ES2332453T3 - Proceso para la preparacion de sales de n-alquilo cuaternario de alcaloides de morfinano. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación de un derivado cuaternario de un morfinano N-sustituido ternario, comprendiendo dicho proceso poner en contacto un sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro, que comprende menos de 0,5% en peso de agua, en donde el sistema disolvente, comprende un disolvente aprótico dipolar seleccionado el grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente aprótico dipolar que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente, llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura de 55ºC a 85ºC, teniendo el sustrato de alcaloide de morfinano terciario N-sustituido la estructura de Fórmula 1 y teniendo el derivado cuaternario la estructura de Fórmula 1A: **(Ver fórmula)** en donde A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH2)-, -CH(A1)- o -C(A1)=, A1 es hidroxi, alcoxi o aciloxi, cada R es independientemente hidrocarbilo. R 1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, R 2 es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo, X zeta es un anión, Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi aciloxi, -OTHP1, -OSiR3, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs, Z es hidroxi, alcoxi, -OTHP1, -OSiR3, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs y las líneas de trazos discontinuos entre los átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace entre los carbonos de las posiciones 8 y 14.
Description
Proceso para la preparación de sales de
N-alquilo cuaternario de alcaloides de
morfinano.
La presente invención se refiere generalmente a
un proceso para la síntesis y/o recuperación de sales de
N-alquilo cuaternario de alcaloides de
morfinano.
Los derivados cuaternarios de
N-metilo de alcaloides de morfinano, tal como
naltrexona, ((5\alpha)-17-(ciclopropil-
metil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona a veces denominada N-ciclopropilmetil-noroximorfona) y naloxona ((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona a veces denominada N-alil-naroximorfona) tienen propiedades farmacológicas útiles como potentes antagonistas de los receptores mu. Dichos compuestos se unen a los receptores periféricos localizados principalmente en el tracto gastrointestinal, actuando como antagonistas y mitigan eficazmente algunos de los efectos secundarios indeseables de la terapia con opiáceos, tal como estreñimiento y nauseas. Sin embargo, debido a su carga iónica, no atraviesan la barrera hematoencefálica del sistema nervioso central; por tanto, la actividad central de los opiáceos responsables del dolor no se bloquea en presencia de estos derivados cuaternarios.
metil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona a veces denominada N-ciclopropilmetil-noroximorfona) y naloxona ((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona a veces denominada N-alil-naroximorfona) tienen propiedades farmacológicas útiles como potentes antagonistas de los receptores mu. Dichos compuestos se unen a los receptores periféricos localizados principalmente en el tracto gastrointestinal, actuando como antagonistas y mitigan eficazmente algunos de los efectos secundarios indeseables de la terapia con opiáceos, tal como estreñimiento y nauseas. Sin embargo, debido a su carga iónica, no atraviesan la barrera hematoencefálica del sistema nervioso central; por tanto, la actividad central de los opiáceos responsables del dolor no se bloquea en presencia de estos derivados cuaternarios.
En la Patente Nº 4.176.186, Goldberg et
al., describen generalmente la preparación de derivados
cuaternarios de ciertos alcaloides de morfinano por cuaternización
de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario
con un agente metilante, tal como bromuro de metilo, yoduro de
metilo o dimetilsulfato. Goldberg et al., describen que el
agente metilante por si mismo puede usarse como disolvente o,
alternativamente, otro medio disolvente, tal como metanol, etanol u
otros alcoholes, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
nitrometano o triamida hexametilfosfórica. Goldberg et al.,
establecen que prefieren especialmente acetona y, en su Ejemplo 5,
disuelven la
N-ciclopropilmetilnoroxi-morfona en
una mezcla que consiste en 50 ml de acetona absoluta y 0,5 ml de
dimetilformamida y luego mezclan la solución resultante con bromuro
de metilo. El bromuro de metilo se usó en un exceso, mayor que seis
veces molar con respecto a la base libre, durante un periodo de 3
semanas en un recipiente a presión.
Entre los diversos aspectos de la presente
invención se encuentra un proceso mejorado para la preparación y/o
recuperación de alcaloides de morfinanos cuaternarios.
Dicho brevemente, por tanto, la presente
invención es un proceso para la preparación de un derivado de amonio
cuaternario de alcaloides de morfinano. El proceso comprende poner
en contacto un alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario con un agente alquilante, tal como haluro de alquilo en un
sistema disolvente anhidro que comprende menos de 0,5% de agua, en
donde el sistema disolvente comprende un disolvente dipolar aprótico
seleccionado del grupo que consiste en dimetilacetamida,
dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidona,
hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente dipolar
aprótico que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente,
llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura
de 55ºC a 85ºC.
La presente invención se dirige además a un
proceso para separar una mezcla líquida que contiene un alcaloide
de 3-alcoximorfinano y un alcaloide de
3-hidroximorfinano. El proceso comprende poner en
contacto la mezcla con una base fuerte, convirtiendo con ello el
alcaloide de 3-hidroxi-morfinano en
una sal, precipitar la sal, pero no el alcaloide de
3-alcoximorfinano del líquido, y separar la sal
precipitada del alcaloide de 3-alcoximorfinano.
Otros objetos y aspectos de esta invención serán
en parte evidentes y en parte explicados en lo que sigue.
Entre los diversos aspectos de la presente
invención se encuentra un proceso para la
N-alquilación de bases alcaloides de morfinano
ternarias. El producto de la N-alquilación es un
derivado de alcaloide de morfinano cuaternario.
En una realización, la base alcaloide de
morfinano ternaria se representa por la Fórmula 1 y el producto se
representa por la Fórmula 1A.
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH_{2})-, -CH(A_{1})- o -C(A_{1})=,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi o aciloxi,
- \quad
- cada R es independientemente hidrocarbilo.
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo,
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
- \quad
- Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi, -OTHP_{1}, -OSiR_{3}, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs,
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi, -OTHP_{1}, -OSiR_{3}, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs y
las líneas de trazos discontinuos entre los
átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14,
respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos
carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos
carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre
las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y
8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono
conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con
la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace
entre los carbonos de las posiciones 8 y 14.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la base alcaloide de
morfinano ternaria está representada por la Fórmula 2 y el producto
está representado por la Fórmula 2A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH_{2})-, o -CH(A_{1})-,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
- \quad
- Y es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, y
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi o aciloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Alcaloides de morfinano ternario representativos
que caen dentro del alcance de la Fórmula 2 incluyen naltrexona
((5\alpha)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona),
oximorfona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona),
oxicodona
((5\alpha)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan
-6-ona), hidromorfona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona),
naloxona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona),
nalmefeno
((5\alpha)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenemorfinan-3,14-diol)
y nalbufina
((5\alpha)-17-(ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,5,14-triol).
Alcaloides de morfinano ternarios y sus derivados cuaternarios
preferidos que caen dentro del alcance de las Fórmulas 2 y 2A
corresponden a las Fórmulas 2' y 2A'.
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2},
X^{\ominus}, Y y Z son como se han definido en relación con las
Fórmulas 2 y 2A y A_{10} es oxígeno, azufre o metileno; en una
realización, A_{10} es preferiblemente oxígeno o metileno. Los
alcaloides de morfinano ternarios que caen dentro del alcance de la
Fórmula 2' incluyen naltrexona, oximorfona, oxicodona,
hidromorfona, naloxona y nalmefeno. Otros alcaloides de morfinano
ternarios y sus derivados cuaternarios preferidos que caen dentro
del alcance de las Fórmulas 2 y 2A corresponden a las Fórmulas 2'' y
2A''.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2},
X^{\ominus}, Y y Z son como se han definido en relación con las
Fórmulas 2 2A y A_{1} es hidroxi, alcoxi o aciloxi. Los
alcaloides de morfinano ternarios y que caen dentro del alcance de
las Fórmulas 2'' incluyen
nalbufina.
\newpage
En una realización, la base alcaloide de
morfinano ternario se representa por la Fórmula 3 y el producto se
representa por la Fórmula 3A.
en
donde:
- \quad
- A es -C(O)-_{1} -C(S)-, -C(=CH_{2})-, o -CHA_{1}-,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
- \quad
- Y es H, hidroxi, alcoxi o aciloxi, y
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi, o aciloxi.
Los alcaloides de morfinano ternario
representativos que caen dentro del alcance de la Fórmula 3 incluyen
morfina
((5\alpha,6\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinano-3,6-diol),
codeína
((5\alpha,6\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ol),
codeinona
((5\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona)
y 14-hidroxi-codeinona
((5\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona).
En otra realización, la base alcaloide ternaria
de morfinano está representada por la Fórmula 4 y el producto está
representado por la Fórmula 4A.
en
donde
- \quad
- A es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión, y
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi o aciloxi.
Alcaloides de morfinano ternario y sus derivados
cuaternarios representativos que caen dentro del alcance de la
Fórmula 4 incluyen tebaína
((5\alpha)-6,7,8,14-tetradeshidro-4,5-epoxi-3,6-dimetoxi-17-metilmorfinano).
En cada una de estas realizaciones en las cuales
una base alcaloide ternaria es alquilada para formar la
correspondiente sal de alcaloide N-alquil
cuaternaria representada por la Fórmula 1A, 2A, 2A', 2A'', 3A o 4A,
Z es preferiblemente hidroxi, alcoxi o aciloxi, más preferiblemente
hidroxi o metoxi. Por ejemplo, en cada una de estas realizaciones Z
puede seleccionarse de -OCH_{2}, -OAc, -OTHP, -OSiR_{3} (en
donde cada R es independientemente hidrocarbilo, preferiblemente
alquilo inferior), -OBn, -OBz, -OBs, -OTs o -OMs. En cada una de
estas realizaciones, Y, si está presente, es preferiblemente
hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, más preferiblemente hidrógeno
o hidroxi. Por ejemplo, en cada una de estas realizaciones Y, si
está presente, puede ser seleccionado de -OCH_{2}, -OAc, -OTHP,
-OSiR_{3} (en donde cada R es independientemente hidrocarbilo,
preferiblemente alquilo inferior), -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, y -OMs.
En cada una de estas realizaciones, R' es preferiblemente metilo,
etilo, propilo, alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), cloroalilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o propargilo. En cada una de
estas realizaciones, R^{2} es preferiblemente alquilo, alquenilo o
alcarilo, más preferiblemente alquilo inferior, y típicamente
metilo. En cada una de estas realizaciones, X^{\ominus} es
preferiblemente un haluro o un anión, tal como yoduro, cloruro,
nitrato, sulfato, o fosfato para el anión haluro. Si X^{\ominus}
es un haluro, es preferiblemente bromuro.
En general, el derivado cuaternario de
N-alquilo de la base alcaloide ternaria se prepara
poniendo en contacto la base con un haluro de alquilo en un sistema
disolvente anhidro. Se prefiere las soluciones relativamente
concentradas. Es decir, la mezcla de reacción comprende
preferiblemente no más de aproximadamente 2 equivalentes de
disolvente para cada equivalente de base alcaloide ternaria a
disolvente. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción
comprende no más de aproximadamente 1,75 equivalentes de disolvente
por cada equivalente de base alcaloide ternaria. En otras
realizaciones, la mezcla de reacción comprende no más de
aproximadamente 1,5 equivalentes de disolvente Por cada equivalente
de base alcaloide ternaria.
En el proceso de la presente invención puede
usarse una gama de agentes alquilantes. En general, se prefieren
los agentes alquilantes que comprenden 1 a 8 carbonos, opcionalmente
sustituidos y opcionalmente no saturados. Así, por ejemplo, el
agente alquilante puede ser haluro de metilo, etilo, propilo, alilo,
ciclopropilo o bencilo. Aunque pueden usarse los cloruros de
alquilo y los yoduros de alquilo, se prefiere generalmente que el
haluro de alquilo sea un bromuro de alquilo. Con respecto a los
bromuros de alquilo, en ciertas condiciones las alquilaciones con
cloruros de alquilo transcurrirán lentamente y los cloruros de
alquilo tienden a conducir a una sobre-alquilación
de los sustratos alcaloides ternarios. En una realización, por
ejemplo, el agente alquilante es bromuro de metilo, etilo, propilo,
alilo, ciclopropilo o bencilo. Preferiblemente es bromuro de
metilo.
El sistema disolvente para la
N-alquilación comprende un disolvente aprótico
dipolar y es anhidro. Es decir, el sistema disolvente, comprende
menos de 0,5% en peso de agua, típicamente menos de aproximadamente
0,2% en peso de agua, todavía más típicamente menos de 0,1% en peso
agua, y en algunas realizaciones, menos de 0,05% en peso agua.
Además, se prefiere que el disolvente dipolar aprótico constituya
una fracción significativa del sistema disolvente; por ejemplo, en
una realización el disolvente dipolar aprótico constituye al menos
aproximadamente 25% en peso del sistema disolvente. En otra
realización el disolvente dipolar aprótico constituye al menos
aproximadamente 50% en peso del sistema disolvente. En una
realización adicional, el disolvente dipolar aprótico constituye al
menos aproximadamente 75% en peso del sistema disolvente. En una
realización adicional el disolvente dipolar aprótico constituye al
menos aproximadamente 90% en peso del sistema disolvente. Los
disolventes dipolares apróticos usados en la presente invención se
seleccionan del grupo que consiste en dimetilacetamida,
dimetilformamida, N-metilpirrolidinona,
hexametilfosforamida ("HMPA") y sus mezclas. Se prefiere
típicamente la N-metilpirrolidinona
(1-metil-2-pirrolidinona),
bien sola o en combinación con otro disolvente dipolar aprótico.
Además del disolvente dipolar aprótico (o una mezcla de disolventes
dipolares apróticos), el sistema disolvente, puede comprender
adicionalmente otros disolventes, tal como acetona, éter,
hidrocarburos, tolueno, benceno y halobenceno.
La reacción puede llevarse a cabo en un amplio
intervalo de temperaturas y presiones. Sorprendentemente, sin
embargo se ha descubierto que cuando el bromuro de metilo gaseoso se
disuelve en
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra, el bromuro de metilo se retiene predominantemente a
temperaturas de 85ºC a presiones relativamente modestas (por
ejemplo, \leq2 atmósferas, \leq1,5 atmósferas, \leq1,25
atmósferas) o incluso a presiones atmosféricas sin el uso de
recipientes de presión relativamente costosos. Por tanto, la
reacción se llevará a cabo a una temperatura en el intervalo de 55
a 85ºC. Ventajosamente, la velocidad de conversión, el rendimiento y
la concentración de la naltrexona base en el producto
N-metilado en
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra se aumenta espectacularmente a temperaturas de reacción
inferiores (<70ºC) en comparación con la reacción en acetona
llevada a cabo a 125-140ºC (>10 atm) durante 24
horas.
El producto se obtiene después de completarse la
reacción por enfriamiento de la mezcla de reacción a temperatura
ambiente. En una realización, se añade a la mezcla de reacción un
disolvente aprótico de polaridad inferior en el cual el producto no
es soluble para aumentar la "fluidabilidad" y mejorar la
precipitación. La mezcla resultante se agita preferiblemente, se
filtra a vacío y se seca para obtener un producto en bruto. En una
realización preferida el disolvente aprótico de baja polaridad usado
se selecciona de acetona, éter o hidrocarburos, tales como benceno
o tolueno.
En general e independientemente de la ruta
sintética, las N-alquilaciones de sustratos de
morfinano que contienen un resto de 3-hidroxi
pueden proporcionar 3-alcoximorfinanos indeseables.
Las mezclas de productos en bruto que contienen
3-hidroxi- y
3-alcoxi-morfinanos pueden ser
purificadas añadiendo una base fuerte, por ejemplo, metóxido de
sodio, NaOH o KOH en metanol/agua, calentando la mezcla para
convertir el 3-hidroximorfinano en su sal (por
ejemplo, su sal sódica), añadiendo metanol adicional, enfriando para
precipitar la sal, filtrando y secando. Ventajosamente, el
3-alcoximorfinano permanece en solución y no
precipita junto con la sal; como resultado de lo cual se pueden
separar fácilmente la sal y el
3-alcoximorfinano.
El
N-alquil-morfinano deseado puede ser
regenerado a partir de la sal redisolviendo la sal (por ejemplo, en
una solución metanol/agua), ajustar la solución a un pH bajo (por
ejemplo, un pH de 0,5 a 1 usando ácido bromhídrico al 45%) para
regenerar un grupo hidroxi en la posición 3, y precipitando el
producto. En una realización preferida, el producto precipitado se
recupera por filtración a vacío, lavando con metanol adicional y
secando a 75ºC.
Cuando el agente alquilante es un haluro de
alquilo, el alcaloide de N-alquil morfinano
contendrá un anión haluro. Este anión puede ser intercambiado en
diversas etapas en el proceso tratando el alcaloide
N-alquil-morfinano con un ácido
protónico, intercambiando con ello un anión, tal como yoduro,
cloruro, nitrato, sulfato o fosfato por el anión haluro.
Como se describe con más detalle en los
Ejemplos, la purificación del producto en bruto a partir de la
síntesis descrita anteriormente es capaz de proporcionar el
producto de N-alquilo con un pureza del 99,5% por
HPLC con respecto al patrón analítico.
Tal como se usa en la presente memoria,
"Ac" significa acetilo, "Bn" significa bencilo, "Bs"
significa brosilo; "Bz" significa benzoilo, "Ms"
significa mesilo, "THP" significa tetrahidropiranilo, y
"Ts" significa tosilo.
La expresión disolvente anhidro, tal como se usa
en la presente memoria se refiere a disolventes que contienen menos
de 0,5% en peso de agua, preferiblemente mantenidos y manejados bajo
nitrógeno gaseoso durante una reacción.
Los términos "hidrocarburo" e
"hidrocarbilo", tal como se usan en la presente memoria
describen compuestos o radicales orgánicos que consisten
exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos
incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos
también incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo arilo
sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifáticos o cíclicos,
tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A no ser que se
indique otra cosa, estos restos comprenden preferiblemente 9 a 20
átomos de carbono.
Los restos "hidrocarbilo sustituidos"
descritos en la presente memoria son restos hidrocarbilo que están
sustituidos con al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo
restos en los cuales un átomo de la cadena carbonada está
sustituido con un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno, silicio,
fósforo, boro, azufre o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes
incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi,
ariloxi, hidroxi, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino terciario,
amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
A no ser que se indique de otro modo, los grupos
alquilo descritos en la presente memoria son preferiblemente
alquilo inferior que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la
cadena principal. Pueden ser de cadena lineal, ramificada o
cíclicos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, hexilo y
similares.
A no ser que se indique de otro modo, los grupos
alquenilo descritos en la presente memoria son preferiblemente
alquenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de
cadena lineal, ramificada o cíclica e incluyen etenilo, propenilo,
isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, alilo y
similares.
A no ser que se indique de otro modo, los grupos
alquinilo descritos en la presente memoria son preferiblemente
alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en
la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de
cadena lineal, ramificada o cíclicos e incluyen etinilo, propinilo,
butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
El término "acilo", tal como se usa en la
presente memoria, solo o como parte de otro grupo, representa el
resto formado por la eliminación de un grupo hidroxilo del grupo
-COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-,
en donde R es R^{1}, R^{1}O-, R^{1}R^{2}N-, o R^{1}S-,
R^{1} es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o
heterociclo, y R^{2} es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo
sustituido.
El término "aciloxi", tal como se usa en la
presente memoria, solo o como parte de otro grupo, representa un
grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a través de un
enlace de oxígeno (-O-), por ejemplo, RC(O)O- en
donde R es como se ha definido en relación con el término
"acilo".
Los términos "arilo" o "ar", tal como
se usan en la presente memoria, solos o como parte de otro grupo,
representan grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente
sustituidos, preferiblemente monocíclicos o bicíclicos que contienen
de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tal como
fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o
naftilo sustituido. Los arilos más preferidos son fenilo y fenilo
sustituido.
Los términos "halógeno" o "halo", tal
como se usan en la presente memoria solos o como parte de otro grupo
se refieren a cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "haluro" se refiere a los iones
fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
El término "narcóticos", tal como se usa en
la presente memoria se refiere a fármacos que deprimen el sistema
nervioso central, y alivian el dolor cuando se usan en dosis
moderadas.
El término "opiáceos", tal como se usa en
la presente memoria se refiere a narcóticos derivados no del opio
(sintéticos o naturales) que actúan sobre el sistema nerviosos
central, para disminuir la sensación de dolor.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
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Ejemplo
1
A un matraz de tres bocas de 500 mL provisto de
un embudo de adición, termopar, condensador y un agitador mecánico
se le añadieron 100 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
bajo un barrido con nitrógeno seco y se calentó a 55ºC. El embudo
de adición se reemplazó por un embudo para polvo y se añadieron 100
g de naltrexona base anhidra con agitación, el embudo se limpió por
lavado con 25 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
y la temperatura se ajustó a 55-58ºC. En el matraz
de tres bocas de se colocó de nuevo el embudo de adición. Por
separado, se enfriaron en una probeta 25 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra. Se condensó bromuro de metilo en un frasco graduado usando
un baño de hielo y se midieron 25 mL en forma de un líquido en otra
probeta fría. El bromuro de metilo líquido y frío y la
1-metil-2-pirrolidinona
se reunieron y mezclaron. La solución de bromuro de metilo se
vertió en el embudo de adición y luego se añadió gota a gota a la
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura de reacción se aumentó a 61-65ºC. Se
notó una ligera exotermia.
Después de aproximadamente una hora, pudo
observarse una fina suspensión blanca de
N-naltrexona-bromuro de metilo que
aumentó a lo largo del tiempo de reacción de 8 horas. La mezcla se
enfrió a 20-55ºC. Se vertió acetona en la
suspensión para facilitar la precipitación del producto soluble. La
suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agitó
durante 1 a 2 horas. El producto se recuperó por filtración a vacío
y se lavó con 75 mL de acetona adicional. El producto se secó en un
horno de convección hasta peso constante. El rendimiento del
producto en bruto fue 80 a 85 g por una valoración por HPLC y una
pureza del 0-93% por medida del área.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Los subproductos de (O-alquilo)
fenólicos indeseables se eliminaron convirtiendo primeramente la
impureza de O-alquilo en
N-naltrexona-bromuro de metilo en
bruto en su sal alcóxido de sodio utilizando una base fuerte, por
ejemplo, 40 mL de metóxido de sodio al 25% en metanol/agua (220
mL/120 mL). La solución se calentó a 50-65ºC con
500 mL adicionales de metanol. La solución se enfrió a
20-25ºC durante 60-90 minutos. La
sal sódica cristalizó por agitación y se recuperó por filtración a
vacío. Después de secar a 60ºC bajo nitrógeno, la sal sódica pesó
53-55 g.
El producto se regeneró ajustando el pH de una
solución de la sal sódica en metanol/agua (100 mL, relación 5:7,5)
a 0,5-1 con 25 g de ácido bromhídrico al 45%. La
solución se filtró, se añadieron 150 mL de metanol, la temperatura
se ajustó a 50-55ºC y finalmente se enfrió a la
temperatura del baño de hielo. El producto blanco precipitado se
recuperó por filtración a vacío y se lavó con 75 mL de metanol.
Después de secar a 75ºC, el producto purificado pesó \sim45 g. El
producto era 99,5% puro por determinación por HPLC con respecto al
patrón analítico.
El método descrito en lo que antecede es
aplicable a otras N-alquilaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió naltrexona base (40,0 gramos) en
N,N-dimetilformamida (DMF) (50 mL Mallinckrodt, AR)
con calentamiento suave y luego se purgó con nitrógeno seco
doméstico. Se introdujo dosificadamente bromuro de metilo (5 mL,
Aldrich) enfriado a la temperatura de un baño de hielo en una
probeta de 10 mL (\sim5ºC) y se añadió rápidamente al matraz de
reacción. Cuando se colocó en su lugar el aparato de burbujeo, el
matraz de vidrio se calentó a 65ºC durante diez horas. El producto
en bruto se recuperó de la DMF por precipitación con acetona (75 mL,
Mallinckrodt AR) después de un corto periodo de reflujo. Se aisló
un sólido blanco por filtración a vacío y se lavó con acetona
(Mallinckrodt AR). El producto en bruto (22,7 g) se disolvió en
metanol (Mallinckrodt AR)/agua desionizada (110 mL, 80/20), se
trató con carbón (0,5 g, DARCO KB-B, Ba Nº
M-1014) y se dejó cristalizar. El producto similar
a sal (17,2 g) se recristalizó de nuevo en metanol/agua desionizada
(90 mL). El producto, metobromuro de naltrexona, pesó 12,3 gramos
después de secado en una estufa de vacío durante una noche. El
análisis por HPLC indicó que no quedó nada de productos
O-metilados. La base de partida fue la única
impureza restante a una concentración de 0,64 peso/peso. El
producto tenía una pureza de 99,36% en peso por valoración
analítica.
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Ejemplo
4
A un matraz de 250 mL y tres bocas provisto de
un termopar, embudo de adición, condensador y un agitador mecánico,
se añadieron 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra (Aldrich) de nueva aportación bajo un barrido con nitrógeno
seco. La solución se calentó a 55ºC. El embudo de adición se
reemplazó por un embudo para polvo y se añadió naltrexona base
anhidra (39,5 gramos) con agitación. Después de limpiar por lavado
el embudo con 10 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
adicional, la temperatura se ajustó 55-58ºC. El
embudo de adición se colocó sobre el matraz. Por separado se
enfriaron en una probeta 10 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra. Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco
graduado usando un baño de hielo y se midieron 10 mL en forma
líquida en otra probeta fría. El bromuro de metilo líquido y frío y
la
1-metil-2-pirrolidinona
se reunieron y mezclaron. La solución en bromuro de metilo se
vertió en el embudo de adición y luego se añadió gota a gota a la
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. Se notó
una ligera exotermia y la temperatura de la solución ascendió a
66ºC. La temperatura y el tiempo de reacción se ajustaron a 62,5ºC y
nueve horas. Después de una hora, empezó a formarse una suspensión
blanca y fina de metobromuro de naltrexona. Al final de las nueve
horas el calentamiento se discontinuó y la mezcla se dejo enfriar a
temperatura ambiente y se dejó con agitación durante la noche. Se
vertió acetona (75 mL) en la suspensión para facilitar la
precipitación del producto soluble. La suspensión se enfrió a la
temperatura del baño de hielo y se agitó. El producto se recuperó
por filtración a vacío y se lavó con 25 mL de acetona adicional. El
producto se secó hasta peso constante en una estufa de vacío
ajustada a 60ºC. El rendimiento del producto no purificado fue 31,8
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A un matraz de 250 mL de tres bocas provisto de
un termopar, embudo de adición, condensador y un agitador mecánico,
se añadieron 50 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
bajo un barrido con nitrógeno seco. La solución se calentó a 55ºC.
El embudo de adición se reemplazó por un embudo para polvo y se
añadió con agitación naltrexona base anhidra (40 gramos). Después
el embudo se limpió por lavado con 10 mL de
1-metil-2-pirrolidinona,
y la temperatura se ajustó a 55-58ºC. El embudo de
adición se colocó en el matraz. Por separado se enfriaron 10 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra en una probeta. Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un
frasco graduado usando un baño de hielo y se midieron 8 mL en forma
líquida en otra probeta fría. El bromuro de metilo líquido y frio y
1-metil-2-pirrolidinona
se reunieron y mezclaron. La solución de bromuro de metilo se vertió
en el embudo de adición y luego se añadió gota a gota a la
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura de reacción se aumentó a una temperatura fijada de
62,5ºC durante nueve horas. Después de aproximadamente dos horas
empezó a formarse una suspensión blanca y fina de metobromuro de
naltrexona. Al final de las nueve horas se discontinuó el
calentamiento y la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente
y se dejó en agitación durante la noche. Se vertió acetona (75 mL)
en la suspensión para facilitar la precipitación del producto
soluble. La suspensión se enfrió a la temperatura de un baño de
hielo y se agitó. El producto se recuperó por filtración a vacío y
se lavó con 25 mL de acetona adicional. El producto se secó hasta
peso constante en una estufa de vacío ajustada a 60ºC. El
rendimiento del producto no purificado fue 26,9 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A un matraz de 25 mL provisto de condensador y
barra de agitación se añadieron 3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra de nueva aportación (Aldrich) bajo un barrido con nitrógeno
seco. Se añadió naltrexona base anhidra (2,0 gramos) con agitación.
Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco de lectura usando
un baño de hielo y se midieron 0,5 mL en forma líquida en otra
probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la suspensión de
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura y el tiempo de reacción se ajustaron a 72,5ºC y seis
horas. Al final de las seis horas, se discontinuó el calentamiento y
la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se dejó
bajo agitación durante la noche. Se vertió acetona (15 mL) en la
suspensión para facilitar la precipitación del producto soluble. La
suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agitó.
El producto se recuperó por filtración a vacío y se lavó con acetona
adicional. El producto se secó hasta peso constante en una estufa
de vacío ajustada a 60ºC. El rendimiento del producto no purificado
fue 1,77 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A un matraz de 25 mL provisto de un condensador
y barra de agitación se añadieron 3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra de nueva aportación (Aldrich) bajo un barrido con nitrógeno
seco. Se añadió con agitación naltrexona base anhidra (2,0 gramos).
Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco graduado usando
un baño de hielo y se midieron 0,5 mL en forma líquida en otra
probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la suspensión de
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura y el tiempo de reacción y se ajustaron a 57,5ºC durante
doce horas. Al final de este periodo de tiempo, se discontinuó el
calentamiento y la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente
y se dejó bajo agitación durante la noche. Se vertió acetona (15
mL) en la suspensión para facilitar la precipitación del producto
soluble. La suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo
y se agitó. El producto se recuperó por filtración a vacío y se lavó
con acetona adicional. El producto se secó hasta peso constante en
una estufa de vacío ajustada a 60ºC. El rendimiento del producto no
purificado fue 1,87 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A un matraz de 25 mL provisto de un condensador,
conectado a un aparato de burbujeo y con una barra de agitación se
añadieron 3 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra de nueva aportación (Aldrich) bajo un barrido con nitrógeno
seco. Se añadió con agitación naltrexona base anhidra (2,06 gramos).
Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco graduado usando
un baño de hielo y se midieron 0,5 mL en forma líquida en otra
probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la suspensión de
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura y el tiempo de reacción de reacción se ajustaron a 60ºC
y doce horas. Al final de este tiempo, se discontinuó el
calentamiento y la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente
y luego se agitó durante la noche. Se vertió en acetona (15 mL) en
la suspensión para facilitar la precipitación del producto soluble.
La suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se
agitó. El producto se recuperó por filtración a vacío y se lavó con
acetona adicional. El producto se secó una hora en una estufa de
vacío a 60ºC. El rendimiento del producto no purificado fue 1,84
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
A un matraz de 25 mL provisto de un condensador
y barra de agitación se añadieron 5 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra de nueva aportación (Aldrich) bajo un barrido con nitrógeno
seco. Se añadió con agitación naltrexona base anhidra (4,08
gramos). Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco graduado
usando un baño de hielo y se midió 1 mL en forma líquida en otra
probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la suspensión de
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura y el tiempo de reacción se ajustaron a 65ºC y ocho
horas. Después de una hora comenzó a formarse una suspensión blanca.
Al final de las ocho horas, se discontinuó el calentamiento y la
mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se dejó bajo
agitación durante la noche. Se vertió acetona (15 mL) en la
suspensión para facilitar precipitación del producto soluble. La
suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agitó.
El producto se recuperó por filtración a vacío y se lavó con
acetona adicional. El producto se secó hasta peso constante en una
estufa de vacío ajustada a 60ºC. El rendimiento del producto no
purificado fue 3,9 gramos con 93,5% de pureza por medida de área en
análisis por HPLC. Se obtuvieron 3,68 gramos de sal blanca después
de recristalización en metanol/agua y secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A un matraz de 25 mL provisto de un condensador
y barra de agitación se añadieron 3 mL de
1-metil-2-pirrolidinona
anhidra de nueva aportación (Aldrich) bajo un barrido con nitrógeno
seco. Se añadió con agitación naltrexona base anhidra (2,01
gramos). Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un frasco graduado
usando un baño de hielo y se midió 0,5 mL en forma líquida en otra
probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la suspensión de
naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno seco. La
temperatura y el tiempo de reacción se ajustaron a 60ºC y ocho
horas. Al final de las ocho horas, se discontinuó el calentamiento y
la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se dejó bajo
agitación durante la noche. Se vertió acetona (15 mL) en la
suspensión para facilitar precipitación del producto soluble. La
suspensión se enfrió a la temperatura del baño de hielo y se agitó.
El producto se recuperó por filtración a vacío y se lavó con acetona
adicional. El producto se secó hasta peso constante en una estufa
de vacío ajustada a 60ºC. El rendimiento del producto no purificado
fue 1,63 g.
\newpage
Ejemplo
11
A un matraz de 25 mL provisto de un condensador
y barra de agitación se añadieron 5 mL de
N,N-dimetilformamida anhidra (Aldrich) bajo un
barrido con nitrógeno seco. Se añadió con agitación naltrexona base
anhidra (4,11 gramos). Se condensó bromuro de metilo gaseoso en un
frasco graduado usando un baño de hielo y se midió 0,5 mL en forma
líquida en otra probeta fría. El bromuro de metilo se vertió en la
suspensión de naltrexona base bajo un lento barrido con nitrógeno
seco. La temperatura y el tiempo de reacción se ajustaron a 60ºC y
diez horas. Al final de las diez horas, se discontinuó el
calentamiento y la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente
y se dejó bajo agitación durante el fin de semana. Se vertió acetona
(10 mL) en la suspensión para facilitar la precipitación del
producto soluble. La suspensión se enfrió a la temperatura del baño
de hielo y se agitó. El producto se recuperó por filtración a vacío
y se lavó con acetona adicional. El producto se secó hasta peso
constante en una estufa de vacío ajustada a 60ºC durante dos horas.
Se recuperaron 2,89 gramos del producto bruto. La recristalización
en metanol/agua (20 mL, 8:2) proporcionó 2,43 gramos de un producto
cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
A un matraz de 25 mL de tres bocas provisto de
un condensador conectado a un aparato de burbujeo y que contenía
una barra de agitación se añadieron 10 mL de
NN-dimetilformamida anhidra (Aldrich) bajo un
barrido con nitrógeno seco. Se añadió con agitación naltrexona base
anhidra (4,02 gramos). Se conectó una botella de cloruro de metilo
gaseoso a un tubo de dispersión en la solución y se detuvo el
barrido con nitrógeno. El cloruro de metilo se burbujeó en la
solución a 70ºC durante la noche. No se observó producto detectable
tras enfriar. Sin embargo el rendimiento pudo ser mejorado por la
adición de una sal yoduro o bromuro, por ejemplo Nal, NaBr, es
decir, conversión in situ de cloruro de metilo en yoduro de
metilo o bromuro de metilo.
Claims (31)
1. Un proceso para la preparación de un
derivado cuaternario de un morfinano N-sustituido
ternario, comprendiendo dicho proceso poner en contacto un sustrato
de alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con
un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro, que
comprende menos de 0,5% en peso de agua, en donde el sistema
disolvente, comprende un disolvente aprótico dipolar seleccionado el
grupo que consiste en dimetilacetamida, dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
hexametilfosforamida y sus mezclas con un disolvente aprótico
dipolar que constituye al menos 25% en peso del sistema disolvente,
llevándose a cabo la reacción dentro de un intervalo de temperatura
de 55ºC a 85ºC, teniendo el sustrato de alcaloide de morfinano
terciario N-sustituido la estructura de Fórmula 1 y
teniendo el derivado cuaternario la estructura de Fórmula 1A:
en
donde
- \quad
- A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH_{2})-, -CH(A_{1})- o -C(A_{1})=,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi o aciloxi,
- \quad
- cada R es independientemente hidrocarbilo.
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo,
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
- \quad
- Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi aciloxi, -OTHP_{1}, -OSiR_{3}, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs,
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi, -OTHP_{1}, -OSiR_{3}, -OBn, -OBs, -OTs o -OMs y
las líneas de trazos discontinuos entre los
átomos de carbono de las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14,
respectivamente, representan: (i) enlaces sencillos
carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos
carbono-carbono ente las posiciones 6 y 7 y entre
las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones 7 y
8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono
conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con
la condición de que Y no está presente si existe un doble enlace
entre los carbonos de las posiciones 8 y 14.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario está representado por Fórmula 2 y el derivado cuaternario
está representado por la Fórmula 2A:
en
donde
- \quad
- A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH_{2})-, o -CH(A_{1})-,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
Y es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, y
Z es hidroxi, alcoxi o aciloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El proceso de la reivindicación 2, en donde
el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario es: naltrexona
((5\alpha)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona),
oximorfona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona),
oxicodona
((5\alpha)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan
-6-ona), hidromorfona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona),
naloxona
((5\alpha)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona),
nalmefeno
((5\alpha)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol)
o nalbufina ((5\alpha)-17-
(ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,5,14-triol).
(ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,5,14-triol).
4. El proceso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en
donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 4, en donde dicho proceso se lleva a cabo a una presión de menos
de 1,25 atmósferas.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
ó 5 en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al menos 75%
en peso del sistema disolvente.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, 2, 4, 5 ó 6, en donde dicho disolvente aprótico dipolar es
1-metil-2-pirrolidinona.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Y y Z son independientemente -OCH_{3}, -OAc, -OTHP,
-OSiR_{3}, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, o -OMs en donde cada R es
independientemente hidrocarbilo.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de 0,2%
en peso de agua y se mantiene en una atmósfera exenta de humedad en
un recipiente de reacción.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de 0,1%
en peso de agua.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho sistema disolvente anhidro contiene menos de
0,05% en peso de agua.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en donde dicho agente alquilante es un agente metilante.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en donde agente alquilante es bromuro de metilo.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en donde dicho agente alquilante y dicho sustrato están
presentes en una relación molar entre 1:1 y 1,5:1,
respectivamente.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación
11, en donde dicho agente alquilante y dicho sustrato están
presentes en una relación molar de aproximadamente 1,25:1,
respectivamente.
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde dicho sistema disolvente anhidro y dicho sustrato están
presentes en una relación de volumen a peso de 1,5:1 - 1,75:1.
\newpage
17. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario está representado por la Fórmula 3 y el derivado
cuaternario está representado por la Fórmula 3A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
- \quad
- A es -C(O)-_{1} -C(S)-, -C(=CH_{2})-, o -CHA_{1}-,
- \quad
- A_{1} es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión,
- \quad
- Y es H, hidroxi, alcoxi o aciloxi, y
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi, o aciloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El proceso de la reivindicación 17, en donde
el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario es morfina
((5\alpha,6\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinano-3,6-diol),
codeína
((5\alpha,6\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ol),
codeinona
((5\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinano-6-ona)
o 14-hidroxi-codeinona
((5\alpha)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona).
19. El proceso de la reivindicación 17 o 18, en
donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación
17 a 19, en donde dicho procedimiento se lleva a cabo a una presión
de menos de 1,25 atmósferas.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación
17 a 19 ó 20, en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al
menos 75% en peso del sistema disolvente.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano es tebaína.
23. El proceso de la reivindicación 22, en donde
el agente alquilante es bromuro de metilo.
24. El proceso de acuerdo con la reivindicación
22 ó 23, en donde dicho proceso se lleva a cabo a una presión de
menos de 1,25 atmósferas.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación
22 a 24, en donde el disolvente aprótico dipolar constituye al
menos 75% en peso del sistema disolvente.
\newpage
26. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario está representado por la Fórmula 4 y el derivado
cuaternario está representado por la Fórmula 4A:
en
donde
- \quad
- A es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,
- \quad
- R^{1} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo,
- \quad
- R^{2} es hidrocarbilo o sustituido hidrocarbilo, y
- \quad
- X^{\ominus} es un anión, y
- \quad
- Z es hidroxi, alcoxi o aciloxi.
27. El proceso de la reivindicación 1, en donde
el sustituyente Z de Fórmula 1 es hidroxi y la puesta en contacto
del sustrato de alcaloide de morfinano N-sustituido
terciario con el agente alquilante produce una mezcla líquida de
derivados cuaternarios, siendo uno un derivado de
3-alcoximorfinano cuaternario y siendo otro un
derivado de 3-hidroximorfinano cuaternario, y el
proceso comprende además separar el derivado de
3-alcoximorfinano cuaternario del
3-hidroximorfinano cuaternario, comprendiendo la
separación:
poner en contacto la mezcla líquida de derivado
cuaternario con una base fuerte, convirtiendo por tanto el derivado
de 3-hidroximorfinano cuaternario en una sal,
precipitar la sal, pero no el derivado de
3-alcoximorfinano cuaternario en la mezcla líquida,
y
separar la sal precipitada del derivado de
3-alcoximorfinano cuaternario.
28. El proceso de la reivindicación 27, en donde
dicha base fuerte se selecciona de metóxido sódico, hidróxido
sódico y carbonato de potasio.
29. El proceso de la reivindicación 27, que
comprende además recuperar el derivado de
3-hidroximorfinano cuaternario de las sal
precipitada, comprendiendo la recuperación:
disolver la sal precipitada en una mezcla de
metanol/agua,
ajustar el pH de la mezcla metanol/agua a 0,5 a
1, y
someter la mezcla metanol/agua a condiciones en
las cuales el derivado de 3-hidroximorfinano
cuaternario precipita de la mezcla,
en donde dicha mezcla metanol/agua tiene una
relación en volumen de metanol a agua de aproximadamente 2:1.
30. El proceso de la reivindicación 29, en donde
dicho Ph se ajusta con ácido bromhídrico.
31. El proceso de la reivindicación 27, en donde
el derivado de 3-alcoximorfinano cuaternario es un
derivado de 3-metoxi cuaternario de naltrexona o
naloxona.
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