CZ297951B6 - Zpusob stabilizace naloxonu - Google Patents
Zpusob stabilizace naloxonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297951B6 CZ297951B6 CZ0289699A CZ289699A CZ297951B6 CZ 297951 B6 CZ297951 B6 CZ 297951B6 CZ 0289699 A CZ0289699 A CZ 0289699A CZ 289699 A CZ289699 A CZ 289699A CZ 297951 B6 CZ297951 B6 CZ 297951B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naloxone
- alkali metal
- stabilizer
- alkali
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
Zpusob stabilizace naloxonu a jeho farmakologickyprijatelných solí obzvláste v kapalných nebo tuhých lékových formách krome transdermálních terapeutických systému TTS, pri nemz se k príslusné lékovéforme pridává stabilizátor, kterým je alespon jedna sloucenina ze skupiny zahrnující kyselinu askorbovou a její soli alkalických kovu, oxid siricitý,kyselinu siricitou a siricitany a hydrogensiricitany alkalických kovu a kovu alkalických zemin, tokoferol a jeho vodorozpustné a olejorozpustné deriváty, jako je tokoferolacetát, ethylendiamintetraoctovou kyselinu EDTA a její soli s alkalickými kovyv mnozství, které inhibuje dimeraci naloxonu na 2,2´-dinaloxon. Tuhá, polotuhá nebo kapalná léková forma obsahující krome a) transdermálních terapeutických systému, TTS, a b) parentálních prípravku obsahujících methylparaben a propylparaben, naloxonnebo farmakologicky prijatelnou sul naloxonu, obsahující alespon jeden stabilizátor zvolený ze skupiny látek uvedené výse zabranující dimeraci naloxonu v mnozství 0,001 az 5 % hmotn., vztazeno k celkové hmotnosti lékové formy. Pouzití alespon jedné látky ze skupiny definované výse k zabránení dimerace naloxonu.
Description
Způsob stabilizace naloxonu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu stabilizace naloxonu v roztocích, obzvláště v kyselých vodných roztocích, jakož i v tuhých nebo polotuhých směsích látek, zejména v léčivech. Vynález se týká dále směsí látek, zejména lékových forem, které obsahují stabilizátor, který zabraňuje dimeraci naloxonu na bisnaloxon.
Dosavadní stav techniky
Naloxon, {(-)12-allyk-7,7a,8,9-tetrahydro-7,3a-dihydroxy-4aH-8,9c-iminoethanofenantro[4,5-bcd]furan-5,6H-on}, je antagonista morfínu (Narcanti®) vzorce
—CHjCH-CH, ze skupiny fenantrenových alkaloidů.
Dosud se vycházelo z toho, že naloxon a jeho soli, jako například hydrochlorid, jsou znaěně stabilní sloučeniny, které také v kyselých roztocích a za působení látek vytvářejících radikály, jako například kyslíku, nepodléhají žádnému rozkladu (oxidaci, dimeraci, přesmyku atd.) hodnému zmínky.
Novější dlouhodobé výzkumy však ukázaly, že naloxon v protikladu k etablovanému názoru odborného světa je látkou, která za nepříznivých podmínek, například za takových, které podporují tvorbu radikálů, má sklon zejména k nežádoucím intramolekulámím reakcím, ale také může reagovat s příměsmi. Chemický průběh těchto reakcí ještě není přesněji prozkoumán, takže jejich zamezování se musí zatím opírat o empirické formulace a pokusy.
Toho času se předpokládá, že se v selektivně probíhající reakci podle reakčního schématu I vytvářejí dimemí deriváty naloxonu a přitom zejména 2,2'-bisnaloxon. Tuto reakcí podle nezveřejněných výzkumů podporují dusíkaté organické sloučeniny dodatečně přítomné v roztoku. Tuto dimeraci způsobují pravděpodobně oxidačně působící látky a/nebo radikály, které jsou vždy k dispozicí v malých množstvích. Spontánně a selektivně probíhající tvorba bisnaloxonu není dosud v literatuře popsána a je speciálně v kyselém vodném roztoku překvapující, protože tvorba dimerních sloučenin příbuzných tříd látek vyžaduje zpravidla značně drastické reakční podmínky a alkalické prostředí, popřípadě použití silně oxidačně působících enzymů.
Z WO 97/33 566 je již známé přidávání antioxidantů k určitým léčivům, které kromě jiných látek mohou obsahovat také naloxon. Ze spisu však nelze vyrozumět, co mají antioxidanty způsobovat, zejména není uvedeno nic o sklonu naloxonu k dimeraci.
Z DE 4 423 850 je známé zlepšování stability barvy náplasti transdermálního přípravku naloxonu pomocí dimethylsulfoxidu nebo askorbylpalmitátu. Potenciální stabilizaci naloxonu pomocí zamezení jeho dimerace dokument nepopisuje.
-1 CZ 297951 B6
Z Biochemical and Biophysical Research Communications sv. 131, č. 1, 1985, strany 299 až 306, XP002067436 je známo, že Narcan®, parenterální přípravek obsahující naloxon, obsahuje methylparaben a propylparaben jako konzervační prostředky. Dokument neuvádí nic o potenciálním zabránění dimeraci naloxonu.
Úkolem předloženého vynálezu je zabránit nežádoucí intramolekulámí proměně na bisnaloxon, ale také intermolekulámím reakcím naloxonu s příměsmi, a tím účinně stabilizovat naloxon a jeho soli zejména jako účinnou látku v tuhých a kapalných lékových formách.
Podstata vynálezu
K řešení tohoto úkolu se vyvinuly nejdříve modelové reakce, které (stejně jako spontánně probíhající dimerace naloxonu) vedou k bisnaloxonu. V protikladu k spontánně probíhající dimeraci, která se může pozorovat za podmínek zátěže zpravidla po uplynutí několika týdnů, by měly tyto modelové reakce probíhat stejným způsobem v období několika hodin až dnů. V druhém kroku se potom zkoumalo, jakým způsobem se mohou indukované vedlejší rekce potlačovat pokud možno kvantitativně.
Jako vhodné modelové reakce se ukázalo několikahodinové zahřívání roztoků naloxonhydrochloridu v kyselině chlorovodíkové na 70 °C, oxidace roztoku zředěným roztokem manganistanu draselného v kyselé oblasti, oxidace suspenzí oxidu železitého v roztoku kyseliny chlorovodíkové, zahřívání roztoku v přítomnosti azobisisobutyronitrilu a ozařování roztoku naloxonhydrochloridu obsahujícího azobisisobutyronitril intenzívním denním světlem. Všechny reakce vedly nejdříve velmi selektivně k tvorbě bisnaloxonu v množstvích přibližně 5 až 10 %, ozařování roztoku poskytlo až 40 % bisnaloxonu. Při delším trvání reakce a za drastičtějších podmínek se potom přirozeně vyskytovaly také jiné produkty proměny naloxonhydrochloridu.
V rámci rozsáhlých výzkumů se zkoušel inhibiční účinek celé řady látek. Tyto látky se přidávaly k roztokům obsahujícím naloxonhydrochlorid v definovaných množstvích a dané získané směsi se podrobovaly jedné nebo několika modelovým reakcím.
Nejdříve se používaly typické zachycovače radikálů, popřípadě antioxidanty. Účinnost inhibitorů se testovala na základě zpožděné, popřípadě nepozorované tvorby bisnaloxonu. Pro kvantifikaci bisnaloxonu v roztocích obsahujících naloxonhydrochlorid se vyvinuly speciálně na to vhodné metody HPLC a metody HPTLC.
Jako překvapující už v krajně malých koncentracích se jako stabilizátory účinně osvědčily antioxidanty, jako oxid siřičitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, askorbová kyselina a její deriváty a tokoferol, jakož i jeho ve vodě a v tucích rozpustné deriváty, jako například Tocofersolan® nebo tokoferolacetát. Ale také sulfity, bisulfity a hydrogensulfity draslíku, vápníku a jiných kovů ukazují dobrý účinek inhibující dimeraci.
Podivuhodně byly ale také účinné sloučeniny, kterých antioxidační účinek a účinek pro zachytávání radikálů jinak sotva přichází v úvahu nebo není vůbec známý: PHB-ester, BHA, BHT, galáty, jakož i nižší mastné kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová, ovocné kyseliny, jako například kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová a kyselina vinná, ale také kyseliny fosforu, jako například kyselina trihydrogenfosforečná, kyselina sorbová a kyselina benzoová, jakož i jejich soli, estery, deriváty a izomemí sloučeniny, askorbylpalmitát, lecithiny, jednou a vícekrát hydroxylované deriváty benzénu, jako například fenol, hydrochinon nebo kresol, kyselina ethylendiamintetraoctová a její soli, kyselina citrakonová, cystein, L-cystin, konidendrin, dietylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselina β,β'-dithiopropionová, bifenyl a jiné fenylové deriváty. Slabý inhibiční účinek mají soli kyseliny dusičné a kyseliny dusité.
-2CZ 297951 B6
Pomocí přídavku uvedených inhibitorů, zejména oxidu siřičitého, kyseliny siřičité nebo jejich solí s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo kyseliny ethylendiamintetraoctové nebo jejich soli ve vhodných koncentracích, které se mohou rychle a spolehlivě stanovit pomocí popsaného krátkého testu pro danou kompozici, lze naloxon vynikajíc a spolehlivě stabilizovat zejména v léčivech, které obsahují další pomocné a účinné látky.
Předmětem vynálezu je způsob stabilizace naloxonu a jeho farmakologicky přijatelných solí obzvláště v kapalných nebo tuhých lékových formách kromě transdermálních terapeutických systémů TTS, jehož podstata spočívá v tom, že se k příslušné lékové formě přidává stabilizátor, který je alespoň jedna sloučenina ze skupiny zahrnující kyselinu askorbovou a její soli alkalických kovů, oxid siřičitý, kyselinu siřičitou a siřičitany a hydrogensiřičitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tokoferol a jeho vodorozpustné a olejorozpustné deriváty, jako je tokoferolacetát, ethylendiamintetraoctovou kyselinu EDTA a její soli s alkalickými kov v množství, které inhibují dimeraci maloxonu na 2,2'-dinaloxon. Zpravidla postačuje množství výše popsaných stabilizátorů 0,001 až 1% hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti směsi naloxonu. Obzvláště přednostními stabilizátory jsou oxid siřičitý, popřípadě kyselina siřičitá a její farmakologicky kompatibilní soli, zejména její soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin a kyselina ethylendiamintetraoctová a její soli. Při přednostně vodných roztocích se stabilizátor přidává pokud možno ve formě rozpustné ve vodě, například jako sůl. V tuhých nebo polotuhých lékových formách by měl být stabilizátor jemně dispergován, aby se zajistilo, aby mohl co možná v nejužším spojení s naloxonem úplně rozvinout svůj ochranný účinek.
Předmětem vynálezu je také tuhá, polotuhá nebo kapalná léková forma obsahující kromě
a) transdermální terapeutický systém, TTS, a
b) parentálních přípravků obsahujících methylparaben a propylparaben, naloxon nebo farmakologicky přijatelnou sůl naloxonu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor zvolený ze skupiny látek uvedené výše zabraňující dimeraci naloxonu v množství 0,001 až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
Konečně je předmětem vynálezu také použití alespoň jedné látky ze skupiny definované výše k zabránění dimerace naloxonu.
V následujícím textu se vynález blíže objasňuje na základě příkladů. Tyto ale nemají předložený vynález žádným způsobem omezovat. V celém popisu, včetně výkresů se pod procentickými údaji rozumějí údaje hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. Roztok se uchovává v uzavřené skleněné lahvičce při 40 °C. Tato teplota skladování odpovídá teplotě pro zátěžové zkoušky stability, předepsané v ICH směrnicích pro zkoušku stability léčiv. Po 15 dnech, popřípadě po 2 měsících se stanoví obsah bisnaloxonu v rozsahu pomocí HPLC. Obrázek 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu, který byl ve výchozím roztoku menší než 0,01 %, se zvýšil po 2 měsících na 0,2 %.
-3CZ 297951 B6
Příklad 2
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. Roztok se zahřívá v uzavřené skleněné lahvičce na 70 °C a měří se tvorba bisnaloxonu pomocí HPLC v po dobu několika dnů. Obrázek 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu se za 9 dnů zvýšil přibližně na 3 %, vztaženo k použitému naloxonu.
Příklad 3
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. K roztoku se přidá a) 0,8 mg oxidu železitého (řada 1), k roztoku naloxonhydrochloridu ve vodě přiopravenému stejným způsobem se přidá b) 0,8 mg azobisisobutyronitril (AIBN) (řada 2) a k dalšímu roztoku c) se přidá 0,8 mg manganistanu draselného (řada 3). Roztoky se uchovávají v uzavřených skleněných lahvičkách. Roztoky a) a c) se uchovávají při teplotě místnosti, roztok b) se uchovává také při teplotě místnosti, dodatečně se ale tento roztok ozařuje ve světelné skříni světlem podobným dennímu světlu. Obrázek 3 ukazuje, že ve všech roztocích se vytváří značná množství bisnaloxonu.
Příklad 4
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztoku A se přidá 10,1 mg kyseliny askorbové, v roztoku B 9,8 mg sulfítu sodného, k roztoku 9,5 mg bisulfítu sodného a k roztoku D 20,6 mg tokoferolacetátu. Roztoky se naplní do uzavřených skleněných lahviček a zahřívají se na 70 °C několik dnů tak, jak se popisuje v příkladu 2. Pomocí chromatografíckých metod se stanoví tvorba bisnaloxonu. Obrázek 4 ukazuje, že všechny uvedené látky mají inhibiční účinek. Tento je možná u kyseliny askorbové na základě známé tepelní lability této látky a její lability závislé na pH zde méně výrazný než u ostatních použitých sloučenin. Tento příklad dokládá, že navržené látky jsou schopny zabraňovat tvorbě bisnaloxonu v kyselých roztocích naloxonhydrochloridu.
Příklad 5
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztoků, se přidá vždy tolik bisulfítu sodného, aby vznikly roztoky, které obsahují 0,001 % hmotn. bisulfítu (roztok E), 0,01 % hmotn. bisulfítu (roztok F), 0,1 % hmotn. bisulfítu (roztok G) a 1 % hmotn. bisulfítu (roztok H). Tyto roztoky se podrobí modelové reakci uvedené v příkladu 3 pod c), tj. oxidací malým množstvím manganistanu draselného při teplotě místnosti. Obrázek 5 ukazuje, že v závislosti na koncentraci bisulfítu je dokázatelný rozdílně silný výrazný inhibiční účinek. Koncentrace bisulfítu 0,01 % a pod 0,01 % inhibují v této modelové reakci jen slabě až vůbec ne, nad 0,01 % oproti tomu zřetelně.
Příklad 6
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztokům se přidá vždy tolik bisulfítu sodného, aby vznikly roztoky, které obsahují 0,001 % hmotn. bisulfítu (roztok I), 0,01 % hmotn. bisulfítu (roztok K), 0,1 % hmotn. bisulfítu (roztok 1.) a 0,2 % hmotn. bisulfítu (roztok M). Tyto roztoky se podrobí modelové reakci popsané v příkladu 2, tj. roztoky se zahřívají několik dnů na 70 °C. Obrázek 6 ukazuje, že při všech koncentracích bisulfítu je dokázatelný inhibiční účinek, který je rozdílně silně výrazný podle koncentrace bisulfítu, aleje dokázatelný v každém případě.
-4CZ 297951 B6
Příklad 7
K důkazu zvláštní účinnost EDTA, popřípadě jejích solí se v tomto příkladu se používá srovnávacích údajů zveřejněných v DE-GBM 29 720 448.3:
1. Test zátěže
Formulace podle příkladu (a) se připravily podle následujícího bodu 2. s přídavkem nebo bez přídavku Na-EDTA (0,001 % hmotn.) jak v kovové nádobě a jednak ve skleněné nádobě a potom se podrobily testu zátěže (2 nebo 5 dnů při 60 °C). Výsledky jsou znázorněny v následující tabulce.
Tabulka 1
Výchozí hodnota | Test zátěže 2 dny 60 °C | Test zátěže 5 dnů 60 °C | |
Bez přídavku natriumEDTA (připraveno v kovové nádobě | 0,125 % | 2,406 % | 3,529 % |
S přídavkem natriumEDTA (připraveno v kovové nádobě | 0,156% | 0,143 % | 0,142 % |
Bez přídavku natriumEDTA (připraveno ve skleněné nádobě | 0,176% | 2,696 % | nastaveno |
S přídavkem natriumEDTA (připraveno ve skleněné nádobě) | 0,102 % | 0,124 % | 0,119% |
Výsledky zřetelně ukazují, že přídavek Na-EDTA k formulací obsahující tilidin a naloxon zabraňují dimeraci naloxonu na 2,2'-bisnaloxon a podle toho stabilita při skladování takových formulací léčiv s přídavkem EDTA je zřetelně zlepšena.
2. Příklady formulací přednostních farmaceutických kompozic podle DE-GBM 29 720 448.3
(a) 0,72 ml roztoku obsahuje | |
Tilidin HC1 0,5 H2O Naloxon HC1H2O Ethanol 96% Kyselina chlorovodíková 25% Natrium-EDTA (disodná sůl) Čištěná voda | 51,45 mg 4,40 mg 72,10 mg 1,96 mg 0,007 mg (odpov. 0,00098 % hmotn.) 587.21 mg 717,127 mg |
(b) 1,0 ml roztoku obsahuje: | |
Tilidin HCL 0,5 H2O Naloxon HC1H2O Benzoát sodný Kyselina chlorovodíková 25 % Natrium-EDTA (disodná sůl) Čištěná voda | 71,458 mg 6,080 mg 1,20 mg 4,75 mg 0,015 mg (odpov. 0,0014 % hmotn.). 9.27.9865 mg 1011,476 mg |
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob stabilizace naloxonu a jeho farmakologicky přijatelných soli obzvláště v kapalných nebo tuhých lékových formách kromě transdermálních terapeutických systémů TTS, vyznačující se tím, že se k příslušné lékové formě přidává stabilizátor, kterým je alespoň jedna sloučenina ze skupiny zahrnující kyselinu askorbovou a její soli alkalických kovů, oxid siřičitý, kyselinu siřičitou a siřičitany a hydrogensiřičitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tokoferol a jeho vodorozpustné a olejorozpustné deriváty, jako je tokoferolacetát, ethylendiamintetraoctovou kyselinu EDTA a její soli s alkalickými kovy v množství, které inhibují dimeraci naloxonu na 2,2'-dinaloxon.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako stabilizátor se používá oxid siřičitý, kyselina siřičitá nebo její soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako stabilizátor se používá kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její soli s alkalickými kovy.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se klékové formě, která se má stabilizovat, přidávají další pomocné a účinné látky.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 1 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 8. Tuhá, polotuhá nebo kapalná léková forma kroměa) transdermálních terapeutických systémů, TTS, ab) parentálních přípravků obsahujících methylparaben a propylparaben, obsahující naloxon nebo farmakologicky přijatelnou sůl naloxonu, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor zvolený ze skupiny zahrnující kyselinu askorbovou a její soli alkalických kovů, oxid siřičitý, kyselinu siřičitou a siřičitany a hydrogensiřičitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tokoferol a jeho vodorozpustné a olejorozpustné deriváty, jako je tokoferolacetát, ethylendiamintetraoctovou kyselinu EDTA a její soli s alkalickými kovy, zabraňující dimeraci naloxon v množství 0,001 až 5% hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 9. Léková forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje další pomocné a účinné látky.
- 10. Léková forma podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor v množství 0,001 až 1% hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 11. Léková forma podle nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor v množství 0,001 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.-6CZ 297951 B6
- 12. Léková forma podle nároků 8ažll,vyznačující se tím, že jako stabilizátor obsahuje oxid siřičitý, kyselinu siřičitou a její soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.
- 13. Léková forma podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že jako stabilizátor obsahuje kyselinu ethylendiamintetraoctovou nebo její sůl alkalického kovu.
- 14. Použití alespoň jedné látky ze skupiny zahrnující kyselinu askorbovou a její soli alkalických kovů, oxid siřičitý, kyselinu siřičitou a siřičitany a hydrogensiřičitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, tokoferol a jeho vodorozpustné a olejorozpustné deriváty, jako je tokoferolacetát, ethylendiamintetraoctovou kyselinu EDTA a její soli s alkalickými kovy k zabránění dimerace naloxonu.
- 15. Použití podle nároku 14, kde látkou je oxid siřičitý nebo kyselina siřičitá nebo její sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin.
- 16. Použití podle nároku 14, kde látkou je kyseliny ethylendiamintetraoctová nebo její sůl alkalického kovu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19705537 | 1997-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ289699A3 CZ289699A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ297951B6 true CZ297951B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=7820153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0289699A CZ297951B6 (cs) | 1997-02-14 | 1998-02-03 | Zpusob stabilizace naloxonu |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0880352B1 (cs) |
AT (1) | ATE186643T1 (cs) |
CZ (1) | CZ297951B6 (cs) |
DE (1) | DE59800046D1 (cs) |
ES (1) | ES2141631T3 (cs) |
GR (1) | GR3032458T3 (cs) |
HU (1) | HU224964B1 (cs) |
PL (1) | PL190293B1 (cs) |
SK (1) | SK282549B6 (cs) |
WO (1) | WO1998035679A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
DK1041987T3 (da) | 1997-12-22 | 2006-08-21 | Euro Celtique Sa | Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
HUP0100310A3 (en) | 1997-12-22 | 2002-11-28 | Euro Celtique Sa | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
RS50407B (sr) | 2000-02-08 | 2009-12-31 | Euro-Celtique S.A., | Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
ES2361148T3 (es) | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
MXPA04001210A (es) | 2001-08-06 | 2004-07-08 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado. |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20140271788A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
ATE510534T1 (de) | 2002-03-14 | 2011-06-15 | Euro Celtique Sa | Naltrexonhydrochlorid-zusammensetzungen |
CN102813654A (zh) | 2002-04-05 | 2012-12-12 | 欧洲凯尔蒂克公司 | 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂 |
PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
MXPA05010817A (es) † | 2003-04-08 | 2006-03-30 | Progenics Pharm Inc | Formulaciones farmaceuticas que contienen metilnaltrexona. |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
PL2151241T3 (pl) | 2007-04-26 | 2012-08-31 | Toray Industries | Trwały stały preparat zawierający pochodną 4,5-epoksymorfinanową |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
PT2356989T (pt) | 2008-10-24 | 2018-03-09 | Toray Industries | Comprimido estável contendo derivado de 4,5-epoximorfinano |
WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
US8524276B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-03 | Wyeth, Llc | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone |
AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
CN103002881B (zh) | 2010-05-10 | 2015-09-02 | 欧洲凯尔特公司 | 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合 |
CA2795324C (en) * | 2012-11-09 | 2015-07-14 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
UA116405C2 (uk) | 2013-11-13 | 2018-03-12 | Євро-Селтік С.А. | Гідроморфон та налоксон для лікування болю та синдрому опіоїдної дисфункції кишечнику |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
CA2954370A1 (en) * | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Insys Pharma, Inc. | Sublingual naloxone spray |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS276692B6 (cs) * | 1990-08-29 | 1992-07-15 | Z Presneho Strojirenstvi | Zařízení k řazení hřebíků v násypce plníce |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07267862A (ja) * | 1994-03-29 | 1995-10-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
DE4423850A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon |
PT914097E (pt) * | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
-
1998
- 1998-02-03 CZ CZ0289699A patent/CZ297951B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98905128T patent/ES2141631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 PL PL98335249A patent/PL190293B1/pl unknown
- 1998-02-03 AT AT98905128T patent/ATE186643T1/de active
- 1998-02-03 DE DE59800046T patent/DE59800046D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 EP EP98905128A patent/EP0880352B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 WO PCT/EP1998/000556 patent/WO1998035679A1/de active IP Right Grant
- 1998-02-03 HU HU0001094A patent/HU224964B1/hu unknown
- 1998-02-03 SK SK1092-99A patent/SK282549B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-25 GR GR20000400152T patent/GR3032458T3/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS276692B6 (cs) * | 1990-08-29 | 1992-07-15 | Z Presneho Strojirenstvi | Zařízení k řazení hřebíků v násypce plníce |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL190293B1 (pl) | 2005-11-30 |
EP0880352A2 (de) | 1998-12-02 |
ES2141631T3 (es) | 2000-03-16 |
ATE186643T1 (de) | 1999-12-15 |
DE59800046D1 (de) | 1999-12-23 |
CZ289699A3 (cs) | 2000-02-16 |
GR3032458T3 (en) | 2000-05-31 |
SK109299A3 (en) | 2000-08-14 |
HU224964B1 (en) | 2006-04-28 |
PL335249A1 (en) | 2000-04-10 |
WO1998035679A1 (de) | 1998-08-20 |
EP0880352B1 (de) | 1999-11-17 |
SK282549B6 (sk) | 2002-10-08 |
HUP0001094A2 (hu) | 2000-09-28 |
HUP0001094A3 (en) | 2001-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ297951B6 (cs) | Zpusob stabilizace naloxonu | |
RU2192249C2 (ru) | Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения | |
KR890001001B1 (ko) | 안정화된 피록시캄 주사용액의 제조방법 | |
SK286162B6 (sk) | Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami | |
CZ193098A3 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli | |
CA1334001C (en) | Stable pharmaceutical composition containing esmolol | |
NZ528362A (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
SK9682000A3 (en) | Novel polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof | |
US3172816A (en) | Method of increasing the oil solubility of compounds and products thereof | |
JP2021519817A (ja) | 液体薬学的製剤 | |
EP2116241B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CZ292256B6 (cs) | Farmaceutická směs a způsob její přípravy | |
AT400519B (de) | Pharmazeutische zubereitungen mit einem gehalt an ace-inhibitor und dessen stabilisierung | |
US6004949A (en) | Aqueous composition containing cromoglycic acid | |
BE1004051A4 (fr) | Solution injectable et procede pour la preparer. | |
WO2006126825A1 (en) | Composition comprising tetrafluorobenzyl derivatives or salts of thereof for injection | |
US20070077261A1 (en) | Compositions and method for enhancing the solubility of ascorbic acid using solubilization enhancers | |
JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
Vogel et al. | Physiological disposition of isoergine [from Argyreia nervosa (Burm. f.) Bojer Convolvulaceae] and its effect on the conditioned avoidance response in rats | |
JPH07258165A (ja) | γ−オリザノール水溶液の安定化方法及び安定化されたγ−オリザノール水溶液 | |
JPH03505096A (ja) | 保存剤の組成とその使用法 | |
WO1994007493A1 (en) | Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime | |
Hirst et al. | Suppression of ethanol-induced cardiac hypertrophy in the rat requires inhibition of both myocardial and β1-and β2-adrenoceptors | |
NISHIHATA et al. | Enhancement of Small Intestinal Absorption of N, N'-Dimethylcarbamoylmethyl 4-(4-Guanidinobenzoyloxy) Phenylacetate Methanesulfonate (FOY305 [○! R]) in Rats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180203 |