ES2628060T3 - Procedimiento para la preparación de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano - Google Patents

Procedimiento para la preparación de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano Download PDF

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ES2628060T3
ES2628060T3 ES08160701.2T ES08160701T ES2628060T3 ES 2628060 T3 ES2628060 T3 ES 2628060T3 ES 08160701 T ES08160701 T ES 08160701T ES 2628060 T3 ES2628060 T3 ES 2628060T3
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Martin Eipert
Erik Heinz Dr. Lauterbach
Sabrina Heller
Thomas Dinkel
Stephanie Hake
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

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Abstract

Procedimiento para la preparación de una N-alquil morfina cuaternaria o derivado de alcaloide de morfinano de fórmula general (I) a o b**Fórmula** en las que A es -C(O)-, -C(S)-, -C(>=CH2)- o -CHA1-, A1 es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo cíclico, incluyendo alilo y bencilo, R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, seleccionado preferiblemente de restos sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados de 1 a 8 átomos de carbono; X- es un anión, Y es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, OTHP, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, -OMs o -OSiR3, en el que cada R es independientemente hidrocarbilo, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo cíclico, incluyendo alilo y bencilo, partiendo de la N-alquil morfina terciaria o alcaloide de morfinano de fórmula general (II) a o (II) b**Fórmula** en las que Z es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi, OTHP, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, -OMs o -OSiR3, en el que cada R es independientemente hidrocarbilo, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo cíclico, incluyendo alilo y bencilo, a través del zwitterion intermedio de fórmula (III) a o (III) b**Fórmula** que comprende las etapas de: a) añadir un agente alquilante al compuesto de fórmula (II) a o b en presencia de un disolvente dipolar aprótico para obtener una mezcla de reacción; b) añadir una base nucleófila que contiene nitrógeno, fósforo o azufre a la mezcla de reacción para obtener el zwitterion intermedio de fórmula (III) a o b en forma suspendida o disuelta; c) añadir un disolvente que comprende alcohol y/o agua a la mezcla de producto precipitando de ese modo el compuesto de fórmula (III) a o b; d) separar el compuesto precipitado de fórmula (III) a o b de la mezcla restante; y e) suspender el zwitterion intermedio (III) a o b en agua y añadir un compuesto de fórmula HX para producir el producto de fórmula (I) a o b.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano
[0001] La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano.
Antecedentes de la invencion
[0002] Los derivados N-metil cuaternarios de alcaloides de morfinano, tales como la naltrexona ((5a)-17- (ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona, a veces referida como N-ciclopropilmetil-noroximorfona) y la naloxona ((5a)-4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinano-6-ona, a veces referida como N-alil-noroximorfona) tienen propiedades farmacologicas utiles como antagonistas potentes del receptor m. Se unen a receptores perifericos ubicados principalmente en el tracto gastrointestinal, actuan como antagonistas y mitigan eficazmente algunos de los efectos secundarios indeseables de la terapia con opiaceos, tales como estrenimiento y nauseas. Debido a su carga ionica, sin embargo, no atraviesan la barrera hematoencefalica en el sistema nervioso central; por lo tanto, la actividad central de los opiaceos responsables de alivio del dolor no esta bloqueada en presencia de estos derivados cuaternarios.
[0003] En la patente de Estados Unidos No. 4.176.186, Goldberg et al. describen en general la preparacion de derivados cuaternarios de cierto alcaloide de morfinano por cuaternizacion de un alcaloide de morfinano terciario N- sustituido con un agente de metilacion, tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. Goldberg et al. divulgan que el agente de metilacion en si puede ser utilizado como disolvente o, alternativamente, se puede usar otro medio disolvente, tal como metanol, etanol, u otros alcoholes, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, nitrometano o triamida de hexametilfosforico.
[0004] En el documento WO 2004/043964 A2, Cantrell et al. describen un procedimiento para la preparacion y/o recuperacion de alcaloides de morfinano cuaternario. Este proceso comprende poner en contacto un alcaloide de morfinano terciario N-sustituido con un haluro de alquilo en un sistema de disolventes anhidros, en el que el sistema de disolventes comprende un disolvente dipolar aprotico, constituyendo el disolvente dipolar aprotico al menos el 25% en peso del sistema de disolventes. Cantrell et al. describen adicionalmente la recuperacion del alcaloide de morfinano 3-hidroxi mediante la conversion del alcaloide en una sal usando una base fuerte. Ejemplos de estas bases fuertes comprenden metoxido de sodio, NaOH y KOH en metanol/agua. Sin embargo, el proceso de Cantrell et al. resulto dar lugar a alcaloides de morfinano que contienen cantidades considerables del agente alquilante usado en el proceso.
Caracterfsticas de la invencion
[0005] Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de N- alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano con una alta pureza y con alto rendimiento. Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de N-alquil morfina cuaternaria o derivados de alcaloides de morfinano que contienen poco o nada de agente alquilante en el producto final. Otro objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de morfina o derivados de alcaloides de morfinano, cuyo procedimiento permite la recuperacion de materiales de partida sin reaccionar.
[0006] Estos objetivos se consiguen mediante un procedimiento segun la reivindicacion independiente 1. Descripcion detallada de la invencion
[0007] La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de una N-alquil morfina cuaternaria o derivado de alcaloide de morfinano de formula general (I) a o b:
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en las que
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A es -0(0)-, -C(S)-, -C(=CH2)- o -CHAi-,
Ai es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi,
Ri es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
X- es un anion,
Y es hidrogeno, hidroxilo, alcoxi, o aciloxi,
partiendo de la N-alquil morfina terciaria o alcaloide de morfinano de formula general (II) a o (II) b
imagen2
en las que Z es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi , a traves del zwitterion intermedio de formula (III) a o (III) b
imagen3
que comprende las etapas de:
a) anadir un agente alquilante al compuesto de formula (II) a o b en presencia de un disolvente dipolar aprotico para obtener una mezcla de reaccion;
b) anadir una base nucleofila que contiene nitrogeno, fosforo o azufre a la mezcla de reaccion para obtener el zwitterion intermedio de formula (III) a o b en forma suspendida o disuelta;
c) anadir un disolvente que comprende alcohol y/o agua a la mezcla de producto precipitando de ese modo el compuesto de formula (III) a o b;
d) separar el compuesto precipitado de formula (III) a o b de la mezcla restante; y
e) suspender el zwitterion intermedio (III) a o b en agua y anadir un compuesto de formula HX para producir el producto de formula (I) a o b.
[0008] Sorprendentemente, los inventores de la presente invencion encontraron que el uso de una base nucleofila que contiene nitrogeno, fosforo o azufre en la mezcla de reaccion da lugar a un zwitterion intermedio que se puede separar de la mezcla de reaccion como un precipitado. Esto es inesperado ya que se podria suponer que una molecula de zwitterion de formula (III) seria mas o menos soluble en un disolvente polar como alcohol y/o agua. Sin embargo, resulto que a diferencia de esto, el compuesto de formula (III) precipita mediante la adicion de un disolvente que comprende alcohol y/o agua, que es un efecto esencial de la presente invencion.
[0009] La base nucleofila actua ademas como un agente de captura para el agente alquilante sin reaccionar.
[0010] Habitualmente, se anade un agente alquilante en un exceso estequiometrico con el fin de conducir la reaccion hacia la alquilacion del derivado de alcaloide. Sin embargo, el agente alquilante sin reaccionar precipita junto con el derivado de alcaloide deseado y por lo tanto sera parte del producto como contaminante no deseado. Con el fin de obtener un derivado de alcaloide en una pureza muy alta, el exceso de agente alquilante debe eliminarse. Hasta ahora, no existe un procedimiento conocido que pueda proporcionar la separacion de una N-alquil morfina cuaternaria o derivado de alcaloide de morfinano y reducir la cantidad de agente alquilante en el producto final al mismo tiempo.
[0011] En una primera etapa, se alquila una N-alquil morfina terciaria o derivado de alcaloide de morfinano por un
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agente alquilante conocido, habitualmente en presencia de un disolvente dipolar aprotico. Con la adicion de una base nucleofila que contiene nitrogeno, fosforo o azufre en una segunda etapa, la morfina cuaternaria alquilada o el derivado de alcaloide de morfinano se pueden convertir en su zwitterion por desprotonacion del grupo Z, en caso de que Z es hidroxilo, o por desproteccion de Z, en caso de que Z es alcoxi o aciloxi. En cualquier caso, un grupo hidroxilo dara lugar al producto final de formula (I). Ademas, la base nucleofila reacciona con el agente alquilante en exceso. La base nucleofila es alquilada por el agente alquilante consumiendo as! el exceso de agente alquilante.
[0012] En una etapa adicional, se anade un alcohol y/o agua a la mezcla de reaccion haciendo que la N-alquil morfina cuaternaria o derivado de alcaloide de morfinano precipite a partir de la mezcla de reaccion. El compuesto precipitado puede entonces separarse facilmente y finalmente convertirse en un compuesto de formula (I) a o (I) b mediante la adicion de un acido de la formula general HX.
[0013] Tal como se indica anteriormente, Z es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi. Preferiblemente, Z es hidroxilo o alcoxi. Lo mas preferiblemente, Z es hidroxilo o metoxi. En general, Z puede seleccionarse de -OCH3, -OAc-, OTHP, -OSiR3 (en la que cada R es independientemente hidrocarbilo, preferiblemente alquilo inferior), -OBn, -OBz, -OBS, -OTs, o - OMs.
[0014] Del mismo modo, Y se selecciona de hidrogeno, hidroxilo, alcoxi, o aciloxi. Preferiblemente, Y es hidrogeno o hidroxilo. Para las definiciones de Y, todas las definiciones de Z indicadas anteriormente se aplican igualmente.
[0015] El anion X puede ser cualquier anion que puede formar una sal con compuestos de formula (I) a o (I) b. Preferiblemente, X- es un haluro, tal como yoduro, cloruro, o bromuro. Ademas, X- puede seleccionarse de nitrato, sulfato o fosfato. Otros aniones que pueden usarse son borato, aluminato, silicato. Mas preferiblemente, X- es bromuro.
[0016] Se observa que X' no esta necesariamente representando una molecula completa, sino que tambien puede ser un equivalente de carga y representa siempre una carga negativa solo. Por ejemplo, X‘ podrla ser bromuro (una carga negativa, en este caso X- es la molecula/atomo completa), o en el caso de, por ejemplo, sulfato, (SO4)2-, X- es un equivalente de carga de los mismos solo.
[0017] Ri y/o R2 se seleccionan independientemente de hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. Preferiblemente, Ri y/o R2 se selecciona de metilo, etilo, propilo, alilo (-CH2CH=CH2), cloroalilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, o propargilo. R2 puede ser ademas seleccionado preferiblemente de compuestos sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados, de 1 a 8 carbonos.
[0018] En la definicion anterior dada de las formulas (I)-(III), A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH2)- o -CHAi-.
[0019] En una realizacion especlfica de la presente invencion, los compuestos que no han reaccionado de formula (II) a o (II) b que todavla estan contenidos dentro de la mezcla de producto se pueden reciclar. El reciclado se puede lograr mediante la reutilizacion de la mezcla de reaccion anadiendo mas material de partida.
[0020] En una realizacion especlficamente preferida de la presente invencion, el siguiente polimorfo del compuesto de formula (II) a o b se utiliza como material de partida: los datos se proporcionan como dos picos de mediciones de calorimetrla diferencial de barrido (DSC) (para obtener information mas detallada, tambien se hace referencia a las figuras 1A-E) en diferentes disolventes:
Tabla 1
disolvente
Pico 1/°C Pico 2/°C
acetona
138,26 174,80
acetonitrilo
150,85 175,12
acetato de etilo
159,02 174,23
acetato de metilo
159,76 175,15
MTBE (metil terc butil eter)
158,58 174,29
[0021] Cuando se N-alquila la N-alquil morfina terciaria o alcaloide de morfinano, se utiliza un agente alquilante de la formula general R2-L, en el que R2 se define como anteriormente. Preferiblemente, R2 se selecciona de compuestos sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados de 1 a 8 atomos de carbono. L puede ser cualquier grupo saliente, preferiblemente un haluro, como cloruro, bromuro o yoduro, o un sulfato de alquilo. Mas preferiblemente, R2 es metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo o bencilo. Mas preferiblemente, L es cloruro, yoduro, bromuro o metilsulfato. En una realizacion especlficamente preferida, el agente alquilante es bromuro de metilo, preferiblemente como una solution que contiene agua, preferiblemente a una concentration de aproximadamente 40-50% en peso de bromuro de metilo, y lo mas preferido en una concentracion del 48% en peso de MeBr. La solucion puede contener hasta el 2,5% en peso de agua. El resto comprende disolvente aprotico.
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[0022] Al llevar a cabo la alquilacion del derivado de alcaloide, el material de partida de formula (II) a o b se disuelve o suspende en un disolvente polar o dipolar aprotico. Preferiblemente, el disolvente aprotico se selecciona de, pero no se limita a, metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, nitrometano, dimetil acetamida o triamida de hexametilfosforico. Como se menciono anteriormente, la mezcla de reaccion de la etapa a) puede estar en forma de una solucion o suspension. El material de partida puede estar completamente o parcialmente disuelto en el disolvente dipolar aprotico.
[0023] La concentracion del compuesto de formula (II) a o b en el disolvente aprotico puede variar de aproximadamente 20-50% en peso, preferiblemente de 30-40% en peso. Por ejemplo, una concentracion preferida es la del compuesto de formula (II) en DMF de aproximadamente el 36% en peso. La concentracion puede ser ligeramente inferior si se calcula sobre la base del contenido del compuesto de formula (II) en una mezcla del disolvente aprotico y el agente alquilante. A continuation, la proportion es aproximadamente de 20-30% en peso, por ejemplo aproximadamente 27,5% en peso de la formula (II) en una mezcla de DMF y bromuro de metilo.
[0024] El agente alquilante se anade normalmente en una proporcion de material de partida (formula (II)):agente alquilante de 1:2 a 1:6, preferiblemente de aproximadamente 1:3. Como ejemplo, la proporcion de compuesto de formula (II) con respecto a bromuro de metilo podrla ser aproximadamente 1:3,2.
[0025] En una segunda etapa b), se anade una base nucleofila que contiene nitrogeno, fosforo o azufre a la mezcla de reaccion. Preferiblemente, se anade la base nucleofila en una proporcion molar de agente alquilante:base nucleofila en el intervalo de 1:0,3 a 1:6, preferiblemente en una proporcion de 1:2 a 1:4. La base nucleofila se puede seleccionar de aminas primarias, secundarias o terciarias, tiolatos, fosfinas primarias, secundarias o terciarias o fosfazanos. Una persona experta en la materia puede sin una carga indebida seleccionar cualquier base nucleofila que sea capaz de reaccionar con un agente alquilante. Lo mas preferiblemente, la base nucleofila es dietilamina.
[0026] La preparation del zwitterion de formula (III) a o b en la etapa b) se realiza preferiblemente a temperaturas entre 10°C y 100°C, mas preferiblemente a una temperatura de 25-50°C, y lo mas preferiblemente a aproximadamente 35°C.
[0027] En una etapa adicional c) el compuesto de formula (III) a o b se precipita de la mezcla de reaccion. Esta precipitation se consigue mediante la adicion de alcohol y/o agua. Preferiblemente, el alcohol se selecciona de alcoholes miscibles en agua de de 1 a 4 atomos de carbono. Lo mas preferiblemente, el alcohol se selecciona de metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, es adecuada una mezcla de alcohol y agua de aproximadamente 1:1. Por ejemplo, el agua y el metanol se mezclan 1:1 (partes por peso). Sin embargo, tambien otras mezclas se pueden usar, por ejemplo agua:alcohol de 1:2 a 2:1.
[0028] La proporion del disolvente anterior (alcohol y/o agua) con respecto a la mezcla de reaccion (disolvente aprotico + agente alquilante + compuesto de formula (III)) preferiblemente se fija como aproximadamente 1:1, por ejemplo 0,95:1. Sin embargo, tambien pueden seleccionarse otras prporciones segun sea apropiado.
[0029] La proporcion del disolvente anterior (alcohol y/o agua) con respecto a la mezcla de reaccion global (disolvente aprotico + agente alquilante + compuesto de formula (III) + base) es preferiblemente de aproximadamente 1:1,5, por ejemplo aproximadamente 1:1,66.
[0030] Cuando se anade el alcohol y/o agua a la mezcla de reaccion, el compuesto de formula (III) a o b precipita en forma de un zwitterion. Esta precipitacion puede inducirse por enfriamiento de la mezcla de productos hasta una temperatura de entre 15°C y 20°C, preferiblemente 16-17°C.
[0031] Opcionalmente, el material de partida sin reaccionar de formula (II) a o b se puede separar de la mezcla de reaccion. Esta separation puede conseguirse mediante precipitacion o extraction de los compuestos que no han reaccionado con un disolvente adecuado. Mas preferiblemente, el disolvente utilizado para la extraccion puede seleccionarse de ester acetico, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona, terc-butil metil eter, 3-metil-2-butanona, dioxano, diclorometano o tetrahidrofurano.
[0032] Al realizar el proceso indicado anteriormente de acuerdo con la invention, el rendimiento del compuesto de formula (I) a o b es del 60 al 80% en peso, basado en la cantidad de compuesto de formula (II) a o b utilizada como material de partida.
[0033] Tal como se usa en este documento, "Ac" significa acetilo, "Bn" significa bencilo, "B" significa bresilo, "Bz" significa benzollo, "Ms" significa mesilo, "THP" significa tetrahidropiranilo y "Ts" significa tosilo.
[0034] El termino "disolvente anhidro", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a disolventes que contienen menos del 0,5% en peso de agua, preferiblemente mantenido y manipulado bajo gas nitrogeno durante una reaccion.
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[0035] Los terminos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo", tal como se utiliza en el presente documento, describen compuestos o radicales organicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo.
[0036] Estos restos tambien incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifaticos o clclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos comprenden preferiblemente de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 10, mas preferiblemente de 1 a 8 atomos de carbono.
[0037] Los restos "hidrocarbilo sustituido" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de la cadena de carbono esta sustituido por un heteroatomo, tal como nitrogeno, oxlgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxilo, ceto, acilo, aciloxi, nitro, amino terciario, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
[0038] A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo descritos en este documento son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o clclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, alilo, bencilo, hexilo y similares.
[0039] A menos que se indique lo contrario, los grupos alquenilo descritos en este documento son preferiblemente alquenilo inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o clclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares.
[0040] A menos que se indique lo contrario, los grupos alquinilo descritos en el presente documento son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares.
[0041] El termino "acilo", tal como se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica el resto formado por la eliminacion del grupo hidroxilo del grupo -COOH de un acido carboxllico organico, por ejemplo RC(O)-, en el que R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
[0042] El termino "aciloxi", tal como se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a traves de un enlace oxlgeno (-O-), por ejemplo, RC(O)O-, en el que R es como se define en relacion con el termino "acilo".
[0043] Los terminos "arilo" o "ar", tal como se utilizan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo indican grupos aromaticos homoclclicos opcionalmente sustituido, preferiblemente grupos monoclclicos o biclclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la parte del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son el arilo mas preferido.
[0044] Los terminos "halogeno" o "halo", tal como se utilizan en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.
[0045] El termino "haluro" se refiere a iones fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.
[0046] La presente invencion se describe ahora con mas detalle mediante las figuras adjuntas y los ejemplos. Descripcion de las figuras
[0047] Las figuras muestran los picos recibidos a traves de los datos de DSC (Calorimetrla diferencial de barrido) de un polimorfo preferido de la presente invencion (vease tambien la Tabla 1). Se han utilizado los siguientes disolventes en las diferentes mediciones:
Figura 1 A: acetona Figura 1 B: acetonitrilo Figura 1 C: acetato de etilo Figura 1 D: acetato de metilo Figura 1 E: MTBE
Ejemplos
Ejemplo de trabajo 1:
[0048] En un matraz de 500 ml de fondo redondo, se introducen 62,0 g de DMF anhidra y se enfrlan hasta una
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temperatura interna (IT) de 0°C con agitacion lenta. Se condensan 30,0 g de bromuro de metilo a una temperatura externa de -40°C y se dejo caer en DMF frio que tiene una temperatura interna de 0°C.
[0049] La solucion incolora resultante se transfiere a un matraz de fondo redondo de 250 ml. El peso es de 92 g; por lo tanto, esta presente una solucion de aproximadamente 32-33% en peso en DMF.
[0050] En un matraz de 500 ml de tres bocas, se introducen 35,0 g de naltrexona a una temperatura interna de 10- 35°C. Cabe indicar que el material de partida mas preferido es la forma polimorfica de naltrexona que se puede obtener por cristalizacion a partir de acetato de etilo.
[0051] A una temperatura interna de 10-35°C, se anaden rapidamente 92,0 g de la solucion de bromuro de metilo al 32-33% en peso en DMF (en pocos segundos). De este modo, no se produce un cambio de temperatura en la mezcla y el material de partida inicialmente permanece casi sin disolver.
[0052] El aparato se sella y se puede observar, a corto plazo, un aumento bajo de la presion, que vuelve rapidamente a la presion original.
[0053] La suspension de color blanco al principio se agita vigorosamente durante 10 a 20 minutos a una temperatura interna de 15-30°C y, posteriormente, se calienta gradualmente (aproximadamente 1-1,5°C/min) hasta una temperatura interna de 54°C (intervalo admisible de 53-55°C, preferiblemente 54-55°C; temperatura externa maxima = 60°C).
[0054] Tan pronto como se alcanza la temperatura interna deseada de 54°C, la mezcla de reaccion se agita moderadamente a esta temperatura durante al menos 24 h.
[0055] Despues de este tiempo de reaccion, se ha producido una suspension blanca espesa.
[0056] El lote se enfria lentamente bajo agitacion desde una temperatura interna (IT) de 54°C a 2°C (-2 a 4°C). A una IT de 2°C (-2 a 4°C), se anaden lentamente 72,0 g de dietilamina en forma seca a traves de un embudo de goteo con el fin de eliminar un exceso de bromuro de metilo. Al hacerlo, se produce una fuerte reaccion exotermica que, sin embargo, disminuye en 1-2 minutos. La adicion de la base se debe realizar en el comienzo de la adicion bajo circunstancias que aseguren que la temperatura interna de la carga de reaccion inactivada se mantiene por debajo de 45°C. Es optimo llegar a una ITmax a corto plazo de 40 a 45°C. La mezcla de reaccion se lleva de nuevo a temperatura ambiente tan pronto como sea posible (enfriamiento externo con una temperatura externa de 5-15°C).
[0057] La solucion de producto inactivado se agita durante aproximadamente 30-45 minutos a una IT de 20-30°C, y a continuation se enfria adicionalmente a una IT de 17°C (intervalo admisible de 15-20 °C).
[0058] En un recipiente separado, se mezclan 60,0 g de agua con 60,0 g de metanol. Se dejan caer lentamente 120,0 g de la mezcla de metanol-agua mediante un embudo de goteo a la solucion de reaccion moderadamente agitada de IT 17°C (intervalo admisible de 15-30°C) (duration de la adicion: aproximadamente 30 ± 10 minutos). La adicion es ligeramente exotermica (aumento a corto plazo de la temperatura de aproximadamente 5-10°C a una IT de aproximadamente 30°C, despues de la adicion de aproximadamente 1/2 de la mezcla de disolvente global, el producto precipita inmediatamente como una suspension de polvo, blanco y facil de agitar.
[0059] Despues de terminar la adicion, la suspension se agita durante 1-10 horas a una IT de 17°C y se separa por filtration despues de ese tiempo.
[0060] Se lava metilnaltrexona-betaina sobre el filtro una vez con 41,0 g de agua potable (15-30°C). El producto humedo se seca durante la noche a una IT de 50°C (45-55°C) y vacio de 10-50 mbar en un horno de secado. Rendimiento: 27,7-29,4 g (aproximadamente 66-70% en peso) de metilnaltrexona-betaina-trihidratado blanco.
Ejemplo de trabajo 2:
[0061] En un matraz de 500 ml de fondo redondo, se introduce una solucion de 83,4 g de bromuro de metilo en DMA (34,5% en peso).
[0062] En un matraz de 500 ml de tres bocas, se introducen 100,0 g de Naltrexona a una temperatura interna de 10- 35°C. Se anaden 14,8 g de N,N-dimetil acetamida y 4,3 g de agua desionizada.
[0063] A una temperatura interna de 20-25°C, se anaden 241,7 g de la solucion de bromuro de metilo en DMAc. El aparato se sella y se purga en un globo inflable.
[0064] La suspension blanca en primer lugar se calienta hasta una temperatura interna de 55°C. Tan pronto como se alcanza la temperatura interna deseada de 55°C, la mezcla de reaccion se agita moderadamente a esta temperatura durante al menos 24 h.
[0065] Despues de este tiempo de reaccion, se ha producido una suspension espesa de color beige.
[0066] El lote se enfrla lentamente bajo agitacion desde una temperatura interna (IT) de 54°C a 0-5°C. Se anaden 5 lentamente 206,0 g de dietilamina en forma seca a traves de un embudo de goteo con el fin de eliminar un exceso
de bromuro de metilo. Al hacerlo, se produce una fuerte reaccion exotermica que, sin embargo, disminuye en 1-2 minutos. La adicion de la base se debe realizar en el comienzo de la adicion bajo circunstancias que aseguren que la temperatura interna de la carga de reaccion inactivada se mantiene por debajo de 40°C.
10 [0067] La suspension de color beige se agita durante aproximadamente 30 minutos a una IT de 20-25°C. En un
recipiente separado, se mezclan 171,0 g de agua con 171,0 g de metanol. La mezcla de metanol-agua se deja caer lentamente mediante un embudo de goteo a la solucion de reaccion moderadamente agitada, la temperatura interna se mantiene por debajo de 30°C. El lote se enfrla hasta una temperatura interna de 10-15°C y se agita a esta temperatura durante al menos 1 h. La suspension se filtra despues de ese tiempo.
15
[0068] Se lava la metilnaltrexona-betalna sobre el filtro una vez con 117,0 g de agua desionizada. El producto humedo (94,20 g de metilnaltrexona-betalna) se seca durante al menos 16 h a una IT de 45°C y vaclo de 30 mbar en un horno de secado.
Rendimiento: 79,00 g de metilnaltrexona-betalna-trihidratado blanco.
20

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de una N-alquil morfina cuaternaria o derivado de alcaloide de morfinano de formula general (I) a o b
    imagen1
    en las que
    A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH)- o -CHAi-,
    Ai es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo ciclico, incluyendo alilo y bencilo,
    Ri es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,
    R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, seleccionado preferiblemente de restos sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados de 1 a 8 atomos de carbono;
    X- es un anion,
    Y es hidrogeno, hidroxilo, alcoxi, aciloxi, OTHP, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, -OMs o -OSiR3, en el que cada R es independientemente hidrocarbilo, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo ciclico, incluyendo alilo y bencilo,
    partiendo de la N-alquil morfina terciaria o alcaloide de morfinano de formula general (II) a o (II) b
    imagen2
    en las que Z es hidroxilo, alcoxi, o aciloxi, OTHP, -OBn, -OBz, -OBs, -OTs, -OMs o -OSiR3, en el que cada R es independientemente hidrocarbilo, en el que el grupo alquilo puede ser una cadena lineal o ramificada o un grupo alquilo ciclico, incluyendo alilo y bencilo,
    a traves del zwitterion intermedio de formula (III) a o (III) b
    imagen3
    que comprende las etapas de:
    a) anadir un agente alquilante al compuesto de formula (II) a o b en presencia de un disolvente dipolar aprotico para obtener una mezcla de reaccion;
    b) anadir una base nucleofila que contiene nitrogeno, fosforo o azufre a la mezcla de reaccion para obtener el zwitterion intermedio de formula (III) a o b en forma suspendida o disuelta;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    c) anadir un disolvente que comprende alcohol y/o agua a la mezcla de producto precipitando de ese modo el compuesto de formula (III) a o b;
    d) separar el compuesto precipitado de formula (III) a o b de la mezcla restante; y
    e) suspender el zwitterion intermedio (III) a o b en agua y anadir un compuesto de formula HX para producir el producto de formula (I) a o b.
  2. 2. Procedimiento, segun la reivindicacion 1, que comprende ademas reciclar el compuesto de formula (II) a o b sin reaccionar contenido en la mezcla de producto en la etapa a).
  3. 3. Procedimiento, segun la reivindicacion 1 o 2, en el que se utiliza un polimorfo del compuesto de formula (II) a o b como material de partida, caracterizado por los datos de DSC (calorimetrla diferencial de barrido) que tienen picos principales en los valores indicados en la tabla 1.
  4. 4. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente alquilante se representa por la formula general R2-L, en la que
    R2 se define como antes, preferiblemente metilo, etilo, propilo, alilo, ciclopropilo o bencilo; y L es un haluro o un alquilsulfato, preferiblemente cloruro, yoduro, bromuro o metilsulfato.
  5. 5. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente alquilante es bromuro de metilo, preferiblemente agua que contiene bromuro de metilo.
  6. 6. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente dipolar aprotico se selecciona de metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, nitrometano, dimetil acetamida o triamida de hexametilfosforico.
  7. 7. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reaccion en la etapa a) esta en forma de una solucion o suspension.
  8. 8. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la base nucleofila se selecciona de aminas primarias, secundarias o terciarias, tiolatos, fosfinas primarias, secundarias o terciarias o fosfazanos, en el que la base nucleofila es preferiblemente dietilamina.
  9. 9. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el alcohol utilizado en la etapa c) se selecciona de alcanoles miscibles en agua de 1-4 atomos de carbono, en el que el alcanol se selecciona preferiblemente de metanol, etanol, alcohol isopropllico, terc-butanol o mezclas de los mismos.
  10. 10. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la formacion del zwitterion intermedio de formula (III) a o b en la etapa b) se lleva a cabo a temperaturas entre 10°C y 100°C, preferiblemente entre 25°C y 50°C y lo mas preferiblemente a aproximadamente 35°C.
  11. 11. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la precipitacion en la etapa c) es inducida por enfriamiento de la mezcla de productos hasta una temperatura entre 15°C y 20°C, preferiblemente de 16 a 17°C.
  12. 12. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la proportion molar de agente alquilante con respecto a base nucleofila es de 1:0,3 a 1:6, preferiblemente, en el que la proporcion molar es de 1:2 a 1:4.
  13. 13. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el producto obtenido en la etapa e) se purifica, preferiblemente mediante cristalizacion.
  14. 14. Procedimiento, segun la reivindicacion 2, en el que el reciclaje del compuesto de formula (II) a o b sin reaccionar se lleva a cabo mediante la separation del compuesto de la mezcla de reaccion mediante precipitacion o extraction con un disolvente adecuado, en el que el disolvente utilizado para la extraccion se selecciona preferiblemente de ester acetico, 2-butanona, 4-metil-2-pentanona, terc-butil metil eter, 3-metil-2-butanona, dioxano, diclorometano o tetrahidrofurano.
  15. 15. Procedimiento, segun una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el rendimiento del compuesto de formula (I) a o b es del 60 al 80% en peso en base a la cantidad de compuesto de formula (II) a o b utilizada como material de partida y/o en el que el compuesto HX anadido en la etapa e) se anade como agua que contiene una solucion de aproximadamente el 50% en peso, en el que el agua que contiene una solucion es preferiblemente HBr al 48% en peso.
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