CZ289699A3 - Způsob stabilizace naloxonhydrochloridu - Google Patents
Způsob stabilizace naloxonhydrochloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289699A3 CZ289699A3 CZ19992896A CZ289699A CZ289699A3 CZ 289699 A3 CZ289699 A3 CZ 289699A3 CZ 19992896 A CZ19992896 A CZ 19992896A CZ 289699 A CZ289699 A CZ 289699A CZ 289699 A3 CZ289699 A3 CZ 289699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- derivatives
- naloxone
- stabilizer
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 title description 45
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 title description 15
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims abstract 9
- -1 conidendrine Chemical class 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 5
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 5
- XRSKRSVTUVLURN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1OCO2 XRSKRSVTUVLURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims description 4
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 claims description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000005682 diethyl carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 claims 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC=CC1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006085 Vigna mungo var mungo Nutrition 0.000 description 1
- 240000005616 Vigna mungo var. mungo Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N alpha-Conidendrin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H]3[C@H](C(OC3)=O)CC=3C=C(C(=CC=32)O)OC)=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-TYILLQQXSA-N 0.000 description 1
- CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N alpha-conidendrin Natural products C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CC(C(OC2)=O)C2C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 CAYMSCGTKZIVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMKEUDBWHMRBM-PLKIVWSFSA-N benzoic acid;(2e,4e)-hexa-2,4-dienoic acid Chemical compound C\C=C\C=C\C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 UZMKEUDBWHMRBM-PLKIVWSFSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940065778 narcan Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229930015710 phenanthrene alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
Způsob stabilizace naloxonhydrochloridu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu stabilizace naloxonu v roztocích, obzvláště v kyselých vodných roztocích, jakož i v tuhých nebo polotuhých směsích látek, zejména v léčivech. Vynález se týká dále směsí látek, zejména lékových forem, které obsahují stabilizátor, který zabraňuje dimeraci naloxonu na bisnaloxon.
Dosavdní stav techniky
Naloxon, { (-)12-allyl-7,7a,8,9-tetrahydro-7,3a-dihydroxy-4aH-8,9c-iminoethanofenantro[4,5-bcd]furan-5,6H-on}, je antagonista morfínu (Narcanti®) vzorce
ze skupiny fenantrenových alkaloidů.
Dosud se vycházelo z toho, že naloxon a jeho soli, jako například hydrochlorid, jsou značně stabilní sloučeniny, které také v kyselých roztocích a za působení látek vytvářejících radikály, jako například kyslíku, nepodléhají žádnému rozkladu (oxidaci, dimeraci, přesmyku atd.) hodnému zmínky.
·· · ·· ·
Novější dlouhodobé výzkumy však ukázaly, že naloxon v protikladu k etablovanému názoru odborného světa je látkou, která za nepříznivých podmínek, například za takových, které podporují tvorbu radikálů, má sklon zejména k nežádoucím intramolekulárním reakcím, ale také může reagovat s příměsmi. Chemický průběh těchto reakcí ještě není přesněji prozkoumán, takže jejich zamezování se musí zatím opírat o empirické formulace a pokusy.
Toho času se předpokládá, že se v selektivně probíhající reakci podle reakčního schématu I vytvářejí dimerní deriváty naloxonu a přitom zejména 2,2'-bisnaloxon. Tuto reakci podle nezveřejněných výzkumů podporují dusíkaté organické sloučeniny dodatečně přítomné v roztoku. Tuto dimeraci způsobují pravděpodobně oxidačně působící látky a/nebo radikály, které jsou vždy k dispozici v malých množstvích. Spontánně a selektivně probíhající tvorba bisnaloxonu není dosud v literatuře popsána a je speciálně v kyselém vodném roztoku překvapující, protože tvorba dimerních sloučenin příbuzných tříd látek vyžaduje zpravidla značně drastické reakční podmínky a alkalické prostředí, popřípadě použití silně oxidačně působících enzymů.
Z WO 97/33566 je již známé přidávání antioxidantů k určitým léčivům, které kromě jiných látek mohou obsahovat také naloxon. Ze spisu však nelze vyrozumět, co mají antioxidanty způsobovat, zejména není uvedeno nic o sklonu naloxonu k dimeraci.
Nová strana • · * • * β 4 • 44
9 4 4 4
499 444
9
9 4 9
Z DE 44 23 850 je známé zlepšování stability barvy náplasti transdermálního přípravku naloxonu pomocí dimethylsulfoxidu nebo askorbylpalmitátu. Potenciální stabilizaci naloxonu pomocí zamezení jeho dimerace dokument nepopisuje.
Z Biochemical and Biophysical Research Communications sv. 131, č. 1, 1985, strany 299 až 306, XP002067436 je známo, že Narcan®, parenterální přípravek obsahující naloxon, obsahuje methylparaben a propylparaben jako konzervační prostředky. Dokument neuvádí nic o potenciálním zabránění dimeraci naloxonu.
Úkolem předloženého vynálezu je zabránit nežádoucí intramolekulární proměně na bisnaloxon, ale také intermolekulárním reakcím naloxonu s příměsmi, a tím účinně stabilizovat naloxon a jeho soli zejména jako účinnou látku v tuhých a kapalných lékových formách.
Podstata vynálezu
K řešení tohoto úkolu se vyvinuly nejdříve modelové reakce, které (stejně jako spontánně probíhající dimerace naloxonu) vedou k bisnaloxonu. V protikladu k spontánně probíhající dimeraci, která se může pozorovat za podmínek zátěže zpravidla po uplynutí několika týdnů, by měly tyto modelové reakce probíhat stejným způsobem v období několika hodin až dnů. V druhém kroku se potom zkoumalo, jakým způsobem se mohou indukované vedlejší reakce potlačovat pokud možno kvantitativně.
Jako vhodné modelové reakce se ukázalo několikahodinové zahřívání roztoků naloxonhydrochloridu v kyselině chlorovodíkové na 70 °C, oxidace roztoku zředěným roztokem manganistanu draselného v kyselé oblasti, oxidace suspenzí oxidu železítého v roztoku kyseliny chlorovodíkové, • · » · • · · • · · zahřívání roztoku v přítomnosti azobisisobutyronitrilu a ozařování roztoku naloxonhydrochloridu obsahujícího azobisisobutyronitril intenzívním denním světlem. Všechny reakce vedly nejdříve velmi selektivně k tvorbě bisnaloxonu v množstvích přibližně 5 až 10 %, ozařování roztoku poskytlo až 40 % bisnaloxonu. Při delším trvání reakce a za drastičtějších podmínek se potom přirozeně vyskytovaly také jiné produkty proměny naloxonhydrochloridu.
V rámci rozsáhlých výzkumů se zkoušel inhibiční účinek celé řady látek. Tyto látky se přidávaly k roztokům obsahujícím naloxonhydrochlorid v definovaných množstvích a dané získané směsi se podrobovaly jedné nebo několika modelovým reakcím.
Nejdříve se používaly typické zachycovače radikálů, popřípadě antioxidanty. Účinnost inhibitorů se testovala na základě zpožděné, popřípadě nepozorované tvorby bisnaloxonu. Pro kvantifikaci bisnaloxonu v roztocích obsahujících naloxonhydrochlorid se vyvinuly speciálně na to vhodné metody HPLC a metody HPTLC.
Jako překvapující už v krajně malých koncentracích se jako stabilizátory účinně osvědčily antioxidanty, jako oxid siřičitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, askorbová kyselina a její deriváty a tokoferol, jakož i jeho ve vodě a v tucích rozpustné deriváty, jako například Tocofersolan® nebo tokoferolacetát. Ale také sulfity, bisulfity a hydrogensulfity draslíku, vápníku a jiných kovů ukazují dobrý účinek inhibující dimeraci.
Podivuhodně byly ale také účinné sloučeniny, kterých antioxidační účinek a účinek pro zachytávání radikálů jinak sotva přichází v úvahu nebo není vůbec známý: PHB-ester, BHA, BHT, galáty, jakož i nižší mastné kyseliny, jako kyše• · • · • « • · • · • · • * lina mravenčí, kyselina octová a kyselina propionová, ovocné kyseliny, jako například kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová a kyselina vinná, ale také kyseliny fosforu, jako například kyselina trihydrogenfosforečná, kyselina sorbová a kyselina benzoová, jakož i jejich soli, estery, deriváty a isomerní sloučeniny, askorbylpalmitát, lecithiny, jednou a vícekrát hydroxylované deriváty benzenu, jako například fenol, hydrochinon nebo kresol, kyselina ethylendiamíntetraoctová a její soli, kyselina citrakonová, cystein, L-cystin, konidendrin, dietylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselina β,β'-dithiopropionová, bifenyl a jiné fenylové deriváty. Slabý inhibiční účinek mají soli kyseliny dusičné a kyseliny dusité.
Pomocí přídavku uvedených inhibitorů, zejména oxidu siřičitého, kyselin síry nebo jejich soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo kyseliny ethylendiamintetraoctové nebo jejích solí ve vhodných koncentracích, které se mohou rychle a spolehlivě stanovit pomocí popsaného krátkého testu pro danou kompozici, lze naloxon vynikajíc a spolehlivě stabilizovat zejména v léčivech, která obsahují další pomocné a účinné látky.
Předmětem předloženého vynálezu je proto způsob stabilizace naloxonu a jeho solí, obzvláště v kapalných nebo tuhých lékových formách, vyznačující se tím, že se přidává organický nebo anorganický stabilizátor, zejména oxid siřičitý, kyselina síry nebo její soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo kyselina ethylendiamíntetraoctová nebo její soli v množství, které zabraňuje dimeraci naloxonu na bisnaloxon. Zpravidla postačuje množství výše popsaných stabilizátorů 0,001 až 1 % hmotn., vtaženo k celkové hmotnosti směsi naloxonu. Obzvláště přednostními stabilizátory jsou oxid siřičitý, popřípadě kyselina síry a její < ·· * · ·· · · · ·
4 4 · · 4444 • * · * * · 4 444444 • 4 · 4 4 4 « θ · » · · * ·····« «« 4 4 farmakologicky kompatibilní soli, zejména její soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin a kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její soli. Při přednostně vodných roztocích se stabilizátor přidává pokud možno ve formě rozpustné ve vodě, například jako sůl. V tuhých nebo polotuhých lékových formách by měl být stabilizátor jemně dispergováni, aby se zajistilo, aby mohl co možná v nejužším spojení s naloxonem úplně rozvinout svůj ochranný účinek.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou tuhé, polotuhé nebo kapalné lékové formy obsahující naloxon nebo farmakologicky přijatelnou sůl naloxonu, vyznačující se tím, že lékové formy obsahují stabilizátor zabraňující dimeraci naloxonu v koncentraci 0,001 až 5 % hmotn., přednostně 0,001 až 1 % hmotn., obzvláště přednostně 0,01 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti směsi látek; vyloučeny z toho jsou:
a) transdermální terapeutické systémy (TTS) a
b) parenterální přípravky obsahující methylparaben a propy lparaben.
V následujícím textu se vynález blíže objasňuje na základě příkladů. Tyto ale nemají předložený vynález žádným způsobem omezovat.
Změněný list ♦ ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. Roztok se uchovává v uzavřené skleněné lahvičce při 40 ’C. Tato teplota skladování odpovídá teplotě pro zátěžové zkoušky stability, předepsané v ICH směrnicích pro zkoušku stability léčiv. Po 15 dnech, popřípadě po 2 měsících sa stanoví obsah bisnaloxonu v roztoku pomocí HPLC. Obrázek 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu, který byl ve výchozím roztoku menší než 0,01 %, se zvýšil po 2 měsících na 0,2
Příklad 2
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. Roztok se zahřívá v uzavřené skleněné lahvičce na 70 °C a měří se tvorba bisnaloxonu pomocí HPLC v po dobu několika dnů. Obrázek 2 ukazuje, že obsah bisnaloxonu se za 9 dnů zvýšil přibližně na 3 %, vztaženo k použitému naloxonu.
Příklad 3
61,15 mg naloxonhydrochloridu se rozpustí v 10 ml destilované vody. K roztoku se přidá a) 0,8 mg oxidu železítého (řada 1), k roztoku naloxonhydrochloridu ve vodě připravenému stejným způsobem se přidá b) 0,8 mg azobisisobutyronitril (AIBN) (řada 2) a k dalšímu roztoku c) se přidá 0,8 mg manganistanu draselného (řada 3). Roztoky se uchovávají v uzavřených skleněných lahvičkách. Roztoky a) a c) se uchová-
♦ · · ··* • · • · · · vají při teplotě místnosti, roztok b) se uchovává také při teplotě místnosti, dodatečně se ale tento roztok ozařuje ve světelné skříni světlem podobným dennímu světlu. Obrázek 3 ukazuje, že ve všech roztocích se vytváří značná množství bisnaloxonu.
Příklad 4
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztoku A se přidá 10,1 mg kyseliny askorbové, k roztoku B 9,8 mg sulfitu sodného, k roztoku C 9,5 mg bisulfitu sodného a k roztoku D
20,6 mg tokoferolacetátu. Roztoky se naplní do uzavřených skleněných lahviček a zahřívají se na 70 °C několik dnů tak, jak se popisuje v příkladu 2. Pomocí chromatografických metod se stanoví tvorba bisnaloxonu. Obrázek 4 ukazuje, že všechny uvedené látky mají inhibiční účinek. Tento je možná u kyseliny askorbové na základě známé tepelní lability této látky a její lability závislé na pH zde méně výrazný než u ostatních použitých sloučenin. Tento příklad dokládá, že navržené látky jsou schopny zabraňovat tvorbě bisnaloxonu v kyselých roztocích naloxonhydrochloridu.
Příklad 5
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztokům se přidá vždy tolik bisulfitu sodného, aby vznikly roztoky, které obsahují 0,001 % hmotn. bisulfitu (roztok E), 0,01 % hmotn. bisulfitu (roztok F), 0,1 % hmotn. bisulfitu (roztok G) a 1 % hmotn. bisulfitu (roztok H). Tyto roztoky se podrobí modelové reakci uvedené v příkladu 3 pod c), tj. oxidaci « · • · 4 • « « ► · · ·» I malým množstvím manganistanu draselného při teplotě místnosti. Obrázek 5 ukazuje, že v závislosti na koncentraci bisulfitu je dokázatelný rozdílně silný výrazný inhibiční účinek. Koncentrace bisulfitu 0,01 % a pod 0,01 % inhibují v této modelové reakci jen slabě až vůbec ne, nad 0,01 % oproti tomu zřetelně.
Příklad 6
Připraví se čtyři roztoky naloxonhydrochloridu v destilované vodě, jak se popisuje v příkladu 1. K roztokům se přidá vždy tolik bisulfitu sodného, aby vznikly roztoky, které obsahují 0,001 % hmotn. bisulfitu (roztok I), 0,01 % hmotn. bisulfitu (roztok K), 0,1 % hmotn. bisulfitu (roztok L) a 0,2 % hmotn. bisulfitu (roztok M). Tyto roztoky se podrobí modelové reakci popsané v příkladu 2, tj. roztoky se zahřívají několik dnů na 70 °C. Obrázek 6 ukazuje, že při všech koncentracích bisulfitu je dokázatelný inhibiční účinek, který je rozdílně silně výrazný podle koncentrace bisulfitu, ale je dokázatelný v každém případě.
Příklad 7
K důkazu zvláštní účinnosti EDTA, popřípadě jejích solí se v tomto příkladu se používá srovnávacích údajů zveřejněných v DE-GBM 29 720 448.3:
1. Test zátěže
Formulace podle příkladu (a) se připravily podle následujícího bodu 2. s přídavkem nebo bez přídavku Na-EDTA (0,001 % hmotn.) jednak v kovové nádobě a jednak ve skleněné • · nádobě a potom se podrobily testu zátěže (2 nebo 5 dnů při 60 ’C). Výsledky jsou znázorněny v následující tabulce.
Tabulka 1
Výchozí hodnota | Test zátěže 2 dny 60 °C | Test zátěže 5 dnů 60 °C | |
Bez přídavku natrium-EDTA (připraveno v kovové nádobě) | 0,125 % | 2,406 % | 3,529 % |
S přídavkem natrium-EDTA (připraveno v kovové nádobě) | 0,156 % | 0,143 % | 0,142 % |
Bez přídavku natrium-EDTA (připraveno ve skleněné nádobě) | 0,176 % | 2,696 % | nestanoveno |
S přídavkem natrium-EDTA (připraveno ve skleněné nádobě) | 0,102 % | 0,124 % | 0,119 % |
Výsledky zřetelně ukazují, že přídavek Na-EDTA k formulaci obsahující tilidin a naloxon zabraňuje dimeraci naloxonu na 2,2'-bisnaloxon a podle toho stabilita při skladovaní takových formulací léčiv s přídavkem EDTA je zřetelně zlepšena.
2. Příklady formulací přednostních podle DE-GBM 29 720 448.3 (a) 0,72 ml roztoku obsahuje:
Tilidin HC1 0,5 H2O Naloxon HC1 H2O Ethanol 96%
Kyselina chlorovodíková 2 Natrium-EDTA (dísodná sůl)
Čištěná voda farmaceutických kompozic
51,45 mg 4,40 mg 72,10 mg 1,96 mg
0,007 mg (odpov. 0,00098 % hmotn.)
587,21 mg
717,127 mg (b) 1,0 ml roztoku obsahuje:
Tilidin HC1 0,5 H2O Naloxon HC1 H2O Benzoát sodný Kyselina chlorovodíková Natrium-EDTA (disodná sůl)
Čištěná voda
71,458 mg 6,080 mg 1,20 mg 4,75 mg
0,015 mg (odpov. 0,0014 % hmotn.)
927,9865 mg
1011,476 mg
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob stabilizace naloxonu a jeho solí obzvláště v kapalných nebo tuhých lékových formách kromě transdermálních terapeutických systémů (TTS), vyznačující se tím, že se přidává organický nebo anorganický stabilizátor v množství, které inhibuje dimeraci naloxonu na 2,2'dinaloxon.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako stabilizátor se volí alespoň jedna sloučenina ze skupiny zahrnující:oxid siřičitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovou a její deriváty a tokoferol, jakož i jeho ve vodě a v tucích rozpustné deriváty, jako například Tocofersolah® nebo tokoferolacetát, sulfity, bisulfity a hydrogensulfity alkalických kovů, kovů alkalických zemina jiných kovů, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, jakož i nižší mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovou a kyselinu benzoovou, jakož i jejich soli, estery, deriváty a isomerni sloučeniny, askorbylpalmitát, lecithiny, jednou a vícekrát hydroxylované deriváty benzenu, kyselinu ethylendiamintetraoctovou a její soli, kyselinu citrakonovou, cystein, L-cystin, konidendrin, diethylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselinu β,β'-dithiopropionovou, bifenyl a jiné fenylové deriváty.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m , že jako stabilizátor se používá oxid siřičitý, kyselina síry nebo její soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin.Změněný list «· ΒΒ Β Β Β Β • Β Β · • *·· ΒΒΒ • · • Β · ·
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že jako stabilizátor se používá kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její soli.
- 5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačuj ící se t i m , že lékové formy, které se mají stabilizovat, obsahují další pomocné a účinné látky.
- 6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se t í m , že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 7. Způsob podle nároku 1 až 6, vyznačující se t í m , že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 1 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se t i m , že stabilizátor se používá v množství 0,001 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.• »
- 9. Tuhá, polotuhá nebo kapalná léková forma kroměa) transdermálních terapeutických systémů (TTS) ab) parenterálních přípravků obsahujících methylparaben a propylparaben, obsahující naloxon nebo farmakologicky přijatelnou sůl naloxonu, vyznačující se tím, že tato léková forma obsahuje alespoň jeden stabilizátor zabraňující dimeraci naxolonu v množství 0,001 až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti směsi látek.• · ·« ··
- 10. Léková forma podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m , že obsahuje další pomocné a účinné látky.
- 11. Léková forma podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor v množství 0,001 až 1 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 12. Léková forma podle nároku 9 až 11, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden stabilizátor v množství 0,001 až 0,5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti lékové formy.
- 13. Léková forma podle nároku 9 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje jako stabilizátor sloučeninu ze skupiny zahrnující:oxid siřičitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovou a její deriváty a tokoferol, jakož i jeho ve vodě a v tucích rozpustné deriváty, jako například Tocofersolan® nebo tokoferolacetát, sulfity, bisulfity a hydrogensulfity alkalických kovů, kovů alkalických zemina jiných kovů, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, jakož i nižší mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovou a kyselinu benzoovou, jakož i jejich soli, estery, deriváty a isomerní sloučeniny, askorbylpalmitát, lecithiny, jednou a vícekrát hydroxylované deriváty benzénu, kyselinu ethylendiamintetraoctovou a její soli, kyselinu citrakonovou, cystein, L-cystin, konidendrin, dietylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselinu β,β'-dithiopropionovou, bifenyl a jiné fenylové deriváty.
- 14. Léková forma podle nároku 13, vyznačuj ícíZměnÁni'. i · • 4 4 · • 4 4 ·44· 44« • » se t í m , že jako stabilizátor obsahuje oxid siřičitý, kyyselinu síry a její soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin.
- 15. Léková forma podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m , že jako stabilizátor obsahuje kyselinu ethylendiamintetraoctovou nebo její sůl.
- 16. Použití alespoň jedné látky ze skupiny zahrnující: oxid siřičitý, sulfit sodný, bisulfit sodný, kyselinu askorbovou a její deriváty a tokoferol, jakož i jeho ve vodě a v tucích rozpustné deriváty, jako například Tocofersolan® nebo tokoferolacetát, sulfity, bisu-lfity a hydrogensulfity alkalických kovů, kovů alkalických zemina jiných kovů, PHB-estery, BHA, BHT, galáty, jakož i nižší mastné kyseliny, ovocné kyseliny, kyseliny fosforu, kyselinu sorbovou a kyselinu benzoovou, jakož i jejich soli, estery, deriváty a isomerní sloučeniny, askorbylpalmitát, lecithiny, jednou a vícekrát hydroxylované deriváty benzénu, kyselinu ethylendiamintetraoctovou a její soli, kyselinu citrakonovou, cystein, L-cystin, konidendrin, dietylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselinu β,β'-dithiopropionovou, bifenyl a jiné fenylové deriváty k zabránění dimerace naloxonu.
- 17. Použití látky podle nároku 16 k zabránění dimeraci naloxonu, vyznačující se tím, že touto látkou je oxid siřičitý nebo kyselina síry nebo její sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin.
- 18. Použití látky podle nároku 16 k zabránění dimeraci naloxonu, vyznačující se tím, že touto látkou je kyselina ethylendiamintetraoctová nebo její sůl.• · · · • 9 9 • · · ·· · ··· • 999 ··
- 19. Použití látky podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že zabránění dimerace se provádí v kapalné nebo tuhé lékové formě.
- 20. Použití podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m , že léková forma obsahuje další pomocné a účinné látky.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19705537 | 1997-02-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ289699A3 true CZ289699A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ297951B6 CZ297951B6 (cs) | 2007-05-02 |
Family
ID=7820153
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0289699A CZ297951B6 (cs) | 1997-02-14 | 1998-02-03 | Zpusob stabilizace naloxonu |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0880352B1 (cs) |
AT (1) | ATE186643T1 (cs) |
CZ (1) | CZ297951B6 (cs) |
DE (1) | DE59800046D1 (cs) |
ES (1) | ES2141631T3 (cs) |
GR (1) | GR3032458T3 (cs) |
HU (1) | HU224964B1 (cs) |
PL (1) | PL190293B1 (cs) |
SK (1) | SK282549B6 (cs) |
WO (1) | WO1998035679A1 (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE210983T1 (de) * | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
DK1041987T3 (da) | 1997-12-22 | 2006-08-21 | Euro Celtique Sa | Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
HUP0100310A3 (en) | 1997-12-22 | 2002-11-28 | Euro Celtique Sa | A method of preventing abuse of opioid dosage forms |
RS50407B (sr) | 2000-02-08 | 2009-12-31 | Euro-Celtique S.A., | Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
ES2361148T3 (es) | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
MXPA04001210A (es) | 2001-08-06 | 2004-07-08 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado. |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
US20140271788A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
ATE510534T1 (de) | 2002-03-14 | 2011-06-15 | Euro Celtique Sa | Naltrexonhydrochlorid-zusammensetzungen |
CN102813654A (zh) | 2002-04-05 | 2012-12-12 | 欧洲凯尔蒂克公司 | 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂 |
PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
MXPA05010817A (es) † | 2003-04-08 | 2006-03-30 | Progenics Pharm Inc | Formulaciones farmaceuticas que contienen metilnaltrexona. |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
PL2151241T3 (pl) | 2007-04-26 | 2012-08-31 | Toray Industries | Trwały stały preparat zawierający pochodną 4,5-epoksymorfinanową |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
PT2356989T (pt) | 2008-10-24 | 2018-03-09 | Toray Industries | Comprimido estável contendo derivado de 4,5-epoximorfinano |
WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
US8524276B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-03 | Wyeth, Llc | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone |
AU2011252040C1 (en) | 2010-05-10 | 2015-04-02 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
CN103002881B (zh) | 2010-05-10 | 2015-09-02 | 欧洲凯尔特公司 | 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合 |
CA2795324C (en) * | 2012-11-09 | 2015-07-14 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
CA2918004C (en) | 2013-07-23 | 2018-11-20 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
UA116405C2 (uk) | 2013-11-13 | 2018-03-12 | Євро-Селтік С.А. | Гідроморфон та налоксон для лікування болю та синдрому опіоїдної дисфункції кишечнику |
CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
CA2954370A1 (en) * | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Insys Pharma, Inc. | Sublingual naloxone spray |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS276692B6 (cs) * | 1990-08-29 | 1992-07-15 | Z Presneho Strojirenstvi | Zařízení k řazení hřebíků v násypce plníce |
JPH07267862A (ja) * | 1994-03-29 | 1995-10-17 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
DE4423850A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon |
PT914097E (pt) * | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
-
1998
- 1998-02-03 CZ CZ0289699A patent/CZ297951B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 ES ES98905128T patent/ES2141631T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 PL PL98335249A patent/PL190293B1/pl unknown
- 1998-02-03 AT AT98905128T patent/ATE186643T1/de active
- 1998-02-03 DE DE59800046T patent/DE59800046D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 EP EP98905128A patent/EP0880352B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 WO PCT/EP1998/000556 patent/WO1998035679A1/de active IP Right Grant
- 1998-02-03 HU HU0001094A patent/HU224964B1/hu unknown
- 1998-02-03 SK SK1092-99A patent/SK282549B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-25 GR GR20000400152T patent/GR3032458T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL190293B1 (pl) | 2005-11-30 |
CZ297951B6 (cs) | 2007-05-02 |
EP0880352A2 (de) | 1998-12-02 |
ES2141631T3 (es) | 2000-03-16 |
ATE186643T1 (de) | 1999-12-15 |
DE59800046D1 (de) | 1999-12-23 |
GR3032458T3 (en) | 2000-05-31 |
SK109299A3 (en) | 2000-08-14 |
HU224964B1 (en) | 2006-04-28 |
PL335249A1 (en) | 2000-04-10 |
WO1998035679A1 (de) | 1998-08-20 |
EP0880352B1 (de) | 1999-11-17 |
SK282549B6 (sk) | 2002-10-08 |
HUP0001094A2 (hu) | 2000-09-28 |
HUP0001094A3 (en) | 2001-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289699A3 (cs) | Způsob stabilizace naloxonhydrochloridu | |
SK286162B6 (sk) | Stabilné soli kyseliny o-acetylsalicylovej s bázickými aminokyselinami | |
US4857552A (en) | Stable pharmaceutical composition | |
SK281775B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia na prípravu efervescentných práškov alebo tabliet na báze ibuprofénu, farmaceutický prípravok s jej obsahom a spôsob jeho prípravy | |
SK9682000A3 (en) | Novel polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof | |
US3172816A (en) | Method of increasing the oil solubility of compounds and products thereof | |
HU223075B1 (hu) | Tiagabint, illetve sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak előállítására | |
EP2254552A1 (de) | Langzeitstabile pharmazeutische zubereitung mit dem wirkstoff glyceroltrinitrat | |
CA1250236A (en) | Gel-form topical antibiotic compositions | |
EP0010437A2 (en) | Stable erythromycin solution and process therefor | |
EP1543826A1 (en) | Concentrated aqueous solution of ambroxol | |
US6004949A (en) | Aqueous composition containing cromoglycic acid | |
EP1602361A2 (en) | Antibiotic in the form of a water-soluble powder for veterinary and human use | |
SK278421B6 (en) | Parenterally applicable pharmaceutical composition containing bis-indole alkaloid and preparation method thereof | |
WO2006126825A1 (en) | Composition comprising tetrafluorobenzyl derivatives or salts of thereof for injection | |
DE69920039T2 (de) | Quinapril magnesium enthaltende, pharmazeutisch wirksame zusammensetzung | |
US20070077261A1 (en) | Compositions and method for enhancing the solubility of ascorbic acid using solubilization enhancers | |
Grubstein et al. | Stabilization of epinephrine in a local anesthetic injectable solution using reduced levels of sodium metabisulfite and EDTA | |
JP2007106736A (ja) | 注射用の医薬組成物 | |
US4616022A (en) | Procaterol stabilization | |
Vogel et al. | Physiological disposition of isoergine [from Argyreia nervosa (Burm. f.) Bojer Convolvulaceae] and its effect on the conditioned avoidance response in rats | |
JPH07258165A (ja) | γ−オリザノール水溶液の安定化方法及び安定化されたγ−オリザノール水溶液 | |
NISHIHATA et al. | Enhancement of Small Intestinal Absorption of N, N'-Dimethylcarbamoylmethyl 4-(4-Guanidinobenzoyloxy) Phenylacetate Methanesulfonate (FOY305 [○! R]) in Rats | |
EP1551391B1 (en) | Dry syrup preparation of procaterol comprising ascorbic acid and citric acid | |
WO1994007493A1 (en) | Stabilized compositions containing 1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridinecarboxyaldehyde-o-methyl-oxime |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180203 |