MXPA05010817A - Formulaciones farmaceuticas que contienen metilnaltrexona. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas que contienen metilnaltrexona.

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MXPA05010817A
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Suketu P Sanghvi
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Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas estables utiles para administrar metilnaltrexona, asi como los metodos para hacer las mismas; se proveen tambien equipos que incluyen estas composiciones farmaceuticas.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN METILNALTREXONA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a preparaciones farmacéuticas de metilnaltrexona, formulaciones de metilnaltrexona, equipos para metilnaltrexona, y métodos para producir ios mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se ha mostrado que los derivados de antagonistas de opioides de amina cuaternaria, tienen utilidad en muchos contextos. Se considera que actúan sólo periféricamente y, por lo tanto, encuentran utilidad particular para reducir los efectos secundarios de los opioides, sin que reduzcan el efecto analgésico de los opioides. Dichos efectos secundarios incluyen náusea, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, hipomotilidad intestinal, constipación, hipomotilidad gástrica, vaciamiento gástrico retardado y supresión inmune. La utilidad de estos antagonistas de opioides que actúan periféricamente, no se limita a reducir los efectos secundarios que provienen del tratamiento con analgésicos opioides. Más bien, estos derivados tienen también utilidad en circunstancias en donde los opioides endógenos solos (o en conjunto con el tratamiento con opioides exógenos) causan condiciones no deseables tales como íleo y otras de dichas condiciones que incluyen, pero no están limitadas a, las mencionadas anteriormente. La metilnaltrexona es un derivado de antagonistas de opioides de amina cuaternaria, descubierta en la década de los setentas. La metilnaltrexona y algunos de sus usos se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,176,186, 4,719,215, 4,861,781 , 5,102,887, 5,972,954 y 6,274,591. Sin embargo, hasta ahora no han existido formulaciones estables de metilnaltrexona. Se supuso que la metilnaltrexona tenía aparentemente una estructura que era inherentemente estable. Sin embargo, la estabilidad de una composición farmacéutica en solución, no predice necesariamente con el tiempo cuándo se almacena a temperatura ambiente, o cuándo se trata en autoclave. La naloxona es un antagonista de opioide que actúa centralmente y periféricamente. Difiere estructuralmente de la metilnaltrexona, y se esperaría que tenga una estabilidad diferente en solución. Una formulación reclamadamente estable de naloxona se describe en la patente de E.UA No. 5,866,154. En forma sorprendente, se ha descubierto que la metilnaltrexona es inusualmente inestable. Se ha descubierto además que la metilnaltrexona tiene ciertos productos de degradación diferentes de los de ia naloxona. Se ha descubierto también que se requieren condiciones y parámetros críticos para formulaciones estables de metilnaltrexona.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la invención provee una composición o preparación que es una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la preparación después de tratamiento en autoclave tiene una concentración de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede 2% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la preparación. De preferencia, la concentración de dichos productos de degradación no excede 1.5%, 1 %, 0.5%, 0.25% o incluso 0.125% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la preparación. La composición o preparación puede contener uno de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente crioprotector, un agente de isotonicidad y un opioide. El agente quelante preferido es edetato disódico, o un derivado del mismo. El edetato disódico está de preferencia a una concentración que varía entre 0.001 y 100 mg/ml, más preferiblemente de 0.05 a 25.0 mg/ml, y aún más preferiblemente de 0.1 a 2.5 mg/ml. Un agente regulador de pH preferido es regulador de pH de citrato. El regulador de pH de citrato está típicamente a una concentración que varía de 0.001 a 100.0 mM, de preferencia de 0.1 a 10 mM, y más preferiblemente de 0.1 a 5.0 mM. Un agente crioprotector preferido es manitol. La composición o preparación tiene de preferencia un pH que no excede 4.25. Más preferiblemente, el pH varía de 2.0 a 4.0, de 3.0 a 4.0, y más preferiblemente de 3.0 a 3.5.
De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación, la cual incluye una solución de metiinaltrexona o una sal de la misma, en donde la preparación después de almacenamiento a casi temperatura ambiente durante seis semanas, tiene una concentración de productos de degradación de la metiinaltrexona que no excede 2% de la metiinaltrexona en la preparación. La concentración de los productos de degradación de la metiinaltrexona no excede de preferencia 1.5%, 1.0%, 0.5%, 0.25% e incluso 0.125% de la metiinaltrexona en la preparación. La composición o preparación puede contener uno de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente crioprotector, un agente de isotonicidad y un opioide. El agente quelante y las concentraciones del mismo que se prefieren, son como se describieron anteriormente. El agente regulador de pH y las concentraciones del mismo que se prefieren, son como se describieron anteriormente. De preferencia, la composición o preparación tiene un pH que no excede 4.25. El pH y las escalas del mismo que se prefieren, son como se describieron anteriormente. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación estable. La composición o preparación es una solución de metiinaltrexona o una sal de la misma, en donde el pH es menor de 4.25. De preferencia, el pH está entre 2.75 y 4.25, más preferiblemente entre 3.0 y 4.0, y muy preferiblemente entre 3.0 y 3.5. De conformidad con procedimientos convencionales, el pH puede ajustarse con un ácido. Ejemplos de ácidos útiles para este propósito, incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y ácido fosfórico. La composición o preparación estable puede incluir también cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH, un agente de isotonicidad, un antioxidante, un agente crioprotector y un opioide. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación estable. La composición o preparación es una solución de metiinaltrexona o sal de la misma, en donde la solución comprende además un agente quelante en una cantidad suficiente para inhibir la degradación de la metiinaltrexona o sal de la misma, por lo cual la cantidad es tal que la composición o preparación después de tratamiento en autoclave tiene una concentración de productos de degradación de la metiinaltrexona que no excede 0.5%, 0.25% o incluso 0.125% de la metiinaltrexona o sal de la misma en la composición o preparación. La composición o preparación puede incluir además cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente regulador de pH, un agente de isotonicidad, un antioxidante y un opioide. Los agentes quelantes, agentes reguladores de pH y valores de pH preferidos, son como se describieron anteriormente. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una composición o preparación. La composición o preparación es una solución de metiinaltrexona o sal de la misma en por lo menos un agente inhibidor de degradación de la metiinaltrexona. El agente puede ser cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH y un antioxidante, siempre que la solución tenga un pH que varíe de 2.0 a 6.0. El agente inhibidor de degradación está presente en una cantidad suficiente para hacer que la composición o preparación sea estable, en donde la composición o preparación se procesa bajo por lo menos una técnica de esterilización, y en donde la composición o preparación está sustancialmente libre de productos de degradación de la metilnaltrexona. La composición o preparación puede ser estable en almacenamiento por cuando menos seis meses, por lo menos doce meses o por lo menos veinticuatro meses, a casi temperatura ambiente. De preferencia, la composición o preparación es estable después de tratamiento en autoclave. La composición o preparación puede incluir además un agente de isotonicidad y un opioide, o cualquiera de los mismos. De preferencia, el pH de la solución está entre 2.75 y 4.25, más preferiblemente entre 3.0 y 4.0, y aún más preferiblemente entre 3.0 y 3.5. En cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, la composición o preparación puede ser una composición farmacéutica. En cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, la metilnaltrexona puede estar presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas modalidades, la concentración de metilnaltrexona varía de 0.01 a 100 mg/ml. En otras modalidades, la concentración de metilnaltrexona varía entre 0.1 y 100.0 mg/ml. En otras modalidades, la metilnaltrexona varía entre 1.0 y 50.0 mg/ml. En cualquiera de las modalidades anteriores, la metilnaltrexona puede estar presente en una cantidad suficiente para tratar náusea, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, íleo, íleo post-operatorio, íleo post-parto, íleo paralítico, hipomotilidad intestinal, constipación, hipomotilidad gástrica, vaciamiento gástrico retardado, secreción biliar disminuida, secreción pancreática disminuida, espasmo biliar, tono incrementado del esfínter, rubor cutáneo, impactación, sudoración, inhibición de la motilidad gastrointestinal, inhibición del vaciamiento gástrico, disfunción gastrointestinal, evacuación incompleta, meteorismo, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico incrementado, hipotensión, bradicardia, síndrome de intestino irritable o inmunosupresión. En cualquiera de las modalidades anteriores, la metiinaltrexona puede estar presente en una cantidad suficiente para acelerar la salida del hospital post-cirugía (incluyendo cirugías abdominales tales como resección rectal, colectomía, apendectomía, histerectomía, o cirugías no abdominales tales como ortopédica, lesiones traumáticas, torácica o por trasplante), por ejemplo, acelerando los sonidos del intestino después de la cirugía, o acelerando el tiempo a la primera ingestión de alimento o el primer movimiento del intestino. En otras modalidades importantes, la cantidad es suficiente para inducir laxación. Esto tiene aplicación particular en donde el sujeto es un usuario crónico de opioides. En cualquiera de las modalidades anteriores, la solución de metiinaltrexona o sal de la misma puede estar contenida en un contenedor sellado tal como una botella, una bolsa de infusión, una jeringa, un vial, un vial con un septo, una ampolleta, una ampolleta con un septo, o una jeringa. El contenedor puede incluir indicios que indiquen que la solución ha sido tratada con autoclave o de otra manera sujeta a una técnica de esterilización. De conformidad con otro aspecto de la invención, cualquiera de las modalidades anteriores es liofilizada, de preferencia en presencia de un agente crioprotector. La invención provee por lo tanto una preparación liofilizada de metilnaltrexona. De preferencia, la preparación liofilizada es una preparación estable que contiene menos de 1 %, menos de 0.5%, menos de 0.25% e incluso menos de 0.125% de productos de degradación de la metilnaltrexona. La preparación puede contener un agente crioprotector, el cual es de preferencia neutro o ácido en agua. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un producto. El producto es una formulación liofilizada estable de metilnaltrexona, en donde la formulación tras reconstitución y agua a una concentración de 20 mg/ml, tiene un pH entre 2 y 6. En algunas modalidades, la formulación tras reconstitución tiene un pH de aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5 o aproximadamente 6. La formulación puede incluir un agente crioprotector presente en cantidades suficientes para hacer que la formulación sea estable. El agente crioprotector en modalidades importantes, son carbohidratos polimerizados. Un agente crioprotector preferido es manitol. Cualquiera de las soluciones anteriores descritas anteriormente, puede ser liofilizada. Por lo tanto, es un aspecto de la invención que dichos materiales incluyen uno de, o cualquier combinación de, un agente regulador de pH, un agente quelante, un antioxidante y un agente de isotonicidad. Materiales preferidos son como se describieron anteriormente. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un producto que incluye metilnaltrexona y el agente inhibidor de degradación seleccionado del grupo que consiste de un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, y combinaciones de los mismos, en donde el agente inhibidor de degradación está presente en una cantidad suficiente para hacer que sea estable la solución del producto que contiene una concentración de 20 mg/ml de metilnaltrexona en agua. De preferencia, el producto cuando está en solución a una concentración de 20 mg/ml de metilnaltrexona, da un pH entre 2 y 6. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica contiene metilnaltrexona, cloruro de sodio, ácido cítrico, citrato trisódico y edetato disódico. En una modalidad importante, la metilnaltrexona está presente entre 20 y 40 mg/ml, el cloruro de sodio está presente entre 2 y 6 mg/ml, el ácido cítrico está presente entre 0.05 y 0.1 mg/ml, el citrato trisódico está presente entre 0.025 y 0.075 mg/ml, y el edetato disódico está presente entre 0.5 y 1.0 mg/ml. El agente regulador de pH puede ser cualquier agente regulador de pH farmacéuticamente aceptable. Agentes reguladores de pH comunes, incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, acetato de sodio, ácido acético, fosfato de sodio y ácido fosfórico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio, ácido láctico, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sodio y ácido carbónico, succinato de sodio y ácido succínico, histidina, y benzoato de sodio y ácido benzoico. El agente regulador de pH preferido es un agente regulador de pH de citrato. El agente quelante puede ser cualquier agente quelante farmacéuticamente aceptable. Agentes quelantes comunes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y derivados del mismo, ácido cítrico y derivados del mismo, niacinamida y derivados de la misma, y desoxicolato de sodio y derivados del mismo. El agente quelante preferido es edetato disódico. El antioxidante puede ser cualquier antioxidante farmacéuticamente aceptable. Antioxidantes comunes incluyen los seleccionados del grupo que consiste de un derivado de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquilo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionita de sodio, ácido tioglicólico de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, tocoferol y derivados del mismo, monotioglicerol y sulfito de sodio. El antioxidante preferido es monotioglicerol. El agente crioprotector puede ser cualquier agente crioprotector farmacéuticamente aceptable. Agentes crioprotectores comunes incluyen histidina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lactosa, sacarosa y manitol. Agentes crioprotectores importantes son polioles. El agente crioprotector preferido de la invención, es manitol. El opioide puede ser cualquier opioide farmacéuticamente aceptable. Opioides comunes son los que se seleccionan del grupo que consiste de alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfán, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina y tramadol. El agente de isotonicidad puede ser cualquier agente de isotonicidad farmacéuticamente aceptable. Agentes de isotonicidad comunes, incluyen los seleccionados del grupo que consiste de cloruro de sodio, manitol, lactosa, dextrosa, glicerol y sorbitol. El agente de isotonicidad preferido es manitol. La preparación farmacéutica puede comprender opcionalmente un conservador. Conservadores comunes incluyen los seleccionados del grupo que consiste de clorobutanol, parabenos, timerosal, alcohol bencílico y fenol. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método para preparar una preparación tratada en autoclave de una solución de metinaltrexona o sales de la misma, por lo cual la preparación tratada en autoclave tiene una concentración de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede 2% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la preparación. El método incluye proveer una solución, que tenga un pH de 4.25 o menos, de metilnaltrexona o una sal de la misma, y estando sustancialmente libre de productos de degradación de la metilnaltrexona, y tratando la solución en autoclave. La solución puede contener, opcionalmente, cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente de isotonicidad, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente crioprotector y un opioide. De preferencia, el pH de la solución varía de 2.0 a 4.0, más preferiblemente de 3.0 a 4.0, y muy preferiblemente de 3.0 a 3.5. Los agentes quelantes, agentes de isotonicidad, agentes reguladores de pH, antioxidantes, agentes crioprotectores y opioides preferidos, son como se describieron anteriormente. Asimismo, las concentraciones preferidas de metilnaltrexona son como se describieron anteriormente. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método para obtener una preparación tratada en autoclave. La preparación tiene una concentración de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede 2% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la preparación. El método incluye proveer una solución que contenga metilnaltrexona o sal de la misma y un agente quelante, la solución estando sustancialmente libre de productos de degradación de la metilnaltrexona, y tratando entonces la solución en autoclave. El agente quelante está presente en una cantidad suficiente para proteger a la preparación contra la degradación no deseada sustancial de la metilnaltrexona o su sal, y para mantener la solución para que esté sustancialmente libre de productos de degradación de la metilnaltrexona. Los agentes quelantes y las concentraciones de los mismos que se prefieren, son como se describieron anteriormente. La preparación puede incluir, opcionalmente, cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente regulador de pH, un agente de isotonicidad, un antioxidante, un agente crioprotector y un opioide. Los agentes reguladores de pH, agentes de isotonicidad, antioxidantes y opioides preferidos, así como sus concentraciones preferidas, son como se describieron anteriormente. Asimismo, los valores de pH preferidos de la solución, son como se describieron anteriormente. De preferencia, los productos de degradación después del tratamiento en autoclave no exceden 1.5%, 1%, 0.5%, 0.25% o incluso 0.125%. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir la formación de productos de degradación de la metilnaltrexona en una preparación que es una solución de metilnaltrexona o sales de la misma. El método incluye preparar una solución acuosa que contenga por lo menos un agente inhibidor de degradación de la metilnaltrexona seleccionado del grupo que consiste de un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente crioprotector, y combinaciones de los mismos. Una fuente pulverizada de metilnaltrexona o sal de la misma, se disuelve en la solución para formar la preparación. La preparación tiene o es ajustada sin la adición de una base para el ajuste del pH, para que tenga un pH entre 2 y 6. Más preferiblemente, la preparación farmacéutica es ajustada para que tenga un pH que varíe de 3 a 5, más preferiblemente de 3 a 4, y muy preferiblemente de 3.0 a 3.5. Puede añadirse un agente de isotonicidad a la solución. Asimismo, puede añadirse un opioide a la solución. En cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, la preparación puede ser una preparación farmacéutica. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método para obtener una preparación farmacéutica estable que es una solución acuosa de metilnaltrexona o sales de la misma para inhibir la formación de productos de degradación de la metilnaltrexona. Se provee una solución que contiene metilnaltrexona o sales de la misma, y por lo menos un agente inhibidor de degradación de la metilnaltrexona. La solución se procesa bajo por lo menos una técnica de esterilización antes y/o después del llenado terminal de la solución en un contenedor sellable para formar la preparación farmacéutica estable, en donde el método se lleva a cabo sin la adición de base para el ajuste del pH a la solución. El agente Inhibidor de degradación de la metilnaltrexona puede seleccionarse del grupo que consiste de un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, y combinaciones de los mismos. Puede añadirse un agente de isotonicidad. Puede añadirse también un agente crioprotector. Asimismo, puede añadirse un opioide. Agentes quelantes, agentes reguladores de pH, antioxidantes, agentes de isotonicidad, agentes crioprotectores y opioides preferidos, son como se describieron anteriormente. Las concentraciones preferidas son como se describieron anteriormente. La solución puede procesarse para ajustar el pH. Esto se hace de preferencia usando un ácido. Más preferiblemente, la solución se ajusta a una escala de pH entre 2 y 6, más preferiblemente entre 3 y 5, 3 y 4, y muy preferiblemente entre 3.0 y 3.5. El material puede estar contenido en un contenedor sellado. El contenedor puede purgarse con nitrógeno, y/o se puede hacer que burbujee para eliminar oxígeno. En algunas modalidades de la invención, se proveen formulaciones parenterales. En una modalidad, la formulación puede prepararse disolviendo metilnaltrexona diluida en agua, a la cual se añade manitol. La solución es esterilizada entonces con filtración, seguida de liofilización. Por lo tanto, el producto puede proveerse en forma liofilizada, y en combinación con ciertos crioprotectores tales como manitol o lactosa. Opcionalmente, se provee un diluyente de reconstitución, tal como un diluyente de solución salina fisiológica. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un equipo. El equipo es un empaque que contiene un contenedor sellado que comprende cualquiera de las preparaciones descritas anteriormente, junto con instrucciones de uso. El equipo puede incluir también un contenedor de diluyente que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable. El equipo puede comprender además instrucciones para el mezclado de la preparación y el diluyente. El diluyente puede ser cualquier diluyente farmacéuticamente aceptable. Diluyentes bien conocidos incluyen solución de dextrosa a 5% y solución salina fisiológica. El contenedor puede ser una bolsa de infusión, una botella sellada, un vial, un vial con un septo, una ampolleta, una ampolleta con un septo, una bolsa de infusión o una jeringa. El equipo puede contener además un contenedor de opioide que contiene un opioide. Los contenedores pueden incluir opcionalmente indicios que indiquen que los contenedores han sido tratados en autoclave o de otra manera sometidos a técnicas de esterilización. El equipo puede incluir instrucciones para administrar las varias soluciones contenidas en los contenedores, a sujetos. La invención incluye también métodos de tratamiento. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento, con una cantidad efectiva de metilnaltrexona o una sal de la misma. El método incluye administrar al sujeto una cantidad efectiva de metilnaltrexona o sal de la misma en cualquiera de las preparaciones farmacéuticas descritas anteriormente, detalladas en la presente y/o expuestas en las reivindicaciones. En un aspecto, el método es un método para inhibir un receptor de opioide periférico en un sujeto humano. En otro aspecto, el método es para reducir un efecto secundario del tratamiento con opioides. En otro aspecto, el método es para tratar cualquiera de una condición seleccionada del grupo que consiste de náusea, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, íleo, íleo post-operatorio, íleo post-parto, íleo paralítico, hipomotilidad intestinal, constipación, hipomotilidad gástrica, vaciamiento gástrico retardado, secreción biliar disminuida, secreción pancreática disminuida, espasmo biliar, tono incrementado del esfínter, rubor cutáneo, impactación, sudoración, inhibición de la motilidad gastrointestinal, inhibición del vaciamiento gástrico, disfunción gastrointestinal, evacuación incompleta, meteorismo, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico incrementado, hipotensión, bradicardia, síndrome de intestino irritable o inmunosupresión. En cualquiera de las modalidades anteriores, la metilnaltrexona puede estar presente en una cantidad suficiente para acelerar la salida del hospital post-cirugía, acelerar los sonidos intestinales después de la cirugía, o inducir laxación. El sujeto puede ser cualquier sujeto que necesite de dicho tratamiento. Sujetos importantes incluyen los que reciben opioides, que incluyen opioides para pacientes con dolor, cancerosos o quirúrgicos, o pacientes inmunosuprimidos o ¡nmunocomprometidos (incluyendo pacientes infectados con VIH), pacientes con enfermedad médica avanzada, pacientes con enfermedad terminal, pacientes con neuropatías, pacientes con artritis reumatoide, pacientes con osteoartritis, pacientes con dolor crónico de espalda, pacientes con lesión de médula espinal, pacientes con dolor abdominal crónico, pacientes con dolor pancreático crónico, pacientes con dolor pélvico/perineal, pacientes con fibromialgia, pacientes con síndrome de fatiga crónica, pacientes con dolores de cabeza por migraña o tensión, pacientes de hemodiálisis y pacientes con anemia de células falciformes. En la descripción anterior, los solicitantes han descrito la invención con relación a metilnaltrexona o sales de la misma. Dichas sales incluyen, pero no están limitadas a, sales de bromuro, sales de cloruro, sales de yoduro, sales de carbonato y sales de sulfato. Sin embargo, debe entenderse que la metilnaltrexona es un miembro de una clase de compuestos conocidos como derivados cuaternarios de noroximorfona, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,176,186, cuya descripción completa se incorpora en la presente como referencia. Se piensa que la invención se extiende a cualquiera de dichos derivados cuaternarios de noroximorfona, y se pretende que la invención abarque preparaciones farmacéuticas, métodos y equipos que contengan dichos derivados. Otro aspecto de la invención abarca entonces el resumen anterior, pero leído en cada aspecto como si cualquiera de dichos derivados es sustituido siempre que aparezca "metiinaltrexona". Asimismo, la invención abarca también cada reivindicación y cualquier reivindicación leída como si el término "derivado cuaternario de noroximorfona", fuese sustituido siempre que aparezca "metiinaltrexona".
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que describe productos de degradación de la metiinaltrexona que eluyen de una columna en tiempo cero (los valores máximos números 1 , 2 y 4, son productos de degradación; el valor máximo número 4 es metiinaltrexona; y el valor máximo número 5 es bromuro de O-metilnaltrexona). La figura 2 es una gráfica que describe productos de degradación de la metiinaltrexona que eluyen de una columna a 12 meses (los valores máximos números 1 , 2 y 4, son productos de degradación; el valor máximo número 4 es metiinaltrexona; y el valor máximo número 5 es bromuro de O-metilnaltrexona). La figura 3 es una representación esquemática de un equipo de conformidad con la invención, que contiene las formulaciones descritas en la presente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los solicitantes han descubierto que durante el procedimiento de tratamiento en autoclave, la metiinaltrexona en solución acuosa tiende a degradarse a un grado sorprendente. La cantidad de degradación que resulta del tratamiento en autoclave simple (122°C, 6.81 kg de presión por 20 min.), puede ser ían alta como 10%. Los productos de degradación se describen en la figura 1 , y parecen incluir por lo menos dos degradantes predominantes que tienen tiempos de retención relativa (RRT) de 0.72 (2.828 minutos) y 0.89 (3.435 minutos), y otras formas menores, como puede observarse. El degradante identificado por el valor máximo de RRT de 0.72 aparece en pequeñas cantidades, 0.074, inmediatamente tras ia disolución de la metiinaltrexona en solución, y aumenta con el tiempo con el almacenamiento o el tratamiento en autoclave a 0.25%. El degradante identificado por el valor máximo de RRT de 0.89 aparece sólo después del almacenamiento con el tiempo o después del tratamiento en autoclave (<0.05% y 0.724%, respectivamente). Los solicitantes han descubierto también que la metiinaltrexona es inestable en soluciones acuosas cuando se almacena a temperatura ambiente o incluso a 4°C por períodos significativos (pero comercialmente necesarios), tales como seis meses, doce meses o incluso dos años. Ocurre degradación independientemente de si la solución acuosa fue tratada previamente en autoclave o esterilizada con filtración. Sería deseable estabilizar formulaciones de metiinaltrexona de modo que después del procedimiento de tratamiento en autoclave o después del almacenamiento (o tratamiento en autoclave y almacenamiento), la cantidad de los productos de degradación totales sea menor de 2.0%, 1.5%, 1.0%, 0.5%, 0.25%, e incluso 0.125%. La invención provee formulaciones estables de metiinaltrexona.
Por soluciones estables de metiinaltrexona, se entiende que después del tratamiento en autoclave a 122°C, 6.81 kg de presión por 20 minutos, los productos de degradación de la metiinaltrexona que resultan de dichas condiciones, no son más de 2% de la metiinaltrexona total presente en una solución determinada. Por solución estable de metiinaltrexona, se entiende también que después del almacenamiento de una solución no tratada en autoclave a temperatura ambiente por doce meses, los productos de degradación de la metiinaltrexona que resultan de dichas condiciones no son más de 2% de la metiinaltrexona total presente en una solución determinada. Por soluciones estables de metiinaltrexona, se entiende también que después del almacenamiento de una solución no tratada en autoclave a temperatura ambiente por dos meses, los productos de degradación de la metiinaltrexona que resultan de dichas condiciones no son más de 1.0% de la metiinaltrexona total presente en una solución determinada. Por formulaciones liofilizadas estables de metilnaltrexona, se entiende que después de la liofilización y el almacenamiento a temperatura ambiente de metilnaltrexona por dos meses, y su reconstitución en agua, los productos de degradación de la metilnaltrexona que resultan de dichas condiciones no son más de 1.0% de la metilnaltrexona total presente en una solución determinada. Se descubrió sorprendentemente que el pH solo puede resolver el problema del exceso de productos de degradación de la metilnaltrexona. En particular, se descubrió que cuando el pH de una solución de metilnaltrexona que contiene 2 mg/mL de metilnaltrexona era de aproximadamente 4.25 o menos, había una disminución excesiva en la cantidad de productos de degradación de la metilnaltrexona después del tratamiento en autoclave. Cuando el pH de la solución que contenía metilnaltrexona se ajustó entre 3.5 y 4.0, el porcentaje total de degradantes disminuyó entonces abajo de 2%, y en ciertos casos, aún abajo de 1.39%. Cuando el pH se ajustó entre 3.0 y 3.5, el porcentaje de degradantes totales disminuyó hasta aproximadamente 0.23% después del tratamiento en autoclave. Se notó también que hubo una disminución significativa, antes de una meseta, cuando el pH de la solución de metilnaltrexona se llevó a menos de 6.0 antes del tratamiento en autoclave. El ajuste de los valores de pH entre 4.25 y 6, no fue suficiente para producir formulaciones estables de metilnaltrexona (a través de sólo el ajuste del pH). Sin embargo, como se verá más adelante, la manipulación de otros parámetros en concierto con el pH, resultó en formulaciones estables de metilnaltrexona en cualquier parte en una escala de pH de 2.0 a 6.0. Los beneficios de un pH bajo sobre la estabilidad de las formulaciones de metilnaltrexona, persistieron en presencia de agentes quelantes, agentes de isotonicidad, agentes reguladores de pH y antioxidantes. De esta manera, la invención provee en un aspecto formulaciones estables de metilnaltrexona en solución, en donde el pH es menor de 4.25, de preferencia entre 3.0 y 4.0, y más preferiblemente entre 3.0 y 3.5. Los solicitantes notaron también que a pesar del ajuste del pH de una solución de metilnaltrexona en puntos entre 3.0 y 6.0 usando un ácido para el ajuste del pH o una base para el ajuste del pH antes del tratamiento en autoclave, y a pesar de los beneficios obtenidos del pH menor, el pH de la muestra tratada en autoclave derivó casi de inmediato a aproximadamente 7.0. Por lo tanto, se puso a prueba, en particular, si los agentes reguladores de pH podrían eliminar la deriva del pH que resultaba del tratamiento en autoclave, sin que afectaran negativamente la capacidad para brindar protección contra la degradación térmica que resulta del tratamiento en autoclave. Los solicitantes descubrieron que por supuesto podrían usarse agentes reguladores de pH para estabilizar el pH de las soluciones de metilnaltrexona a lo largo del procedimiento de tratamiento en autoclave, sin que se permita que los productos de degradación excedan los mínimos aceptables. Se usaron reguladores de pH a concentraciones que variaron de 0.25 mM a 25 mM. Se obtuvieron niveles aceptables de productos de degradación a todas las concentraciones de regulador de pH puestas a prueba. Sin embargo, se notó que el regulador de pH de citrato tenía propiedades más deseables que las del regulador de pH de acetato. En particular, la adición de regulador de pH de citrato no pareció alterar en ningún respecto la cantidad de los productos de degradación que resultan del tratamiento de la solución de metilnaltrexona en autoclave, resultando en menos de 0.23% de productos de degradación a pH de 3.5. Sin embargo, la adición de regulador de pH de acetato, pareció aumentar un poco la cantidad de productos de degradación de la metilnaltrexona, aunque no a niveles inaceptables, resultando en menos de 1.39% de productos de degradación a pH de 3.6. Sin embargo, se prefiere sorprendentemente el regulador de pH de citrato sobre el regulador de pH de acetato. La escala preferida del regulador de pH de citrato, está entre aproximadamente 2 y 5 mM. Los reguladores de pH son en general bien conocidos por los expertos en la técnica. Los sistemas de regulador de pH incluyen reguladores de pH de citrato, reguladores de pH de acetato, reguladores de pH de borato y reguladores de pH de fosfato. Ejemplos de reguladores de pH incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, acetato de sodio, ácido acético, fosfato de sodio y ácido fosfórico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio, ácido láctico, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sodio y ácido carbónico, succinato de sodio y ácido succínico, histidina, y benzoato de sodio y ácido benzoico. Los solicitantes descubrieron también, en forma sorprendente, que un agente quelante solo era capaz de reducir la cantidad de productos de degradación hasta niveles aceptables. En particular, no se ajustó el pH, y se añadió edetato disódico a concentraciones de 0.01 , 0.1, 0.25, 0.5, 0.75 y 1.0 mg/mL. El edetato disódico estabilizó la metilnaltrexona contra la degradación térmica en una forma dependiente de la concentración. Tan poco como 0.01 mg/mL tuvo un efecto sustancial sobre la cantidad de degradantes, dando aproximadamente 2.3% de degradantes totales. Una concentración de 0.1 mg/mL resultó en menos de 1.5% de degradantes totales. Hubo un punto crítico a aproximadamente 0.3-0.4 mg/mL, en donde los degradantes totales llegaron a estar ligeramente abajo de 0.5%, y se nivelaron con cantidades crecientes de edetato disódico. De esta manera, el edetato disódico solo fue suficiente para hacer estable una solución no regulada en su pH de metilnaltrexona sin ajuste del pH. Este fue un resultado sorprendente. Los solicitantes piensan que el resultado no se limita al edetato disódico. Más bien, otros agentes quelantes bien conocidos por los expertos en la técnica serán útiles de conformidad con la invención. Los agentes quelantes son químicos que forman compuestos de coordinación solubles en agua con iones metálicos que atrapan o remueven los iones metálicos de la solución, evitando de esta manera los efectos degradantes de los iones metálicos. Los agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (sinónimo también con EDTA, ácido edético, ácido versénico y secuestreno), y derivados de EDTA, tales como edetato dipotásico, edetato disódico, edetato disódico de calcio, edetato de sodio, edetato trisódico y edetato potásico. Otros agentes quelantes incluyen ácido cítrico y derivados del mismo. El ácido cítrico se conoce también como ácido cítrico monohidratado. Los derivados de ácido cítrico incluyen ácido cítrico anhidro y citrato trisódico dihidratado. Otros agentes quelantes incluyen niacinamida y derivados de la misma, y desoxicolato de sodio y derivados del mismo. Se observó también un efecto sinergístico del pH y el edetato disódico. A pH 3-3.5, en presencia de regulador de pH de citrato (25 mM) y 0.01 mg/mL de edetato disódico, los degradantes totales después del tratamiento en autoclave sumaron hasta menos de 0.4%. Bajo las mismas condiciones, salvo aumentando la concentración de edetato disódico hasta 1 mg/mL, no hubo diferencia detectable. Es decir, los degradantes eran del orden de aproximadamente 0.4% después del tratamiento en autoclave. Sin embargo, la circunstancia difirió cuando el pH se ajustó hacia arriba hasta entre 6.0 y 7.0 en un sistema no regulado en su pH. En particular, a un pH ajustado hacia arriba hasta entre 6.0 y 7.0, los degradantes totales estuvieron arriba de 3 a 6% a una concentración de 0.01 mg/mL de edetato disódico, y aproximadamente 2.8% a 1.0 mg/mL de edetato disódico. Esto a primera vista parece anómalo con los resultados descritos anteriormente, en donde el edetato disódico solo fue suficiente para llevar los degradantes totales bajo 0.5% a concentraciones arriba de aproximadamente 0.3 mg/mL de edetato disódico. Sin embargo, se descubrió que el incremento en la degradación se debió a la adición de una base para el ajuste del pH a la solución que contenía metilnaltrexona para ajusfar hacia arriba el pH hasta 6.0-7.0. Por lo tanto, se descubrió inesperadamente que la adición de una base para el ajuste del pH, tal como hidróxido de sodio, a una solución que contenía metilnaltrexona, debe evitarse para reducir al mínimo la presencia de degradantes. Los mismos resultados se lograron a través de una combinación de regulador de pH de acetato y edetato disódico a 0.01 mg/mL y 1.0 mg/mL aunque, una vez más, el regulador de pH de citrato pareció funcionar sorprendentemente mejor que el regulador de pH de acetato para proteger a la metilnaltrexona que la degradación térmica. Sin embargo, mayores niveles de edetato disódico en presencia de regulador de pH de acetato podrían compensar el efecto diferencial que se observó cuando se usó regulador de pH de citrato contra regulador de pH de acetato. Se notará que el regulador de pH de citrato es también un agente quelante, lo cual podría favorecer sus propiedades superiores aparentes. Sin embargo, no hubo estabilización dependiente de la concentración debido al regulador de pH de citrato, y parecería que el efecto quelante del citrato no es totalmente responsable de los efectos diferenciales observados entre el regulador de pH de citrato y el regulador de pH de acetato. Los solicitantes piensan también que los antioxidantes serán útiles de conformidad con la invención. Los antioxidantes son sustancias capaces de inhibir la oxidación, removiendo radicales libres de la solución. Los antioxidantes son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen materiales tales como ácido ascórbico, derivados de ácido ascórbico (por ejemplo, palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, etc.), hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquilo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionita de sodio, ácido tioglicólico de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, tocoferol y derivados del mismo (d-alfa tocoferol, acetato de d-alfa tocoferol, acetato de dl-alfa tocoferol, succinato de d-alfa tocoferol, beta tocoferol, delta tocoferol, gamma tocoferol y alfa-tocoferol succinato de polioxietilenglicol 1000), monotioglicerol y sulfito de sodio. Dichos materiales se añaden típicamente en escalas de 0.01 a 2.0%. Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden incluir también agentes de isotonicidad. Este término se usa en la técnica recíprocamente con agente ¡soosmótico, y es conocido como un compuesto que se añade a la preparación farmacéutica para aumentar la presión osmótica a la de la solución de cloruro de sodio a 0.9%, la cual es isoosmótica con fluidos extracelulares humanos, tales como plasma. Agentes de isotonicidad preferidos, son cloruro de sodio, manitol, sorbitol, lactosa, dextrosa y glicerol. Opcionalmente, las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además un conservador. Conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, clorobutanol (0.3-0.9% p/v), parabenos (0.01-5.0%), timerosal (0.004-0.2%), alcohol bencílico (0.5-5%), fenol (0.1-1.0%), y similares. En vista del éxito logrado con el edetato disódico solo en un sistema no regulado en su pH, se habría esperado que pudieran prepararse formulaciones a virtualmente cualquier pH, optimizando simplemente los varios agentes inhibidores potenciales de degradación de la metilnaltrexona. Dichos agentes incluyen los que se describieron anteriormente, es decir, agentes quelantes, agentes reguladores de pH, antioxidantes, y similares. Sin embargo, se descubrió que podrían no obtenerse formulaciones estables de metilnaltrexona en solución con dichos agentes inhibidores de degradación a valores de pH mayores de 6. De esta manera, en un aspecto de la invención, se permiten preparaciones farmacéuticas estables que contengan metilnaltrexona en solución, en donde la solución incluye además un agente seleccionado del grupo que consiste de un agente quelante, un agente regulador de pH, un antioxidante, y combinaciones de los mismos, siempre que la solución tenga un pH que varíe entre 2 y 6. Las preparaciones farmacéuticas de la invención son estables no sólo a la degradación térmica que resulta del tratamiento en autoclave, sino también a otros procedimientos de esterilización usados durante la fabricación. Los procedimientos o técnicas de esterilización como se usan en la presente, incluyen técnicas asépticas tales como uno o más pasos de filtración (filtros de 0.45 ó 0.22 mieras), tratamiento en autoclave, y una combinación de filtración y tratamiento en autoclave. Son también estables al almacenamiento a largo plazo. Las formulaciones estables de la invención son estables durante por lo menos seis meses a temperaturas de 30°C o menos, de preferencia a una escala de 5°C a 30°C, y más preferiblemente, son estables a una temperatura arriba de 5°C durante por lo menos seis meses. Más particularmente, las preparaciones farmacéuticas estables son estables por períodos de por lo menos seis meses, por lo menos doce meses, e incluso por lo menos veinticuatro meses a casi temperatura ambiente o 25°C. Dichas preparaciones continúan estando sustancialmente libres de productos de degradación de la metilnaltrexona, es decir, dichas soluciones contienen menos de 2% de productos de degradación de la metilnaltrexona, en comparación con la cantidad total de metilnaltrexona en la solución. Los solicitantes descubrieron también, en forma sorprendente, que las condiciones de liofilización podrían afectar dramáticamente la cantidad de productos de degradación de la metilnaltrexona. Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden incluir por lo tanto en forma ventajosa agentes crioprotectores, los cuales protegen a la metilnaltrexona de los efectos nocivos de la congelación. Dichos agentes pueden prevenir también la formación de torta y la formación de escamas, lo cual puede ser problemático en la reconstitución de una solución y en el procesamiento de fabricación. Agentes crioprotectores importantes son manitol, lactosa, sacarosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidona. Más preferido es el manitol. Se piensa que los agentes crioprotectores que resultan en un pH de reconstitución de 6.0 y mayor, o los que son básicos, favorecen también la degradación de la metilnaltrexona debido a los efectos del pH discutidos anteriormente. De esta manera, los agentes crioprotectores preferidos son aquellos que, junto con otros componentes de la formulación, resultan en un pH en las escalas preferidas descritas anteriormente. De preferencia, el agente crioprotector es neutro o ácido.
La cantidad de metilnaltrexona en la solución es efectiva para tratar complemente, mejorar, o incluso prevenir condiciones asociadas con la activación de receptores de opioides endógenos, en particular, receptores de opioides periféricos tales como receptores de opioides mu. Dichas condiciones incluyen náusea, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, íleo, íleo post-operatorio, íleo post-parto, íleo paralítico, hipomotilidad intestinal, constipación, hipomotilidad gástrica, vaciamiento gástrico retardado, secreción biliar disminuida, secreción pancreática disminuida, espasmo biliar, tono incrementado del esfínter, rubor cutáneo, impactación, sudoración, inhibición de la motilidad gastrointestinal, inhibición del vaciamiento gástrico, disfunción gastrointestinal, evacuación incompleta, meteorismo, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico incrementado, hipotensión, bradicardia, síndrome de intestino irritable o inmunosupresión. Un uso importante es en el tratamiento de constipación, es decir, menos de un movimiento intestinal en 3 días, o menos de 3 movimientos intestinales en una semana. En cualquiera de las modalidades anteriores, la metilnaltrexona puede estar presente en una cantidad suficiente para acelerar la salida del hospital post-cirugía, acelerar los sonidos del intestino después de la cirugía, o inducir la laxación. Dichas cantidades son bien conocidas por los expertos en la técnica, y se describen en la literatura, incluyendo las patentes enlistadas en los antecedentes de la invención. La metilnaltrexona puede estar también en una forma de sal, que incluye las sales de bromuro, cloruro, yoduro, carbonato y sulfato de metilnaltrexona.
Los pacientes tratables con las formulaciones de la invención, incluyen los que reciben opioides, incluyendo opioides para pacientes con dolor, cancerosos o quirúrgicos, pacientes ¡nmunosuprimidos o inmunocomprometidos (incluyendo pacientes infectados con VIH), pacientes con enfermedad médica avanzada, pacientes con enfermedad terminal, pacientes con neuropatías, pacientes con artritis reumatoide, pacientes con osteoartritis, pacientes con dolor crónico de espalda, pacientes con lesión de médula espinal, pacientes con dolor abdominal crónico, pacientes con dolor pancreático crónico, pacientes con dolor pélvico/perineal, pacientes con fibromialgia, pacientes con síndrome de fatiga crónica, pacientes con dolores de cabeza por migraña o tensión, pacientes de hemodiálisis y pacientes con anemia de células falciformes. Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden incluir también un opioide. El uso terapéutico de opioides es bien conocido y, de nuevo, se describe en la literatura y en las patentes mencionadas anteriormente. Opioides incluyen alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromoríona, levalorfán, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina y tramadol. Debe entenderse que las preparaciones farmacéuticas de la invención se mantendrán típicamente en botellas, viales, ampolletas, bolsas de infusión, y similares, cualquiera de los cuales se puede hacer que burbujee para eliminar oxígeno, o puede purgarse con nitrógeno. En algunas modalidades, las botellas, viales y ampolletas son opacas, tal como cuando son de color ámbar. Dichos protocolos de burbujeo y purga son bien conocidos por los expertos en la técnica, y deben favorecer el mantenimiento de la estabilidad de las preparaciones farmacéuticas. Se espera que en ciertas modalidades, las preparaciones farmacéuticas sean contenidas también dentro de jeringas. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proveen también equipos. Con relación a la figura 3, se describe un equipo 10. El equipo 10 incluye un vial 12 de preparación farmacéutica, un vial 14 de diluyente de la preparación farmacéutica, un vial 16 de opioide, y un vial 18 de diluyente de opioide. El equipo incluye también instrucciones 20. El vial 14 que contiene al diluyente para la preparación farmacéutica, es opcional. El vial 14 contiene un diluyente tal como solución salina fisiológica para dilución que podría ser una solución concentrada de metilnaltrexona contenida en el vial 12. Las instrucciones pueden incluir instrucciones para mezclar una cantidad particular del diluyente con una cantidad particular de la preparación farmacéutica concentrada, con lo cual se prepara una formulación final para inyección o infusión. Las instrucciones pueden incluir instrucciones para el uso en un dispositivo de analgesia controlada para el paciente (PCA). Asimismo, el equipo contiene opcionalmente un opioide en el vial 16 de opioide, el cual puede estar también opcionalmente en una forma concentrada. El vial 18 opcional contiene un diluyente para opioide concentrado. Las instrucciones pueden incluir también instrucciones para mezclar el opioide con la preparación farmacéutica, y/o para diluir el opioide con el diluyente de opioide contenido en el vial 18 de diluyente de opioide. Por lo tanto, las instrucciones tomarían una variedad de formas, dependiendo de la presencia o ausencia de diluyente y opioide. Las instrucciones 20 pueden incluir instrucciones para tratar a un paciente con una cantidad efectiva de metilnaltrexona. Se entenderá también que los contenedores que contienen la preparación farmacéutica, si el contenedor es una botella, un vial con un septo, una ampolleta con un septo, una bolsa de infusión, y similares, pueden contener indicios tales como marcas convencionales que cambian de color cuando la preparación farmacéutica ha sido tratada en autoclave o de otra manera ha sido esterilizada. Las preparaciones farmacéuticas de la invención, cuando se usan solas o en cocteles, se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Una cantidad terapéuticamente efectiva se determinará mediante los parámetros discutidos más adelante; sin embargo, en cualquier caso, es aquella cantidad que establece un nivel de los fármacos efectivo para el tratamiento de un sujeto, tal como un sujeto humano, que tenga una de las condiciones descritas en la presente. Una cantidad efectiva significa aquella cantidad sola o con dosis múltiples, necesaria para retardar el inicio, inhibir complemente o disminuir la progresión, o detener en conjunto el inicio o la progresión, de la condición que se esté tratando. Cuando se administran a un sujeto, las cantidades efectivas dependerán, de hecho, de la condición particular que se esté tratando; la severidad de la condición; los parámetros individuales del paciente, que incluyen edad, condición física, estatura y peso; el tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el modo de administración. Estos factores son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden destacarse sin más que experimentación de rutina. Se prefiere en general que se use una dosis máxima, es decir, la dosis segura más alta de acuerdo al juicio médico profundo. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir, o pueden diluirse en, un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa uno o más de llenador líquido, sólido o semisólido, diluyentes o sustancias encapsulantes compatibles, que sean adecuados para administración a un humano u otro mamífero tal como un perro, gato, caballo, vaca, oveja o cabra. El término "vehículo" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el cual el ingrediente activo se combina para facilitar la aplicación. Los vehículos son capaces de ser mezclados con las preparaciones de la presente invención, y entre sí, en una forma tal que no existe interacción que deteriore sustancialmente la eficacia o estabilidad farmacéutica deseada. Vehículos adecuados para formulaciones orales, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, etc., pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. Existe una variedad de vías de administración. El modo particular seleccionado dependerá, de hecho, del fármaco particular seleccionado, la severidad del estado de enfermedad que se esté tratando, y la dosificación requerida para eficacia terapéutica. Los métodos de esta invención, hablando en términos generales, pueden ponerse en práctica usando cualquier modo de administración que sea médicamente aceptable, significando cualquier modo que produzca niveles efectivos de los compuestos activos, sin que causen efectos adversos clínicamente inaceptables. Dichos modos de administración incluyen las vías oral, rectal, sublingual, tópica, nasal, transdérmica o parenteral. El término "parenteral" incluye las vías subcutánea, intravenosa, intramuscular o por infusión. Puede ajustarse adecuadamente la dosificación, para lograr niveles de fármaco deseados, localmente o sistémicamente. En general, las dosis orales diarias de compuestos activos serán de aproximadamente 0.1 mg/kg por día hasta 30 mg/kg por día. Se espera que las dosis IV en la escala de 0.01-1.00 mg/kg, sean efectivas. En caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a dichas dosis, pueden usarse dosis incluso mayores (o dosis mayores efectivas mediante una vía de suministro diferente más localizada), al grado que la tolerancia del paciente lo permita. Se contempla también la dosificación IV continua durante, por ejemplo, 24 horas, o dosis múltiples por día, para lograr niveles sistémicos adecuados de los compuestos. Dosis subcutáneas preferidas para usuarios crónicos de opioides, para inducir laxación, son de 0.1-0.3 mg/kg, y dosis orales preferidas para la misma población de pacientes, son de 1.0-3.0 mg/kg. La dosis IV preferida para tratar íleo post-operatorio, es de 0.15 mg/kg. La invención incluye también métodos para la obtención de preparaciones farmacéuticas tratadas en autoclave, que tengan concentraciones de productos de degradación de la metilnaltrexona que no excedan 2% de la metilnaltrexona o sal de la misma en la preparación. Se preparan soluciones acuosas de metilnaltrexona. Se añade un ácido para el ajuste del pH para ajustar el pH a 4.25 o menos, de preferencia a una escala entre 3.0 y 3.5. La solución se trata entonces en autoclave de acuerdo a procedimientos estándar. Dicho procedimiento incluye tratamiento en autoclave a 122°C y 6.81 kg de presión por 20 minutos. La preparación farmacéutica puede contener cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente de ¡sotonicidad, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente crioprotector y un opioide. De conformidad con otro aspecto de la invención, se obtiene una preparación farmacéutica que contiene metilnaltrexona en una solución acuosa, combinando un agente quelante con la solución de metilnaltrexona, y tratando entonces la solución en autoclave. La solución acuosa de metilnaltrexona puede contener cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente de ¡sotonicidad y un opioide. De conformidad con otro aspecto de la invención, se obtiene una preparación farmacéutica que contiene metiinaltrexona en una formulación liofilizada, combinando un agente crioprotector, tal como manitol, con la formulación de metiinaltrexona. La preparación liofilizada puede contener también cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente regulador de pH, un antioxidante, un agente de isotonicidad y un opioide. La invención incluye también métodos para inhibir la formación de productos de degradación de la metiinaltrexona en una solución que contiene metiinaltrexona, combinando cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH y un antioxidante, con metiinaltrexona o sal de la misma en solución. En una modalidad preferida, la solución acuosa que contiene al agente quelante, agente regulador de pH y/o antioxidante se prepara primero, y entonces una fuente pulverizada de metiinaltrexona o sal de la misma se disuelve en la solución acuosa. La invención incluye también métodos para inhibir la formación de productos de degradación de la metiinaltrexona en un gel que contiene metiinaltrexona, combinando cualquiera de, cualquier combinación de, o la totalidad de, un agente quelante, un agente regulador de pH y un antioxidante con metiinaltrexona o sal de la misma, en una matriz de gel. En una modalidad preferida, el gel que contiene al agente quelante, agente regulador de pH y/o antioxidante se prepara primero, y entonces una fuente pulverizada de metiinaltrexona o sal de la misma se disuelve en el gel. Como se usa en la presente, la solución abarca geles.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden proveerse en partículas. Las partículas, como se usa en la presente, significan nanopartículas o micropartículas (o en algunos casos de mayor tamaño) que consisten totalmente o en parte de los antagonistas de opioides periféricos o los otros agentes terapéuticos como se describe en la presente. Las partículas pueden contener a los agentes terapéuticos en un núcleo rodeado por un recubrimiento que incluye, pero no está limitado a, un recubrimiento entérico. Los agentes terapéuticos pueden estar dispersos también por todas las partículas. Los agentes terapéuticos pueden ser adsorbidos también en las partículas. Las partículas pueden tener cinética de liberación de cualquier orden, que incluye liberación de orden cero, liberación de primer orden, liberación de segundo orden, liberación retardada, liberación sostenida, liberación inmediata, y cualquier combinación de las mismas, etc. La partícula puede incluir, además de los agentes terapéuticos, cualquiera de los materiales que se usan habitualmente en la técnica de farmacia y medicina incluyendo, pero no limitados a, materiales erosionables, no erosionables, biodegradables o no biodegradables, o combinaciones de los mismos. Las partículas pueden ser microcápsulas que contienen al antagonista en una solución o en un estado semisólido. Las partículas pueden ser de virtualmente cualquier forma. Pueden usarse materiales poliméricos no biodegradables y biodegradables en la fabricación de partículas para el suministro de los agentes terapéuticos. Dichos polímeros pueden ser polímeros naturales o sintéticos. El polímero se selecciona con base en el período durante el cual se desee la liberación. Polímeros bioadhesivos de interés particular incluyen hidrogeles bioerosionables descritos por H. S. Sawhney, C. P. Pathak y J. A. Hubell en Macromolecules (1993) 26: 581-587, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente. Estos incluyen ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosán, metacrilatos de polimetilo, metacrilatos de polietilo, metacrilato de polibutilo, metacrilato de poliisobutilo, metacrilato de polihexilo, metacrilato de poliisodecilo, metacrilato de polilaurilo, metacrilato de polifenilo, acrilato de polimetilo, acrilato de poliisopropilo, acrilato de poliisobutilo, y acrilato de polioctadecilo. La invención provee también métodos para obtener preparaciones farmacéuticas estables que contienen soluciones acuosas de metilnaltrexona o sales de la misma, para inhibir la formación de productos de degradación de la metilnaltrexona. Se provee una solución que contiene metilnaltrexona o sales de la misma, y por lo menos un agente inhibidor de metilnaltrexona. La solución se procesa bajo por lo menos una técnica de esterilización antes y/o después del llenado terminal de la solución en el contenedor sellable para formar una preparación farmacéutica estable, en donde el método se lleva a cabo sin la adición de una base para el ajuste del pH a la solución.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Procedimiento de fabricación para una formulación farmacéutica de metilnaltrexona Puede esbozarse un procedimiento de fabricación, de la manera siguiente: 1. Añadir la cantidad requerida de agua para inyección (aproximadamente 80% o volumen final), a un tanque de acero inoxidable. 2. Añadir agente quelante al tanque, y agitar aún disuelto. 3. Añadir agente regulador de pH al tanque, y agitar aún disuelto. 4. Añadir metilnaltrexona al tanque, y agitar aún disuelta. 5. Añadir agente de isotonicidad al tanque, y agitar aún disuelto. 6. Ajusfar el pH de la solución a pH 3.25. 7. Añadir agua para inyección para aumentar el volumen a la cantidad requerida. 8. Transferir el material al recipiente de presión de suministro. 9. Esterilizar el filtro en un recipiente de presión de acero inoxidable estéril. 10. Llenar en botellas/viales, purgar con nitrógeno, y taponar entonces las botellas/viales. 11. Esterilizar los viales llenos mediante tratamiento en autoclave.
Cantidad exacta de excipientes que se usarán: Edetato disódico = 0.75 mg/ml Añadido en el paso 2 Citrato de sodio = 0.199 mg/ml Añadido en el paso 3 Acido cítrico = 0.35 mg/ml Añadido en el paso 3 Cloruro de sodio = 8.5 mg/ml Añadido en el paso 5 El orden de adición de los excipientes, se describió anteriormente. Los pasos 2 a 5 pueden llevarse a cabo en cualquier orden. Cuando se hayan añadido todos los excipientes y el fármaco, paso 6, el pH de la solución se ajusta mediante la adición de ácido. Si se usa un agente regulador de pH en la solución, puede no requerirse el ajuste del pH. No existen especificaciones sobre la temperatura o la velocidad de agitación durante ia formulación. La temperatura durante la formulación puede ser ían alta como 80°C.
EJEMPLO 2 Procedimiento de fabricación preferido para una formulación farmacéutica de metilnaitrexona Un procedimiento de fabricación preferido, es el siguiente: 100 mi de solución de 20 mg/ml de solución de metilnaitrexona. 1. Añadir 80 mi de agua para inyección (aproximadamente 80% o volumen final), a un tanque de acero inoxidable. 2. Añadir 75 mg de edetato disódico, un agente quelante, al tanque, y agitar aún disuelto. 3. Añadir 19.9 mg de citrato de sodio y 35 mg de ácido cítrico (como agentes reguladores de pH) al tanque, y agitar aún disueltos. 4. Añadir 2000 mg de metilnaltrexona al tanque, y agitar aún disueltos. 5. Añadir 850 mg de cloruro de sodio, un agente de isotonicidad, al tanque, y agitar aún disueltos. 6. Ajustar el pH de la solución, si es necesario. 7. Añadir agua para inyección para aumentar el volumen hasta 100 mi. 8. Transferir el material al recipiente de presión de suministro. 9. Esterilizar el filtro usando un filtro de 0.22 mieras en un recipiente de presión de acero inoxidable estéril. 10. Llenar, purgar con nitrógeno y taponar entonces, las botellas/viales. 11. Esterilizar los viales llenos mediante tratamiento en autoclave.
EJEMPLO 3 Estabilidad de la preparación farmacéutica de metilnaltrexona por 12 meses Se pusieron a prueba metilnaltrexona (sal de bromuro) y sus productos de degradación en una solución salina isotónica, tras la fabricación de la solución (sin estabilizadores añadidos, filtrados estériles, no tratados en autoclave), y tras almacenamiento a temperatura ambiente por 12 meses, usando un sistema de CLAR serie HP1100 de Hewlett-Packard, equipado con bomba de gradiente cuaternario, detector UV de longitud de onda variable programable y un sistema de adquisición de datos Millennium. Se prepararon dos fases móviles, de la manera siguiente: Los reactivos, estándares y medios incluyeron metobromuro de naltrexona como un estándar de referencia, ácido trifluoroacético (de calidad para ACS), acetonitrilo (de calidad para CLAR), agua Milli-Q (o equivalente) y metanol (de calidad para CLAR). Las soluciones se prepararon de la manera siguiente. Se añadió la fase móvil A (85:15:0.1) (agua: metanol: ácido trifluoroacético): 850 mL de agua Milli-Q a un contenedor adecuado, al cual se le añadieron 150 mL de metanol y 1.0 mL de ácido trifluoroacético. La solución se mezcló bien, y se dejó que alcanzara el equilibrio a temperatura ambiente. La solución se desgasificó mediante burbujeo de helio. Se añadió la fase móvil B (metanol): metanol a un contenedor adecuado, y se desgasificó mediante burbujeo de helio.
Condiciones instrumentales Columna analítica: Metachem Inertsil ODS3, 5 µ??, 150 x 4.6 mm o equivalente. Fase móvil: se usa una mezcla de la fase móvil A y B, como se muestra en el cuadro I: CUADRO I Temperatura de la columna: 50°C Detección: UV a 280 nm Volumen de inyección: 20 µ?_ Tiempo de operación: 20 minutos Velocidad de flujo: 1.5 mL/minuto Cuantificación: Respuestas de área máximas Resultados: 20 mg/ml de producto de fármaco salino, lote CTM-02085: Valor Inicial 12 meses máximo % de RRT % de RRT número degradantes degradantes Producto de 1 0.72 0.07 0.74 degradación 0.25 Producto de 2 0.89 <0.05 degradación 0.89 0.72 3 Metilnaltrexona 1.00 99.7 1.00 98.6 4 Producto de 1.48 degradación 0.06 1.40 0.16 5 Bromuro de O- 1.57* 0.17 1.54* 0.17 metilnaltrexona (impureza del procedimiento) Se analizaron muestras de la formulación salina de metilnaltrexona (no tratada en autoclave) para productos de degradación de la metilnaltrexona, antes y después de almacenamiento por 12 meses a 25°C. El material de partida se analizó mediante CLAR. Como se muestra en la figura 1 , la metilnaltrexona es un valor máximo que tiene un RRT de 1.0 (4.364 minutos). Se identificó un valor máximo adicional como metobromuro de O-metilnaltrexona, con un RRT de aproximadamente 1.57 (6.868 minutos). La O-metilnaltrexona no es un degradante de la metilnaltrexona, sino un resultado del procedimiento de fabricación de metilnaltrexona (sustancia de fármaco). El material almacenado por 12 meses se analizó en forma similar mediante CLAR. El cromatograma se muestra en la figura 2. Como en el material de partida, el análisis de CLAR de la muestra almacenada por 12 meses mostró un RRT de la metilnaltrexona de 1.00 (3.839 minutos), y un RRT de la O-metilnaltrexona de aproximadamente 1.53 (5.866 minutos). Sin embargo, el análisis de CLAR reveló que la formulación de solución salina de metilnaltrexona, la cual se almacenó por 12 meses, tuvo por lo menos tres productos de degradación formados durante la fabricación o durante el almacenamiento del producto de fármaco acabado. El RRT máximo del degradante fue de aproximadamente 0.74 (2.828 minutos), 0.89 (3.435 minutos) y 1.40 (5.326 minutos). Se llevó a cabo también análisis de CLAR, antes del almacenamiento, en una solución de metilnaltrexona fabricada usando una solución salina isotónica (sin estabilizadores añadidos), filtrada estéril y tratada en autoclave. Esta solución salina tratada en autoclave, contenía los productos de degradación formados durante la fabricación o el almacenamiento, como se describió anteriormente (datos no mostrados).
EJEMPLO 4 Preparación de una formulación subcutánea Los productos de degradación vistos con muy bajo nivel de citrato, fueron iguales a los vistos con solución salina normal. Estas fórmulas de bajo nivel de citrato se trataron en autoclave, y después de tres meses, la cantidad de productos de degradación observada fue menor de 0.1% para cada producto de degradación. La fórmula usada para la formulación de citrato/EDTA, se enlista a continuación: mg/mL Metilnaltrexona 30 mg Cloruro de sodio 4 mg Acido cítrico 0.0875 mg Citrato trisódico 0.0496 mg Edetato disódico 0.75 mg Agua para inyección Cantidad suficiente para 1 gramo El pH de esta solución es de 3.5, y puede soportar el procedimiento de tratamiento en autoclave.
EJEMPLO 5 Procedimiento de fabricación para una formulación farmacéutica iiofilizada de metilnaltrexona El ciclo de liofilización enlistado a continuación, es el procedimiento estándar bien conocido por los expertos en la técnica. Este ciclo se usó para la obtención de la preparación liofilizada de metilnaltrexona analizada en los ejemplos 6 y 7. 1. Cargar la cámara a temperatura ambiente (20-25°C) 2. Hacer descender la temperatura de almacenamiento de - 5°C a 1.0°C/minuto 3. Mantener la temperatura de almacenamiento a -45°C durante 120 minutos 4. Cuando el condensador esté abajo de -50°C, evacuar la cámara a 100- 25 mt 5. Hacer avanzar la temperatura de almacenamiento de -20°C a 0.5°C/minuto 6. Mantener a -20°C por 16 horas 7. Hacer avanzar la temperatura de almacenamiento a +27°C a 0.10°C/minuto 8. Mantener por un mínimo de 8 horas. Mantener la presión de la cámara a 100- 25 mt durante el ciclo completo 9. Restaurar la cámara a 11.0 PSIA+ o -1.0 con nitrógeno filtrado estéril, sellar entonces los cierres (2 mm de Hg), y purgar entonces a presión atmosférica con nitrógeno para descargar.
EJEMPLO 6 Estabilidad de formulaciones liofilizadas de metiinaltrexona Los siguientes datos reportan la estabilidad de formulaciones liofilizadas de metiinaltrexona, usando diferentes agentes crioprotectores.
Agente crioprotector pH Total de productos de degradación Manitol 5.0 0.34% Polivinilpirrolidona 4.1 0.37% Polietilenglicol 5.7 0.44% Histidina 7.4 0.55% EJEMPLO 7 Estabilidad de formulaciones liofilizadas de metilnaltrexona Los siguientes datos reportan la estabilidad de formulaciones liofilizadas de metilnaltrexona, en comparación con formulaciones reguladas Cantidad de sustancias relacionadas totales en varias etapas de Debe entenderse que varios cambios y modificaciones a las modalidades preferidas descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica. Dichos cambios y modificaciones pueden hacerse sin que se aparten del espíritu y alcance de esta invención, sin que disminuyan sus ventajas. Por lo tanto, se pretende que dichos cambios y modificaciones, incluyendo equivalentes, sean cubiertos por las reivindicaciones anexas. Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias enlistadas en la presente, se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una preparación farmacéutica estable que comprende metiinaltrexona o una sal de la misma. 2.- La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una solución de metiinaltrexona o una sal de la misma, en donde: (a) la concentración de productos de degradación de metiinaltrexona en la preparación no excede el 2% de metiinaltrexona o una sal de la misma después de i) haberse tratado en autoclave, ó ii) almacenarse aproximadamente a temperatura ambiente, (b) la preparación tiene un pH menor de 4.25, (c) la preparación comprende adicionalmente un agente de quelación en una cantidad, de tal manera que la preparación después de haberse tratado en el autoclave tiene una concentración de productos de degradación de metiinaltrexona que no exceden el 0.5% de la metiinaltrexona o sal de la misma en la preparación y/o (d) la preparación comprende adicionalmente por lo menos un agente inhibidor de la degradación de metiinaltrexona seleccionado del grupo que consiste de un agente de quelación, un agente regulador de pH, un antioxidante, y combinaciones de los mismos, en donde la solución tiene un pH que varía desde 2 hasta 6, en donde la preparación es procesada bajo por lo menos una técnica de esterilización, y en donde la preparación es substancialmente libre de productos de degradación de metilnaltrexona. 3. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una formulación liofilizada de metilnaltrexona, en donde la formulación a partir de la reconstitución en agua a una concentración de 20 mg/ml tiene un pH de entre 2 y 6, Ó 3 y 5 y opcionalmente incluye un agente crioprotector en una cantidad suficiente para hacer estable a la formulación. 4. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizada además porque comprende adicionalmente un agente inhibidor de degradación seleccionado del grupo que consiste de agentes de quelación, agentes reguladores de pH, anti-oxidantes y combinaciones de los mismos, en donde el agente Inhibidor de degradación está presente en una cantidad suficiente para hacer estable a una solución que comprende la preparación y contiene una concentración de 20 mg/ml de metilnaltrexona. 5. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la concentración de los productos de degradación de metilnaltrexona es menor del 1.5%, 1.0%, 0.5%, 0.25% ó 0.125%, o la preparación es substancialmente libre de productos de degradación de metilnaltrexona. 6. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque dicho almacenamiento es durante un período de 6 meses, 12 meses ó 2 años. 7.- La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un agente de quelación, opcionalmente EDTA, ácido cítrico, niacinamida, desoxicolato de sodio o un derivado de cualquiera de las anteriores. 8.- La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado además porque el agente de quelación es EDTA o un derivado de la misma, opcionalmente edetato disódico, y está presente opcionalmente en una concentración que varía desde 0.4 hasta 100 mg/ml, desde 0.001 hasta 100.0 mg/ml, desde 0.05 hasta 25.0 mg/ml, desde 0.1 hasta 2.5 mg/ml, desde 0.5 hasta 25.0 mg/ml, desde 0.5 hasta 10.0 mg/ml, desde 0.5 hasta 2.5 mg/ml, ó desde 0.5 hasta 0.75 mg/ml. 9. - La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende un agente regulador de pH, opcionalmente ácido cítrico, citrato de sodio, acetato de sodio, ácido acético, fosfato de sodio, ácido fosfórico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, ácido maléico, glicina, lactato de sodio, ácido láctico, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sodio, ácido carbónico, succinato de sodio, ácido succínico, histidina, benzoato de sodio o ácido benzoico. 10. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizada además porque comprende regulador de pH de citrato, opcionalmente presente en una concentración que varía desde 0.001 mM hasta 100 m , desde 0.01 hasta 100.0 mM, desde 0.01 mM hasta 50 mM, desde 0.10 mM hasta 25 mM, desde 0.10 hasta 10.0 mM ó desde 0.10 hasta 5.0 mM. 1 . - La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque a) el pH de la preparación no excede 4.25 y opcionalmente varía desde 2.0 hasta 4.0, desde 2.75 hasta 4.25, desde 3.0 hasta 4.0, ó desde 3.0 hasta 3.5; y/o b) el pH es ajustado con HCI, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, o ácido fosfórico. 12. - La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la concentración de metilnaltrexona o sal de la misma varía desde 0.01 hasta 100 mg/ml, desde 0.05 hasta 100 mg/ml, desde 0.1 hasta 100.0 mg/ml, desde 25 hasta 75 mg/ml, desde 1.0 hasta 50.0 mg/ml, desde 1 hasta 20 mg/ml, ó desde 0.05 hasta 0.5 mg/ml, o es de aproximadamente 50 mg/ml, 10.0 mg/ml ó 0.1 mg/ml. 13.- La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque comprende adicionalmente: a) un antioxidante, opcionalmente derivado de ácido ascórbico, hidroxi anisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquilo, meta-bisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionita de sodio, ácido de sodio tioglicólico, formaldehído sulfoxilato de sodio, tocoferol o un derivado del mismo, monotioglicerol o sulfito de sodio; b) un agente de isotonicidad, opcionalmente cloruro de sodio, manitol, lactosa, dextrosa, sorbitol o glicerol; c) un opioide, opcionalmente alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanil, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (fetidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanil, sufentanilo, tilidina, trimebutina, o tramadol; y/o d) un agente crioprotector, opcionalmente un poliol o manitol. 14. - La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la solución se provee en a) un frasco o ampolleta con un septo, b) una jeringa, bolsa de infusión o botella que se puede sellar, ó c) un contenedor que incluye indicios que indican que la preparación farmacéutica que ha sido tratada en autoclave. 15. - El uso de la preparación farmacéutica como la que se reclama en las Reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un efecto secundario asociado con el tratamiento opioide. 16. - El uso que se reclama en la Reivindicación 15, en donde el efecto secundario es constipación. 17. - Una preparación farmacéutica que comprende metilnaltrexona, cloruro de sodio, ácido cítrico, citrato trisódico y edetato disódico. 18. - La preparación farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizada además porque la preparación es una solución y la metilnaltrexona está presente entre 20 y 40 mg/ml, el cloruro de sodio está presente entre 2 y 6 mg/ml, el ácido cítrico está presente entre 0.05 y 0.1 mg/ml, el citrato trisódico está presente entre 0.025 y 0.075 mg/ml y el edetato disódico está presente entre 0.5 y 1.0 mg/ml. 19.- Un método para producir una preparación farmacéutica que comprende metilnaltrexona o una sal de la misma, la cual es estable para la formación de productos de degradación de metilnaltrexona, el método comprende: proveer una solución de metilnaltrexona o una sal de la misma, en donde la solución es substancialmente libre de productos de degradación de metilnaltrexona y; i) tiene un pH de 4.25 ó menos y/o ii) comprende adicionalmente un agente de quelación, un agente regulador de pH y/o un antioxidante, y opcionalmente, la solución se trata con autoclave. 20. - El método de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizado además porque la solución incluye un agente de quelación, un agente regulador de pH y/o un antioxidante y el método comprende adicionalmente ajusfar con un ácido el pH de la solución o la preparación hasta un pH que varía desde 2 hasta 6, desde 2 hasta 5, desde 3 hasta 5, o desde 3 hasta 4. 21. - El método de conformidad con la Reivindicación 19 ó 20, caracterizado además porque el pH de la solución o preparación varía desde
2.0 hasta 4.0, desde
3.0 hasta
4.0, ó desde 3.0 hasta 3.
5. 22. - El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 19 a 21 , caracterizado además porque la solución contiene un agente de quelación, un agente de ¡sotonicidad, opcionalmente cloruro de sodio, un agente regulador de pH, opcionalmente un regulador de pH de citrato, un antioxidante y/o un agente crioprotector, opcionalmente un poliol. 23 - El método de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque el agente de quelación es EDTA o un derivado del mismo, opcionalmente presente en una concentración que varía desde 0.001 hasta 100.0 mg/ml, desde 0.05 hasta 25.0 mg/ml, ó desde 0.1 hasta 2.5 mg/ml. 24. - El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 19 a 23, caracterizado además porque comprende adicionalmente la liofilización de la solución y/o el procesamiento de la solución bajo una técnica de esterilización, opcionalmente tratándolo con autoclave. 25. - El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 19 a 24, caracterizado además porque la concentración de productos de degradación de metilnaltrexona en la preparación de menos del 2.0%, 1.0%, 0.5% ó 0.25% de la metilnaltrexona total en la preparación. 2
6. - El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 19 a 25, caracterizado además porque comprende adicionalmente agregar a la solución por lo menos un opioide, en donde dicho opioide opcionalmente es: a) alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfán, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoron¡da, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina o tramadol; y/o b) se solubiliza en un solvente no acuoso, opcionalmente un aceite, cera o alcohol, antes de la adición a la solución. 2
7. - Una preparación farmacéutica, opcionalmente de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14, 17 ó 18, preparada o prepararable mediante el método que se describe en cualquiera de las Reivindicaciones 19 a 26. 2
8. - Un equipo que comprende un paquete que contiene un contenedor sellado que comprende la preparación farmacéutica que se reclama en la Reivindicación 1 a 14, 7 ó 18 y las instrucciones de uso. 2
9. - El equipo de conformidad con la Reivindicación 28, caracterizado además porque comprende adicionalmente un contenedor con diluyente, que contiene un diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde: a) el diluyente es de un 5% de la solución de dextrosa o una solución salina fisiológica; b) el diluyente está contenido en una botella que se puede sellar o una bolsa de infusión; y/o c) el equipo comprende adicionalmente instrucciones para mezclar la preparación y el diluyente. 30. - El equipo de conformidad con la Reivindicación 28 ó 29, caracterizado además porque comprende adicionalmente un opioide en un contenedor, en donde el opioide es opcionalmente alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfán, acetato de levometadil, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina o tramadol. 31.- Un producto que comprende una formulación liofilizada de metilnaltrexona preparada a partir de una solución que comprende una preparación farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 4 a 14 y 17.
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