JP2012518651A - (+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 - Google Patents
(+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012518651A JP2012518651A JP2011551282A JP2011551282A JP2012518651A JP 2012518651 A JP2012518651 A JP 2012518651A JP 2011551282 A JP2011551282 A JP 2011551282A JP 2011551282 A JP2011551282 A JP 2011551282A JP 2012518651 A JP2012518651 A JP 2012518651A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- carbon
- hydroxy
- alkoxy
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 **(C[C@]1(*)[C@](C2)*(*)CC3)*[C@@]4[C@@]13c1c2ccc(*)c1*4 Chemical compound **(C[C@]1(*)[C@](C2)*(*)CC3)*[C@@]4[C@@]13c1c2ccc(*)c1*4 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
本出願は、2009年2月23日に出願された米国仮特許出願第61/154,451号からの優先権を主張し、その全体が本明細書により参照として援用される。
本発明は、(+)−モルフィナニウムN−オキシドに一般に関する。本発明は、特に、(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物、および(+)−モルフィナニウムN−オキシドを対応する第三級N置換(+)−モルフィナン化合物から生成するための方法を提供する。
オピオイドは、アヘンまたはモルヒネ様の特性を呈する一群の薬剤である。オピオイドは、主として中程度から強度の鎮痛剤として使用されるが、眠気、呼吸抑制、便秘、気分の変化、および意識喪失を生じることがない精神的混濁を含めた、多くの他の薬理学的効果も有する。モルヒネおよびコデインは、群を抜いて最も重要な天然に存在するアヘン剤アゴニストである。これらの化合物のモルフィナン環の窒素原子の置換は、薬理学的特性に影響を与える。例えば、種々の窒素置換基を有するモルフィナン誘導体は、部分アゴニスト/アンタゴニスト活性または強力なアンタゴニスト活性を呈する。第四級アミンを含むモルフィナン化合物もまた公知である。例えば、ある特定のモルフィナンのN−オキシドは、対応する第三級アミンよりも活性が低いことが多岐にわたって報告されている。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって、式(I)を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を酸化剤と接触させて、式(II)を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって、式(III)を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を酸化剤と接触させて、式(IV)を含む化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。
本発明は、VEGF阻害剤として有用であり得る(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物を提供する。本発明はまた、(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の生成のための方法も提供する。上記方法は、(+)−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩の第三級アミンを、第四級アミンを含む(+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩に直接N−酸化することを利用する。特に、上記方法は、(+)−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩を酸化剤と接触させることを含む。
(a)式(II)を含む化合物
本発明の一態様は、第四級アミンを含む(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。一実施形態において、上記化合物は、式(II):
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R8、Y、およびZは、式(IIa)を含む化合物について先に定義した通りである]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
A1、R1、R8、およびZは、式(IIa)を含む化合物について先に定義した通りである]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の別の実施形態において、(+)−モルフィナニウム第四級N−オキシド化合物は、式(IV):
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
Aは、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R8、Y、Z、およびZ’は、式(IVa)を含む化合物について先に定義した通りである]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
A1、R1、R8、Y、Z、およびZ’は、式(IVa)を含む化合物について先に定義した通りである]
またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明の別の態様は、(+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩の生成のための方法を提供する。上記方法は、第三級アミンを含む(+)−モルフィナン化合物の直接N−酸化により、第四級アミンを含む(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物を生成することを含む。特に、上記方法は、第三級(+)−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩を酸化剤と接触させて、第四級の(+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩が生成されるようにすることを含む。
本発明の一実施形態において、式(II)を含む(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(I)を含む(+)−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩と酸化剤との反応によって生成される。説明の目的で、反応スキーム1は、本発明の一態様による式(II)を含む(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物またはその薬学的に許容される塩の生成を示す:
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1、R1、R8、Y、およびZは、反応スキーム2について先に定義した通りである]。
A1、R1、R8、Y、およびZは、反応スキーム2について先に定義した通りである]。
本発明の別の実施形態において、式(IV)を含む(+)−モルフィナニウムN−オキシド化合物またはその薬学的に許容される塩は、式(III)を含む(+)−モルフィナン化合物またはその薬学的に許容される塩と酸化剤との反応によって生成される。説明の目的で、反応スキーム5は、本発明の一態様による式(IV)を含む化合物またはその薬学的に許容される塩の生成を示す:
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7からなる群から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]。
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}からなる群から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルからなる群から選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群から選択される]。
A、R1、R8、Y、Z、およびZ’は、反応スキーム6について先に定義した通りである]。
A1、R1、R8、Z、およびZ’は、反応スキーム6について先に定義した通りである]。
本発明の方法は、式(I)または式(III)を含む化合物と酸化剤とを合わせることによる反応混合物の形成によって開始する。種々の酸化剤が本発明の方法での使用に好適である。用いられ得る酸化剤の例として、限定されないが、酸化タングステン(VI)、酸化クロム、二クロム酸塩、酸化銅、酸化ニッケル、酸化コバルト、酸化銀、水銀の酸化物、鉛の酸化物、酸化セレン、酸化ルテニウム、過酸化水素、ペルオキシスルフェート、ペルオキシ酢酸、3−クロロペルオキシ安息香酸、RCO3H(ここで、Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、二クロム酸塩(例えば、二クロム酸アンモニウム、二クロム酸カリウム、二クロム酸ナトリウムなど)からなる群から選択される);臭素酸塩(例えば、臭素酸バリウム、臭素酸マグネシウム、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウムなど);塩素酸塩(例えば、塩素酸アンモニウム、塩素酸バリウム、塩素酸カルシウム、塩素酸カリウム、塩素酸ナトリウムなど);亜塩素酸塩(例えば、亜塩素酸銅、亜塩素酸鉛、亜塩素酸カリウム、亜塩素酸ナトリウムなど);クロロイソシアヌル酸(例えば、トリクロロイソシアヌル酸など);クロム酸塩(例えば、クロム酸カリウムなど);酸化クロム(例えば、無水クロム酸(三酸化クロム));二クロム酸塩(例えば、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウムなど);過酸化水素;次亜臭素酸塩(例えば、次亜臭素酸ナトリウムなど);次亜塩素酸塩(例えば、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウムなど);次亜ヨウ素酸塩(例えば、次亜ヨウ素酸ナトリウム、次亜ヨウ素酸カリウムなど);無機過酸化物(例えば、過酸化バリウム、過酸化カルシウム、過酸化セシウム、過酸化リチウム、過酸化マグネシウム、過酸化カリウム、過酸化ルビジウム、過酸化ナトリウム、過酸化ストロンチウムなど);ヨウ素酸塩(例えば、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素酸塩カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸亜鉛など);ヨウ素酸化物(例えば、五酸化二ヨウ素など);酸化鉛(例えば、二酸化鉛など);二酸化マンガン;硝酸塩(例えば、硝酸アンモニウム、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸バリウム、硝酸カリウム、硝酸銀、硝酸ナトリウムなど);硝酸;亜硝酸塩(例えば、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウムなど);過塩素酸塩(例えば、過塩素酸アンモニウム、過塩素酸カリウム、過塩素酸ナトリウムなど);過ヨウ素酸塩(例えば、過ヨウ素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムなど);過ヨウ素酸(例えば、メタ過ヨウ素酸など);過マンガン酸塩(例えば、過マンガン酸アンモニウム、過マンガン酸マグネシウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなど);ペルオキソホウ酸塩(例えば、ペルオキソホウ酸アンモニウムなど);過塩素酸;ペルオキソ二硫酸塩(例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキソ二硫酸(peroxydisulfate)カリウムなど);ペルオキシ酸(例えば、ペルオキシ酢酸、ペルオキシ安息香酸、ペルオキシギ酸、トリフルオロ過酢酸など);有機過酸化物(例えば、過酸化ベンゾイルなど);四酸化物(例えば、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウムなど);ジメチルジオキシラン;および酸素が挙げられる。酸素源として、空気を用いてもよい。例示的な実施形態において、酸化剤は過酸化水素である。
一般に、酸化反応は、式(I)または式(III)〜式(II)または式(IV)をそれぞれ含む化合物の実質的な部分を変換するのに十分である期間にわたって、約−10℃〜約120℃の範囲内の温度で行われ得る。一実施形態において、反応の温度は、約−10℃〜約80℃の範囲内であってよい。別の実施形態において、上記温度は、約−10℃〜約50℃の範囲内であってよい。さらに別の実施形態において、反応の温度は、約−5℃〜約30℃の範囲内であってよい。さらなる実施形態において、反応の温度は、約室温(約25℃)であってよい。反応は、好ましくは周囲圧力下で、好ましくは不活性雰囲気(例えば、窒素またはアルゴン)中で実施される。
本明細書において記載されている化合物は、不斉中心を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離され得る。具体的な立体化学または異性型が具体的に示されていない限り、構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型および全ての幾何異性型が意図される。本発明の化合物を調製するのに用いられる全ての方法および上記方法において作製する中間体は、本発明の部分であるとみなされる。
(+)−ヒドロコドンN−オキシドの合成
以下のスキームは、(+)−ヒドロコドンからの(+)−ヒドロコドンN−オキシドの合成を示す。
(+)−ヒドロコドンN−オキシドの合成および異性体の単離
以下の反応スキームは、(+)−ヒドロコドンN−オキシドを形成する(+)−ヒドロコドンの酸化を示す。
Claims (17)
- 式(II):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す。]
を含む化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IIa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよく、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、(+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、および(+)−エトルフィンから選択される化合物のN−オキシドである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- 式(IIb):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、(+)−モルヒネ、(+)−コデイン、および(+)−モルヒネ−6−グルクロニドから選択される化合物のN−オキシドである、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、(+)−テバインおよび(+)−オリパビンから選択される化合物のN−オキシドである、請求項6に記載の化合物。
- 式(IV):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合(ここで、Aは、7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合が存在するとき、{−}C(O){−}ではない)、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
を含む化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(IVa):
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項8に記載の化合物。 - 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、(+)−デキストロルファン、(+)−デキストロメトルファンおよび(+)−ジヒドロシノメニンから選択される化合物のN−オキシドである、請求項8または9のいずれかに記載の化合物。
- 式(IVb):
[式中、
Aは、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、および{−}CH(A1){−}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択される]
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項8に記載の化合物。 - (+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩の調製のための方法であって、17位に第三級アミンを含む(+)−モルフィナンまたはその薬学的に許容される塩を酸化剤と接触させて、17位に第四級アミンを含む(+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩を形成する工程を含む方法。
- 17位に第三級アミンを含む前記(+)−モルフィナンが、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、前記(+)−モルフィナニウムN−オキシドが、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、前記方法は、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合(ここで、6位の炭素および14位の炭素は、アルカノ架橋によって接続されていてもよい)、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、請求項13に記載の方法。 - 17位に第三級アミンを含む前記(+)−モルフィナンが、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、前記(+)−モルフィナニウムN−オキシドが、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、前記方法は、以下の反応:
[式中、
Aは、{−}C(O){−}、{−}C(=CH2){−}、{−}CH2{−}、{−}CH(A1){−}、および{−}C(A1){=}から選択され、
A1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミド、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
R1およびR7は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから独立して選択され、
R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、{−}OH、および{−}OR7から独立して選択され、
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換ヒドロカルビルから選択され、
Yは、存在するとき、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Zは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、
Z’は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、そして
6位の炭素原子と7位の炭素原子との間、7位の炭素原子と8位の炭素原子との間、および8位の炭素原子と14位の炭素原子との間の破線は、(a)全ての炭素原子間での単結合、(b)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の単結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の二重結合、ならびに(c)6位の炭素と7位の炭素との間、および8位の炭素と14位の炭素との間の2箇所の二重結合、ならびに7位の炭素と8位の炭素との間の単結合(ここで、Yは、8位の炭素と14位の炭素との間の二重結合が存在するときには、存在しない)からなる群から選択される炭素−炭素結合を表す]
にしたがって進行する、請求項13に記載の方法。 - 前記(+)−モルフィナニウムN−オキシドまたはその薬学的に許容される塩が、(+)−モルヒネ、(+)−ジヒドロモルヒネ、(+)−コデイン、(+)−ジヒドロコデイン、(+)−ヒドロコドン、(+)−ヒドロモルホン、(+)−オキシコドン、(+)−オキシコデイノン、(+)−オキシモルホン、(+)−オキシモルフィノン、(+)−テバイン、(+)−オリパビン、(+)−ナロキソン、(+)−ナルトレキソン、(+)−ナルブフィン、(+)−ナルフラフィン、(+)−ナルメフェン、(+)−ブプレノルフィン、(+)−エトルフィン、(+)−モルヒネ−6−グルクロニド、(+)−シノメニン、(+)−ジヒドロシノメニン、(+)−デキストロルファン、および(+)−デキストロメトルファンから選択される(+)−モルフィナンの誘導体である、請求項13から15のいずれかに記載の方法。
- 前記酸化剤が、遷移金属触媒、過酸化水素、ペルオキシスルフェート、ペルオキシ酢酸、3−クロロペルオキシ安息香酸、およびRCO3Hから選択され、ここで、Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびこれらの組み合わせから選択され、(+)−モルフィナン対酸化剤のモル対モル比は、約1:1〜約1:20であり、酸化反応は、約−10℃〜約80℃の範囲の温度で行われる、請求項13から16のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15445109P | 2009-02-23 | 2009-02-23 | |
US61/154,451 | 2009-02-23 | ||
PCT/US2010/024963 WO2010096790A1 (en) | 2009-02-23 | 2010-02-23 | (+)-morphinananium n-oxides and processes for their production |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012518651A true JP2012518651A (ja) | 2012-08-16 |
Family
ID=42026234
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011551282A Pending JP2012518651A (ja) | 2009-02-23 | 2010-02-23 | (+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8563727B2 (ja) |
EP (1) | EP2398806A1 (ja) |
JP (1) | JP2012518651A (ja) |
CN (1) | CN102325777B (ja) |
WO (1) | WO2010096790A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012518652A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−6−ヒドロキシ−モルフィナンまたは(+)−6−アミノ−モルフィナン誘導体 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010273253B2 (en) * | 2009-07-16 | 2015-03-12 | Mallinckrodt Llc | (+) - morphinans as antagonists of Toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof |
US10363251B2 (en) | 2009-07-16 | 2019-07-30 | Mallinckrodt Llc | (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof |
US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
NZ603170A (en) | 2010-05-10 | 2015-04-24 | Euro Celtique Sa | Combination of active loaded granules with additional actives |
ES2408343B2 (es) | 2010-05-10 | 2014-07-17 | Euro-Celtique, Sa | Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
ES2642788T3 (es) | 2010-05-10 | 2017-11-20 | Euro-Celtique S.A. | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos |
PL2593095T3 (pl) * | 2010-07-16 | 2019-12-31 | Mallinckrodt Llc | (+)-morfinany jako antagoniści receptora toll-podobnego 9 i ich terapeutyczne zastosowania |
KR102194174B1 (ko) | 2013-11-13 | 2020-12-23 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 |
WO2015082932A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The University Of Bath | Novel opioid compounds and their uses |
CN110143921A (zh) * | 2019-06-30 | 2019-08-20 | 上海葆隆生物科技有限公司 | 一种氢溴酸右美沙芬氮氧化物杂质的制备方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62138429A (ja) * | 1985-12-02 | 1987-06-22 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 経口投与のための麻薬拮抗剤 |
JPH03163083A (ja) * | 1989-08-24 | 1991-07-15 | G D Searle & Co | 抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマー |
WO2001074819A1 (fr) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Agents analgesiques contenant des derives de n-oxyde de morphinane en tant que principe actif |
WO2004022564A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Stylacats Limited | Alternative processes for the preparation of d- (+) -morphine, and d- (+) - morphine tartrate |
JP2006509755A (ja) * | 2002-11-28 | 2006-03-23 | シャンハイ・インスティチュート・オブ・マテリア・メディカ・チャイニーズ・アカデミー・オブ・サイエンシズ | シノメニンおよびシノメニン化合物類、合成ならびに使用 |
WO2008070462A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs |
JP2008531749A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-08-14 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | 内皮細胞増殖及び内皮細胞遊走を減弱するためのオピオイドアンタゴニストの使用 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1119284B (de) | 1959-09-02 | 1961-12-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von antagonistisch gegen Morphin und schmerzstillend wirkenden quartaeren Salzen des Normorphins und deren acylierten Derivaten |
CH683005A5 (it) | 1991-10-30 | 1993-12-31 | Aldo Massarotti | Procedimento per la preparazione, mediante ossidazione di N-ossidi per le terapie dei tossicomani da oppiati. |
DE69321525T2 (de) | 1992-01-23 | 1999-03-04 | Toray Industries | Morphinan-derivate und medizinische verwendung |
DE69413933T2 (de) | 1993-06-30 | 1999-04-08 | Toray Industries | Antitussiva |
CN1291717C (zh) | 1996-11-25 | 2006-12-27 | 东丽株式会社 | 止痒药物 |
WO2001014382A1 (fr) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Toray Industries, Inc. | Analgesiques contenant des derives sel d'ammonium quaternaire comme principe actif |
JP4024992B2 (ja) | 2000-04-27 | 2007-12-19 | オリバー ヤオ−プ フ | ポリナルブフィン誘導体及びそれを製造するための方法 |
AUPQ968300A0 (en) | 2000-08-25 | 2000-09-21 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Chemical methods |
DE10229842A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-02-05 | Helmut Prof. Dr. Schmidhammer | Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung |
WO2004043964A2 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Mallinckrodt Inc. | Process for the preparation of quaternary n-alkyl morphinan alkaloid salts |
EP1606275B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-08-27 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
DE602004024963D1 (de) | 2003-03-13 | 2010-02-25 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
CA2539659C (en) | 2003-09-22 | 2013-03-26 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for the synthesis of morphinane compounds and intermediates thereof |
HUE029202T2 (en) | 2005-04-06 | 2017-02-28 | Toray Industries | Crystals and procedure for the preparation of morphinane derivatives |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
FR2906252B1 (fr) | 2006-09-21 | 2008-11-28 | Sanofi Aventis Sa | Procede de preparation d'halogenures de n-aklyl naltrexone |
MX2009005463A (es) | 2006-11-22 | 2009-08-28 | Progenics Pharm Inc | Proceso para sintetizar analogos cuaternarios de 4,5-epoxi-morfinano y aislar sus n-estereoisomeros. |
WO2008136865A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-11-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | (s)-n-stereoisomers of 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs |
EP2101774A2 (en) | 2006-11-22 | 2009-09-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | 7,8-saturated-4,5-epoxy-morphinanium analogs |
-
2010
- 2010-02-23 WO PCT/US2010/024963 patent/WO2010096790A1/en active Application Filing
- 2010-02-23 JP JP2011551282A patent/JP2012518651A/ja active Pending
- 2010-02-23 CN CN201080008957.0A patent/CN102325777B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-02-23 US US12/710,383 patent/US8563727B2/en active Active
- 2010-02-23 EP EP10704728A patent/EP2398806A1/en not_active Ceased
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62138429A (ja) * | 1985-12-02 | 1987-06-22 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 経口投与のための麻薬拮抗剤 |
JPH03163083A (ja) * | 1989-08-24 | 1991-07-15 | G D Searle & Co | 抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマー |
WO2001074819A1 (fr) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | Toray Industries, Inc. | Agents analgesiques contenant des derives de n-oxyde de morphinane en tant que principe actif |
WO2004022564A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Stylacats Limited | Alternative processes for the preparation of d- (+) -morphine, and d- (+) - morphine tartrate |
JP2006509755A (ja) * | 2002-11-28 | 2006-03-23 | シャンハイ・インスティチュート・オブ・マテリア・メディカ・チャイニーズ・アカデミー・オブ・サイエンシズ | シノメニンおよびシノメニン化合物類、合成ならびに使用 |
JP2008531749A (ja) * | 2005-03-07 | 2008-08-14 | ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ | 内皮細胞増殖及び内皮細胞遊走を減弱するためのオピオイドアンタゴニストの使用 |
WO2008070462A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-12 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6014011355; Tetrahedron 54, 1998, 7831-7842 * |
JPN6014011357; Journal of Natural Products 68(7), 2005, 1128-1130 * |
JPN6014011359; European Journal of Pharmacology 365, 1999, 143-147 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012518652A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−6−ヒドロキシ−モルフィナンまたは(+)−6−アミノ−モルフィナン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2398806A1 (en) | 2011-12-28 |
CN102325777B (zh) | 2015-08-12 |
US20100216997A1 (en) | 2010-08-26 |
US8563727B2 (en) | 2013-10-22 |
WO2010096790A1 (en) | 2010-08-26 |
CN102325777A (zh) | 2012-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012518651A (ja) | (+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 | |
JP5587204B2 (ja) | (+)−「ナル」モルフィナン化合物を生成するためのプロセス | |
JP5688974B2 (ja) | (+)−オピエートの生成のためのプロセスおよび化合物 | |
JP5824448B2 (ja) | モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法 | |
JP5784507B2 (ja) | (+)−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法 | |
US7671204B2 (en) | N-demethylation of N-methyl morphinans | |
JP2015193658A (ja) | 6−ケトモルフィナンのn−脱メチル化 | |
EP2344507B2 (en) | Processes for increasing the yield of the hydrolysis of the 3-o-methyl and 17-n-nitrile group in the preparation of opiate alkaloid derivatives | |
US20110269964A1 (en) | N-Alkylation of Opiates | |
ES2477190T3 (es) | Procedimiento de reciclaje para aumentar el rendimiento de una reacción de Grignard en la preparación de derivados alcaloides opiáceos | |
CA2927800C (en) | Production of 6-hydroxy morphinans without the isolation of intermediates | |
JP2016084364A (ja) | ノルモルフィナンの調製のための方法および化合物 | |
US8314237B2 (en) | Preparation of 10-keto morphinans by benzylic oxidation | |
RU2236412C2 (ru) | Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130109 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140317 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140616 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150121 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150511 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150518 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150605 |