsze kwasy tluszczowe, kwasy organiczne wystepujace w owocach, kwasy fosfo- rowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytyne, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiammotetraoctowy i jego so le,............... PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizacji w roztworach naloksonu, zwłaszcza w kwaśnych roztworach wodnych, jak również w stałych lub półstałych mieszaninach substancji, szczególnie w lekach. Przedmiotem wynalazku są ponadto kompozycje farmaceutyczne, zwłaszcza leki, zawierające stabilizator, zapobiegający dimeryzacji naloksonu do bisnaloksonu, oraz zastosowanie środków stabilizujących do zapobiegania dimeryzacji naloksonu.

Nalokson, {(-) 12-allilo-7,7a,8,9-tetrahydro-7,3a-dihydroksy-4aH-8,9c-iminoetanofenantro[4,5-bcd]-furan-5,6H-on} jest antagonistą morfiny (Narcanti®) o wzorze

z grupy alkaloidów fenantrenowych.

Do chwili obecnej zakładano, że nalokson i jego sole, na przykład chlorowodorek, są dość stabilnymi związkami, które również w kwaśnych roztworach i pod wpływem substancji tworzących wolne rodniki, takich jak na przykład tlen, nie podlegają znaczącemu rozkładowi (utlenianiu, dimeryzacji, przegrupowaniu itp.).

Nowe, długotrwałe badania wykazały jednak, że nalokson - w przeciwieństwie do panujących wśród fachowców poglądów - jest substancją, która w niesprzyjających warunkach, np. takich które sprzyjają tworzeniu się wolnych rodników, ma w szczególności skłonności do niepożądanych reakcji wewnątrzcząsteczkowych, ale może również reagować z substancjami

190 293 towarzyszącymi. Przebieg tych reakcji chemicznych nie jest jeszcze dokładnie zbadany, tak że zapobieganie im musi na razie opierać się na procedurach i próbach doświadczalnych.

Obecnie przyjmuje się, że w selektywnie przebiegającej reakcji zgodnie ze schematem 1 tworzą się dimery pochodnych naloksonu, zwłaszcza 2,2'-bisnalokson. Według nieopublikowanych badań, reakcji tej sprzyjają obecne dodatkowo w roztworze związki organiczne zawierające azot. Dimeryzacja jest prawdopodobnie zapoczątkowywana przez substancje utleniające i/lub wolne rodniki, które są zawsze obecne w niewielkich ilościach. Spontanicznie i selektywnie przebiegające tworzenie się bisnaloksonu nie zostało do chwili obecnej opisane w literaturze i jest szczególnie zaskakujące w kwaśnym roztworze wodnym, ponieważ tworzenie dimerów tej klasy związków wymaga z reguły dość drastycznych warunków reakcji i środowiska alkalicznego, względnie stosowania enzymów o silnym działaniu utleniającym.

Celem wynalazku jest zapobieganie niepożądanemu wewnątrzcząsteczkowemu przekształceniu do bisnaloksonu, jak również między cząsteczkowym reakcjom naloksonu z substancjami towarzyszącymi, a zatem skuteczne stabilizowanie naloksonu i jego soli, zwłaszcza jako substancji czynnych w stałych i ciekłych lekach.

Dla osiągnięcia tego celu opracowano najpierw modelowe reakcje, które (podobnie jak spontanicznie przebiegająca dimeryzacja naloksonu) prowadzą do bisnaloksonu. W przeciwieństwie do spontanicznie przebiegającej dimeryzacji, która w skrajnych warunkach z reguły może być zaobserwowana po upływie kilku tygodni, te modelowe reakcje powinny przebiegać w takim samym stopniu w czasie kilku godzin do kilku dni. W drugim etapie badano w jaki sposób wywoływane reakcje uboczne mogą być możliwie ilościowo zahamowane.

Odpowiednie reakcje modelowe polegały na kilkugodzinnym ogrzewaniu roztworów chlorowodorku naloksonu w kwasie solnym w 70°C, utlenianiu roztworu rozcieńczonym roztworem nadmanganianu potasowego w środowisku kwaśnym, utlenianiu połączonym z wytworzeniem zawiesiny tlenku żelaza(III) w roztworze kwasu solnego, ogrzewaniu roztworu w obecności azobisizobutyronitrylu, jak również naświetlaniu roztworu chlorowodorku naloksonu zawierającego azobisizobutyronitryl intensywnym światłem dziennym.

Wszystkie reakcje prowadzą najpierw bardzo selektywnie do utworzenia bisnaloksonu w ilości około 5 - 10%, naświetlanie roztworu prowadzi do powstania do 40% bisnaloksonu. Przy dłuższym trwaniu reakcji i w drastycznych warunkach powstają naturalnie także inne produkty przemiany chlorowodorku naloksonu.

W ramach obszernych badań sprawdzono działanie hamujące szeregu substancji. Substancje te w określonych ilościach dodawano do roztworów chlorowodorku naloksonu i otrzymane mieszaniny poddawano jednej lub kilku reakcji modelowych.

Najpierw zastosowano typowe akceptory rodników względnie przeciwutleniacze. Skuteczność inhibitorów testowano na podstawie opóźnionego względnie nie obserwowanego tworzenia się bisnaloksonu. Dla ilościowej oceny zawartości bisnaloksonu w roztworach chlorowodorku naloksonu opracowano nadające się specjalnie do tego celu metody HPLC i HPTLC.

Jako zaskakująco skuteczne stabilizatory działające już w niezwykle małym stężeniu okazały się przeciwutleniacze, takie jak dwutlenek siarki, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczanie w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan® lub octan tokoferolu. Jednakże, również siarczyny i wodorosiarczyny potasu, wapnia i innych metali wykazują działanie dobrze hamujące dimeryzację.

Zaskakująco, skuteczne były także związki, których działanie przeciwutleniające i przechwytujące rodniki jest słabo zaznaczone lub w ogóle nieznane: ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, takie jak mrówkowy, octowy i propionowy, kwasy organiczne występujące w owocach, takie jak kwas jabłkowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy i winowy, a także kwasy fosforowe, jak np. kwas ortofosforowy, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytyna, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, takie jak np. fenol, hydrochinon lub krezol, kwas etylenodiamino tetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysteina, L-cystyna, konidendryna, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu.

190 293

Słabo hamujące właściwości mają sole kwasu azotowego i azotawego.

Malokson znakomicie i pewnie stabilizuje się przez dodanie wymienionych inhibitorów w odpowiednim stężeniu, które za pomocą opisanych przyspieszonych testów można dla każdego składu ustalić szybko i bezbłędnie, szczególnie w lekach zawierających inne substancje pomocnicze i substancje czynne.

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizowania naloksonu i jego soli, zawartych zwłaszcza w ciekłych lub stałych lekach z wyjątkiem przezskómego układu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben, TTS, znamienny tym, że dodaje się organiczny albo nieorganiczny stabilizator, wybrany z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiammotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysteinę, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, w ilości zapobiegającej dimeryzacji naloksonu do 2,2'-dinaloksonu, i wynoszącej od 0,001 do 5% wagowo względem całkowitej masy leku.

Korzystnie jako stabilizator stosuje się dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu, albo kwas etylenodiammotetraoctowy lub jego sole. Stabilizowane leki, korzystnie zawierają inne substancje pomocnicze i substancje czynne. Stabilizator stosuje się zwłaszcza w ilości od 0,001 do 1% wagowo względem całkowitej masy leku, a najkorzystniej w ilości od 0,001 do 0,5% wagowo względem całkowitej masy leku.

W innej odmianie przedmiotem wynalazku jest stały, półstały lub ciekły lek, z wyjątkiem przezskómego układu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben, zawierający nalokson lub farmakologicznie dopuszczalną sól naloksonu, znamienny tym, że lek ten zawiera przynajmniej jeden stabilizator wybrany z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysternę, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, zapobiegający dimeryzacji naloksonu, w ilości od 0,001 do 5% wagowo, korzystnie w ilości od 0,001 do 1% wagowo względem całkowitej masy leku, a najkorzystniej w ilości od 0,001 do 0,5% wagowo względem całkowitej masy leku. Lek korzystnie zawiera inne substancje pomocnicze i substancje czynne. Jako stabilizator lek korzystnie zawiera dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu albo kwas etylenodiammotetraoctowy lub jego sole.

Kolejną odmianą wynalazku jest zastosowanie do zapobiegania dimeryzacji naloksonu przynajmniej jednej substancji z wyjątkiem przezskómego układu terapeutycznego (TTS) oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben, zawierający nalokson lub farmakologicznie dopuszczalną sól naloksonu z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforo6

190 293 we, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cystynę, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas p,p-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu. Korzystnie jako substancję stosuje się korzystnie dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu albo kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sole. Korzystnie zapobieganie dimeryzacji występuje w leku ciekłym lub stałym.

Przy korzystnych roztworach wodnych stabilizator - o ile to możliwe -dodaje się w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. w postaci soli. W stałych lub półstałych postaciach leku stabilizator powinien być dokładnie zdyspergowany, w celu zapewnienia pełnego działania ochronnego, przez możliwie ścisłe połączenie z naloksonem.

Wynalazek bliżej objaśniono na podstawie poniższych przykładów. W żadnym przypadku przykłady te nie mają charakteru ograniczającego.

Przykład 1

61.15 mg chlorowodorku naloksonu rozpuszczono w 10 ml destylowanej wody. Roztwór przechowywano w zamkniętych szklanych buteleczkach w 40°C. Taka temperatura składowania odpowiada temperaturze nakazanej przez dyrektywę ICH dla przyspieszonych badań stabilności leków. Po 15 dniach względnie po 2 miesiącach oznaczano zawartość bisnaloksonu metodą HPLC. Na fig. 2 widoczne jest, że zawartość bisnaloksonu wzrasta z <0,01% w roztworze wyjściowym do 0,2% po dwóch miesiącach.

Przykład 2

61.15 mg chlorowodorku naloksonu rozpuszczono w 10 ml destylowanej wody. Roztwór ogrzano w zamkniętych szklanych buteleczkach do 70°C i metodą HPLC przez kilka dni mierzono tworzenie się bisnaloksonu. Na fig. 2 widoczne jest, że zawartość bisnaloksonu w ciągu 9 dni wzrasta do około 3%, względem ilości stosowanego naloksonu.

Przykład 3

61.15 mg chlorowodorku naloksonu rozpuszczono w 10 ml destylowanej wody. Do roztworu a) dodano 0,8 mg tlenku żelaza(III) (seria I). Do przygotowanego w taki sam sposób roztworu chlorowodorku naloksonu b) dodano 0,8 mg azobisizobutyronitrylu (AIBN) (seria 2) i do innego roztworu c) dodano 0,85 mg nadmanganianu potasowego (seria 3).

Roztwory przechowywano w zamkniętych szklanych buteleczkach.

Roztwory a) i c) utrzymywano w temperaturze pokojowej, a roztwór b) również utrzymywano w temperaturze pokojowej, dodatkowo naświetlając go w naświetlarce światłem o charakterystyce światła dziennego. Z fig. 3 widoczne jest, że we wszystkich roztworach tworzą się znaczne ilości bisnaloksonu.

Przykład 4

Tak jak opisano w przykładzie 1, przygotowano cztery roztwory chlorowodorku naloksonu w destylowanej wodzie. Do roztworu A dodano 10,1 mg kwasu askorbinowego, do roztworu B 9,8 mg siarczynu sodowego, do roztworu C 9,5 mg wodorosiarczynu sodowego i do roztworu D 20,6 mg octanu tokoferolu. Roztwory te umieszczono w zamkniętych buteleczkach szklanych i tak jak w przykładzie 2 ogrzewano je w 70°C. Metodą chromatograficzną określono tworzenie się bisnaloksonu. Na fig. 4 widoczne jest, że wszystkie wymienione substancje mają działanie hamujące. W przypadku kwasu askorbinowego, być może ze względu na znaną nietrwałość tej substancji pod wpływem pH i temperatury, działanie to jest mniej wyraźne niż przy innych stosowanych związkach.

Przykład ten wykazuje, że zaproponowane substancje są w stanie zapobiec tworzeniu się bisnaloksonu w kwaśnych roztworach chlorowodorku naloksonu.

Przykład 5

Tak jak opisano to w przykładzie 1, przygotowano cztery roztwory chlorowodorku naloksonu w destylowanej wodzie. Do roztworów każdorazowo dodawano tyle wodorosiarczynu sodowego, że powstające przez to roztwory zawierały 0,001% wagowych wodorosiarczynu (roztwór E), 0,01% wagowych wodorosiarczynu (roztwór F), 0,1% wagowych wodorosiarczynu (roztwór G) 1% wagowych wodorosiarczynu (roztwór H). Roztwory te poddano modelowej reakcji wymienionej w przykładzie 3 jako c), tzn. utlenianiu niewielką ilością nadman190 293 ganianu potasowego w temperaturze pokojowej. Na fig. 5 widoczne jest, że w zależności od stężenia wodorosiarczynu obserwuje się zróżnicowanie wykształconego działania hamującego. Stężenia wodorosiarczynu poniżej 0,01% hamują modelową reakcję jedynie słabo lub wcale jej nie hamują natomiast powyżej 0,01 % efekt ten jest wyraźny.

Przykład 6

Tak jak opisano to w przykładzie 1, przygotowano cztery roztwory chlorowodorku naloksonu w destylowanej wodzie. Do roztworów każdorazowo dodawano tyle wodorosiarczynu sodowego, że powstające w wyniku tego roztwory zawierały 0,001% wagowych wodorosiarczynu (roztwór I), 0,01% wagowych wodorosiarczynu (roztwór K), 0,1% wagowych wodorosiarczynu (roztwór L) i 0,2% wagowych wodorosiarczynu (roztwór M). Roztwory te poddano modelowej reakcji opisanej w przykładzie 2, tzn. ogrzewaniu roztworów przez kilka dni w temperaturze 70°C. Na fig. 6 widoczne jest, że przy wszystkich stężeniach wodorosiarczynu obserwuje się działanie hamujące, zróżnicowanie wykształcone w zależności od stężenia wodorosiarczynu.

190 293

Schemat 1

Tworzenie się 2,2'-bisnaloksonu z naloksonu w kwaśnych roztworach wodnych

2,2'-bisnalokson

190 293

Fig. 2

Blanaloksonu

190 293

Fig 2a

Tworzenie eię 2,2 -blanaloksonu z ohlorowodorku naloksonu w kwaśnych rotworach

% Blanaloksonu

190 293

Figur 3

Reakcja z tlenkiem ielaza(III)(rotwór a) Reakcja z A1BN i światłem (rotwór b)

Reakcja z nadmanganianem potasowym (roZwór c)

190 293

Figur 4 [•ownawcz;

Roztwór porównawczy chlorowodorku naloksonu w wodzie Kwas askorbinowy jako inhibitor (rotwór A)

Siarczyn sodowy jako inhibitor (robwór B)

Wodorosiarczyn sodowy jako inhibitor (rozwór C)

Inhibitulące działanie substancji <o

% Blanaloksonu

190 293

Figur 5

RwzUwóo owoównawczc cCtwowowOdoku eatdkoweu w owdzie 0.001% sOużenie wodorost ewczycu sodowego (rozUoóo E) 0,01% sOuienie wodorowOarczyau sodowego (rwzUoóo F)

XI

Inhibitujące działanie .wodoroelarczynu sodowego w warunkach utleniających

% Bisnaiokaonu

190 293

Inhibituiące działanie wodorosiarczynu sodowego w 70°c

Fig. 6 o— Rortwór porównawczy chlorowodorku naloksonu w wodzie -O— 0.001% eteżenie wodorosiarcznu sodowego (roztwór I)

B 0,01% stetenie wodorosiarczynu sodowego (roztwór K)

B 0,1% steienie wodorosiarczynu sodowego (roztwór L) ® 0,2% etednnne wndn^osiarczyuu sodowego (roztwór H)

% Bisnaloksonu

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób stabilizowania naloksonu i jego soli, zawartych zwłaszcza w ciekłych lub stałych lekach z wyjątkiem przezskórnego układu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben, znamienny tym, że dodaje się organiczny albo nieorganiczny stabilizator, wybrany z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiammotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysteine, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, w ilości zapobiegającej dimeryzacji naloksonu do 2,2'-dinaloksonu, i wynoszącej od 0,001 do 5% wagowo względem całkowitej masy leku.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stabilizator korzystnie stosuje się dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako stabilizator korzystnie stosuje się kwas etylenodiammotetraoctowy lub jego sole.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że stabilizowane leki zawierają inne substancje pomocnicze i substancje czynne.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stabilizator korzystnie stosuje się w ilości od 0,001 do 1%o wagowo względem całkowitej masy leku, a najkorzystniej w ilości od 0,001 do 0,5% wagowo względem całkowitej masy leku.
6. Stały, półstały lub ciekły lek, z wyjątkiem przezskórnego układu terapeutycznego, TTS, oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben, zawierający nalokson lub farmakologicznie dopuszczalną sól naloksonu, znamienny tym, że lek ten zawiera przynajmniej jeden stabilizator wybrany z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiammotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cysternę, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, zapobiegający dimeryzacji naloksonu, w ilości od 0,001 do 5% wagowo, względem całkowitej masy mieszaniny substancji.
7. Lek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera inne substancje pomocnicze i substancje czynne.
8. Lek według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że zawiera korzystnie przynajmniej jeden stabilizator, w ilości od 0,001 do 1% wagowo względem całkowitej masy leku, a najkorzystniej w ilości od 0,001 do 0,5% wagowo względem całkowitej masy leku.
9. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako stabilizator zawiera dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu.

190 293
10. Lek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako stabilizator zawiera kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sole.
11. Zastosowanie do zapobiegania dimeryzacji naloksonu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, przynajmniej jednej substancji wybranej z grupy obejmującej:

dwutlenek siarki, kwas siarkawy, siarczyn sodowy, wodorosiarczyn sodowy, kwas askorbinowy i jego pochodne oraz tokoferol, jak również jego rozpuszczalne w wodzie i tłuszczach pochodne, takie np. jak tokoferosolan lub octan tokoferolu, siarczyny i wodorosiarczyny metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i innych metali, ester PHB, BHA, BHT, galusany oraz niższe kwasy tłuszczowe, kwasy organiczne występujące w owocach, kwasy fosforowe, kwas sorbowy i benzoesowy oraz ich sole, estry, pochodne i izomery, askorbylopalmitynian, lecytynę, jedno lub wielokrotnie hydroksylowane pochodne benzenu, kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego sole, kwas cytrakonowy, cystynę, L-cystynę, konidendrynę, węglan dietylowy, metylenodioksyfenole, kefaliny, kwas β,β-ditiopropionowy, bifenyl i inne pochodne fenylu, z wyjątkiem przezskómego układu terapeutycznego (TTS) oraz pozajelitowej postaci leku zawierającej metylo- i propyloparaben.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że jako substancję stosuje się korzystnie dwutlenek siarki, kwas siarkawy lub sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych tego kwasu.
13. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że jako substancję korzystnie stosuje się kwas etylenodiaminotetraoctowy lub jego sole.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że zapobieganie dimeryzacji występuje w leku ciekłym lub stałym.