PT95069B - Processo para a preparacao de (+)-isomeros de derivados de endoetano/endoetanoepoximofinano, uteis como agentes anti-tussicos - Google Patents
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Description
CAMPO DO INVENTO
Este invento diz respeito a agentes anti-tússicos para a supressão da tosse» De particular interesse é a classe de C + í-snantiósieros de derivados de epoximorfina.no5 que possuem potãncia anti-tússica mas o-s quais não apresentam efeitos narcót i c os secunda rios»
ΑΚ[ΕΚΒΒΠΈ8^0_^ΝνΒ^Ό
A tosse & uma acção reflexa que ê um sintoma de muitas doenças. A tosse é desejável e essencial para limpar as vias aéreas em numerosas situações clinicas. Em muitas circunstâncias^ contudo^ é aconselhável a supressão da tosse por meio de tratamento com drogas anii---tússioas5 visto a tosse persistente poder irritar o sistema respiratório e enfraquecer o paciente. A tosse persirstente pode. deste modos exacerbar condições de doençaexistentes ou causar outras complicações.
Existem muitos -agentes supressores da tosse conhecidos. Por exemplo^ certos opiatos tais como derivados análogos da morfina mcluindo? em particular ? (-·) ~eodeina? podem actuar sobre o sistema nervoso central de modo a suprimir o reflexo da tosse» Pensa—se que a supressão da tosse por meio de opiatos ou por meio de benzomorfinanos tais como dextrometorfano é produzida dentro
da sistema nervosa central CN,B, Eddy et al, World Health Grqanication; Bensvâ, Ch« 3, 127-156 (1970)3,, Embora nunca tenham sido especificamente identificados como os locais onde os agentes anti—tússico centralmente activos operam, os núcleos reguladores na medula dorsal processam os sinais aferentes da irritação traqueobrônquica, que resultam na estimulação eferente do reflexo da tosse CH, L, Borison. Am_j , Physiol,, 154 =, 55-62 < 19485 3 « □s efeitos anti-tússicos tem sido descritos relativamente a vários isómeros <4 5 de certos derivados opiato naturais incluindo (4)~morfina? í-O-di-hidromoríina e <-*-)—di-hidrocodeína
CT» Takebe, ÍNs í<« Sato <ed„5 Ki tasa . tg.............ln.s titute , í 15-122 (1964)3, e também relativamente á CΉ-codeína CT„ T„ Chau et al, J·ή...-£Μrmaço 1, Ex p,., Ther., 215« 669-672 <19805 3« Outros isómeros ( + ) de opiatos naturais, tais como <4}~ tehaína, <4)— oximorfona e (+) —mor f inan-6—ona 5 têm mostrado ter -actividade anti-tússica significativa CA, Brossi at al« Froceedings of the 14th International Symposium on the Cbemistry os Natural Products8, lUPAC, Poznan, Poland, Abst,, p, 27 <198453, Também a <4>~code£na e a (4)-morfina tem sido estudadas em ligação com ensaios locais que se acredita que possam diagnosticar a actividade anti-tússica tT, T, Chau et al« NIDA Research Monoqraph 49, 77-84 <198353,
Alguns isómeros não naturais Ci»e,, os isómeros <4)3 de opiatos que têm actividade anti-tússica, t'êm também mostrada não apresentar efeitos narcóticos secundários tipicamente associados com os isómeros <-5 de opiatos CT« Takebe, Id», supra!Por exemplo,,, o isómero não natural da morfina não se ligou a recep— tares de opiato in yitro CY= F, Jacquet et al? Science, 198, 844-845 <1977)3 e consequentemente a <4)-morfina não induc nem analgesia nem depressão respiratória CT-. Takebe, Id« , supra], Similarmente, a <4)-codeína não se liga a receptores de opiato in Y-LaES s consequentemente a <45—codeína não é analgésico in vivo
J.°. -PhãaBaçoL·,_hxfl,......The rap^, 215,
Cl» τ. Lhau gt al, J. -Ρ.Η^ΏΒ^οοΙ^.,,.,,Εχ^,......Thera £=., 215, 068-0/2 ¢1980)1,, Em paradigmas- de descriminarão de droga, os isómeros <*> de morfina e codeína ficaram inactivos como opiatos ou como psicotomimêticos CS = Herling et al, J, Pharmacol= Εκρ = Therap» 227, 723-731 í1983)1=
Os derivados (-J-tebaína, os quais são opiatos naturais, são conhecidos por apresentarem outras propriedades farmacológicas sobre o SNC = Por exemplo, a Patente dos E=U=A= No = 3 474 itíl de K» W« Bentley descreve uma série ds derivados ds 6,í4-endo-etenotetra-hidrotebaína, incluindo a 6,14-endo-eteno—7—«-í 2—hidroxi-3—meti1-2—buti1)tetra—hidro—oripavina C também conhecida como (-)-etorfina3= Estes compostos, especialmente a C-3-etorfina, são considerados como possuindo propriedadesanalgésicas potentes, 0 composto C-3-etorfina tem sido investigado extensivamente quanto ao seu perfil farmacológico. Foi determinado, por exemplo, que a (-)-etorfina, embora sendo um analgésico altamente potente, induz também depressões respiratórias severas C8 = F. Blane et al, Br. 3 = Pharmac» Chemother», 30,
11—22 (1967)3= Este efeito narcótico secundário pode ser atribuído à liqação estável, estereo-selectiva, da (-)-etorfina a receptores de opiato CE = J. Simon et aí, Proc= Nat» Acad = Sci= USA, 70, 7, 1947-1949 (197333= Estudos de (-)—etorfina no homem indicaram um potencial da abuso elevado CD» R= Jasinski et al, Ulin„ Pharmacol= Ther», 17, 3, 267—272 (1975)3= Estas propriedades de efeitos narcóticos secundários tornam a (-3-etorfina inadequada clinicamente relativamente a qualquer utilidade terapêutica em seres humanos.·.
♦ λ Ν
- ί V ν ·'
BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO i e um grãtií ue mostra a supressão ds em porquinhos—da-índia por meio de administração oral do composto comercialmente disponível C-l-oodeína e por meio ds administração oral tie í+>—etorfina, a qual é um composto mdo invento.
DESCRIÇÃO
-J
tosse- num indivíduo susce-ptívsl ser e*fecuucioa por nteiu ua cíLíi-n±í’^.QU a tal indivíduo de uma quantidade anti—tússica eficae ou de uma quantidade supressora da tosse eficaz de um derivado de endoetenoZendoetano-epoximorfinano de fórmula (I)s
nado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, é seleccionado a alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cic1oa1quilalquilo, cic1oa1qui1car hon i1o, ã
fenaiquilo; em que R'
F sni 1 o e partir de hidrogénio, ciano, cicloslquilo, ac i 1 o 4- a 1 quen i1a1qu i1o, a r uo x x λ o 5 %s=?i j- X *** alooxialquilo, arilo, aralquilo, acilo a •l
R r tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo.
cic loalquilí
Life irilo e aralquilo; e em que a lin irbono das posições 17 e IS da ponte carbono—carui* í.CSj-SuS ΒπίΓΞ' os a.tomos de uat uuiíu p □no que liga os átomos de carbono das posições é b 14, representa uma liqaçJao simples ou uma Xiqaç<
dupla; ou de um seu ΰΒΧΙΓu—i ulSIoFIOÍ
Os compostos de Fórmula I opticamente ac Vivos = enantiómeros lC + )1 ipsrs-SB que estes isómeros (·*·) (i.e.5 os isómeros não naturais”) oossuam proorie- u ad ©s tussicss, não narcóticí anquarn
Ufc· prever uue os compostos opostos- isómeros í —'/ possuissem propriedades narcóticas. Visto qus a nomenclatura dos- compostos isómeros <-) razoavelmente bem estabelecida ? os- compostos isómeros- < + ) deste invento poderão ser nomeados por referência ã tal nomenclatura dos isómeros <-> » Deste modo, o composto 7«—C1-CR)-hidroxi-l~ --metilbutil )~6, 14-endo-etenotetra-hidro-oripavina é também conhecido como <->~etorfina» Um composto do invento, por exemplo, <+)~eforíina, pode ser nomeado como enantiómero í + > da 7a-(l-CR)~hidraxi-l-metilbutil)-6, 14-endo-etenotetrs-hidro-oripavina.
Um classe de compostos preferida dentro do Smhito da 1
Fórmula I, e constituída por aqueles compostos em que R‘ έ seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo» hidroxialquilo,, acilo, alcoxialquilo, slcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboxilo,, fenoxi e feniltios em que R’ é seleccionado a partir de hidrogénio,, alquilo,, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo,, 7 ’ •fenilo e fenslquilo^ em qus R~ é seleccionado a partir de alquilo,, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo,, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, acilo, alcoxialquílo e
Re0' — 5 A “7 A em que cada um de hf, R”, R’ e R’’ é independen temer» te seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e tenalquilog em que R‘ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, c i c 1 oa 1 qu i 1 a 1 qui 1 o, c I c 1 oa I qu ile ar bon i 1 o, a 1 quen i 1 a 1 qui 1 o,, alcoxialquílo, fenilo e fenalquiloj e em que qualquer dos subs— tituintes anteriormente referidos R1, R^, R'1 s R* tendo uma * 'ΐ
C3C kJ
õubstituívei qods ser substituído com um ou mais itín-sGas a. u3o c i y~ ds fenilo e fenalquilo» ilo,, alquilo.
ds Fórmula I, é constituída por aoueles seleccionado a partir de hidrogénio, hid a 1 q u i 1 o = a 1 c o x i a 1 q u i 1 o , a 1 c o x i, a 1 q u i 1 c a r R* é seleccionado a oartir de hidroqén quilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo —•-Λ7 JL ei— ™ U. :.—'í Í-^ÍÍjO cicloalquilí uruuuto icloalquilo ferida dentro do âmbito •f comoostos em que R é boxilo e fenoxis em que io, alouilo, hidroxíalenalquilo= em que R'' é loalquilalquilo, acilo.
R7
| qu | .e cada um | do | / g- CZ ~ f' h , , n e | F· έ |
| o | a partir | do | h i ci r og Sn i o, | alqu |
| a.l | quilo? em | nu | s Ff é sslecí | ”ionsL· |
| iuí | lo, hidro;·· | ;Í&1 | quilo, ciar?o, | cic l· |
R é indspsndsntomonto ssloccíolo, cieloslquilo, fenilo s _í 5. ράιΓι,Ι. Γ QB ΠίυΓΟΰΞ'ΠΙϋι
ieloaíquilcarbcnilo, alilo, alcoxialquilo, fere
1c w sim que qualquer
R“, R“ e R’ tendo uma posição substituível pode j_f; ·._£ rz; StíOS L» X í_U.*l.bi.r com um ou mais. qrupos soloccionados a. partir do hidroxi^ halo?
| Um | c 1 ãíise | dS | c qís pos tos a í n d a | mais | preferida dentro | d o |
| *Xt H *{ f* (^t r*Í -3 P * | rmu1a I | S É | CUí itoXX WÍOS por | squel | bs compostos s-m q | us |
| r*: 1 ___“_____· ζ\ C-.ç—í J. f—«ζ í i i | □nado a | par | tir de hidroxi, | alquil | c&rboxilOn alcoxí |
-J
fenoxi? em que iX é seleccionado a partir de hidrogénio» alquíl· acilo e fenilo? em que
H ’ é SS 1SCC ionSQCj -5 OS.rtir ds β'ο'^Ι'^β· em no.e caos um de ?u, R' e R”' é independentemente s-eleccio- alquilo,, cicloalquilo,. fenilo e fenalquilo; em que RT é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, cicloalquilo,. cicloalquilalquilo-, cicloalqu.ilnado a partir de hidrogénio,.
>„ fenilo, benzilo, fenetilo e snorisen te referidos FU tóili que qualquer doe suostituinc.es an ^3 /.-a ^.7 ^g __ .j__ . ..
substituído com um ou mais qruoos seleccionados a oartir de se de comoostosrida ainda dentro do aí mina fenoxij em que R*” acilo e fenilo? em que cada um de R~, R, R' e R~ é independen— temente s-eleccionadc a partir de hidrogénio» alquilo e cicloalquxio? SíTi qu?3 R e seleccionado s partir de hidrogénio, ciano? alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo e alilois-1_ i tu ida por auus 1 e
E“r -r í~ T* 4 V S—· ·~Λ í U ~ t hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e
Ijiit ciasse dsr cotifjjubios altanients preterida dentro do âmbito da Fórmula I, é constituída por aqueles- compostos em nue •5
FU é seleccionado a partir de hidroxi» metilca.rboxilo» metoxi, etoxi, n—propoxi, isopropoxi, n—outoxi, isobutoxi, sec—butoxi.
> ί
J terc-butoKi hidrogénio5
ÍSObutÍ I O • i-.5 um os R 5 de hidroçp í 50 bu t. .1.10 partir de pilo» η-b íD^tílOsí X.
TGULjXÍ | Gíí’ OU.G Η è GG'l G'„. uíuffôOu ílíGtilQr. StílO;; Π pTOpX 10 5 XGOpi’~OpX 10 out;
K £ F? is? Η ώ x í = d énio5 meti lo., etil 3 sec ~ bu t i 1 o 5 te rch i d r og én i o , ei -ano U ti lo ç. ISO OU ti 1.0; S lilo e cielopropilc
Jm classe de d o § m b i t o d a F ó r m u 1 a que cada um de RZ Ff partir de metilos ati bu t i 1 o» sec—bu t i 1 ote
Um c 1 a dentro do âmbito ,l,r _ __ . . í*j *—* .£_
LXJ^s -2dtlí= QtÀÃS A =— s~|£=>
epenOence n-propx butllo? e»i ;5 meti lo = arbonilo» tx ίο ε fenilo; em que tsds nte seleccionado a partir
QUG H G zi-Q 1SCC ΧΟΠ300 íS compostos mais altamente preferida dentro indeoeuoenremsnoe selecciunado a
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.1
I tX.&Gn tG Dí~Gf £Tídx.
CH3 e
HO ch3 ch2ch2ch3
O—* -X pr3-te-Íli_-G dtcΌX:”O GG—-XX, GÂGGOG ^BXXG* SI XXííiGi íXg’ G i prGGGríÇ-X. OU d-G UíBX. llQSÇãO G-XínplGG- OU OG UíBX. 1 ÍgX.C§(o dupI-X. GOtrG o carbono da posição 17 e o carbono da posição ÍS da ponte 5._.arbono-carbono que liqa. o carbono oa nos-xcâo ò e o posição 14 da Fórmula 1= > Γ
J . ίϊ'ύ!' .
A primeira sub-classe ds compostos dentro do âmbito da Fórmula 1 mais altamente preferida? é constituída por aqueles compostos, em que o referido composto tem uma ligação dupla entre os átomos de carbono das posiçSes 17 e 18 da ponte carfoono-carbono que liga os átomos de carbonodas posiçSes 6 s 14= Os; compostos específicos dentro desta primeira sub-classe sâo os seguintes: <+· 1-enan ti ómero da 7a-Cl-CRl-hidroxi-l-matilbutil1-ó? 14-endo--etenotetra~bidro-oripavina C CO-etorfinai : ί+5-enantiómsro da 7<x~í l-íRl-hídroxi-i-metilbutil )-6? Í4~endo--etenotstra-hidrotebaína e C-í-i-enantiómero da 7a-acetil-ó514-endo-etenotetra—hidrotsbaína C C+->-tevinona3 =
A primeira sub-classe de compostos dentro do âmbito da Fórmula I mais altamente preferida» é constituída por aqueles compostos, em que o referido composto tem uma ligação simples entre os átomos de carbono das posiçSes 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono cias posiçSes 6 e 14» Um grupo de compostos específicos dsntro desta segunda sub-classe é constituído pelos seguintes compostos: C ·+)-enant iómero da 7a-aceti 1 -6 ? 14-endo-etanotetra-hidrotebaína 5 í +·) -enan tiómero da 7a-(1-hidroxi-l-metileti1)-6..14-endo-etãnotstra-hidrotebaína$
CΉ-enantíómero da N~ciano-7a~í1-hidroxi—l-metiletil}—ê,14-sndo-etanotetra—hidronorteb-aína» <+>-enantíómero ds 7«-< 1-hidroxi-l-rae ti 1 e ti 1) -6 514-endo-etano te tra-hidronoror i pavina 5 (+· 1 -enantiómsro da N-ciclopropiicsrboniI-7a-í í-hidroxi-l-mstiletil)-6s14-endo-etanotetra-hidronororipâvina; e C *·>-enan tíómero da N-ciclopropiImeti1-7q-í1-hidroxi-í-metiletil)-ó5 Í4-endo-etânotetra~hidronororipavina» Dentro deste grupo, o í+}-enantiómero da N-ciclopropiImetx1—7a—<1—CR1—hidroxi—1—meti1eti1)—6514—endo—etanotetra— —hidronororipavina C ( + ) —diprenorf ina.3 s o de interesse mais elevado»
segunda sub-classs é- constituído pelos seguintes compostos?
C -H-enantiámsro da 7«-Cl-hidroxi-í-metilterc-butil)--6,14-sndo--etanotetra-hidrotebaína 5 C-H-enantiómero da M-ciano~7a~<1-hidrokí-1 “-meti l-terc-butil )--6= 1é-endo-etanotetra-hidronortebainas (-H-enantiómero da 7 o:—íl-hidroxi-í--ír>etil-~terc--butil )-6, 14-endo-etanotstra-hidronororipavinas í+)-enantiámero da N-ciclopropilcarbonil-7cí-{ l-hidroxi-l-metil-terc-butil )~6,14-endo~etano~ tetra-hidronororipavina| s <-s-)~enanti6mera da N-ciclopropilmetil~7a-C í-hidroxi-i-metil-terc-buti 1 )--6, 14-endo-etanotetra-hidronororipavina» Dentro deste grupo, o C·*·)-enantiómero da N-ciclopropilmetil--7<Ã--C í-(E)~hidroxi-l-metil--terc~butil )-6,14-endo-etanotstra-hidronororipavina C-buprenorfinal è o de interesse mais elevado»
termo hidrogénio significa um átomo de hidrogénio único CH)» Este grupo hidrogénio pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo, ou, como outro exemplo, dois grupos hidrogénio podem ser ligados a um átomo de carbono para formar um grupo -CH»»-» Onde o termo alquilo for utilizado, quer isoladamente quer dentro de outros termos, tais como haloalquilo”, aralquilo e hidroxialquilo, o termo alquilo compreende radicais lineares e ramificados tendo de um até cerca de dez átomos de carbono a menos que especificamente descrito de outro modo» Radicais alquilo preferidos sSo os radicais alquilo inferior tendo de um até cerca de cinco átomos de carbono» O termo cicloalquilo compreende radicais tendo de três a dez átomos de carbono, tais como ciclopropilo, cielobutilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo» 0 termo haloalquilo compreende radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono está substituido com um ou mais qrupos halo, de preferência seleccionados a partir- de bromo, cloro e fluoro» Especificamente abrangidos pelo termo haloalquilo sao os grupos
liESfiu-IsalualqUllu, dl—í iSlualqUl lO yuJ,i~is3ÍuSiyUliUs Um grUpC quer da cloro, quer ds fluoro dentro do grupa» Ge grupos di-haladiferentes grupos halo. Exemplos de ubí grupo di~hsioalquilo s-aç
UíS c-ol i—haloalquilo são qruoos trif luoromet i lo 5 e ui i.u i ur us ei íu * k-5 =-. -5” i-.e ura i iuorooropi iu =
-J “alcoxi compreende radicais contendo o« como metoxi:
| Cuinprsei iúe | rad ι* |
| cados de um | a té- |
| ds enxofre | diva |
| C OiTs o rssn os | rad |
ui i Ο.- = tai uoisu um uniu etoxij isopropoxi s outoxi. u cermo .5 contendo um grupo alquilo lxne-a lineares ou ramificados « _ -5
11« srilu preferidos sãu o-=. qu« s3u uunLituiuos por ui i í 110 « U?rttpU~ um* dois-4 ou tres ans h ** te rmos !i a r i 1 o x i11 e n a r i 11 i o ” s i qn i f i o ao ? res pec t i vamen to, q ru oos benzeno. u termo 51 arai quilo compreende ,S_.
u r 5â %rf i i ssc-s. i ludQo a um oucxsljje feíxeuipio^ dutz* quais r-So tunuxi dentro de um termo tal como aciloxi. significa um radical forne— ácido orgânico, sendo exemplos de tal radical acetilo e benzoilo.
preferida. 0 termo “amido” significa um radical constituído por um átomo de azoto ligado a um grupo carbonilo, radical esse que pode ser adicionalmente substituído da maneira anui d radical amido pode ser Iiuadu -—,o usiulso de um composto do inve através da porção carbonilo ou do átomo' ds azoto do radical amido» 0 termo alquenilalquilo significa um radical tendo um local de ínsaturação de dupla ligação entre dois carbonos, e radical esse que pode ser constituído por apenas dios carbonos ou pode ser adícionalmente substituído com grupos alquilo qua podem facultativamente conter uma insaturação de dupla ligação adicional = Para qualquer dos radicais anteríormente definidos, os radicais preferidos são aqueles que contêm entre um e cerca de dez átomos ds carbono»
Dentro do âmbito dos compostos do invento aqui descritos estão os saís farmaceutícamente aceitáveis de tais compostas incluindo os sais de adição de ácidos e os sais de adição de bases» 0 termo sais farmaceutícamente aceitáveis compreende os sais normalmente utilizados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres» ft natureza do sal não é fundamental, desde que seja farmaceuticamente aceitável» Os sais ds adição ds ácidos farmaceutícamente aceitáveis adequados dos compostos do invento podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico» Exemplos de tais ácidos inorgânico são os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico» Ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccíonados a partir das classes alifáticas, ciloalifáticas, aromáticas, araiifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfónicas de ácidosorgânicos, exemplos dos quais são os ácidos fórraico, acético, propiónico, succínico, glieólico» glucónico, láctico, málíco, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvíco, aspártico, glutãmico, benzoico, antranílico, p-hidroxibenzoico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónieo Cpamoico), metano-sul fónico, etano-sulfónico, 2-hidroxietano-sulfónico, pantoténico, bsnzeno-sulfónico, tolusno-sulfónico, sulíanílico, mesílico, cíclo-hexilamino-sulfónico, esteárico,
nico. Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem sais metálicos obtidos s partir de. alumínio, cos obtidos a partir da N5N' —dibensiietilenodiamina? cloropro~ caína5 colina5 dietanolamina^ etilenodiamina , meglumina (N-metilglucamma) e procaina, lodos estes sais são preparados por meios convencionais a partir dos conjugados correspondentes aoui descritos através de rescçSo-j por exemplo^ do ácido ou base apropriados com o composto.
PROCEDIMENTOS SERAIS SINTÉTICOS
convertido num intermediário (c) do tipo C+)~tevinona= A conversão é efectuada por meio da utilização de uma vinil-cetona (b) g
tendo um substxtuxnte R' que e um resiauo percursor para ser xncluido dentro do substitumte R“ no produto fmsl formado no g
Passo li -e como mostrado na Fórmula i. Tipicamente, R ê hxdrogénxo ou um grupo alquilo linear ou ramificado , ds preferência alquilo inferior tal como metilo ou etilo, ou aralquilo tal como i &. ‘ benzxlo ou fenefcilo, Us subsixtuxntes R até R são defxnxdos como se segues RA é seleccíonado a partir de hidrogénio, hidroxi, carboxilo, alquilo, hidroxialquilo, haloslquilo, cicloalquilo,
J cxcloalquxlalquilo, acilo, alcoxxalquilo, alcoxi, alcoxxcarbonilo, alquilcarboxilo, arilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, 2 alquiltio, amino, amido a carboxilo; R e seleccíonado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloslquilo, alcoxial3 quilo, haloacxlo, acxlo, arxio e aralquxío; R ê seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cxcloalquxlalquilo, acilo, alcoxxalquilo, alcoxi, arxio, arai_a.
quilo, arxloxi, alquiltio, aisino, amido e carboxilo; K' é selsccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cxcloalquilalquilo, cícloalquxIcarbonilo, acilo, alquenilalquilo, alcoxxalquilo, arxio, aralquilo, acilo e carboxilo; em que qualquer dos substxtuxntes anterior_ 1 Ο ΐ íí mente referidos K“, R , R'' e R' tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, arxio a aralquilo; e em que a linha tracejada entre os átomos de carbono das posições 1“? e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posições 6 e 14, do intermediário C-O-tevxnona Ccl, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla=
Passo II
te) (g)
No passo II do procedimento geral, um intermediário Cc) do tipo C-K>-tevinona é convertido no composto Ce) do tipo ( + )--tevinol» A conversão é efectuada por meio da utilização de um reagente de Srignsrd Cd) em que X é um haleto, tipicamente um 1 β
Prometo ou xodeto, e em que R e um resíduo precursor para •*7* inclusão dentro do substituints R-‘ do produto final formado no
- _ _ 1 β
Passo il e como mostrado na Fórmula í. íipicamente, R é um grupo alquilo linear ou ramificado, ds preferância alquilo inferior tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isibutilo, sec-butilo, ou terc-butilo» Os substituintes R^ até R^ são como definidos no Passo I,
Ds compostos Cc) s Ce) do Passo II caem dentro do âmbito da Fórmula I e será de esperar que possuam propriedades anti-tússicas, não narcóticas» Os produtos Ce) do Passo II podem ser também utilizados como intermediários para formar outros compostos anti--tússicos, que não geram habituação, dentro do âmbito da Fórmula 1„ Por exemplo, nos procedimentois dos Exemplos I-XVI que se sequem, são descritos métodos para a preparação de compostos específicos dentro da Fórmula 1« Estas preparaçSes detalhadas caem dentro do âmbito de, ou servem para exemplificar, os Procedimentos sintéticos Serais, fazendo todas elas parte do invento. Estes Exemplos I-XVI são apresentados unicamente para fins ilustrativos e não devem ser considerados como uma restrição no âmbito do invento, Todas as partes são em peso a menos que de outro modo indicado.
(3) (D
(Sa) R10 = ch3 (9â) r10 = ch3
(10a) R10= CH3 (10b) R10= C(CH3)3
(Ha) R1°= ch3 (Ub) R10= C(CH3)3
Síntese ds (O-tevinona (2)
C-H-Tebaina Ci.) íí® g, 32 mmol, obtida utilizando métodos descritos na Patente dos E = tLA = No, 4 521 6®1) foi aquecida a Í®®°C e agitada sob uma atmosfera inerte com metilvinil-cetona recentemente destilada (3® ml, 371 mmol) durante í,5 h, A metil-vinil-cetona em excesso foi então removida por destilação sob pressão reduzida, seguido pela adição e remoção, in vácuo„ de 2® ml de metanol „ 0 resíduo foi dissolvido em 15 ml ds metanol fervente e arrefecido atê ®°C, D sólido cristalino resultante foi recolhido por filtração e recristalisada a partir de metanol de modo a obter-se 1®,6 g C86X) de sólido incolor, cristalino, p.f. (sal ds HCL) 259-26®°C5 IV (filme) 1715 cm RMN consistente com estrutura desejada? EM m/2 382 {Μ-ΗΜ Analise calculada para Ε^Ηο-.ΝαΛ ”HC1 s C, 66,265 H, 6,535 N, 3,36= Encontrados C, 66,14? H, 6,79? N, 3,32,
ExemB.lo_Í.I„
Sintese do í-i-)~19~propiltevinol (3)
Magnésio (1,65 g, 75,9 mmol) foi aquecido sob refluxo com 11 ml de éter distílico anidro sob uma atmosfera inerte. Uma solução de l-bromopropano (6,7 ml, 75,9 mmol) em 36 ml de éter dietílico anidro foi adicionada gota a gota durante um período de 1 h à mistura agitada, A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 45 min, Em seguida uma solução de (^)-tevinona (2) (11 g, 28 mmol) em 28 ml de benzeno anidro foi adicionada gota a gota durante um período de 2® min, A mistura foi aquecida sob refluxo durante· um período adicional de 3® min. Em seguida o
balão de reacção foi arrefecido até ®°U num banho de gelo. A solução arrefecida foi cautelosamente decomposta pela adição ds 15 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase superior (orgânica) foi removida por decantação e a goma residual branca foi triturada duas vezes com 25 ml de benzeno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com 15 ml de água. As fases orgânicas combinadas foram em seguida secas sobre sulfata de magnésio, filtradas, e concentradas in vácuo até se obter uma espuma branca a qual foi cristalizada a partir de etanol absoluto de modo a obter-se 5,6 g (46%) de sólido cristalino, incolor, p.f. 175-176C,C? IV e RMN consistente com estrutura desejada? EM m/z 426 (M-bí). 4©S CM-H - . Análise calculada para C^H^MO^C, 65,23? H, 7 = 23? N, 2,72. Encontrados C, 65,12? H, 7,29? N, 2,75.
Exsmfilo.„LLl
Sintese da ( + ) —etorfina (4)
Uma solução de hidróxido de potássio (21,6 g, 385 mmol) em 57 mi de dietileno-glicol foi agitada e aquecida até 2®®°C sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado (*·>-19-propiltevinol <37 (3 g, 7 mmol) e a mistura resultante foi aquecida durante 17 h. □ balão de reacção foi arrefecido até 25°C e o conteúdo do balão foi vertido dentro de 54® ml de água. Foi adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio até que a precipitação parecesse ser completa. A mistura foi arrefecida a 5*C durante 1 h, em seguida o precipitado sólido foi recolhido por filtração e lavado exaustivamente com agua até ser obtido um teste com nitrato de prata negativo relativamente ao ião cloreto. 0 sólido recolhido foi dissolvido em 12® ml de clorofórmio e chocalhado com 5® ml de agua, em seguida a emulsão resultante foi filtrada através de um
adjuvante de filtração de celite. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas e s, camada aquosa foi extraída com uma quantidade adicional de 25 ml de clorofórmio. As camadas de clorofórmio combinadas foram em seguida extraídas uma vez com 25 ml de água e o clorofórmio foi removido in vacuo de modo a obter-se um sólido de cor castanha amarelada» 0 sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de 2-etoxietanol e água (2sl) de modo a obter-se
1,6 g (56%) de de sólido cristalino,incolor, p = f« 215,5-2Í6?5OC (sal de HCL, 259-26©ο8, decomp.)? IV e RMN consistente com estrutura desejadas Ecu25 <CHCí~? c=i.003) - (+> 170,9? EM, m/z
412 CM-f-íK 394 (M+l - Oh Análise calculada oara C„U-U-JMO,, »HCI s Z. Z.O ÒJ -“t
C, 67,03? H5 7,65? N? 3,13» Encontrados C, 66,77? H, 7,63? N, 3,11.
Exemplo IV
Sintese do enantiómero <·*·) da 7«-acetiI-6,í4-sndo~etanotetra-hidrotebaina E(-&> —di—hídrotevinona 53»
Uma solução de (·$·)-tsvinona (2> (10,3 q, 27,0 mmol) em
30© ml de etanol foi chocalhada num aparelho de Parr com paládio a í@a sobre carvão vegetal (1,3 g) sob hidrogénio a 58 psi o _ _ (4,1 kgT/cm ) e o0°U durante 10 h = A mistura foi filtrada e o solvente foi removido a partir do filtrado sob pressão reduzida. □ resíduo foi cristalizado a partir de etanol de modo a. obter-se 9,55 g (92%) de sólido incolor, cristalino» p.f. 136-138*8? IV e RMN consistente com estrutura desejada? EM m/z ~ 384 (FM).
Análise calculada para C23H2çN0-! c> 72>s4. H> 7j£)2. N> 3>4S_
Encontradas C, 71,97; H, 7,63; N, 3,63, temais.....v
Síntese do enantiómero ( + ) da 7«-( I-hidroxi-1-metiletil )-6,14-endo-etanotetra-hidrotebaína (óa) =
Uma solução de í Ό-di-hidrotevinona (55 (4,0 g, 10 mmol 5 em 270 ml de benzeno anidro foi adicionada lentarosnte a uma solução agitada, ao refluxo de iodeto de meti 1magnésio, preparada a partir de magnésio (0,68 y, 28 mfflol) e iodeto de metil (1,7 ml, 28 mmol) em 40 ml de éter anidro, A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 n, em seguida a mistura arrefecida foi vigorosamente agitada com uma solução saturada de cloreto de amónio, A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída trâs vezes com 25 ml de benzeno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados uma vez com 25 ml de salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados in vacuo de modo a obter-se uma espuma branca a qual foi cristalizada a partir de etanol aquoso de modo a obter-se 2,7 g (6475 de sólido cristalino, incolor, P = f = 139-140°C? IV e RMN consistente com estrutura desejadas EM m/z 400 382 (M+l - H„D) , Analise calculada para C^hU-JMO^s C, 72,155 H, 8,335 N, 3,51, Encontrados C, 71,985 H, 8,425 N, 3,44 =
Exsmfílo_VI
Síntese do enantiómero ( + 5 da N-ciano~7<x-( í-hidroxi-l-metiletil)~6,14—endo-etanotetra-hidronortebaína <Zâ> =
Uma solução do enantiómero-C + ) da 7<x-{ 1-hidroxi-l-metiletil 5-6, 14-endo-etanotetra-hidrotebaína (6a 5 (0,86 g,
2,2 mmol) em 10 ml de clorofórmio isento de álcool anidro, foi agitada e aquecida sob refluxo com brometo de cianogénio (0,32 □ ,
obter-se 0,84 g (95%) de uma base em bruto sob a forma de uma espuma branca. A espuma foi pulverizada em seguida foi agitada vigorosamente durante 0,5 h em 1Θ ml de HCl 0,1 N. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado exaustivamente com âqua, seco in vácuo, e recristalizado a partir de etanol de modo a obter-se um sólido branco, cristalino, p.f. 197-198*0; IV consistente com o composto desejado; EM m/z 41® CM).
Sintese do enantiómero (*} da 7cí-C 1-hidroxi-l-metileti1)-ó,14-endo-etanotetra-hidronortebaína (8a)= enantiómero C * ) da N—ciano-Jsi-íi-hidroxi-i-metiletil)-6,14-endo-etãnotetra-hIdrotebaina (7 a) (2,52 g, 6,13 mmol) foi aquecido e agitado a 160-1645*0 sob atmosfera inerte com hidróxido de potássio (3,66 g, 68,7 mmol) em 15 ml de etileno glicol durante 2 h. A mistura foi arrefecida, em seguida diluída com 20 ml de água s extraída três vezes com 15 ml de benzeno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com 15 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas de modo a obter-se 2,19 g (93a) de uma espuma castanha; EM m/z 38ά <ΜΉ>„ 368 (M+l - H?0>. Este material foi utilizado em bruto na reacção seguinte..
Síntese do enantiómero < + ) ds N--ciclopropilcarbonil-/«~(l-hidroxi-l-metiletil 5-6, 14-endo-etanotetra-hidronortebaína (9a) » enantiómero < + ) da base secundária 7g-(í-hidroxi1--metiIetil 5---6, í4-endo-etanotetra-hidronortsbaína (8a) (0,39 g,
Immol) ê agitado em 15 ml de éter anidro com carbonato de potássio anidro Í0,39 g, 2,8 mmol) e cloreto de ciclopropano carbonilo (0,10 g, Immol) durante 6 h« Foram adicionados água e ácido clorídrico diluído, em seguida a camada orgânica ê separada, lavada com água, e seca» A camada orgânica é em seguida concentrada sob pressão reduzida ds modo a obter-se o produto desejado»
Exemplo IX
Síntese do snantiósiero (-)·> de N—ciclopropilmetil— 7a— í 1 -hi— tíroxi-l-metiletí1)~6,14-endo-etãnotetra-hídronortebaina (10a)»
D enantiómero C-<-> da amida N-cicIopropilcarbonil7 a-( 1---hidroxi-1-meti 1 etil 5-6,14~endo~etanotetra~hidronortebaína (9ti) (0,43 g, í mmol) é agitado s aquecido sob refluxo com hidreto ds alumínio s lítio (0,12 g, 5,6 mmol) em 10 ml de tetra-hidrofurano anidro durante 5 h» 0 hidreto sm excesso ê em seguida destruído por meio de adição de uma solução aquosa tíe cloreto de amónio à mistura, arrefecida e a camada orgânica á separada» A camada aquosa é extraida com éter e as soluções orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida de modo a obter-se a base»
d
Síntese do enantiómero ( + 5 da N—ciclopropilmetil—7cí“ nortebaína ECÍ0a). procedimento alternativoJ.
Uma mistura do isómero e t i 15 · ó. i 4—e n d o—s t a η o t e t r a —h i d r ο η o r t e b a í n a
í. 1 = bô q,
| 4 ? 83 iTiuiO 15 , | br | umeto de uielopropxiffletilo | í0.45 ml? 4 | ij ã_: tjHsíl-f X / ϊ] ·~ |
| b i c a bo r n a t o | de | sódio íi324 q, 14.7 mmolí | f o i aq i t a d | 3 s 25 °C síB |
| Pt? ml de dx | me t | ilformamida durante 48 h. A | soluçáo tox | f li cJ~-5O3 5 H1 |
| G ϊ'Π s e Q Lí X d -3 | O | filtra d o foi e v aporado i n | vacuo, 0 | rSS-XdLÍO *tox |
| partilhada | snt | re benzeno e água. A camada | orgânica fo | i separada3 |
| lavada uma | ve | z com salmoura, seca sobre | e sódio, e | |
| lCTslSíI tfâdS | in | vacuo de modo a obter-se a | base sob a | forma de uma |
espuma castanha. U sal oxalato fl394 g? /6%) foi obtido oamr □xalato ) i-212°Cj EM m/z 44€’ (M+í), 422 (Μ·*·! - H.-0)
Exempic
· C1' hidroxi··· 1 —meti let i 1) —6,14—endo—st anote tra—hidro” norori.pavxna 1 i + /”Qiprenomns x 1 a. j ,
| W ’ s {X tr L Ll r a 0 o | enantiómero—C +) da | N-cicl | opropi1me til- | ||
| T -- ·} / CA \ í | •hxdroxx—í—metileti | 1)—ó.14-endo-etanote | tra-hidr | on o r t e ba í n a | |
| ( í ©3 ) | C 0 s 83 g,, 1,7 mmo 1 ) | e hidróxido de potás | 5ÍO C í ç i | g, 20 mmol) | |
| ΒΐΤϊ í ® | ml de dietileno-gl | icol foi aquecida a | '220 °C e | aq i tada sob | |
| 3 Hfn(Zí'3-”r | era inerte durante | 2 h= A mistura re | sc c i on a 1 | foi arrefe- | |
| c ida r. | diluída com 15 ml | de água, e extraída | V* :·~* Pd 3? | ss com 15 ml | |
| d © bc-r | izeno. As camadas- o | roSnxcas co&hxnadas | foram Ia | vadas uma vez |
com 15 ml de água, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas até se obter uma espuma de cor castanho amarelada. 0 sal de HC1 <@,40 g, 38%) foi obtido a partir de -éter distílico, ?3.f. (sal de HC1) >2ó@°Cj puro por meio de cromatografia de gás e de camada fina (clorofórmios metanóis hidróxido de amónio CVOslOsll); EM m/z 426 ChH-í ) ^Análise calculada para C^^H^NO^Cl =
Eó.22j2l2.J£IÃ
Síntese do enantiásiero í*) da 7<a-( Í-(R) —hidroxi-1-metil-terc-butil)~6,14-endo-etanotetra-bidronortebaína íób).
Uma solução comercial de 2~cloro~2-“mstilpropano em éter CAldrich, 2,© M, 13 ml, 26 mmol) foi concentrada in vacuo a 2S*C até se obter um resíduo branco. 0 resíduo foi dissolvido em 1© ml de benzeno anidro, e o solvente foi removido ín vacuo á temperatura ambiente, e o procedimento foi repetido duas;, vezes. 0 sólido residual ceroso, foi dissolvido em 1©@ ml de benzeno seco, agitado sob atmosfera inerte, ε arrefecido num banho de gelo. Uma solução do enantiómsro (+) da 7a-<1-hidroxi-l-metíl-tere-hutí1)-6,14-endo-etanotstra-hidronortsbaína íóa) <2,57 g, 6,7© mmol 5 eni 4© ml de benzeno seco foi adicionada gota a gota à solução arrefecida. Depois da adição ficar completa, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada durante 0,5 h„ D balão foi em seguida arrefecido novaments com um banho de gelo, foram adicionados gota a gota 100 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, e a solução resultante foi extraída duas vezes com 50 ml de benzeno. Os extractos de benzeno combinados foram lavados uma vez com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados até se obter uma espuma branca. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica Kíeselgel 6©g tetra-hidrofuranos hexanoss hidróxido de amónio C3©sóôs1j). 0
bxntese αο enantiómero != ·*·> c • 1—meti1—terc—buti1)—6 = 14—endo:1 —CR)—hidroxi-fronortebaína C 7b)« uosupos Lu ííiTí «jjigr metooo para o composto za, enantiómero da za i J. — ix a Tux smte>_ue a»__urdu t-um c abstituindo o composto óa pele a C6b) (0,30 g, 0,68 mmol5= txsiaplo XIV
Síntese do enantiómero ( + ) da 7a— £ 1— CR)—hidroxi— -1—metil-terc-buti 1)-6«14-endo-etanotetra-hidronortebaína í 8b;
U composto em epxorate -foi sintetizado de acordo com o método para o composto 8a, substituindo o composto 7a pelo enantiómero CO da M-oiano—7a—C í—CR)—hidroxi—1—metil—terc—butil ) — —ó,14—endo—etanotetra-hidronortebaína C 7b) <2,53 g, 5,56 mmol). Foi obtido um sólido de cor castanha—amarelada (2,41 g; 10®%), puro por cromatograf ia de gás e ds camada fina. Cclorofórmiosmetanols metanóis hidróxido de amónio C90s !®s 13)s EM m/z 428 CM+1). Este composro 'foi utilizado em bruto na. reacção seouinte.
J..J •η —1—metiI-terc-butiI) —6, 14—endo—etanotetra—bidronortebaína ( /_b >..
composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o método para o composto 10a, substituindo o composto 9a pelo enantiómero (·<-/ da N—ciclopropilcarbonil—7e— f 1—(R)~hidroxi—1—me— til-terc-butil)~6,14-endo(0,47 q, 1 mmolí= yíntese do enantiómero (Ό da N—cicloprooilmetil—Z<z—(1 —(R)—hidro· xi—í~meti1—terc-buti1}—ó,í4—endo—stanotetr h i d r υπ o r L .=; ba í 11 a (H b J merooo para 8 n art f i óme r o
U composto em epígrafe foi sintetizado ds acordo com o substituindo o composto 8a pelo C +) d
7α-( 1-CR)-hidroxi—1-meti 1-terc-butil >-6,14-enâ'ó-etano tetra-hidronortebaína (Sb) (0,69 g, 1,62 mmol). Foi isolado um pó de cor castanha-amarelada (<3,70 g, 90%)» 0 sal oxalato foi obtido 3. partir de éter, p = f = (sal oxalato) 161-163*8; puro por cromatografia de gás e de csiasdâ fina (clorofórmiosmetanol 3 metanóis hidróxido de amónio E9©s ÍOs 13); EM m/s 428 (M+í).
Exemplo XVIII
Síntese do enantiómero (Ή da N-eiclopropilmetil-7s~íÍ~(R>-hidroxi-l-metil-terc-butil3-6,í4-endo-etanotetra-hidronororipavina (8b) EC+)-bruprenorfina3= composto em epígrafe foi sintetizado de acordo com o método para o composto 1 la, substituindo o composto i©a pelo enantiómero (Ή da N-ciclopropilmetil-7«~íí-CR)~hidroxi-l-metil---terc-butil >~ô, 14-endo~etanotetra--hidronortebaína (7b) (0,42 g,
0,87 mmol). Foi obtido um óleo castanho (0,4© g, 98%) , o qual foi. purificado por cromatografia (sílica Kieselgel 6©; tetra-hidrofuranos hexanoss hidróxido de amónio C35s 65s 13)§ forma-se o sal de HC1 a partir de éter dietílico; p = f = (base livre) 210-211°C; EM m/z 468 CfHl)= Análise calculada para C^OHΛ„NOs C, 74,48; H, 8,84; N = 3,00= Encontrados C, 74,56; H, 8,87, M, 3,03=
AVALIAÇÃO BIQLÕ8ICA
Os compostos do invento foram avaliados relativamente as propriedades anti—tUssicas e propriedades de opiato por meio de ensaios in vitro e in vivo. As propriedades anti-tússicas foram determinadas por meio da capacidade do composto do invento para inibir a resposta ds tosse a um aerossol irritante
administrado a porquínhos-da-índia, As propriedades de opiato foram investigadas pala determinação da capacidade dos compostos do invento para inibir = ligação especifica a opiatos in vitro e pela capacidade dos animais em discriminarem entre opiatos Etal como <-)-morfina! e compostos do invento, tnsaw„.Anjyr^ússiço
Nestes estudos, porquinhos-da-india machos adultos Dunkin Hartley <350-4®® g), obtidos a partir da David Bali Company íBerton-on-Trent, Stadforshire), foram alojados em grupo com alimentação e água ad libitum» Dezoito horas antes do teste, os animais foram privados de alimentos í??as não de ãgua» Foram administrados sub-cutansamsnte veiculo de solução salina ou soluções do composto do invento, num volume de 2ml/kg (excepto dose de 3® mg/kg de (Ή-etorfina a 5 ml/kg, s»c=> ou por p = o« por por tubo sonda nuíti volume de 1® ml/kg. Uma hora depois do tratamento com o composto do invento ou veiculo de solução salina, as cabeças dos animais foram posicionadas numa câmara cilíndrica de vidro (comprimento = 15 cm, diâmetro interno = 9 cm) com um selo de anel de borracha na abertura. Os porquinhos-da-india foram então expostos durante íô min a um aerossol contínuo de ãcido cítrico aquoso a 7,5%, gerado por ar comprimido a baixa pressão num nsbulisador de Wright» Os animais, na generalidade, responderam com espasmos de 2-3 tossidelas por minuto, O número de tossidelas em animais tratados com droga foi determinado relativaments aos primeiros 5 minutos de exposição e relativamente aos 1® minutos totais de exposição ao aerossol de ãcido cítrico» □ númereo de tossidelas em animais tratados com droga foi subtaido do número de tossidelas em animais de controlo tratados com solução salina relativamente a cada um dos períodos de Se 1® minutos de exposição» Este número foi dividido pelo número total de tossidslas para os animais de contraio tratados com solução salina nos períodos respectivos e multiplicado por 1®®7 para determinar a inibição da tosse em percentagem. Os resultados estão apresentados na Tabela I.
Os dados da Tabela I, e ilustrados, relativamente ao período ds teste ds 1® min, na Figura i, demonstram que a (Ή-etorfina inibiu a tosse induzida por aerossol de ácido cítrico em porquinhos-da-índia conscientes. A inibição foi relacionada com a dose entre 2,76 e 27,6 mg/kg depois de tratamento s.c. e não parece aumentar nas doses mais elevadas testadas-. 0 anti-tússico narcótico estudado, (-Η-codeína, produziu uma inibição da tosse 46% relativamente â dose s.c. de 10 mg/kg e inibição comparável depois de dosagem oral de 1® mg/kg. Como indicado na metade inferior da Tabela I, a <-O-etorfina foi mais potente depois de administração oral do que depois de tratamento s.c. Por via oral, a í + > -etorfina era tão eficaz a 2,76 mg/kg <-)-codeína era a 1® mg/kg.
como a
Ratazanas macho Sprague-Dawley CCOBS CDCSOBR, Chrles River Laboratories, Portage, MI3 foram sacrificadas por deslocação cervical s os seus cérebros, menos cerebelo, foram renovidos por deslocação cervical e colocados num béquer contendo 30,0 ml □e tampão TEIS- 5 mM-HCl CpH 7,4 © 4°C)„ Os cérebros foram secos numa toalha de papel, pesados e o seu peso total registado» Todos os passos subsequentes foram realizados a de ®°C até 4*0= Os cérebros foram transferidos para dentro de um balão Erlenmeyer dentro do qual foram adicionados 4 volumes <4 x o peso total) ds tampão TEIS 5 mM-HCl CpH 7,4 © 0C'C) » Os cérebros foram cortados siri bocados de @,5 cm, transferidos para dentro de um vaso moedor, e homogsnizados Cl© vezes a 8©© a 1©©© rpm5= 0 produto da homogenização foi vertido dentro de um balão e foram adicionados 26 volumes C26 x o peso total) de tampão TEIS 5 mM-HCl CpH 7,4 © 0*0, de modo a obterem-se 3© volumes finais de tampão»foi então dividido em tubos centrífugos de polietileno CEE) de 5© ml s feito girar a 1©®© x g durante 1® min» Ds sobrenadantes 8, foram decantados para dentro de tubos centrífugos novos de polietileno CPE) de 5® ml e feitos girar a 30 &&& x g durante 15 min» As peletes Fb foram re-suspensas em 4 volumes de tampão TRIS 5 mM-HCl CpH 7,4 @ ©OC>, ajustado até 3© volumes com tampão, o volume total registado, e uma parte alíquota de 3,© ml transferida para dentro de um criotubo Nunc de 3,5 ml para ser congelada a -20°C» ETodas as re-suspens-Ses subsequentes foram realizadas u-„_.uí-·. uí._,ne^.i j » η» Ρ= 1 c.· «2 foram re-suspensas e deixadas a intumescer durante 3© min a ®°C, após o que foi realizada uma centrifugação a 3© @©© x g (15 min)» As peletes P^ lavadas uma vez lavadas torais em seguida re-suspensas e deixadas a intumescer durante um período ds tempo adicional de 3® min ©°C e centrífugou-se durante 15 min a 3© ©O© x g„ As peletes P^ lavadas duas vezes foram re-suspensas utilizando tampão TRIS 5© mM-HCl CpH 7,4 i
4®
© 35*0? sem diluição até 3® volumes» 0 volume total foi registado e as peletes re-suspensas foram transferidas para dentro de tubos Nunc de 3,5 ml que foram congeladas a ~7®*C» Foram determinadas as concentrações de proteína em todas as fracções utilizando o ensaia de proteínas em micro-bureta» Foi utilizado um tampão TRIS 5® mM-HCl CpH 7 = 4 @ 37*0, a menos que estabelecido de modo diferente» As preparações ds fflsnibrsns foram descongeladas á temperatura ambiente e diluídas com tampão até uma concentração final de ©,625 ml de proteína/ml= Depois de todas as adições, a quantidade final de proteína em cada tubo de ensaio era de ®?5 mg» A í-s··)-otorfina foi solubilizada em álcool etílico a 1©©% de modo a produzir um solução i,® mM» Esta solução armazenada foi em seguida diluída com tampão de modo a obterem-se 2 concentrações de ®,1 mli & ©,1 μΜ Cl®,® μΜ ft Í0® nM final em tubos de ensaio)» □ ensaio de ligação foi conduzido em triplicado com cada tubo de ensaio contendo ®,B ml de produto de homogenizaçao de 5 ~ membrana» ®,l ml de ~H~ligando Cl,® nM de H—B-Ser^-Leu—encefalina-Trs (DSLET) para S, 2 nM de ^H-tB-Ala^jNMs-Fen'*,G1 i-ol-encefalinal CDAMPBO) para μΐ, e ®51 ml de í-O-etorfina na concentração desejada» cada amostra foi incubada durante 6® min a 37*C» □ ensaio foi terminado pela adição de 1®,® ml de tampão TRIS 50 mM-HCl CpH 7,4 © 4*0, arrefecido por gelo, e filtração rápida· sobre filtros de fibra de vidro Uihatman GF/B utilizando Brandel Cell Harvester» Os filtros foram secos a 8®*C durante 3© min s transferidos para fresquinhos de cintilaçãode 2® ml aos quais foram adicionados i© ml de RCS CAmersham)» A radioactividade foi determinada utilizando um contados de cintilações Tracor Msrk III com uma eficiência de 4®“Z» A ligação específica foi definida como a diferença entre a quantidade de radioactividade ligada na ausência e na presença de í® μΜ de levorfanol. Os ensaios foram realizados a 35*C durante s·® min» Ds ligandos utilizados para a ligação ao opiato especifica foram DSLET a 1 nM para delta e
DAMPSG a 2 η M para ligação mu, Os resulrtados são apresentados na Tabela II,
Tabela II
Afinidades de Ligação a Opiato Mu s Delta ds (-/-Morfina, D-Tre^-Leu-Encefalina-Tre (DTLET), e (Ή-Etorfina
| Composto | CIdelta Cníi> | ui5® nL{ CrM) | IC Delta | IC Mu |
| Morfina | 362 ,© | 64,9 | 36,9 | |
| DTLET | H f | 184,® | 1 “s 1 ? ·*- | 104,8 |
| í-ç·)-Etorfina | _í |
Deslocamento de 31a a 1© milhões de nn
Como indicado pelos dados de ligação na Tabela II, a (-i-)-storfina era inadequada para deslocar a ligação a ligandos radioactivamente marcados específicos para os locais de ligação a opiatos associados com propriedades narcóticas de opiatos. Estes dados in vitro indicam que a etorfina é inactiva como narcótico opiato clássico, Esta descoberta é para além disso suportada por resultados in vivo onda a í-O-etorfina, ao contrário do seu isómero ( —), demonstrou ser totalmente inactiva em testes de discriminação de droga em animais tyreinados relativaments à <—>-morfina, Enquanto que a C—)—etorfina generalizou a dependência da dose para o estímulo morfin-a e produziu 100% de resposta á morfina no teste de -alavanca, a CO—etorfina não generalizou para o estimulo morfina nem teve quaisquer efeitos marcados nas taxas de resposta até 3® mg/kg.
Doze ratazanas encapuzadas macho Long Evans, que foram previamente treinadas para discriminarem 3,0 mg/kg s.c. de (-)-morfina de veículo agua, num teste operante de duas alavancas, de alimento reforçado, foram fornecidas sessões experimentais, 15 min diariamente (Seg-Sex). Os dias de teste foram escalados para Terças-Feiras e Sextas-Feiras. Uma ratazana foi testada num dia escalado para teste mostrou que tinha i 80% de respostas correctas e tinha escolhido a alavanca correcta para completar a razão inicial fixa duranta a sessão de veículo imediatamente precedente e treinamento com droga. Se a ratazana foi inadequada para ser testada num dia escalado para teste porque não tinha mostrado critérios, foi-lhe dada, em substituição, uma sessão de treino. Outras condiçSes gerais de treinamento e de teste foram conduzidas como publicado previamente CP. M. Beardsley et al, J, Pharmacol. Exg. Thsr., 241n 159-165 (1987)1. Quatro ratazanas foram utilizadas para avaliar cada droga de teste. Cada grupo de quatro ratazanas foi testado com o isómero (*> e (...) mesma droga.
Foram testadas as seguintes doses de isómeros de storfinas 0,0003, 0,001, 0,003, e 0,01 mg/kg de (-)-storfina; 0,1, 1,0, IO,© e 30,0 mg/kg de C-H-etorfina = Para além disso, foram testados o veículo água s a dose de treinamento de 3,0 mg/kg de C-l-morfina» Todas as injecçSes foram dadas subcutaneamente 30 min antes do inicio da sessão experimental=
As duas principais variáveis nestes procedimentos são a percentagem de resposta a morfina no teste da alavanca e as taxas totais de resposta. A percentagem de resposta à morfina no teste da alavanca foi calculada através da divisão do número total da respostas no teste da alavanca emitidas na alavanca da morfina pelo número total da
| por | morf í | ns. Isso signi | fic | |
| no | tosto | •X — Ud | a iavança do | pe |
| VOl | c u 1 o a | gua é administ | radi | |
| no | tos to | da | alavanca se | rã |
por 100. IMormai mente, quando a dose tís treinamento de (-)-marfins é administrada, as ratazanas treinadas para discriminar a morfina
ΙίΒβ. CSrCSu to.QSÍB d© Γδ=·ΰ-ϋ'Ξ· ta é. sHOrtXna 5 do i0@X„ Pelo contrário^ quando o ~to do ^·’7« e So -S droua da tãS-tS CfOra ϊΤϊ-5Xtc d-_j qU.k; -Zity/Í- do rssoosta -ã niortins no xnϊθγϊΠεxa pod-srá ss tsS-thcr d a 3.1 ·5.'ν'·5Πΐ.-3.
X. c . .
f J. íS X tf8 5 i-3 : í «». j ϊ f**t j 2 1 '·./*££*t ttSjfj£Xs·“· lhantss sos da fnorfina» As taκ-as do rss-posta são calculadas para r o—pç?—·ca cs encorarxna nc- cos-to q-5. sl-sv-sncsi s? a.s· c-sx-ss· rnooxas os? rssposta Tora/n calculaoaa Taconoo a (nooxa dos valorss xndxvxdu.axa afasia 111«
Iâbglâ™Ili
Percentagem Média de Resposta à Morfina no leste Alavanca CD.P.)
| Acua | <-)-Morfina | (· | -5-Etorfina | (mg/kq, s.c,) |
| (3,0 mq/kq) | 0,0003 | ãaMI | 0,003 0,01 | |
| 0,13 | 99,96 | 0,00 | 74,97 | IO©,©© MR |
| (0,10) | (0,04) | (0,00) | (24,99) | (0,00) NE |
| (~)-Morfina | ( + )~fc.torfina | (mq/kq, s.c.) | ||
| (3,0 mq/kq) | 0 » í | Uâ | 10, © 3©, © | |
| 0,13 | 99,96 | 0,11 | 0,0© | 0,02 0,06 |
| (0,01) | (0,00) | (0,09) | (0,00) | (0,02) (0,04) |
| Os dados da | Tabela III | mostram que | a (-) —e to r f i n a |
generalizou para o estimulo morfina (i.e., produziu resposta à morfina no teste da alavanca) de uma maneira dependente da dose, A 0,0003 mg/kg, foi produzido 1Θ07 de resposta de à morfina no teste da -alavanca, A C - 5-etorf ina. também -suprimiu a resposta de uma maneira dependente da dose, A 0,01 mg/kg, a resposta foi totalmente suprimida. Os dados da. Tabela III também mostram que a (-O-etoríina não gerou resposta á morfina no teste da alavanca até doses 10 ©00 maiores do que as que produzem 10©7 de resposta de à morfina no teste da alavanca para o isómero (-}, A (O-etorfina também não teve efeitos marcados nas taxas de resposta até 30 mg/kg, a amis elevada dose testada,
Qs dados das Tabelas í-III indicam que a (O-etorfins possui um perfil farmacológico que a torna adequada como agente terapêutico anti-tússica sem o risco narcótico, tal como
V
mente associado com compostos opiato.
Composições do Invento é também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos com a Fórmula I anteriormente descrita em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes Ccolectivamente aqui referidos como materiais veículo”) farmaceuticamente aceitáveis s5 se desejado, outros ingredientes activos» Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, ds preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido» Doses tsrapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou evitar a acçSo reflexa' da tosse são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica» Os compostos e composições -podem, por exemplo, ser administrados intramuscularmente, intraperitansa 1 mente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente»
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem apressntsr-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido» As composições farmacêuticas são de preferência preparadas sob a forma de unidade ds dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo» Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas» Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca de 1 e 256 mg, de preferência entre cerca de 25 e 15© mg» Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores» Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3=0®0 mg/kq do peso corporal, particularmente entre cerca de í e í®0 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada= □ ingrediente activo pode também ser -administrado por injseção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextros-s ou ãgua podem ser usadas como um veiculo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de ®,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida variaria entre cerca ds 1 e 30 mg/kq do peso corporal. Os compostos indicados para a terapia eficaz serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 10® mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 10® mg por quilograma do peso corporal, A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de 1 e cerca de 5® mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas ρ-or dia» Estas sub—doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca ds 10-u? mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá ds cerca de- 2 mg a cerca de 5® mg do composto activo por forma de unidade de dosagem, A mais preferida é= uma forma ds dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem, regime de dosagem para suprimir um estado de tosse com os compostos e/ou composiçSes deste invento é ssleccionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do paciente, a gravidade da tosse, a via ds administração, s o composto particular utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.
'-· 0 Arpara fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada,, Se administrados per os, os compostos podem ser misturados com lactose» sacarose, pó oe amido, ésteres de celulose ds ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato tíe magnésio, óxido ds magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfõrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinilico, sendo então prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração» Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do composto activo em hidroxipropilmetil-celulose,, As formulações para administração parentêrica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas» Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tenda um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulações para administração oral» Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão» Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica» As dosagens apropriadas, em qualquer caso considerado, dpendem de certeza da natureza e severidade da situação a ser tratada, da via de administração, incluindo o peso do paciente.
Veículos, diluentes e adjuvantes representativos apropriados incluem, por exemplo, água, lactose, gelatina» amidos, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, gomas, polialqurtlsno-glicois, geleia de petróleo, etc» As composições farmacêuticas podem ser feitas numa forma sólida tais como grãsiulus? pós ou •50 1LCÇ SSS « SLCS OGHSoS' pOd-OOl Si^r SuJ OI t.-5/õ
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Lfj-rx· ϊίάΰ υβνδιπ 'Ξ··ζΓ te±j|JXr -t tu u
CSC QUE ξ alterações e modificações sssn afastamento do Invento, e deve ser tomado em considera™ ipresen taç Se;
eq u. i va 1 en tes fazem xnvenco»
Claims (33)
- Reivindicações lâ.fórmulasProcesso para a preparação de um composto ds em que R~ é seleccionado a partir ds hidrogénio, hidroxi, carfoo-xilo, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo, alcoxi, . alcoxicarbonilo, alquilcarboxiio, arilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, alquiltio, 2 amino, amido & carboxilo; em que R s seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloacilo, acilo, arilo e aralquilo? em que R.seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo, , alquenilalquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, alquiltio, amino, amido, carboxilo s5@ r6o s4 *7 p em que cada um ds E'~‘? E~', E‘ e E~ é independen temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e _4 fenaiquilo; em que K , é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hídroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, acilo, alquenilalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, acilo s carboxilo; em que i _o qualquer dos substi tuintes anteriormente referidos R~ , K“5 R' e - 4E tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, arilo s aralquilo; e em que a linha tracejada entre os átomos ds carbono das posiçSes 17 s 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posiçSes ó e 14, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; ou ds um seu sal farmaceuticamente aceitável;carac terizado por compreendersJ a reacção de um composto da fórmulas em que R‘ é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, carboxilo, alquila, hidroxialquilo, haloalquilo, cioloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo, alooxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboxilo, arilo, aralquilo, ariloxi, ariltío, alquiltio, 2 amino, amido a carboxilo? R é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloacilo, acilo, arilo e aralquilo? em que K“ è seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cioloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, alquíltio, amino, amido, carboxilo; R' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, acilo, alquenilalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, acilo e carboxilo;em que qualquer dos substituintes anteriormente referidos R\ R, _ A 4H s R' tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccíonados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, arilo e aralquilo? com um composto da fórmulas um composto d-a fórmulaR10^ χ-Χ em que X ê um haleto, tipicamente brometo ou lodeto, e. em que R 3 é um radical precursor para inclusão dentro do suostituinte R , e é, tipicamente, um grupo alquilo linear ou ramificado, de preferência alquilo inferior tal como metilo. etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo, de modo a obter-se um composto tíe fórmula; e. se desejado,c) se converter um composto obtido quer no passo a) quer no passo b) num outro composto de acordo com o invento.
- 2â. ~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hídroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboxilo, fenoxi e _'2 feniltio, em que K é seleccionado a partir, de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo; em que R~ è seleccionado a partir de alquilo, hidroxial— quilo, haloalquilo, cicloalquilo, cícloalguilalquilo, alquenilalquilo, acilo, alcoxialquilo eC Q/ ^RS R60^* ] '^R8 e R7 em que cada um de R» R1'’, R' e R' é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo s Tenalquilo; em que K“* S seleccionado a partir de hidrogénio.' G. -alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, alquenilalquilo, alcoxxalquilo, fenilo e fsnalquilo; e em que qualquer dos subsΐ ο -ΐ.tituintes anteriormente referidos R, R, R e K‘ tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de. hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fsnalquilo»
- 3ã» - Processo ds acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que Rx é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi-2 alquilo, alcoxi, alquilcarboxilo e fenoxi; em que H s seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialqui lo, acilo, alcoxialquilo, fenilo s fenalquilos em que R~ ê seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo eR60'-.7 esi que cada um de R”, K , R' e E' é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e 4 fenalquilo; em que R' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, alilo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo, e em que qualquer dos substituintes anteriormente referidos R1, R' , K’- e R r tendo uma posiçSo substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fsnalquilo» halo.
- 4â= - Processo de acordo com a reivindicação d, caracterizado por se preparar um composto em que R~ é seleccionado a partir de hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e fenoxi; em que R s seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, acilo e fenilo? em que R é seleccionado -a partir deO^^R5 R60^ i^R3 θ R7 em que cada um de R'', R”', R' e Pf1 © independer-temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fenalquilo; em que R' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloslquilcarbonilo, alílo, fenilo, benzilo, fenetilo e fenpropilo; a em •j V que qualquer dos substituístes anteriormente referidos R~, R‘, 7 4 s a - oR~, R , R , R , K e R tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos, seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo e cicloalquílo=
- 5â = - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que R^ é seleccionado a partir ds hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e fenoxis em que é seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, acilo e fenilo; em *5 A 7? £= que cada; um ds Ff, R”, R' e- R’~ é independer»temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo s cicloalquilo; em que R4 s seleccionado a partir ds hidrogénio, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo e alilo» é-ã= - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto em que RA é seleccionado a partir de hidroxi, ínetilcarboxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tsrc-butoxi e o fenoxi? em que R‘ e ssleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-hutilo, terc-butilo, acetilo e fenilo? em que cada um ds R‘-', R“, R' e R'; é independentemente ssleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, a terc-butilo? em que R e seleccionada a partir ds hidrogénio, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, metilo, alilo e ciclopropilcarbonilo,
- 7ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar um composto em que cada um de H~, í< ε
- 8 é independentemente ssleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc—butilo? e em que R~ é hidrogénio»Sã» - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar um composto em que R~ ê ssleccionado a partir deCH3 Ho*:* e CH2CH2CH3 ·
- 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto que tem uma ligação dupla entre os átomos de carbono das posições 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbonodas posições 6 e 14= *l<?â, - Processo de acordo com ''à..· reivindicação 9, caracterizado por se preparar o C+>-snantiómero da 7<x—< 1~ <R>-hidroxi-l-metilbutilí-6,14-endo-etenotetra-hidro-oripavina, llê, - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o <+)-enantiómero da 7a-< 1-(R>-~hidroxi-l-meii 1 butil >-ós 14-endo-etenotetra-hidratehaína,
- 12â, - Processo de acordo coo? a reivindicação 9, caracterizado por se preparar o í-i->-snantiómero da 7a-seetil--A 514-endo-etenotetra-hidrotebain.a,
- 13â, - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um compc?sto que ten? uma ligação simples entre os átomos de carbono das posições 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posições 6 e 14,
- 14®, - Processo de acordo com a reivindicação 13? caracterizado por se -preparar um composto -seleccionado tíe entre o grupo constituído por <Ή-enantiómero da 7«-aceti 1-6, Í4~endo~~ —etanotetra-hidrotebaínas <-*·)-enan tiómero da 7«-<1-hidroxi-l—me— tiletil í-6,14-ersdo—etanotetra-hidrotebaína? íO-enan tiómero daN—c iano-7ci- (1 —hid ro x i~ 1 — me ti 1 e ti 1) —6,14—endo—e tano te tra—h idronortebaína? (+)-enantiómero da 7g~C1-hitíroxi-l-metiletil)-6,14-endo—etanotetra-hidronororípavinas C +)-enantiómero da N-ciclopropilcarboni 1 — /<?:— < 1 -hidroxi-1 -metil eti 1)—ó14—endo—e ts.no te tra—hidro— nororipavina? e < + )— enantiómero da N—ciclopropilmetil-7cí—<l—hi--droxi-1-metiletxíí ~fc 514-endo-etanotetra—hidronororipavina,
- 15®, - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se preparar um composto que ê o C-f-)-enan tiómero-etanotetra-hidronororipavina»
- 16â= - Processo de acordo coo< a reivindicação 13, caracterizado por se preparar um composto selsccionado de entre o grupo constituido por í+)-enântIómero da 7a-ii-hidroxi-i-metil-terc-buti 1 )--6, íé-endo-etanotetra-hidrotebainas C+)-enantiómsro da hí~ciano-“7<2~{ í-hidroxi-í-metil-terc-butil )-6, 14-er?do-etanotetra-hidronortebaina^ C+>-enantiómero da 7a-C1-hidroxi-l-metí1-terc-buti1)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipavina5 í +)-enan tiómero da N-ciclopropilcarbonil~7a-CÍ~hidroxi-i-metil--terc-butil)-6, íé-endo-etanotetra-hidronororipavinas e C-H-anantiómsro da W-cic1opropi1meti 1-7α-(1-hidroxi-í-meti1-terc-buti1)-6,14—endo-st a r 5 o t e t r a - h i d r ο η o r o r i p a v i n a»
- 17s.= - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se preparar um composto que é o <+)-snsntiómero da N-ciclopropiImetil-7a-(i-CR)-hidroxi-l~meti1-terc-buti1)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipavina»
- 18s» - Processo para a preparação de uma composição farsiãcêutlca, caracterizado por se incluir na referida composição um derivado de morfinano, substancialmente não opiato, e um ou mais excipiententes farmaceuticamente aceitáveis, em que referido derivado de morfinano, substancialmente não opiato, proporcionado por um ou mais compostos da fórmula?5 ·:ύ © r6oR7 ír que tada um d-e K *, K'3, K' s K-' é independentemente seleccionadu a artxr de nxarogenxo, alquilo, cxcioalquxlo, fen4 <fenalquilo? em que R' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, oiano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, acilo, alquenílalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, acilo e carboxilos em que ! Ο X qualquer dos substitumtes anteriormente referidos R“, R , R“ e 4R tendo uma posição substituível pode ser substituido com um ou mais grupos seleccionados a partir ds hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, arilo e aralquilo? e em que a linha tracejada entre os átomos de carbono das posições 17 s 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posições h e 14, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla? ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável? de modo a obter-se uma composição farmacêutica a qual, quando na forma ds unidade da dosagem, contem, de preferência uma quantidade oe ingrediente activo de desde cerca de 1 até 250 mg.IRe» - Processo ds acordo com a reivindicação 18, caracteriçado por se preparar uma composição em que R1 έ seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, alcoxi, alcoxicarbcnilo, alquilcarboxilo, 2 fenoxi e feniltio? em que 77“ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo? em que R' é seleccionado a. partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, acilo, alcoxialquilo eR60* em que cada uns de R , R , R' e R é xndependeWtemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fenalquiio; em que R’ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hídroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, alquenilalquilo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo; e em que qualquer dos sufas1 O _ X Λ tituintes anteriormente referidos R, R~, K~ e R‘ tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo a fenaiquilo.
- 20S= - Processo de acordo com a reivindicação lv, 1 caracterizado por se preparar uma composição em que K~ e seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, alquiicarboxilo e tenoxi; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo e íenalqmio; em que K é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo e e R7 ε=* _ A _ 7 P em que cada um de R“, K~’, K' e é independen temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fenalquilo; em que E~ è seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, hídroxialquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, alilo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo; e em que qualquer dos substituintes anteriormente referidos RA, í—. -τ? nR”? R'“ s R ' tendo «uma posição substituível pode ser substituído alquilo,, cicloalquilo, fenilo e fenalquilo.
- 21ã = - Processo de acordo com a reivindicação 2@, caracterizado por se preparar unsa composição em que R & seleccionado a partir de hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e fenoxi; em que K é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, acilo e fenilo; em que R” é seleccionado a partir tíeR7 em que cada um de R'~, Rirf, R' e R’~’ é- independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e afenalquilo; em que R' ê- seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarhonilo, alilo, fenilo, henzilo, fenetilo e fenpropilo; e em que qualquer dos substituintes anteriormente referidos K , R = Λ 5 A 7 P.R'-', R‘, R“, R~, R' e R“ tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo e cicloalquilo.
- 22ã» - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se preparar uma composição em que R é seleccionado a partir de hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e fenoxi; em •*7 que R~ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, acilo e fenilo; em que cada um de R~, R“, Rz e K!-! é- independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquila e cicloalquilo; em que K é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo e alilo.
- 23â» carac terizado por se preparar uma composição em que í-C é selecexortado a partir de hidroxi, metilcarboxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc_o-butoxi e fsnoxi; em que è seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, acetilo e feniío? em que cada um de Rw, R'~, FV e R~ é indepsndsntemente seleccionado a partir ds hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo? em que R ê seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, metilo, alilo e ciclopropilcarbonilo»
- 24ã„ - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por se preparar uma composição em que cada um de5?. *7 pR, R' s R“ é indspendentemente seleccionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo; e em que R'“' é hidrogénio»251« - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por se preparar uma composição em que R'' ê seleccionado a partir de0^ ^CH3 HO^z^CHa e CH2CH2CH3
- 26âp - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido ligação dupla entre os átomos de carbono das posições 1/ e liá da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbonodas posições 6 e 14«
- 27ã» - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancialmente não opiato, é- o {•H-enantiómero da 7a-C1-CR)-hidroxi-l-metilbutil )-6,14-endo-ete— notetra-hidro-oripavina»
- 28ã» - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancialmente não opiato, é o <-í-)-enantiómero da 7«~< l-CR5-hidroxi-l-metilbutil )-6,14-endo-etenotetra-hidrotebaíns„
- 29â« - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancíalmente não opiato, é o C+)-snanti6mero da 7a-acetil-6,14-endo-etenotetra-hítírQÍebaína».
- 30â» - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancíalmente não opiato, tem uma ligação simples entre os átomos de carbono das posições 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posições 6 e 14«
- 31sl= - Processo de acordo com a reivindicação 3®, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancíalmente não opiato, é seleccionado de entre o grupo constituído por C+>-enantíòmero da7α-C l-hídroxi-l-metiletil )-6,14-endo-etanotetrst-hidrotebãína^C 4·) -enantiómero da N-ciano-7a-< l~hidroxi~l~mstilet.i 1) -6,14-endo-etanotetra-hidronortebaína= (+)-enantiómero da 7a-(l~hidroxi-l-mstilstil )-6, ÍA-endo-etanotetra-hidronororipavinas C a)-enantiómero da N-ciclopropxIoarbanil-7<x-C i-hidroxi-í-metilstil 5-ó, 14-endo-etanotetra-hidronororipavina^ e C-+·)-enantiómero da N-ciclopropi 1 metil -7a- C í-hidroxi-i-metilsti 1 )-6, í4-endo-etanotetra~hidron o r o r i pav i n a =
- 32s» - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se preparar uma composição em qus o referido derivado de epoximorfinano, substancialmente nao opiato, é o í +) -enan tiómero da N-cic 1 opropi 1 meti 1 -7a- C i - C R) -hidrox i-í-meti 1 etil) —6,14-sndo-etanotstra-hxdronororipavina»331» - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancialmente não opiato, é seleccionado de entre o grupo constituído por CM-enantiómero da 7s-<l-hidroxi-l-metil-tsrc-butil)-6,Í4-endo-etanotstra-hidrotefaaína^ (M—enantiómero da N-ciano-7a-Cí-hidroxi—1—metil-terc-buti1)—ό,14-sndo-etanotetra-hidronortebaína~ C +)-enan tiómero da7a—C1—hidroxi—í—metil—terc-buti1)-6,14-endo—etanotetra—hidronoro— ripavina? CM-enantiómero da N-cic1opropiIcarbonil-7a-(l-hidroxi~ -l-metil-terc-buti1)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipavinas e CM -enantiómero da N-c ic lopropi I me ti l-7«-C 1-hidroxi-l-metil-terc—buti 1 > -6,14—endo-s tanotetra—hidronororipavina
- 34e» - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por se preparar uma composição em que o referido derivado de epoximorfinano, substancialmente não opiato, é oV » ; S δ Ο . V <4 5-enantiómero da N-cíclopropilmstiI~7a-< i-(R)-hidroxi-1 -meti 1•--terc-butil )~6, 14-endo-etanotetra~hidronororipavina»
- 35â= - Método para a supressão da tosse num indivíduo susceptível á ou afligido pela tosse» caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto supressor da tosse da fórmulas jsm que R’ é seleccxonado a partir de hidrogénio, hidroxi, carbo— xilOg alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxislquilo, slcoxi, alcoxícarbonilo, alquilcarboxilo, arilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, alquiltio, -2 aromo, amido e carboxilo? ero que k' é ssleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloacilo, acilo, arilo e aralquilo;; sm que R'= é ssleccionado a partir ds alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicIoa1qui1a1qui1o, ac i1o, a1cox i a1qui1o, aIqueni1a1qui1o, alcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, alquiltio, amino, amido, carboxilo eR7A * Q em que cada um de Rw, R“, R' e R1’ é independem temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e a fenalquilo? em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilaiquiIc, cicloalquilcarbonilo, acilo, alquenilalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, acilo e carboxilo^ em que qualquer doe substituintes anteriormente referidos R~, K , K“ e 4R' tendo uma posição substituível pode ser substituido com um ou mais grupos seleccionados a partir ds hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, arilo e aralquilo:; e em que a linha tracejada entre os átomos ds carbono das posiçSes 17 e 18 da ponte carbono--•carbono que liga os átomos de carbono das posiçSes 6 e 14, representa uma ligação simples ou uma ligação duplaρ ou ds um seu sal farmaceuticamente aceitável j sendo a gansa de dosagem de ingrediente activo ds desde cerca de ©,i até 3000 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de desde csrca de 1 mg até cerca ds 100 mg por quilograma tíe peso corporal por dia»
- 36ã» - Método tíe acordo com a reivindicação 35, caracterizada por se administrar um composto em que é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboxilo, fenoxi e Teniltioj em que é seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo s fenalqu.ij.op em que R'~! é seleccionado a partir de alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloslquilalquilo, alquenilalquilo, acilo, alcoxialquilo eR7 em que cada uri de R , R~, R' e R“ é independentemente seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e atenalquilo^ em que K‘ é seleccionado a partir ds hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarhonilq, alquenilalquilo, alcoxialquilo, fenilo e íenalquiloj e em que qualquer dos subs— _ i _ o _ a.tituintes anteriormente referidos h: , hf~, w~ e R ’ tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou. mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fenalquilo»
- 37e» - Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por se administrar um composta em que R1 é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alco-·?xialquilo, alcoxi, alquilcarboxilo e fenoxip sm que R e -seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, acilo, alcoxialquilo, fenilo s fenalquilo? em que R’~' é seleccionado a partir ds alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alcoxialquilo eR5 '4A Z p k em que cada um de R‘~ , R, R' s R’-’ é independèn temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fenalquilo; em que R' é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, alílo, alcoxialquilo, fenilo e fenalquilo;a síi! que qualquer dos substituintes anteriormente referidos R1 , 2 _~· _4R , R e K tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, cicloalquilo, fenilo e fsnalquilo»
- 39ã = - Método de acordo com a reivindicação -57. caracterizado por se administrar um composto em que R1 é seleccionado -o a partir de hidroxi, alquilcarboxilo, alcoxi e fenoxi; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, acilo e fenilo; em que R'~‘ é seleccionado a partir deR7 £5 *7 p em que cada um de R1- , R~’, R' e R'”' é independer·temente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, fenilo e tenalquiloj em que R é seleccionado -a partir de hidrogénio, alquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalqui1alquilo, cicloalquilcarbonilo, alilo, fenilo, benzilo, fenetilo s fenpropilo; e em que qualquer dos substituintes anteriormente referidos R1, Rz, R·’, Rf, R'~, R0, Rz e Rw tendo uma posição substituível pode ser substituído com. um ou. mais grupos- seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo e cicloalquilo.o* terizado por se administrar um composto em que K e u Ç .J .seleccionado oamr hiclfuxi5 alguiícarboxxlo5 aílqxx s ienuxi, em seleccionado a nsrtir de hidrogénio, alquilo, acilo e
em qu O CS.d-S LtíB de R‘J = Ft3, R K Q independemtement =~- ‘Ξ-íB & nado a partir d e hidrogénio. alqui lo e ciclealquilos em qu e R ' é selec cionado a partir de hid rogéni o, ciano, alquilo. cicl oalqui- 1 o, c icloalquil a 1 q u i 1 o, cicl oalgui 1c arbonilo e alilo. £-05 m HÓiãOdtJ dfcf 5 cordo co (Π -S rSX VXHd 1CHÇ5.O ~z β”.—^ Γ* ?í_U iUI IsSUU-oroooxi » terizado por se administrar um composto em que R‘ é a. partir de hidroxi, metilcar-boxílo- metoxi, etox;fc?ienuxis em uue K ieieccxonado a partir os nidrogémo, terc-butilo, acetilo e fenilo; em ous cada um de , Hi ,= K’ e K é independsntemente seleccionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, sec—butilo, A terc-butilo; eai que R é seleccionado a partir de hidrogénio, ciano, iiisiiiDj etxio, n—propuo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, sec—hutilo, terc-butilo, ciclopropilo, metilo, alilo e ciclooro— pilcarbonilo. - 41 â» — Método de acordo terizado por se -administrar um -.8 u—prupilu, isopropilo, n—butilo, isobutilo, sec—butilo t-Qh:Ρ’_ίΞ>ííC? fcfíH OU.S i_-δ.Ο·5. LUU tíç? K*R-í ê independentemente seleccionado a partir de metilo, etilo, em que R~ é hidrogénio.4câ= - Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por s-e administrar um composto em que R’~: é seleccionado a partir de ^CHaΗΟ·^ :^CH3 ch2ch2ch3432 = - Método de acordo com a reivindicação 425 caracterizado por o referido composto supressor da tosse ter uma ligação dupla entre os átomos de carbono das posições 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os e 14,442 „ - Método de acordo terizado por o referido composto -enantiómero da 7«-<l-íRi-hidrox. tetra-hidro-oripavina,452, -- Método de acordo terizado por o referido composto -enantiómero da 7u-(l-CR)-hidrox tetr-a-h id ro tebaí na .átomos de carbonodas posições 6 com a reivindicação 43, caracsupressor da tosse ser o <+>-l-metilbutil)-ó314-endo-etenocom a reivindicação 435 caracsupressor da tosse ser o <+}-l-metilbutil)-6,14-endo-eteno462, - Método de acordo com a reivindicação 43s caracterizado por o referido composto supressor da tosse ser o í + }~ -enantiómero da 7a~acstiI-6,14-endo-etenotetra-hídrotebaína,472,- - Método de acordo com a reivindicação 42. caracterizado por o referido composto supressor da tosse ter uma ligação simples entre os átomos de carbono das posições 17 e 18 da ponte carbono-carbono que liga os átomos de carbono das posições 6 e 14.48ã» - Método da acordo com a reiv,ihá£ê,aç'ão 47, caracterizado por o referido composto supressor da tosse sar selec— exortado de entre o grupo constituído por < + ) — enantiómero da 7«-acetil-6,14-endo-etanotetra-hidrotebaína; <-O-enantiómero da 7«-íi-hidroxi-1-rastiletil)-6,14-endo-etanotstra-hidrotebaina;<-?·>-enan tiómero da N-ciano-7s-C i— hidroxi-i—metiletil )-6514-endo— -etanotetra-bidronortebaina; <Ή-enantiómero da 7u-Cí-hidroxi-í-metí Ieti1) -6,14-sndo-etanotetra-hidronoror i pavina 5 < * 5 -enan tiómero da N-ciclopropilcarbonil-7a-<l-hidroxi-l-metilstil)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipavina; e (+)—enantíómero da M-ciclopropilmetil-7c£-< 1-hidroxi—1-metiletil )~6,14-endo-etanotetra-hidronoror i pavina49ã» - Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado por o referido composto supressor da tosse ser o (+)-enantíómero da N-cicIopropilmetil-7«-Cl-CRl-hidroxi-l-metiIsti1)-6,14-endo-etanotetra-hid ronorori pavina„5©â» - Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado por o referido composto supressor da tosse ser seleccionado de entre o grupo constituído por (-h)-enantiómero da 7s~C1-hidroxi-l-meti1-fcerc-fautil)-6,14—endo-etanotetrs-hidrotebaínay i+ )-enantíómero da N-ciano~7o-Ci-hidroxí-i-metii-terc-bu~ til)~ó,14-sndo-etanotetra-hidronortebâina; C-O--enan tiómero da /a~C1—hidroxi—1—meti1—terc—buti1)-6,14-endo—etanotetra—hidronororipavina; C*5-enantíómero da N-ciclopropilcarbonil-7«~Cí-hidroxi-1-metiI-terc-buti1)-6,14-endo-etanotetra~hídronororipavina5 e (-*-)—enan tiómero da N—ciclopropilmetil~7s~í i—hidroxi—1-meti1-terc-butil)-6,14-endo-etanotetra-hidronororipâvina„51ã» - Método de acordo com a reivindicação 5©, caracterizado por o referido composto supressor da tosse ser o
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