ES2560537T3

ES2560537T3 - Procesos para aumentar el rendimiento de la hidrólisis del grupo 3-O-metilo y 17-N-nitrilo en la preparación de derivados alcaloides opiáceos

Info

Publication number: ES2560537T3
Application number: ES09789378.8T
Authority: ES
Inventors: Brenda E. Allen
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2016-02-19
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: CA2738250A1; EP2344507B2; PL2344507T5; WO2010039214A1; EP2344507B1; EP2344507A1; AU2009300384B2; AU2009300384A1; ES2560537T5; PL2344507T3; CA2738250C; US20100081814A1; US8227608B2

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto que comprende la fórmula (II), comprendiendo el proceso poner en contacto un compuesto que comprende la fórmula (I) con un agente de hidrólisis para formar el compuesto que comprende la fórmula (II)**Fórmula** donde: R1, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR7 y {-}OR7; R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; X es un heteroátomo; y donde el agente de hidrólisis es un hidróxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2; la proporción molar del compuesto que comprende la fórmula (I) y el agente de hidrólisis es de 1:5 a 1:9; la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico; la reacción se realiza a un pH de al menos 12,0; y la reacción se realiza a una temperatura de 150 ºC a 200 ºC, y donde la proporción en peso del disolvente y el compuesto de fórmula (I) es de 2:1 a 10:1.

Description

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DESCRIPCION

Procesos para aumentar el rendimiento de la hidrolisis del grupo 3-O-metilo y 17-N-nitrilo en la preparacion de derivados alcaloides opiaceos

Campo de la invencion

La presente invencion generalmente se refiere a procesos para sintetizar alcaloides opiaceos. En particular, la presente invencion proporciona procesos para reciclar impurezas en intermedios utiles durante la smtesis de alcaloides opiaceos.

Antecedentes de la invencion

La tebama es un alcaloide opiaceo. Aunque la tebama no se usa terapeuticamente por si sola, se pueden convertir industrialmente en diversos alcaloides opiaceos terapeuticamente importantes, incluyendo oxicodona, oximorfona, nalbufina, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. La buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de la tebama con potente analgesia de aproximadamente veinticinco a cuarenta veces tan potente como la morfina, y esta indicada para el tratamiento del dolor cronico moderado o intenso o para el tratamiento de la adiccion a los opiaceos. El documento CN101260111 divulga un metodo de preparacion de un intermedio de buprenorfina clorhidrato.

Una serie de reacciones qwmicas convierten la tebama en 3-O-metil-N-ciano-buprenorfina (cuyo nombre quimico es

6.14- etenomorfinan-17-carbonitrilo, 4,5-epoxi-18,19-dihidro-7-(1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil)-3,6-dimetoxi-). Despues, una reaccion de hidrolisis convierte la 3-O-metil-N-ciano-buprenorfina en norbuprenorfina (cuyo nombre quimico es

6.14- etenomorfinan-7-metanol, a-(1,1-dimetiletil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-). No obstante, durante la reaccion de hidrolisis, se forma el intermedio parcialmente hidrolizado, 3-O-metil-norbuprenorfina. La 3-O- metil-norbuprenorfina es una impureza que tiene que eliminarse para alcanzar la pureza y el rendimiento mas altos del producto, norbuprenorfina. Dado que los niveles de la impureza 3-O-metil-norbuprenorfina pueden ser tan elevados como del 10%, esta etapa del proceso reduce significativamente el rendimiento final de la buprenorfina. Por tanto, existe la necesidad de un proceso para reducir la formacion de 3-O-metil-norbuprenorfina o reciclarla de nuevo al proceso de produccion de la buprenorfina.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un proceso para la conversion de 3-O-metil-norbuprenorfina en norbuprenorfina y un proceso para reciclar la 3-O-metil-norbuprenorfina de nuevo en la produccion de buprenorfina. De acuerdo con lo anterior, un aspecto de la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto que comprende la formula (II). El proceso comprende poner en contacto un compuesto que comprende la formula (I) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (II):

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donde:

R1, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

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R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR7 y {-}OR7;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

X es un heteroatomo; y

donde el agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2; la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (I) y el agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9; la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico; la reaccion se realiza a un pH de al menos 12,0; y la reaccion se realiza a una temperature de 150 °C a 200 °C, y donde la proporcion en peso entre el disolvente y el compuesto de formula (I) es de 2:1 a 10:1.

Una realizacion de la invencion abarca un proceso para la preparacion de un compuesto que comprende la formula (IIa). El proceso comprende poner en contacto un compuesto que comprende la formula (la) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (IIa):

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donde el agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2; la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (Ia) y el agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9; la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico; la reaccion se realiza a un pH de al menos 12,0; y la reaccion se realiza a una temperature de 150 °C a 200 °C, y donde la proporcion en peso entre el disolvente y el compuesto de formula (Ia) es de 2:1 a 10:1.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto que comprende la formula (II). El proceso comprende (a) poner en contacto un compuesto que comprende la formula (Ib) con un primer agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (II) y un compuesto que comprende la formula (I) y (b) aislar el compuesto que comprende la formula (I) y poner en contacto con un segundo agente de hidrolisis pare formar cantidades adicionales del compuesto que comprende la formula (II):

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donde:

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X es un heteroatomo; y

donde el primero y el segundo agentes de hidrolisis son cada uno un hidroxido de un metal del grupo 1 o grupo 2, la proportion molar del compuesto que comprende la formula (Ic) y el primer agente de hidrolisis es de 1:9 a 1:15, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (la) y el segundo agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan en presencia de un disolvente organico, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a un pH de al menos 12,0 y las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a una temperatura de 150 °C a 200 °C.

Una realization de este aspecto adicional de la invention abarca un proceso para la preparation de un compuesto que comprende la formula (lla). El proceso comprende (a) poner en contacto un compuesto que comprende la formula (Ic) con un primer agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (lla) y un compuesto que comprende la formula (a.C.) y (b) aislar el compuesto que comprende la formula (la) y poner en contacto con un segundo agente de hidrolisis para formar cantidades adicionales del compuesto que comprende la formula (lla):

donde el primero y el segundo agentes de hidrolisis son cada uno un hidroxido de un metal del grupo 1 o grupo 2, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (lc) y el primer agente de hidrolisis es de 1:9 a 1:15, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (la) y el segundo agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan en presencia de un disolvente organico, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a un pH de al menos 12,0 y las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a una temperatura de 150 °Ca 200 °C.

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Aspectos adicionales y repeticiones de la invencion se describen con mas detalle mas adelante.

Description detallada

Se ha descubierto que la 3-O-metil-norbuprenorfina se puede usar como material de partida para producir norbuprenorfina. Este descubrimiento proporciona un modo de aumentar el rendimiento global de la norbuprenorfina durante su smtesis a partir de tebama. Espetificamente, el subproducto, la 3-O-metil-norbuprenorfina, formado durante la hidrolisis de la 3-O-metil-N-ciano-buprenorfina se puede aislar, convertir en norbuprenorfina y despues combinar con la norbuprenorfina producida anteriormente. De este modo, el proceso de reciclado aumenta el rendimiento de norbuprenorfina y, en ultima instancia, incrementa el rendimiento de la buprenorfina. Por tanto, en el presente documento se proporcionan procesos para la smtesis de alcaloides opiaceos 3-hidroxi a partir de alcaloides opiaceos 3-sustituidos y/o 3-sustituidos-N-ciano.

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(I) Sintesis de compuestos que comprenden la formula (II) a partir de compuestos que comprenden la formula (I)

Un aspecto de la invencion proporciona un proceso para la conversion de un alcaloide opiaceo 3-O-sustituido en un alcaloide opiaceo 3-hidroxi. En particular, el proceso comprende la hidrolisis de un alcaloide opiaceo 3-0-sustituido que comprende la formula (II) para producir un alcaloide opiaceo 3-hidroxi que comprende la formula (II), Para los fines de ilustracion, el esquema de reaccion 1 representa la formacion del compuesto que comprende la formula (II) de acuerdo con este aspecto de la invencion.

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donde:

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR7y {-}OR7;

X es un heteroatomo; y

donde el agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2; la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (I) y el agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9; la reaccion se realiza en presencia de un disolvente organico; la reaccion se realiza a un pH de al menos 12,0; y la reaccion se realiza a una temperatura de 150 °C a 200°C, y donde la proportion en peso entre el disolvente y el compuesto de formula (I) es de 2:1 a 10:1.

En una realization del proceso R1, R6, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido, y X es oxigeno. En una repetition de esta realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno. En otra realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno y X es oxigeno. En otra realizacion, R1 y R6 son metilo. En una repeticion de esta realizacion, X es oxigeno. En una repeticion adicional, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido.

En una realizacion ejemplar, el compuesto que comprende la formula (II) es norbuprenorfina que comprende la formula (IIa):

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(a) Mezcla de reaccion

El proceso que comprende formar una mezcla de reaccion que incluye un compuesto que comprende la formula (I), Diversos compuestos que comprenden la formula (I) son adecuados para su uso en el proceso. En una realizacion del proceso, para el compuesto que comprende la formula (I), R1, R6, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido, y X es oxfgeno. En una repeticion de esta realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno. En otra realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno y X es oxfgeno. En otra realizacion, R1 y R6 son metilo. En una repeticion de esta realizacion, X es oxfgeno. En una repeticion adicional, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido.

En una realizacion ejemplar del proceso, comprendiendo el compuesto de formula (I) es 3-O-metil-norbuprenorfina que comprende la formula (Ia):

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Ademas del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia), la mezcla de reaccion tambien incluye un agente de hidrolisis. Normalmente, el agente de hidrolisis es un compuesto que tiene un pKa superior a aproximadamente 12,0. El agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2 (tal como, por ejemplo, KOH y Ca(OH)2 y similares). En una realizacion ejemplar, el agente de hidrolisis puede ser hidroxido potasico. La proporcion molar del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) con el agente de hidrolisis puede y variara. La proporcion molar del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) y el agente de hidrolisis es de aproximadamente 1:5 a 1:9. En algunas realizaciones, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (II) o (Ia) y el agente de hidrolisis puede ser de 1:5, de aproximadamente 1:6, de aproximadamente 1:7, de aproximadamente 1:8, o 1:9.

La mezcla de reaccion, como se detalla en el presente documento, tambien incluye un disolvente organico. Diversos disolventes organicos son adecuados para su uso en el proceso de la invencion. Los disolventes organicos adecuados incluyen, entre otros, t-butil metileter, dietilenglicol, trietilenglicol y combinaciones de los mismos. En una realizacion ejemplar, el disolvente puede ser dietilenglicol. La proporcion molar del disolvente y el compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) puede variar. La proporcion en peso del disolvente y el compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) es de 2:1 a 10:1. En algunas realizaciones, la proporcion en peso del disolvente y el compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) puede ser 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, o 10:1. En una realizacion preferida, la

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proporcion en peso del disolvente y el compuesto que comprende la formula (I) o (la) puede ser de aproximadamente 5:1.

(b) Condiciones de la reaccion

La reaccion de hidrolisis se realiza a una temperatura que vana de 150 °C a 200 °C. En algunas realizaciones, la temperatura de la reaccion puede ser 150 °C, 155 °C, 160 °C, 165 °C, 170 °C, 175 °C, 180 °C, 185 °C, 190 °C, 195 °C o 200 °C. La reaccion se realiza, preferentemente, a presion ambiente y, preferentemente, a una atmosfera inerte (por ejemplo, nitrogeno o argon).

El pH de la mezcla de reaccion sera de al menos pH 12,0. En una realizacion ejemplar, el pH de la mezcla de reaccion puede variar de aproximadamente un pH de 13,0 a aproximadamente 14,0. Dependiendo del agente de hidrolisis, el pH de la mezcla de reaccion tambien se puede ajustar con un agente modificador del pH adecuado para alcanzar el valor de pH deseado. Los expertos en la materia estan familiarizados con agentes modificadores del pH adecuados.

Normalmente, se deja proceder la reaccion durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se ha completado, determinado mediante cromatograffa (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una “reaccion completad” generalmente significa que la mezcla de reaccion contiene una cantidad significativamente disminuida del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) y una cantidad significativamente aumentada del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) en comparacion con las cantidades de cada uno presente al principio de la reaccion. Mas espedficamente, generalmente se deja que la reaccion proceda hasta el nivel del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) ya no aumenta. Normalmente, se deja que la reaccion proceda durante un periodo de tiempo que vana de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas o, preferentemente, de aproximadamente 3 horas al de sus hidroxidos (tales como, por ejemplo, las realizaciones, la duracion de la reaccion puede ser de aproximadamente 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 9,0, 10, 11, o 12 horas. En una realizacion ejemplar, se deja que la reaccion proceda de aproximadamente cuatro a aproximadamente cinco horas.

Tras la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se enfna. La mezcla de reaccion se puede enfriar hasta una temperatura que vana de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C o, mas preferentemente, a aproximadamente 90 °C. La mezcla de reaccion tambien se puede diluir mediante la adicion de agua. Para facilitar el aislamiento del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa), el pH de la mezcla de reaccion normalmente se reduce hasta un valor que vana de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0, donde el compuesto que comprende la formula (II) o (lla) precipita. Los expertos en la materia apreciaran que se pueden usar diversos agentes reductores del pH para reducir el pH de la mezcla de reaccion. Ejemplos de agentes reductores del pH adecuados incluyen, entre otros, H2SO4, HCl, HBr, HI, HNO3, HCO3, HCO4, HBrO4 HO3, HO4, CF3SO3H, MeSO3H, H3PO4, poli H3PO4, acido p-metiltoluenosulfonico y combinaciones de los mismos. En una realizacion ejemplar, el pH de la mezcla de reaccion se puede reducir mediante la adicion de H2SO4. El compuesto precipitado que comprende la formula (II) o (lla) se puede separar facilmente de la mezcla de reaccion usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia.

El compuesto que comprende la formula (II) o (lla) se puede purificar adicionalmente mediante recristalizacion. Normalmente, la recristalizacion se realiza en un sistema disolvente que comprende un disolvente protico y un disolvente aprotico. Los ejemplos de disolventes proticos adecuados incluyen, entre otros, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, s-butanol, t-butanol, acido formico, acido acetico, agua y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de disolventes aproticos adecuados incluyen acetona, acetonitrilo, benceno, dietoximetano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N- dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis(2-metoxietil)eter, N,N-dimetilacetamida (DMAC), N-metil-2- pirrolidinona (NMP), acetato de etilo, formiato de etilo, etilmetilcetona, formamida, hexacloroacetona, hexametilfosforamida, acetato de metilo, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloruro de metileno, nitrobenceno, nitrometano, propionitrilo, sulfolano, tetrametilurea, tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, triclorometano, y combinaciones de los mismos. En una realizacion preferida, el sistema disolvente comprende metanol y acetonitrilo. En una realizacion ejemplar, el compuesto que comprende la formula (II) o (lla) puede recristalizarse en un sistema disolvente mixto de metanol al 57 % en acetonitrilo. La mezcla que comprende el sistema disolvente y el compuesto bruto que comprende la formula (II) o (lla) puede calentarse para facilitar la disolucion de los solidos. El disolvente se puede eliminar de la mezcla mediante destilacion. Preferentemente, se puede eliminar al menos aproximadamente el 40 % del disolvente, mas preferentemente de aproximadamente 40 % a aproximadamente 50 % del disolvente e, incluso mas preferentemente se puede eliminar de aproximadamente 50 % a aproximadamente 55 % del disolvente. Normalmente, la mezcla concentrada se enfna hasta una temperatura inferior a aproximadamente 10 °C para facilitar la cristalizacion del compuesto que comprende la formula (II) o (lla).

El rendimiento y la pureza del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) pueden variar. En general, el ensayo del peso del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) es superior a aproximadamente 90%. En una realizacion, el ensayo del peso del compuesto la formula (II) o (IIa) puede variar de aproximadamente 90 % a aproximadamente 95 %. En otra realizacion, el ensayo del peso del compuesto la formula (II) o (lla) puede variar de

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aproximadamente 95 % a aproximadamente 99 %. En una realization adicional, el ensayo del peso del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) puede ser superior a aproximadamente 99 %. El rendimiento molar de la conversion del compuesto que comprende la formula (I) o (la) y el compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) generalmente es de al menos aproximadamente 65%. En general, el rendimiento molar puede variar de aproximadamente 65 % a aproximadamente 80 %. En algunas realizaciones, el rendimiento molar puede ser de aproximadamente 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 % o 80 %. En una realizacion preferida, el rendimiento molar puede variar de aproximadamente 65 % a aproximadamente 70 %.

(II) Sintesis de compuestos que comprenden la formula (II)

Otro aspecto de la invention proporciona un proceso para preparar un compuesto que comprende la formula (II) de un compuesto que comprende la formula (Ib). En particular, el proceso comprende poner en contacto el compuesto que comprende la formula (Ib) con un primer agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (II) y un compuesto que comprende la formula (I). El proceso comprende adicionalmente aislar el compuesto que comprende la formula (I) y ponerlo en contacto con un segundo agente de hidrolisis para formar cantidades adicionales del compuesto que comprende la formula (II), donde el primero y el segundo agente de hidrolisis son cada uno un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2, la proportion molar del compuesto que comprende la formula (Ic) y el primer agente de hidrolisis es de 1:9 a 1:15, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (Ia) y el segundo agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan en presencia de un disolvente organico, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a un pH de al menos 12,0 y las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a una temperatura de 150 °C a 200 °C.

Para fines de ilustracion, el esquema de reaction 2 representa la formation del compuesto que comprende la formula (II) de acuerdo con este aspecto de la invencion.

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donde:

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X es un heteroatomo.

En una realizacion ejemplar, el compuesto que comprende la formula (II) es norbuprenorfina, que comprende la formula (IIa) y el compuesto que comprende la formula (I) es 3-O-metIl-norbuprenorfina, que comprende la formula (Ia):

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(a) etapa (a) del proceso

La etapa (a) del proceso que comprende formar una mezcla de reaccion que incluye un compuesto que comprende la formula (Ib). Diversos compuestos que comprenden la formula (Ib) son adecuados para su uso en el proceso. En una realization del proceso, para el compuesto que comprende la formula (Ib), R1, R6, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido, y X es oxigeno. En una repetition de esta realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno. En otra realizacion, R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno y X es oxigeno. En otra realizacion, R1 y R6 son metilo. En una repeticion de esta realizacion, X es oxigeno. En una repeticion adicional, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido.

En una realizacion ejemplar, el compuesto que comprende la formula (Ib) es 3-O-metil-N-ciano-buprenorfina que comprende la formula (Ic):

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Ademas del compuesto que comprende la formula (Ib) o (Ic), la mezcla de reaccion tambien comprende un primer agente de hidrolisis. Los agentes de hidrolisis adecuados se han detallado anteriormente en la section (I)(a). El primer agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2. En una realizacion ejemplar, el primer agente de hidrolisis puede ser hidroxido potasico. La proportion molar del compuesto que comprende la formula (Ib) o (Ic) y el primer agente de hidrolisis es de 1:9 a 1:15. En algunas realizaciones preferidas, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (Ib) o (Ic) y el primer agente de hidrolisis puede ser 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, o 1:15. La mezcla de reaccion tambien comprende un disolvente inorganico, como se ha detallado anteriormente en la seccion (I)(a).

Como se ha detallado anteriormente en la seccion (I)(b), la temperatura y el pH de la reaccion de hidrolisis pueden variar. La etapa (a) del proceso se realiza a una temperatura que varia de 150 °C a 200 °C. La reaccion de la etapa (a) se realiza a un pH de al menos aproximadamente 12,0 o, mas preferentemente, a un pH de aproximadamente 13,0 a aproximadamente 14. La reaccion de la etapa (a) se deja proceder hasta el nivel del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) ya no aumenta, como se ha detallado anteriormente en la seccion (I)(b). Tras la finalization de la etapa (a), la cantidad del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) en la mezcla de reaccion puede variar de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de la cantidad total del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) y el compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) en la mezcla de reaccion. En

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algunas realizaciones, la cantidad del compuesto que comprende la formula (I) o (la) en la mezcla de reaction puede ser de aproximadamente 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 % en peso de la cantidad total de los compuestos en la mezcla.

(b) etapa (b) del proceso

La etapa (b) del proceso comprende aislar el compuesto que comprende la formula (I) o (la) que se formo durante la etapa (a) del proceso. Normalmente, el compuesto que comprende la formula (I) o (la) se aisla diluyendo la mezcla de reaccion con agua, donde el compuesto que comprende la formula (I) o (la) precipita de la mezcla de reaccion diluida, pero el compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) permanece en la solution. La cantidad de agua anadida a la mezcla de reaccion puede variar. Normalmente, la proportion en peso de agua y el compuesto que comprende (Ib) o (Ic) varia de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 50:1. En una realization preferida, la proporcion en peso de agua y el compuesto que comprende (Ib) o (Ic) puede variar de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 30:1. El compuesto precipitado que comprende la formula (I) o (Ia) se puede recoger usando procedimientos conocidos por los expertos en la materia. El compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) que permanece en la mezcla de reaccion resultante se puede aislar reduciendo el pH de la mezcla, como se ha detallado anteriormente en la seccion (I)(b).

La etapa (b) del proceso comprende adicionalmente poner en contacto el compuesto aislado que comprende la formula (I) o (Ia) con un segundo agente de hidrolisis para formar cantidades adicionales del compuesto que comprende la formula (II) o (IIa). Los agentes de hidrolisis adecuados se detallan anteriormente y son hidroxidos de metales del grupo 1 o el grupo 2. En una realizacion ejemplar, el segundo agente de hidrolisis puede ser hidroxido potasico. La proporcion molar del compuesto que comprende la formula (I) o (Ia) y el segundo agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9 como se ha detallado en la section (I)(a). Los disolventes organicos adecuados, asi como las condiciones de la reaccion tales como el intervalo de temperatura y de pH son como se detalla en la etapa (a). El compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) formado durante la etapa (b) se puede aislar y purificar como se ha detallado anteriormente en la seccion (I)(b).

El compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) preparado mediante el proceso de la presente invention puede ser un producto final en si mismo o se puede derivar en una o mas etapas, para dar otros intermedios o productos finales. Como ejemplo, el compuesto que comprende la formula (II) o (IIa) puede sufrir N-alquilacion, donde se anade un grupo ciclopropilmetilo para formar buprenorfina.

El compuesto que comprende cualquiera de las formulas (I) o (II) puede tener una actividad optica (-) o (+) con respecto a la rotation de la luz polarizada, basada en si el material de partida usado esta en forma absoluta del opiaceo (-) o (+) Mas especificamente, cada centro quiral puede tener una configuration R o S. Para los fines de ilustracion, los atomos de anillo de un compuesto de morfinano se enumeran como se indica en el diagrama siguiente:

imagen11

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener al menos seis centros quirales, es decir los carbonos C5, C6, C7, C9, C13 y C14 En general, C5 y C6 tienen cada uno una configuracion R, pero la configuracion de C7, C9, C13 y C14 puede variar. La configuracion de C7, C9, C13 y C14, respectivamente, puede ser RRSS, RSRR, SRSS, o SSRR, siempre que los carbonos C15 y C16 estan ambos en la cara alfa o la cara beta de la molecula.

La invencion tambien abarca el uso de sales farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales ejemplares incluyen, sin limitaciones, clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, acido tartarico, acido malico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucuronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato, fluoruro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo y similares.

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DEFINICIONES

El termino “acilo”, como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, indica el resto formado mediante la eliminacion del grupo hidroxi del grupo COOH de un acido carboxflico organico, por ejemplo RC(O)-, n el que R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.

El termino “aciloxi”, como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido a traves de un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo RC(O)O-, donde R es como se define en relacion con el termino “acilo”.

El termino “alquilo” como se usa en el presente documento describe grupos que son, preferentemente, alquilo inferior que contiene de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada o dclico e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.

Los terminos “halogeno” o “halo”, como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, hacen referencia a cloro, bromo, fluor y yodo.

El termino “heteroatomo” significara atomos distintos de carbono e hidrogeno.

Los terminos “heterociclo” o “heterodclico” como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo, indican grupos aromaticos o no aromaticos, monodclicos o bidclicos, completamente saturados o insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo y, preferentemente, 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene, preferentemente, 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono o heteroatomo. Los grupos heterociclo ejemplares incluyen heteroaromaticos como se describe mas adelante. Las sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

El termino “heteroarilo”, como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo indica grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tiene al menos un heteroatomo en al menos un anillo y, preferentemente, 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene, preferentemente, 1 o 2 atomos de oxfgeno y/o de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo y esta unido al resto de la molecula a traves de un carbono. Heterorarilos ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Las sustituyentes ejemplares incluyen uno o mas de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

Los terminos “hidrocarburo” e “hidrocarbilo” como se usan en el presente documento describen compuestos organicos o radicales que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo. Estos restos tambien incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifatico o dclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. A menos que se indique lo contrario, estos restos comprenden, preferentemente, de 1 a 20 atomos de carbono.

La expresion “grupo protector” como se usa en el presente documento indica un grupo capaz de proteger un oxfgeno que, despues de la reaccion para la que se emplea la proteccion, se puede eliminar sin alterar el resto de la molecula. Grupos protectores ejemplares incluyen eteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr), p- metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acetales (por ejemplo, metoximetilo (MOM), p metoxietoximetilo (MEM), tetrahidropiranilo (THP), etoxietilo (EE), metiltiometilo (mTm), 2 metoxi-2-propilo (MOP), 2 trimetilsililetoximetilo (SEM)), esteres (por ejemplo, benzoato (Bz), carbonato de alilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetilo), eteres de sililo (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililol (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Diversos grupos protectores y la smtesis de los mismos se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Los restos “hidrocarbilo sustituidos” descritos en el presente documento son restos de hidrocarbilo que estan sustituidos con al menos un atomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que un atomo de carbono de la cadena esta sustituido con un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre o un atomo de halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxiprotegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.

Al introducir elementos de la presente invencion o la o las realizaciones preferidas de los mismos, se entiende que los artfculos "un", "uno/a", "el/la" y "dicho/a" significan que hay uno o mas de los elementos. Con los terminos "que

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comprende", ""que incluye" y que tiene" se pretende que sean inclusivos y que signifiquen que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes se han incluido para demostrar las realizaciones preferidas de la invencion. Los expertos en la materia apreciaran que las tecnicas divulgadas en los siguientes ejemplos representan tecnicas descubiertas por los inventores que funcionan bien en la practica de la invencion.

Ejemplo 1: Sintesis de norbuprenorfina a partir de 3-O-metil-norbuprenordina -1er ciclo

A un reactor de Hastelloy C-276 se anadieron 16,2 g de granulos de hidroxido potasico (KOH) y 72,5 ml de dietilenglicol (DEG). La mezcla se agito y se calento (hasta aproximadamente 80 °C-113 °C) para disolver el KOH. Despues se anadieron 14,5 g de 3-O-metil-norbuprenorfina y la mezcla de reaccion se calento hasta 185 °C durante 5,25 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta aproximadamente 90 °C. Se anadieron aproximadamente 500 ml de agua desionizada a la mezcla de reaccion y el pH de la mezcla de reaccion (~13,8) se ajusto a un pH 8,6 mediante la adicion de aproximadamente 9 ml de acido sulfurico concentrado (H2SO4) y los solidos se filtraron. Los solidos se volvieron a suspender en agua y se calentaron hasta aproximadamente 50-80 °C con agitacion durante aproximadamente 1 hora. Despues enfriar la resuspension hasta la temperatura ambiente, los solidos se filtraron y se secaron. El producto se analizo mediante HPLC; se produjeron 11,3 g de norbuprenorfina con un ensayo de aproximadamente 90 % en peso/peso y un rendimiento molar de aproximadamente 80 %.

Ejemplo 2: Sintesis de norbuprenorfina a partir de 3-O-metil-norbuprenordina -2° ciclo

A un reactor de Hastelloy C-276 se anadieron granulos de KOH (12,5 g) y DEG (56,15 ml) y la mezcla se agito y se calento (hasta aproximadamente 80 °C-108 °C) para disolver el KOH. Despues se anadieron 11,23 g de 3-O-metil- norbuprenorfina y la mezcla de reaccion se calento hasta 185 °C durante aproximadamente 4,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta aproximadamente 90 °C y se diluyo con 500 ml de agua desionizada. La mezcla se filtro para eliminar todos los solidos y el pH del filtrado (-13,47) se ajusto a un pH 8,66 mediante la adicion de aproximadamente 7,5 ml de acido sulfurico. Los solidos se filtraron y se procesaron esencialmente como se describe en el ejemplo 1. La norbuprenorfina producida tuvo un ensayo de aproximadamente 92,5% en peso/peso y un rendimiento molar de 73 %.

Ejemplo 3: Sintesis de norbuprenorfina a partir de 3-O-metil-norbuprenordina -3er ciclo

A un reactor de Hastelloy C-276 se anadieron granulos de KOH (6,95 g) y DEG (52,9 ml) y la mezcla se agito y se calento (hasta aproximadamente 90°C-118°C). Despues se anadieron 10,58 g de 3-O-metil-norbuprenorfina y la mezcla de reaccion se calento hasta 185 °C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta aproximadamente 90 °C, se diluyo con 300 ml de agua desionizada, se agito durante varios minutos y despues se anadieron otros 300 ml de agua. El pH de la mezcla (-12,80) se ajusto a un pH 8,04 mediante la adicion de aproximadamente 3 ml de acido sulfurico concentrado. Los solidos se filtraron y se procesaron esencialmente como se describe en el ejemplo 1. La norbuprenorfina producida tuvo un ensayo de 91,0 % en peso/peso y un rendimiento molar de 65 %.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de un compuesto que comprende la formula (II), comprendiendo el proceso poner en contacto un compuesto que comprende la formula (I) con un agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (II)

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R1, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR7 y {-}OR7;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

X es un heteroatomo; y

donde el agente de hidrolisis es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2; la proportion molar del compuesto que comprende la formula (I) y el agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9; la reaction se realiza en presencia de un disolvente organico; la reaccion se realiza a un pH de al menos 12,0; y la reaccion se realiza a una temperatura de 150 °C a 200 °C, y

donde la proporcion en peso del disolvente y el compuesto de formula (I) es de 2:1 a 10:1.
2. El proceso de la revindication 1, donde la formula (I) esta representada por la formula (Ia) y la formula (II) esta

representada por la formula (IIa):

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3. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el agente de hidrolisis es un compuesto que tiene un pKa mayor que 12,0.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es oxfgeno y R1, R6, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido; y R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente de hidrolisis es hidroxido potasico.
6. Un proceso para la preparacion de un compuesto que comprende la formula (II), comprendiendo el proceso:

a) poner en contacto un compuesto que comprende la formula (Ib) con un primer agente de hidrolisis para formar el compuesto que comprende la formula (II) y un compuesto que comprende la formula (I):

imagen3

donde:

R1, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halogeno {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR7 y {-}OR7;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; y X es un heteroatomo; y

b) aislar el compuesto que comprende la formula (I) y ponerlo en contacto con un segundo agente de hidrolisis para formar cantidades adicionales del compuesto que comprende la formula (II),

donde el primero y el segundo agentes de hidrolisis son cada uno un hidroxido de un metal del grupo 1 o grupo 2, la proporcion molar del compuesto que comprende la formula (Ic) y el primer agente de hidrolisis es de 1:9 a

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1:15, la proportion molar del compuesto que comprende la formula (la) y el segundo agente de hidrolisis es de 1:5 a 1:9, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan en presencia de un disolvente organico, las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a un pH de al menos 12,0 y las reacciones en las etapas (a) y (b) se realizan a una temperatura de 150 °C a 200 °C.
7. El proceso de la reivindicacion 6, donde la formula (I) esta representada por la formula (la); la formula (lb) esta representada por la formula (Ic); y la formula (II) esta representada por la formula (lla):

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8. El proceso de la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7, donde el primero y segundo agentes de hidrolisis son cada uno un compuesto que tiene un pKa mayor que 12,0.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 u 8, donde X es oxigeno y R1, R6, R8 y R9 son alquilo o alquilo sustituido; y R2, R3, R4 y R5 son hidrogeno.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde el primero y el segundo agentes de hidrolisis son cada uno hidroxido potasico.
11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde la cantidad del compuesto que comprende la formula (I) o (la) formado es de 1 % a 10 % en peso de la cantidad total del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) y el compuesto que comprende la formula (I) o (la) formado en la etapa (a); y el rendimiento molar del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) en la etapa (A) es mayor que 70% y el rendimiento molar del compuesto que comprende la formula (II) o (lla) en la etapa (b) es mayor que 70 %.
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la actividad optica del compuesto que comprende las formulas (I), (la), (lb), (Ic), (II), o (lla) se selecciona del grupo que consiste en (+),(-), y combinaciones de los mismos; la configuration de cada uno de C5 y C6 es R; y la configuration de C7, C9, C13, y C14, respectivamente, se selecciona del grupo que consiste en RRSS, RSRR, SRSS, y SSRR, siempre que los carbonos C15 y C16 estan ambos en la cara alfa o la cara beta de la molecula.