JP2006509745A - 第四級n−アルキルモルフィナンアルカロイド塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、モルフィナンアルカロイド類の第四級N−アルキル塩の合成および/または回収方法に関する。
本発明の様々な態様の中には、第四級モルフィナンアルカロイド類の改良された製造および/または回収方法がある。
従って、簡潔に述べると、本発明は、モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法である。本方法は、第三級N−置換モルフィナンアルカロイドを、ハロゲン化アルキルと、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも25重量%を占める非プロトン性双極性溶媒を含むものである。
本発明の他の目的および特徴は、部分的に明らかであり、部分的に本明細書中で以後指摘される。
本発明の様々な態様の中には、第三級モルフィナンアルカロイド塩基のN−アルキル化方法がある。このN−アルキル化の生成物は、第四級モルフィナンアルカロイド誘導体である。
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CHA1−または−CA1=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X−は、陰イオンであり、
Yは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置6と7、7と8および8と14の各炭素原子間の破線は、各々、(i)炭素−炭素単結合、(ii)位置6と7との間、および8と14との間の炭素−炭素単結合、および位置7と8との間の二重結合、または、(iii)位置6と7との間、および位置8と14との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置8と14の炭素間に二重結合がある場合、Yは存在しない。
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−または−CHA1−であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
X−は、陰イオンであり、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−または−CHA1−を表し、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
X−は、陰イオンであり、
Yは、H、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
A1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、そして、
X−は、陰イオンであり、そして、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシである。
本明細書で使用する場合、「Ac」はアセチルを意味し、「Bn」はベンジルを意味し、「Bs」はブレシル(bresyl)を意味し、「Bz」はベンゾイルを意味し、「Ms」はメシルを意味し、「THP」はテトラヒドロピラニルを意味し、「Ts」はトシルを意味する。
用語「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物イオンを表す。
本明細書で使用される用語「オピオイド」は、中枢神経系に作用し、疼痛感覚を低減させる、非アヘン由来(合成または天然産生)麻薬を表す。
以下の実施例は、本発明を例示説明する。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、1−メチル−2−ピロリジノン中
500mLの3口フラスコに、添加用漏斗、熱電対、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付けた。1−メチル−2−ピロリジノン100mLを、乾燥窒素によるスイープ下でフラスコに添加し、55℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、ナルトレキソン無水塩基100gmを撹拌しながら添加し、漏斗を1−メチル−2−ピロリジノン25mLで「洗い落とし」、温度を55−58℃に合わせた。添加用漏斗を3口フラスコに戻した。別に、無水1−メチル−2−ピロリジノン25mLをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル(lecture bottle)中で濃縮し、25mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび1−メチル−2−ピロリジノンを一緒にし、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。反応温度は、61−65℃に上がった。穏やかな発熱が認められた。
N−アルキル化由来生成物の精製方法:
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミド
強塩基(例えば、メタノール/水(220mL/120mL)中の25%ナトリウムメトキシド40mL)を利用して、最初に粗製N−ナルトレキソン臭化メチル中のO−アルキル不純物をそのナトリウムアルコキシド塩に変換することにより、望ましくないフェノール性(O−アルキル)副産物を除去した。該溶液をさらに500mLのメタノールと共に50−65℃に加熱した。該溶液を20−25℃に60−90分間冷却した。撹拌中に結晶化したナトリウム塩を、吸引濾過により回収した。60℃、窒素下で乾燥させた後、ナトリウム塩の重量は53−55gであった。
上記方法は、他のN−アルキル化に適用可能である。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中
ナルトレキソン塩基(40.0グラム)を、穏やかに加熱しながらN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL Mallinckrodt, AR)に溶解し、次いで乾燥ハウス(house)窒素でパージした。氷浴温度に冷却した臭化メチル(5mL、Aldrich)を、冷却(〜5℃)10mLメスシリンダーに量りとり、迅速に反応フラスコに添加した。バブラーをその場に残したまま、ガラスフラスコを65℃に10時間加熱した。短い還流期間後、アセトン(75mL、Mallinckrodt AR)で沈殿させることにより粗生成物をDMFから回収した。白色固体を吸引濾過により単離し、アセトン(Mallinckrodt AR)で洗浄した。粗生成物(22.7g)をメタノール(Mallinckrodt AR)/脱イオン水(110mL、80/20)に溶解し、木炭処理(0.5g、DARCO KB-B、Ba# M-1014)し、次いで結晶化させた。塩様の生成物(17.2g)をメタノール/脱イオン水(90mL)から再度結晶化させた。生成物のナルトレキソンメトブロミドは、真空オーブン中、終夜の乾燥の後、12.3グラムの重量であった。HPLC分析により、O−メチル化生成物は残っていないことが示された。出発塩基は、0.64重量/重量の濃度で残存している不純物にすぎなかった。生成物は、99.36重量/重量%と分析された。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中
250mLの3口フラスコに、熱電対、添加用漏斗、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付け、新しい無水1−メチル−2−ピロリジノン(Aldrich)50mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。該溶液を55℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、無水ナルトレキソン塩基(39.5グラム)を撹拌しながら添加した。漏斗をさらに10mLの1−メチル−2−ピロリジノンで「洗い落とした」後、温度を55−58℃に合わせた。添加用漏斗を3口フラスコに置いた。別に、無水1−メチル−2−ピロリジノン10mLをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、10mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび1−メチル−2−ピロリジノンを合わせ、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。発熱が認められ、溶液の温度は、66℃に上昇した。反応温度と時間は、62.5℃、9時間に設定した。1時間後、ナルトレキソンメトブロミドの細かい白色懸濁物ができ始めた。9時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(75mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、25mLのさらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、31.8gであった。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
還元型ブロモメタン、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中、外界圧
250mLの3口フラスコに、熱電対、添加用漏斗、冷却器およびメカニカルスターラーを取り付け、1−メチル−2−ピロリジノン50mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。該溶液を55℃に加熱した。添加用漏斗を粉末用漏斗と置き換え、無水ナルトレキソン塩基(40グラム)を撹拌しながら添加した。漏斗を10mLの1−メチル−2−ピロリジノンで「洗い落とした」後、温度を55−58℃に合わせた。添加用漏斗をフラスコに置いた。別に、無水1−メチル−2−ピロリジノン10mLをメスシリンダー中で冷却した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、8mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該冷却液体臭化メチルおよび1−メチル−2−ピロリジノンを一緒にし、混合した。該臭化メチル溶液を添加用漏斗に注ぎ、次いで乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基に滴下して添加した。反応温度は、9時間の間に、62.5℃の設定温度に上昇した。約2時間後、ナルトレキソンメトブロミドの細かい白色懸濁物ができ始めた。9時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(75mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、25mLのさらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、26.9gであった。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、NMP中、72.5℃、6時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、新しい無水1−メチル−2−ピロリジノン(Aldrich)3mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(2.0グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、0.5mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、72.5℃、6時間に設定した。6時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(15mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、1.77gであった。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、NMP中、57.5℃、12時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、新しい無水1−メチル−2−ピロリジノン(Aldrich)3mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(2.0グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、0.5mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、57.5℃、12時間に設定した。この時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(15mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、1.87gであった。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、NMP中、60℃、12時間
バブラーに連結した冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、新しい無水1−メチル−2−ピロリジノン(Aldrich)3mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(2.06グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、0.5mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、60℃、12時間に設定した。この時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(15mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃の真空オーブン中で1時間乾燥させた。未精製生成物の収量は、1.84gであった。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、NMP中、65℃、8時間
冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、新しい無水1−メチル−2−ピロリジノン(Aldrich)5mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(4.08グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、1mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、65℃、8時間に設定した。1時間後、白色懸濁物ができ始めた。8時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(15mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、3.9gであり、HPLC分析の面積により93.5%純度であった。メタノール/水からの再結晶化および乾燥の後、白色塩3.68グラムを得た。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAC)中
冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、新しい無水N,N−ジメチルアセトアミド(Aldrich)3mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(2.01グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、0.5mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、60℃、8時間に設定した。8時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、終夜撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(15mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを氷浴温度に冷却し、撹拌した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で恒量まで乾燥させた。未精製生成物の収量は、1.63gであった。
ナロキソンメトブロミドの合成:
ブロモメタン、DMF中
冷却器およびスターラーバーを取り付けた25mLのフラスコに、無水N,N−ジメチルホルムアミド(Aldrich)5mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナロキソン塩基(4.11グラム)を、撹拌しながら添加した。氷浴を使用して臭化メチルガスをレクチャーボトル中で濃縮し、0.5mLを液体として別の冷却メスシリンダーに量りとった。該臭化メチルを、乾燥窒素によるゆっくりとしたスイープ下で、ナルトレキソン塩基懸濁液に注いだ。反応温度と時間は、60℃、10時間に設定した。10時間の終わりに、加熱を停止し、混合物を室温に放冷し、週末にわたって撹拌しておいた。該懸濁液にアセトン(10mL)を注ぎ、可溶性生成物の沈殿を助長した。スラリーを、撹拌しながら氷浴温度に冷却した。吸引濾過により生成物を回収し、さらなるアセトンで洗浄した。生成物を60℃に設定した真空オーブン中で2時間乾燥させた。粗生成物2.89グラムを回収した。メタノール/水(20mL、8:2)からの再結晶化により、白色結晶性生成物2.43グラムを得た。
N−シクロプロピルメチル−ノルオキシモルフォンメトクロリドの合成:
塩化メチル、DMF中
バブラーに連結した冷却器を取り付け、スターラーバーを入れた25mLの3口フラスコに、無水NN−ジメチルホルムアミド(Aldrich)10mLを、乾燥窒素によるスイープ下で添加した。無水ナルトレキソン塩基(4.02グラム)を、撹拌しながら添加した。塩化メチルガスのシリンダーを該溶液中の分散チューブに連結し、窒素スイープを停止した。塩化メチルを該溶液に70℃で終夜通気した。冷却の際に検出可能な生成物は観察されなかった。しかしながら、収量は、ヨウ化物または臭化物塩、例えば、NaI、NaBrの添加により、即ち、その場で塩化メチルをヨウ化メチルまたは臭化メチルに変換することにより、改善できた。
Claims (61)
- 第三級N−置換モルフィナンアルカロイドの第四級誘導体の製造方法であって、第三級N−置換モルフィナンアルカロイド基質を、アルキル化剤と、無水溶媒系中で接触させることを含み、ここで、該溶媒系は、非プロトン性双極性溶媒が該溶媒系の少なくとも25重量%を占める非プロトン性双極性溶媒を含み、該第三級N−置換モルフィナンアルカロイド基質が、式1の構造を有し、該第四級誘導体が、式1Aの構造を有するものである、方法;
Aは、−C(O)−、−C(S)−、−C(=CH2)−、−CHA1−または−CA1=であり、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
R1は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
R2は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、
X−は、陰イオンであり、
Yは、存在するならば、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、そして、
位置6と7、7と8および8と14の各炭素原子間の破線は、各々、(i)炭素−炭素単結合、(ii)位置6と7との間および8と14との間の炭素−炭素単結合、および位置7と8との間の二重結合、または、(iii)位置6と7との間、および位置8と14との間の共役炭素−炭素二重結合を表し、但し、位置8と14の炭素間に二重結合がある場合、Yは存在しない。 - 該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、ナルトレキソン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシモルフィナン−6−オン)、オキシモルフォン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、オキシコドン((5α)−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ヒドロモルフォン((5α)−4,5−エポキシ−3−ヒドロキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)、ナロキソン((5α)−4,5−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−17−(2−プロペニル)モルフィナン−6−オン)、ナルメフェン((5α)−17−(シクロプロピルメチル)−4,5−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)またはナルブフィン((5α)−17−(シクロブチルメチル)−4,5−エポキシモルフィナン−3,6,14−トリオール)である、請求項2に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項3に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項2に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項1に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項1に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項4に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項5に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項6に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項1に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項7に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項8に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項9に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項1に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項2に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項4に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項5に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項6に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項7に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項8に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項9に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項10に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項11に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項12に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項13に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、1−メチル−2−ピロリジノンである、請求項14に記載の方法。
- YおよびZが、独立して、−OCH3、−OAc、−OTHP、−OSiR3、−OBn、−OBz、−OBs、−OTsまたは−OMsであり、各Rが独立してヒドロカルビルである、請求項1に記載の方法。
- 該無水溶媒系が、0.2重量%より少ない水を含有し、水分のない雰囲気中、反応容器中で維持される、請求項1に記載の方法。
- 該無水溶媒系が、0.1重量%より少ない水を含有する、請求項1に記載の方法。
- 該無水溶媒系が、0.05重量%より少ない水を含有する、請求項1に記載の方法。
- 該アルキル化剤がメチル化剤である、請求項31に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項31に記載の方法。
- 該アルキル化剤および該基質が、各々、1:1ないし1.5:1のモル比で存在する、請求項31に記載の方法。
- 該アルキル化剤および該基質が、各々、約1.25:1のモル比で存在する、請求項31に記載の方法。
- 該無水双極性非プロトン性溶媒および該基質が、1.5:1ないし1.75:1の容積対重量比で存在する、請求項1に記載の方法。
- 該反応を、55℃ないし85℃の温度範囲で実施する、請求項1に記載の方法。
- 該第三級モルフィナンアルカロイド基質が、モルヒネ((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチルモルフィナン−3,6−ジオール)、コデイン((5α,6α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オール)、コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)または14−ヒドロキシ−コデイノン((5α)−7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−14−ヒドロキシ−3−メトキシ−17−メチルモルフィナン−6−オン)である、請求項38に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項38に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項39に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項38に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項39に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項40に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項41に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項38に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項39に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項40に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項42に記載の方法。
- 該モルフィナンアルカロイド基質がテバインである、請求項1に記載の方法。
- 該アルキル化剤が臭化メチルである、請求項50に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項50に記載の方法。
- 該方法を1.25気圧より低い圧力で実施する、請求項51に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項50に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項51に記載の方法。
- 該非プロトン性双極性溶媒が、該溶媒系の少なくとも75重量%を占める、請求項55に記載の方法。
- 3−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドから3−アルコキシモルフィナンアルカロイドの液体混合物を分離する方法であって、
該混合物を、強塩基と接触させ、それにより3−ヒドロキシモルフィナンアルカロイドを塩に変換し、
該液体から該塩を沈殿させるが該3−アルコキシモルフィナンアルカロイドは沈殿させず、そして、
該塩沈殿を該3−アルコキシモルフィナンから分離する、
ことを含む、方法。 - 該強塩基が、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項57に記載の方法。
- 該メタノール/水混合物が、容積比約2:1で存在する、請求項57に記載の方法。
- 該pHを臭化水素酸で合わせる、請求項57に記載の方法。
- 3−アルコキシモルフィナンが、ナルトレキソンまたはナロキソンの第四級3−メトキシ誘導体である、請求項57に記載の方法。
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