JPH03163083A - 抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマー - Google Patents
抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマーInfo
- Publication number
- JPH03163083A JPH03163083A JP2224142A JP22414290A JPH03163083A JP H03163083 A JPH03163083 A JP H03163083A JP 2224142 A JP2224142 A JP 2224142A JP 22414290 A JP22414290 A JP 22414290A JP H03163083 A JPH03163083 A JP H03163083A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- hydride
- cycloalkyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 121
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 67
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 21
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 13
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 89
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical group C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 claims description 2
- ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N Oripavine Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 32
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-7,9-dimethoxy-3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)[C@@H]2CC[C@@H]3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 RVJQWONQPCTLDL-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 abstract 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 58
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 25
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N (-)-Morphine Natural products O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-XKUOQXLYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-QHQPWPDESA-N (4s,4as,7r,7as,12br)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C=C[C@@H]23)O)C4=C5[C@]12CCN(C)[C@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-QHQPWPDESA-N 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-KIHUKQFUSA-N (4s,4as,7r,7as,12br)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(CC[C@]112)C)C3)=C[C@@H](O)[C@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-KIHUKQFUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 3
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRLGCODFDFQLGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WRLGCODFDFQLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006438 Bronchial irritation Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- PKSODCLCMBUCPW-LVNBQDLPSA-N DSLET Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKSODCLCMBUCPW-LVNBQDLPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical group ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 108700019895 Thr(6)- Leu(5) Ser(2) enkephalin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopropane Chemical compound ClC1CC1 VEZNCHDBSQWUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YZOHGORKMOMMDA-UHFFFAOYSA-N hexylsulfamic acid Chemical compound CCCCCCNS(O)(=O)=O YZOHGORKMOMMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
- C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の分野
本発明は、咳を鎮めるための抗咳剤に関する。
特に抗咳によく効能がありながら催眠性(@薬性ともい
う)の副作用がない,エポキシモルヒナン誘導体の(+
)エナンチオマーの類に関する。
う)の副作用がない,エポキシモルヒナン誘導体の(+
)エナンチオマーの類に関する。
本発明の背景
咳は多くの病気の症状であって反射作用である.咳は、
多くの臨床的状況において気道を清浄にするという観点
から望ましく本質的なものである.しかし、多くの環境
にあって、抗咳薬を使用する処置によって咳を鎮めるこ
とを指示される.これは,しつこい咳は呼吸器系をいら
いらさせ、患者を弱らせる可能性があるからである.し
つこい咳はこうして現在の病気の容態を悪化させあるい
はさらに複雑にさせる可能性があるのである.鎮咳剤と
して多くのものが知られている.例えば,或る種の麻薬
,即ちモルヒネのような誘導体で、特に、(−)コデイ
ンを含むような麻薬は、中枢神経系に作用し、咳の反射
作用を鎮める.麻薬による、又デキストロメトルファン
のようなペンゾモルヒナンによる鎮咳は、中枢神経系内
に連結したものであると考えられている(N. BE
ddyら、World Healh Organi
zation:Geneva.Ch.3.127−15
6 (1970)]。
多くの臨床的状況において気道を清浄にするという観点
から望ましく本質的なものである.しかし、多くの環境
にあって、抗咳薬を使用する処置によって咳を鎮めるこ
とを指示される.これは,しつこい咳は呼吸器系をいら
いらさせ、患者を弱らせる可能性があるからである.し
つこい咳はこうして現在の病気の容態を悪化させあるい
はさらに複雑にさせる可能性があるのである.鎮咳剤と
して多くのものが知られている.例えば,或る種の麻薬
,即ちモルヒネのような誘導体で、特に、(−)コデイ
ンを含むような麻薬は、中枢神経系に作用し、咳の反射
作用を鎮める.麻薬による、又デキストロメトルファン
のようなペンゾモルヒナンによる鎮咳は、中枢神経系内
に連結したものであると考えられている(N. BE
ddyら、World Healh Organi
zation:Geneva.Ch.3.127−15
6 (1970)]。
中枢活性の抗咳剤が作用する部位として具体的には決し
て示されないが、脊髄における調節細胞核は、気管支の
いらいらの求心性の信号を処理し、結果として咳反射と
いう遠心性の刺激にする[H.L.Borison.A
m.J.Physi○l..154.55−62 (1
948)].抗咳効果は、(+)モルヒネ、(+)ジヒ
ドロモルヒネ及び(+)ジヒドロコデインを含む、或る
種の麻薬のいくつかの(+)アイソマーについて説明さ
れていて[T.タケベ、I N : K.ゴト、編集、
北里研究所、l l 5− 122 (1 964)」
、又(+)コデインについても説明されている[T.T
.Chauら、J.Pharmaco1.Exp.Th
er..215.668−672 (1980)
コ . (+)テバイン、(+)才キシモルヒネ、(+)モルヒ
ナン−6一オンのようなその他の天然の麻薬の(+)ア
イソマーは顕著な抗咳活性を有することが分かっている
[A.Brossiら、Proceedngs of
the 14thInternational
Symposium of the Chem
istry ofNatural Product
s .IUPAC.Poznan.Poland.A
bst.p.27 (1984)].又、(+)コディ
ン及び(+)モルヒネは結合部位アッセイが抗咳活性を
予測できると信じられていて、その研究がされている[
T.T.Chauら.NrDA Research
Monograph 49.77−84 (198
3)]. いくつかの、麻薬の非天然[即ち、(+)]のアイソマ
ーで、抗咳活性を有するちのが又,()麻薬アイソマー
に通常伴う催眠性の副作用がないことを示している[T
.タケべら、前掲〕.例えば,モルヒネの非天然のアイ
ソマーは試験管内で、麻薬レセブターと結合しない[Y
.F.Jacquetら.Science.198.8
44−845 (1977)].Lたがって(+)モル
ヒネは、徴麻酔ら呼吸抑制作用を6引き起こさない[T
.クケベら、前掲].同様に(+)コデインは、試験管
内で麻薬レセブクーと結合せずしたがって(+)コデイ
ンは生体内で徴麻酔性ではない[T.T.Chauら、
J.Pharmacol.Exp.Therap..2
15.668−672 (1980)]. 薬剤の選択性の範例において、モルヒネ及びコデインの
(+)アイソマーは麻薬としてあるいは精神異常発現と
しては不活性であった[S.Herlingら、J.P
harmacol.ExpTherap.227.72
3−731 (1983)]. (−)テバイン誘導体は、天然の麻薬であって他のCN
S医薬特性を有することが知られている.例えば、K.
W.Bentle3’に与えられたUSP3、474、
101は、6、14エンドエテノー7−a−(2−ヒド
ロキシ−3−メチル−2−ブチル)テトラヒド口才リパ
ビン〔(−)エトルヒンとしても知られている〕を含む
、6、l4−エンドエテノテトラヒド口テパイン誘導体
のシリーズを記載している。これらの化合物、特に(−
)エトルヒン、は強い徴麻酔性があると評価されいる.
化合物(一)エトルヒンはその医薬的な性格について広
く調べられてきた.例えば(−)エトルヒンは高度に強
い徴麻酔性を有しながら、深刻な呼吸抑制をももたらす
ことが分かっている[G.F.Blaneら、Br.J
.Pharmac.Chemother..30.1
1−22(1967)].このような催眠性の副作用は
多分、(−)エトルヒンの安定な、麻薬レセブターへの
立体的結合に起因するのであろう[E. JSimon
ら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA.7
0.7.1947−1949(1973)].人体にお
ける(−)エトルヒンの研究によれば,(一)エトルヒ
ンはモルヒネ様の濫用の可能性がある薬剤である[D.
R.Jasinskiら、C I i n.Pharm
aco lTher..17.3.267−272 (
1975)].これらの催眠性の副作用の特性により(
一)エトルヒンは、人体のいずれの治療に6臨床的に不
適切である. 本発明の説明 第l図は,ギニアブタにおける咳を、市販の化合物(−
)コデインを経口投与することにより、又,本発明の化
合物である(+)エトルヒンを経口投与することにより
鎮めたちのを示すグラフである. 咳をしやすいあるいは咳をしている主体における鎮咳に
は、そのような主体に抗咳有効量らしくは鎮咳有効量の
、下記の式工のエンドエテノ/エンドエクノーエポキシ
モルヒナン誘導体、又は、医薬的に許容されるそれらの
塩を投与することにより効果があるであろう. 式I W [ここに、R’はハイドリド、ヒドロキシ、カルボキシ
ル、アルキル,ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル,アシル、アル
コキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルキルカルボキシル.アリール、アラルキル、7リー
ルオキシ、アリールチオ,アルキルチ才、アミノ,アミ
ド、及びカルボキシルから選択され、 R2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル,アルコキシアルキル、ハロアシル,アシ
ル,アリール、及び&キルから選択され、 R3は,アルキル、ヒドロキシアルキル,ハロアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、
アルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルコキシ
,アリール、アラルキル、アノール才キシ、アルキルチ
才、アミン、アミド、カルボキシル及び から選択され、 R’.R’.R’及びR6はそれぞれ独立して、ハイド
リド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェン
アルキルから選択され, R4はハイドリド、7ルキル、ヒドロキシアルキル、ハ
ロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル力ルボニル、アシル,アルケ
ニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラル
キル、7シル及びカルボキシルから選択され、 前記したR’.R2.R”及びR“の置換可能位置を有
する残基はどれで6、1個かそれ以上の、ヒドロキシ、
八口,アルキル、シクロ7ルキル、アリール及びアラル
キルから選択された基と置換され得、 式において6位とl4位の炭素原子を結合する炭素一炭
素の橋の1・7位と18位の炭素原子の間の破線が、単
結合又は二重結合を表わす]式Iの化合物は右旋性[(
+)]の光学活性体エナンチオマーである.これらの(
+)アイソマ−(即ち、「非天然Jアイソマー)は,(
−)アイソマーである対応する化合物が催眠特性を有し
ていると予測されるのに対し、非催眠性、抗咳特性を有
することが期待される。(一)アイソマー化合物の学名
としてのイナスマッチ(Inas−much)はよく確
立したちのであって、本発明の(+)アイソマー化合物
はこのような(−)アイソマーの学名を示すことにより
命名すべきであろう.即ち、化合物、7a−(1−(R
)−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6、l4−エン
ドーエテノテトラヒド口オリパビンは又、(−)エトル
ヒンとして知られている.本発明の化合物としては,例
えば、(+)エトルヒンが、7α一(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチルブチノレ)一6、14−エンドーエ
テノテトラヒドロ才リノ<ビンの(+)エナンチオマー
として命名出来よう.式■の範囲にあって,好ましい化
合物の類は、以下のような化合物からなる. 即ち、R1が、ハイドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アル
コキシ,アルコキシカルボニノレ、アルキルカルボキシ
ル、フェノキシ及びフエニノレチオから選択され、 R2は、ハイドリド,アルキル、ヒドロキシアルキル、
アシル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンアル
キルから選択され R3は、アルキル,ヒドロキシアルキル,ノ\ロアルキ
ル,シクロアルキル、シクロルキルアルキノレシクロア
ルキルカルボニル、アルケニルアルキル、アシル、アル
コキシアルキル及び R1 から選択され、 RS.R@、R7及びR6は、それぞれ独立して、ハイ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェ
ンアルキルから選択され,R4は,ハイドリド,アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
カルポニル、アルケニルアルキル,アルコキシアルキル
フェニル及びフェンアルキルから選択され,前記のR’
.R”、R3及びR4の置換され得る位置を有する残基
のどれで6、1個かそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アル
キル、シクロアルキル、フェニル及びフェンアルキルか
ら選択された基に置換され得る化合物である. 式Iの範囲にあって、より好ましい化合物の類は、以下
のような化合物からなる. 即ち、R’が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアル
キル,アルコキシアルキル、アルコキシ′アルキル力ル
ボキシル、及びフェノキシから選択され、R2は、ハイ
ドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アル
コキシアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択
されR1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル及び から選択され、 R6、R’.R’及びR”は、それぞれ独立して、ハイ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェ
ンアルキルから選択され、R4は、ハイドリド、アルキ
ル,ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルキルカルポニル、ア
リル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンアルキ
ルから選択され、 前記のR l . R 2、R1及びR4の置換され得
る位置を有する残基のどれでも、1個かそれ以上のヒド
ロキシ、ハロ,アルキル、シクロアルキル、フェニル及
びフェンアルキルから選択された基に置換され得る化合
物である. 式■の範囲にあって、なお,より好ましい化合物の類は
、以下のような化合物からなる.即ち、R’がヒドロキ
シ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及びフェノキシ
から選択され、R2がハイドリド,アルキル、アシル及
びフェニルから選択され、R3が R’ から選択され、 R5、R’.R’及びR6はそれぞれ独立に、ハイドリ
ド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され、ここに、R4が、ハイドリド、ア
ルキル,シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル,シクロ7ルキル力ルポニル、アリル、フェニル、
ベンジル、フェネチル及びフエンブロビルから選択され
、前記の置換しつる位置を有するR l . R 2、
R3R4、R’.R’、R ’ 及U R ” 残基ハ
トi”C’ら、ヒドロキシ、八〇,アルキル及びシクロ
アルキルから選択された1個又はそれ以上の基に置換さ
れ得る化合物である. 式工の範囲にあって,さらにより好ましい化合物の類は
、以下のような化合物からなる.即ち、R1がヒドロキ
シ、アルキルカルボキシル,アルコキシ及びフェノキシ
から選択され,R2がハイドリド、アルキル、アシル及
びフェニルから選択され、 R’.R’、R7及びR’がそれぞれ独立して、ハイド
リド、アルキル及びシクロアルキルから退択され、 R4が、ハイドリド、シアノ、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル力ルボニ
ル及びアリルから選択される、化合物である. 式■の範囲にあって、高度に好ましい化合物の類は、以
下のような化合物からなる. 即ち,R′が、ヒドロキシ,メチルカルボキシル、メト
キシ、エトキシ、n−ブロポキシ,インブロボキシ,n
−プトキシ,イロプトキシ、seC−プトキシ、ter
t−プトキシ及びフェノキシから選択され, R2がハイドリド、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、Sec−ブチル
、tert−ブチル、アセチル及びフェニルから選択さ
れ, R2、R6、R7及びR’はそれぞれ独立にハイドリド
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル.tert−ブチ
ルから選択され, R4がハイドリド、シアノ、メチル、エチル、nープロ
ビル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、シクロブ口ビル、メチル
、アリル及びシクロプロピルカルボニルから選択される
化合物である.式工の範囲にあって,より高度に好まし
い化合物の類は、以下のような化合物からなる.即ち、
R5、R7及びRl′がそれぞれ、メチル,エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル,イソブチル、
sec−ブチル及びtert一ブチルから選択され、 R6がハイドリドである化合物である.式Iの範囲にあ
って、なお、より高度に好ましい化合物の類は、以下の
ような化合物からなる.即ち、R3が から選択される化合物である. 最ち高度に好ましい化合物は、式Iにおいて、6位の炭
素原子及び14位の炭素原子をつなぐ炭素一炭素の橋の
、l7位の炭素原子と18位の炭素原子の間に単結合が
存在するか、二重結合が存在するかによって、2個のサ
ブクラスに分けられる. 式Iの範囲にあって、最も高度に好ましい第一のサブク
ラスの化合物は、以下のような化合物からなる. 即ち、6位及びl4位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の
橋の、l7位゛とl8位の炭素原子の間に二重結合を有
する化合物である. この第一サブクラスの範囲内の特別の化合物は以下のと
おりである. 即ち. 7a − (1 − (R)−ヒドロキシ−1
−メチルブチル)−6、14−エンドーエテノテトラヒ
ド口オリパビンの(+)エナンチ才マ−[(+)エトル
ヒン]、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−l−メチル
ブチル)−6、14−エンドーエテノテトラヒド口テパ
インの(+)エナンチオマー,及び7α−7セチルー6
、14−エンド−エテノテトラヒドロテバインの(+)
エナンチオマ−[(+)テビ才ノン]である. 式■の範囲にあって,最ら高度に好ましい第二のサブク
ラスの化合物は、以下のような化合物からなる. 即ち、6位及び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の
橋の、17位と18位の炭素原子の間に単結合を有する
化合物である. この第二のサブクラスの範囲内の特別の化合物のグルー
プは以下のものからなる. 即ち、7α−アセチル−6、14−エンド−エテノテト
ラヒドロテバインの(+)エナンチ才77a−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチル)−6.14−エンドーエ
タノテトラヒド口テパインの(+)エナンチオマー、N
−シアノ−7α一(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイ
ンの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−6.14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー、N−シ
クロプロピル力ルボニル−7α一(1−ヒドロキシ−1
−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒ
ドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー及び、N−
シクロプロピルメチル−70−(1−ヒドロキシ−1−
メチルエチル)−6.14−エンド−エタノテトラヒド
ロノルオリパピンの(+)エナンチオマーである. このグループの中にあって,N−シクロプロピルメチル
−7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)−6、l4−エンドーエタノテトラヒドロノルオリバ
ビンの(+)エナンチオマ−[ (+)ジブレノルヒン
]が最ち高度に有利である. この第二のサブクラスの範囲内にある他の特別な化合物
のグループは以下の6のからなる.即ち,7α−(1−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチオマーN−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−
メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタ
ノテトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマー,
7α−(l−ヒドロキシ−1−メチル−t e r t
−ブチル)−6.14−エンドーエタノテトラヒドロノ
ルオリバビンの(+)エナンチオマー,N−シクロプロ
ピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル
−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノテト
ラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー及びN
−シクロプロピルメチル−7α−(l−ヒドロキシ−1
=メチルーtert−ブチル)−6、14−エンド−エ
タノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマ
ーである. このグループの中にあって,N−シクロプロピルメチル
−7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−te
rt−ブチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒド
ロノルオリパピン[(+)ビュブレノルヒン]が最も高
度に有利である.「ハイドリド」は単結合の水素原子を
いう.このハイドイド基は、例えば、酸素原子と結合し
て水酸基を形成し、又、別の例においては、2個のハイ
ドリド炭素原子と結合して−CH2一基を形成すること
ができる. 用語「アルキル」が使用されるところでは、単独である
いは「ハロアルキル」、「アラルキル」及び「ヒドロキ
シアルキル」のような他の用語の内部のいずれの場合で
ち.その用語「アルキルJは特別の断りがない限り1個
からおよそ10個の炭素原子を有する、綿状又は分枝状
のラジカルを包含する.好ましいアルキルラジカルは、
炭素原子が1個からおよそ5個までの「低級アルキル」
ラジカルである.用語「シクロアルキル」は3から10
個の炭素原子を有する、シクロプロピル、シクロプチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなラジカルを
包含する.用語「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上
のいずれかの炭素原子が1個かそれ以上の八〇基に置換
されているラジカルを包含し、八口基は好ましくはブロ
モ、クロロ、フロロから選択される.特別に、「八〇ア
ルキル」によって七ノハロアルキル、ジハロアルキ体1 ル,そしてポリハロアルキル基が包含される.真えL$
1 ←士一、モノハロアルキル基はブロモ,クロロ、フロ口
原子のいずれかを基内に包含する.ジハロアルキル及び
ボリハロアルキル基は2個又はそれ以上の同じハロ基、
あるいは、異なった八〇基の組み合わせを包含し得る.
ジハロアルキル基の例は、ジプロモメチル、ジクロ口メ
チル,及びプロモクロロメチルである.ポリハロアルキ
ルの例はトリフロロメチル、2、2、2−トリフロロエ
チル、ペルフロロエチル及び2、2、3、3,テトラフ
口口プロビル基である. 用語「アルコキシ」は線状又は分枝状の、1個からおよ
そ10個の炭素原子のアルキル部分を有するオキシ含有
ラジカルを包含し、メトキシ、エトキシ、イロブロボキ
シ及びブトキシのようなしのである. 用語「アルキルチオ』は線状又は分枝状のアルキル基を
含み、1個からおよそl○個の炭素原子が2価のイ才ウ
原子に結合している、メチルチ才のような、ラジカルを
包含する. 用語「アリール」はフェニル、ナフチル及びビフェニル
のような芳香族ラジカルを包含する.好ましいアリール
基は1、2、又は3個のベンゼン環からなるようなちの
である. 用語「アラルキル」は,ベンジル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル
及びジフェニルエチルのようなアリール置換のアルキル
ラジカルを包含する.用語「ベンジル」及び「フェニル
メチル」は互換性がある. 用語「アリール才キシ」及び「アリールチ才」は、それ
ぞれ,酸素原子又はイ才ウ原子を有し、ラジカルがそれ
らの原子を介して核に結合しているラジカルを包含し、
その例はフェノキシ,及びフェニルチ才である. 用語「アシル」は、単独かアシル才キシのような用語の
内部に使用されるかするが,有機酸からヒドロキシルを
除去した残基から与えられるラジカルであって、そのよ
うなラジカルの例目ま、アセチル及びベンゾイルである
.「低級アルカノイル」は,より好ましいアシルのサブ
クラスの例である. 用語「アミド」は窒素原子をカルボニル基に結合させて
有するラジカルで,そのラジカルは本書に記載されたよ
うな仕方でさらに置換され得る。
て示されないが、脊髄における調節細胞核は、気管支の
いらいらの求心性の信号を処理し、結果として咳反射と
いう遠心性の刺激にする[H.L.Borison.A
m.J.Physi○l..154.55−62 (1
948)].抗咳効果は、(+)モルヒネ、(+)ジヒ
ドロモルヒネ及び(+)ジヒドロコデインを含む、或る
種の麻薬のいくつかの(+)アイソマーについて説明さ
れていて[T.タケベ、I N : K.ゴト、編集、
北里研究所、l l 5− 122 (1 964)」
、又(+)コデインについても説明されている[T.T
.Chauら、J.Pharmaco1.Exp.Th
er..215.668−672 (1980)
コ . (+)テバイン、(+)才キシモルヒネ、(+)モルヒ
ナン−6一オンのようなその他の天然の麻薬の(+)ア
イソマーは顕著な抗咳活性を有することが分かっている
[A.Brossiら、Proceedngs of
the 14thInternational
Symposium of the Chem
istry ofNatural Product
s .IUPAC.Poznan.Poland.A
bst.p.27 (1984)].又、(+)コディ
ン及び(+)モルヒネは結合部位アッセイが抗咳活性を
予測できると信じられていて、その研究がされている[
T.T.Chauら.NrDA Research
Monograph 49.77−84 (198
3)]. いくつかの、麻薬の非天然[即ち、(+)]のアイソマ
ーで、抗咳活性を有するちのが又,()麻薬アイソマー
に通常伴う催眠性の副作用がないことを示している[T
.タケべら、前掲〕.例えば,モルヒネの非天然のアイ
ソマーは試験管内で、麻薬レセブターと結合しない[Y
.F.Jacquetら.Science.198.8
44−845 (1977)].Lたがって(+)モル
ヒネは、徴麻酔ら呼吸抑制作用を6引き起こさない[T
.クケベら、前掲].同様に(+)コデインは、試験管
内で麻薬レセブクーと結合せずしたがって(+)コデイ
ンは生体内で徴麻酔性ではない[T.T.Chauら、
J.Pharmacol.Exp.Therap..2
15.668−672 (1980)]. 薬剤の選択性の範例において、モルヒネ及びコデインの
(+)アイソマーは麻薬としてあるいは精神異常発現と
しては不活性であった[S.Herlingら、J.P
harmacol.ExpTherap.227.72
3−731 (1983)]. (−)テバイン誘導体は、天然の麻薬であって他のCN
S医薬特性を有することが知られている.例えば、K.
W.Bentle3’に与えられたUSP3、474、
101は、6、14エンドエテノー7−a−(2−ヒド
ロキシ−3−メチル−2−ブチル)テトラヒド口才リパ
ビン〔(−)エトルヒンとしても知られている〕を含む
、6、l4−エンドエテノテトラヒド口テパイン誘導体
のシリーズを記載している。これらの化合物、特に(−
)エトルヒン、は強い徴麻酔性があると評価されいる.
化合物(一)エトルヒンはその医薬的な性格について広
く調べられてきた.例えば(−)エトルヒンは高度に強
い徴麻酔性を有しながら、深刻な呼吸抑制をももたらす
ことが分かっている[G.F.Blaneら、Br.J
.Pharmac.Chemother..30.1
1−22(1967)].このような催眠性の副作用は
多分、(−)エトルヒンの安定な、麻薬レセブターへの
立体的結合に起因するのであろう[E. JSimon
ら、Proc.Nat.Acad.Sci.USA.7
0.7.1947−1949(1973)].人体にお
ける(−)エトルヒンの研究によれば,(一)エトルヒ
ンはモルヒネ様の濫用の可能性がある薬剤である[D.
R.Jasinskiら、C I i n.Pharm
aco lTher..17.3.267−272 (
1975)].これらの催眠性の副作用の特性により(
一)エトルヒンは、人体のいずれの治療に6臨床的に不
適切である. 本発明の説明 第l図は,ギニアブタにおける咳を、市販の化合物(−
)コデインを経口投与することにより、又,本発明の化
合物である(+)エトルヒンを経口投与することにより
鎮めたちのを示すグラフである. 咳をしやすいあるいは咳をしている主体における鎮咳に
は、そのような主体に抗咳有効量らしくは鎮咳有効量の
、下記の式工のエンドエテノ/エンドエクノーエポキシ
モルヒナン誘導体、又は、医薬的に許容されるそれらの
塩を投与することにより効果があるであろう. 式I W [ここに、R’はハイドリド、ヒドロキシ、カルボキシ
ル、アルキル,ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル,アシル、アル
コキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルキルカルボキシル.アリール、アラルキル、7リー
ルオキシ、アリールチオ,アルキルチ才、アミノ,アミ
ド、及びカルボキシルから選択され、 R2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル,アルコキシアルキル、ハロアシル,アシ
ル,アリール、及び&キルから選択され、 R3は,アルキル、ヒドロキシアルキル,ハロアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、
アルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルコキシ
,アリール、アラルキル、アノール才キシ、アルキルチ
才、アミン、アミド、カルボキシル及び から選択され、 R’.R’.R’及びR6はそれぞれ独立して、ハイド
リド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェン
アルキルから選択され, R4はハイドリド、7ルキル、ヒドロキシアルキル、ハ
ロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキル力ルボニル、アシル,アルケ
ニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラル
キル、7シル及びカルボキシルから選択され、 前記したR’.R2.R”及びR“の置換可能位置を有
する残基はどれで6、1個かそれ以上の、ヒドロキシ、
八口,アルキル、シクロ7ルキル、アリール及びアラル
キルから選択された基と置換され得、 式において6位とl4位の炭素原子を結合する炭素一炭
素の橋の1・7位と18位の炭素原子の間の破線が、単
結合又は二重結合を表わす]式Iの化合物は右旋性[(
+)]の光学活性体エナンチオマーである.これらの(
+)アイソマ−(即ち、「非天然Jアイソマー)は,(
−)アイソマーである対応する化合物が催眠特性を有し
ていると予測されるのに対し、非催眠性、抗咳特性を有
することが期待される。(一)アイソマー化合物の学名
としてのイナスマッチ(Inas−much)はよく確
立したちのであって、本発明の(+)アイソマー化合物
はこのような(−)アイソマーの学名を示すことにより
命名すべきであろう.即ち、化合物、7a−(1−(R
)−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6、l4−エン
ドーエテノテトラヒド口オリパビンは又、(−)エトル
ヒンとして知られている.本発明の化合物としては,例
えば、(+)エトルヒンが、7α一(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチルブチノレ)一6、14−エンドーエ
テノテトラヒドロ才リノ<ビンの(+)エナンチオマー
として命名出来よう.式■の範囲にあって,好ましい化
合物の類は、以下のような化合物からなる. 即ち、R1が、ハイドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アル
コキシ,アルコキシカルボニノレ、アルキルカルボキシ
ル、フェノキシ及びフエニノレチオから選択され、 R2は、ハイドリド,アルキル、ヒドロキシアルキル、
アシル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンアル
キルから選択され R3は、アルキル,ヒドロキシアルキル,ノ\ロアルキ
ル,シクロアルキル、シクロルキルアルキノレシクロア
ルキルカルボニル、アルケニルアルキル、アシル、アル
コキシアルキル及び R1 から選択され、 RS.R@、R7及びR6は、それぞれ独立して、ハイ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェ
ンアルキルから選択され,R4は,ハイドリド,アルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル
カルポニル、アルケニルアルキル,アルコキシアルキル
フェニル及びフェンアルキルから選択され,前記のR’
.R”、R3及びR4の置換され得る位置を有する残基
のどれで6、1個かそれ以上のヒドロキシ、ハロ、アル
キル、シクロアルキル、フェニル及びフェンアルキルか
ら選択された基に置換され得る化合物である. 式Iの範囲にあって、より好ましい化合物の類は、以下
のような化合物からなる. 即ち、R’が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアル
キル,アルコキシアルキル、アルコキシ′アルキル力ル
ボキシル、及びフェノキシから選択され、R2は、ハイ
ドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アル
コキシアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択
されR1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル及び から選択され、 R6、R’.R’及びR”は、それぞれ独立して、ハイ
ドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェ
ンアルキルから選択され、R4は、ハイドリド、アルキ
ル,ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルキルカルポニル、ア
リル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンアルキ
ルから選択され、 前記のR l . R 2、R1及びR4の置換され得
る位置を有する残基のどれでも、1個かそれ以上のヒド
ロキシ、ハロ,アルキル、シクロアルキル、フェニル及
びフェンアルキルから選択された基に置換され得る化合
物である. 式■の範囲にあって、なお,より好ましい化合物の類は
、以下のような化合物からなる.即ち、R’がヒドロキ
シ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及びフェノキシ
から選択され、R2がハイドリド,アルキル、アシル及
びフェニルから選択され、R3が R’ から選択され、 R5、R’.R’及びR6はそれぞれ独立に、ハイドリ
ド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され、ここに、R4が、ハイドリド、ア
ルキル,シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル,シクロ7ルキル力ルポニル、アリル、フェニル、
ベンジル、フェネチル及びフエンブロビルから選択され
、前記の置換しつる位置を有するR l . R 2、
R3R4、R’.R’、R ’ 及U R ” 残基ハ
トi”C’ら、ヒドロキシ、八〇,アルキル及びシクロ
アルキルから選択された1個又はそれ以上の基に置換さ
れ得る化合物である. 式工の範囲にあって,さらにより好ましい化合物の類は
、以下のような化合物からなる.即ち、R1がヒドロキ
シ、アルキルカルボキシル,アルコキシ及びフェノキシ
から選択され,R2がハイドリド、アルキル、アシル及
びフェニルから選択され、 R’.R’、R7及びR’がそれぞれ独立して、ハイド
リド、アルキル及びシクロアルキルから退択され、 R4が、ハイドリド、シアノ、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル力ルボニ
ル及びアリルから選択される、化合物である. 式■の範囲にあって、高度に好ましい化合物の類は、以
下のような化合物からなる. 即ち,R′が、ヒドロキシ,メチルカルボキシル、メト
キシ、エトキシ、n−ブロポキシ,インブロボキシ,n
−プトキシ,イロプトキシ、seC−プトキシ、ter
t−プトキシ及びフェノキシから選択され, R2がハイドリド、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、Sec−ブチル
、tert−ブチル、アセチル及びフェニルから選択さ
れ, R2、R6、R7及びR’はそれぞれ独立にハイドリド
、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル.tert−ブチ
ルから選択され, R4がハイドリド、シアノ、メチル、エチル、nープロ
ビル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、シクロブ口ビル、メチル
、アリル及びシクロプロピルカルボニルから選択される
化合物である.式工の範囲にあって,より高度に好まし
い化合物の類は、以下のような化合物からなる.即ち、
R5、R7及びRl′がそれぞれ、メチル,エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル,イソブチル、
sec−ブチル及びtert一ブチルから選択され、 R6がハイドリドである化合物である.式Iの範囲にあ
って、なお、より高度に好ましい化合物の類は、以下の
ような化合物からなる.即ち、R3が から選択される化合物である. 最ち高度に好ましい化合物は、式Iにおいて、6位の炭
素原子及び14位の炭素原子をつなぐ炭素一炭素の橋の
、l7位の炭素原子と18位の炭素原子の間に単結合が
存在するか、二重結合が存在するかによって、2個のサ
ブクラスに分けられる. 式Iの範囲にあって、最も高度に好ましい第一のサブク
ラスの化合物は、以下のような化合物からなる. 即ち、6位及びl4位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の
橋の、l7位゛とl8位の炭素原子の間に二重結合を有
する化合物である. この第一サブクラスの範囲内の特別の化合物は以下のと
おりである. 即ち. 7a − (1 − (R)−ヒドロキシ−1
−メチルブチル)−6、14−エンドーエテノテトラヒ
ド口オリパビンの(+)エナンチ才マ−[(+)エトル
ヒン]、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−l−メチル
ブチル)−6、14−エンドーエテノテトラヒド口テパ
インの(+)エナンチオマー,及び7α−7セチルー6
、14−エンド−エテノテトラヒドロテバインの(+)
エナンチオマ−[(+)テビ才ノン]である. 式■の範囲にあって,最ら高度に好ましい第二のサブク
ラスの化合物は、以下のような化合物からなる. 即ち、6位及び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の
橋の、17位と18位の炭素原子の間に単結合を有する
化合物である. この第二のサブクラスの範囲内の特別の化合物のグルー
プは以下のものからなる. 即ち、7α−アセチル−6、14−エンド−エテノテト
ラヒドロテバインの(+)エナンチ才77a−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチル)−6.14−エンドーエ
タノテトラヒド口テパインの(+)エナンチオマー、N
−シアノ−7α一(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイ
ンの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−6.14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー、N−シ
クロプロピル力ルボニル−7α一(1−ヒドロキシ−1
−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒ
ドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー及び、N−
シクロプロピルメチル−70−(1−ヒドロキシ−1−
メチルエチル)−6.14−エンド−エタノテトラヒド
ロノルオリパピンの(+)エナンチオマーである. このグループの中にあって,N−シクロプロピルメチル
−7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)−6、l4−エンドーエタノテトラヒドロノルオリバ
ビンの(+)エナンチオマ−[ (+)ジブレノルヒン
]が最ち高度に有利である. この第二のサブクラスの範囲内にある他の特別な化合物
のグループは以下の6のからなる.即ち,7α−(1−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチオマーN−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−
メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタ
ノテトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマー,
7α−(l−ヒドロキシ−1−メチル−t e r t
−ブチル)−6.14−エンドーエタノテトラヒドロノ
ルオリバビンの(+)エナンチオマー,N−シクロプロ
ピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル
−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノテト
ラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー及びN
−シクロプロピルメチル−7α−(l−ヒドロキシ−1
=メチルーtert−ブチル)−6、14−エンド−エ
タノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマ
ーである. このグループの中にあって,N−シクロプロピルメチル
−7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−te
rt−ブチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒド
ロノルオリパピン[(+)ビュブレノルヒン]が最も高
度に有利である.「ハイドリド」は単結合の水素原子を
いう.このハイドイド基は、例えば、酸素原子と結合し
て水酸基を形成し、又、別の例においては、2個のハイ
ドリド炭素原子と結合して−CH2一基を形成すること
ができる. 用語「アルキル」が使用されるところでは、単独である
いは「ハロアルキル」、「アラルキル」及び「ヒドロキ
シアルキル」のような他の用語の内部のいずれの場合で
ち.その用語「アルキルJは特別の断りがない限り1個
からおよそ10個の炭素原子を有する、綿状又は分枝状
のラジカルを包含する.好ましいアルキルラジカルは、
炭素原子が1個からおよそ5個までの「低級アルキル」
ラジカルである.用語「シクロアルキル」は3から10
個の炭素原子を有する、シクロプロピル、シクロプチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなラジカルを
包含する.用語「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上
のいずれかの炭素原子が1個かそれ以上の八〇基に置換
されているラジカルを包含し、八口基は好ましくはブロ
モ、クロロ、フロロから選択される.特別に、「八〇ア
ルキル」によって七ノハロアルキル、ジハロアルキ体1 ル,そしてポリハロアルキル基が包含される.真えL$
1 ←士一、モノハロアルキル基はブロモ,クロロ、フロ口
原子のいずれかを基内に包含する.ジハロアルキル及び
ボリハロアルキル基は2個又はそれ以上の同じハロ基、
あるいは、異なった八〇基の組み合わせを包含し得る.
ジハロアルキル基の例は、ジプロモメチル、ジクロ口メ
チル,及びプロモクロロメチルである.ポリハロアルキ
ルの例はトリフロロメチル、2、2、2−トリフロロエ
チル、ペルフロロエチル及び2、2、3、3,テトラフ
口口プロビル基である. 用語「アルコキシ」は線状又は分枝状の、1個からおよ
そ10個の炭素原子のアルキル部分を有するオキシ含有
ラジカルを包含し、メトキシ、エトキシ、イロブロボキ
シ及びブトキシのようなしのである. 用語「アルキルチオ』は線状又は分枝状のアルキル基を
含み、1個からおよそl○個の炭素原子が2価のイ才ウ
原子に結合している、メチルチ才のような、ラジカルを
包含する. 用語「アリール」はフェニル、ナフチル及びビフェニル
のような芳香族ラジカルを包含する.好ましいアリール
基は1、2、又は3個のベンゼン環からなるようなちの
である. 用語「アラルキル」は,ベンジル、ジフェニルメチル、
トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル
及びジフェニルエチルのようなアリール置換のアルキル
ラジカルを包含する.用語「ベンジル」及び「フェニル
メチル」は互換性がある. 用語「アリール才キシ」及び「アリールチ才」は、それ
ぞれ,酸素原子又はイ才ウ原子を有し、ラジカルがそれ
らの原子を介して核に結合しているラジカルを包含し、
その例はフェノキシ,及びフェニルチ才である. 用語「アシル」は、単独かアシル才キシのような用語の
内部に使用されるかするが,有機酸からヒドロキシルを
除去した残基から与えられるラジカルであって、そのよ
うなラジカルの例目ま、アセチル及びベンゾイルである
.「低級アルカノイル」は,より好ましいアシルのサブ
クラスの例である. 用語「アミド」は窒素原子をカルボニル基に結合させて
有するラジカルで,そのラジカルは本書に記載されたよ
うな仕方でさらに置換され得る。
アミドラジカルは本発明の化合物の核に、カルボニルモ
イエテイ又はアミドラジ曇ルの窒素原子を介して結合す
ることができる. 用語「アルケニルアルキル」は,2個炭素原子の間に不
飽和二重結合部位を有するラジカルをいい、そのラジカ
ルは単にその2個の炭素からなるか、さらに、アルキル
基であって場合によってさらに不飽和二重結合を含むも
のにより置換され得る. 以上定義したラジカルについて,いずれも好ましいラジ
カルは1個とおよそlO個の間の炭素原子を含むちので
ある. 本明細書に記載した本発明の化合物の範囲内に、酸付加
塩及び塩基付加塩を含む化合物のような医薬的に許容さ
れる塩が入る.用語「医薬的に許容される塩」とは、一
般にアルカリ金属塩を形成するために、そして、遊ii
i1酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために使用され
る垣を包含する.その塩の性質は、それが医薬的に許容
性がある限りにおいて、重要ではない. 本発明の化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は
、無機酸又は有機酸から調製される,このような無機酸
の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸
、炭酸、硫酸及び燐酸である. 適当な有機酸は、以下から選択され得る.即ち、有機酸
の類の,脂肪族酸、環式脂肪族酸、芳香族酸,アラリフ
ァテイック酸、ヘテロ環式酸、カルボキシル酸、及びス
ルホン酸である.これらの例は、ギ酸、酢酸、ブロビ才
ン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸,アスコルビン酸、グルクロ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ブルビン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸,p
−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸フェニル酢酸、マン
デル酸、エンボニツク(embonic)酸(バモイッ
ク(pamo i c)酸)、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、2ーヒドロキシエタンフルホン酸、パン
トテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
スルファニル酸、メジリック(mesylic)酸、シ
ク口へキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲ
ニック(a l gen i c)酸、β−ヒドロキシ
酩酸、マロン酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸であ
る, 本化合物の適切な医薬的に許容される廖基付加塩は、ア
ルミニウム,カルシウム,リチウム、マグネシウム、カ
リウム,ナトリウム、及び亜鉛からできる金属塩,又は
.N.N’ −ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロ力イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン、メグルミン、(N−メチルグルカミン)及びプロ
力インである. これらの塩は,全てここの記載された対応する共没体か
ら通常の方法で、例えば適当な酸又は塩基をその化合物
と反応させることにより得られる概括的合成手順 下記の概括的手順は、式Iに包含される化合物の調製法
を示す. ステップ エ (jL) (4)概括手
順のステップ■においては、エポキシモンルヒナン(+
)アイソマー(又は(+)テバイン)である出発原料(
a3を、(+)テビノン型中間体(C)に転喚する.転
換は置換されたビニルケトン(b)を使用して行なわれ
る。(b)は置換基R9を有し、それは式Iに示される
ように、ステップ■fにおいて形成される最終生成物の
R3置換基に組み込まれることになる前駆体残基である
.通常R9はハイドリド、又は綿状又は分枝状アルキル
基であって、好ましくは、メチル、エチルのような低級
アルキル、、又はベンジル又はフ二ネチノレのようなア
ラノレキノレである.置換基R1からR4は次のように
定義される.即ち、R’はハイドリド、ヒドロキシ、カ
ルポキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル,ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシ
ル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボキシル、アリール、アラルキル
,アリール才キシ、アリールチ才、アルキルチ才、アミ
ン、アミド、及びカルボキシルから選択され, R2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル
、アルコキシアルキル、八ロアシル、アシル、アリール
、及びアラールキルから選択され、R3は、アルキル、
ヒドロキシアルキル,ハロアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシアルキル
,アルコキシ、アリール,アラルキル、アリール才キシ
、アルキルチ才、アミノ、アミド、カルボキシルから選
択され、 R4はハイドリド,アルキル、ヒドロキシアルキル、ハ
ロアルキル、シアン、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル,シクロアルキル力ルボニル,アシル,アルケ
ニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラル
キル、アシル及びカルボキシルから選択され、 前記したR’.R2.R″及びR4の置換可能位置を有
する残基はどれで6、l個かそれ以上の、ヒドロキシ、
八ロ、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラル
キルから選択された基と置換され得, (+)テビノン中間体(C)の6位と14位の炭素原子
を結合する炭素一炭素の橋の17位と18位の炭素原子
の間の破線が、単結合又は二重結合を表わす. ステップ II (Q(.j 1: 概括手順のステップpτいては、(+)テビノン型中間
体(C)を(+)テビノール型化合物(e)に転換する
.転換はグリニャル試薬(d)を使用して行なわれ、式
中Xはハロゲン化物で、通常は臭化物又はヨウ化物であ
る.又R1Gは、ステップIIにおいて形威される、式
■に示されるような最終生成物のR3置換基に含まれる
ための前躯体残基である.R10は通常緯状又は分枝状
アルキル基であって,好ましくは低級アルキル、例えば
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル又はtart−ブチ
ルのようなものである. 置換基R1からR4はステップエにおいて定義したとお
りである, ステップIIの化合物(C)及び(e)は、式工の範囲
内にあるもので、非催眠性、抗咳特性を有することが予
期されるものである.ステップHの生成物(e)は又、
式工の範囲内の他の非麻薬性、抗咳化合物の中間体とし
て使用され得る.例えば、以下の実施例1−XVIの手
順では、式■の範囲内のいくつかの具体的な化合物の調
製のための方法が記載されている.これらの詳細な調製
方法は,上記に示した概括的合成手順の範囲内であって
、それを例示する働きをするものであって、全てが本発
明の一部を形成するちのである.これらの実施例I−X
■は単に説明するために表現されたちのであってこの発
明の範囲を限定するものとして意図されたものではない
.他の指示がない限り、全ての部は、重量である. (2) (4) (6a ) R := CH3 (JリR := C(C}l,), (乙の R=CH3 (乃J R ” C(C}13)3促船R=CH3 C′im R=CH3 (ICLaJ (■旬 R=CH3 R : C(CH3)3 (土おリ 《■切 R=CH3 R10=C(CH3)3 (11fl) (■釦 R : CH3 R == C(CH3)3 実施例 ■ (+)テビノン(ヱ)の合成 (+)テバイン(工)(Log、32ミリモル.USP
4、521、60lに記載の方法よって得た)を100
゜Cで加熱し、不活性雰囲気下で新しい蒸留したメチル
ビニルケトン(30ml、37lミリモル)と共に1.
5時間撹拌した.過剰のメチルビニルケトンを減圧下で
蒸留して除去し、次いで、真空下で、20mlのメタノ
ールを添加し除去した.残さは、15mlの沸騰メタノ
ールに溶解され、○℃まで冷却された.得られた結晶性
の固体を濾過により集め、メタノールから再結晶し、1
0.6g (86%)の無色の,結晶性の固体が得られ
た.その特性は、mp (HCI塩)259−260℃
.IR(膜)1715cm−’、所望の構造についての
NMRは一致し.MSm/z 382(M+1)であ
った.分析.計算値はC t3H t7N O 4、H
CI : C.66.26 :H.6.53:N.3.
36であった.実測値は:C,66.L4:H,s.7
9IN.3.32であった. 実施例 ■r (+)−19−プロピルテビノール(旦)の合成マグネ
シウム(1.65g、75.9ミリモル)を1 1ml
の無水ジェチルエーテルによる不活性雰囲気下の還流下
で加熱した.36mlの無水ジエチルエーテル中の1−
ブロモプロパン(6.7ml.75.9ミリモル)の溶
液を、撹拌しているこの混合物に1時間にわたって滴下
した.得られた悲濁物を還流下で45分間加熱した.そ
れから(+)テビノン(ヱ)(llg、28ミリモル)
の28mlの無水ベンゼン中の溶液を20分間にわたっ
て滴下した.この混合物を4屹下でさらに30分間加熱
した.それがら反応フラスコを水浴で0℃に冷却した.
冷却した溶液は15mlの飽和水性塩化アンモニウム溶
液を添加して,注意深く分離した.上の(有機)相をデ
ヵンテーションで除去し、残さの白いガムを25mlの
ベンゼンで2回丁寧に粉砕した.組み合わせた有機層を
15mlの水で1回バック洗浄(back−wash)
Lた.組み合わせた有機層をそれから、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し,真空で濃縮して白い泡状体が純
粋エタノールから結晶化して得られ、収率5.6g (
46%)の無色の結晶性の固体であった.その特性は、
mpl75−176℃、所望の構造についてのNMR及
びIRは一致し、MS m/z 426 (M+1
).40B (M+ l −8 . 0)であった.分
析.計算値はC!.H..NO..CzHtO* :(
,,65.23.H.7.23.N,2.72であった
.実測値6r. /2 は:C.Φ鯵吻瞬.H. 7. 29:N. 2. 7
5であった. 実施例 nl (+)エトルヒン(Lの合成 水酸化カリウム(21.6g、385ミリモル)のジエ
チレングリコール57ml中の溶液を、不活性雰囲気下
で撹拌し200″Cまで加熱した。
イエテイ又はアミドラジ曇ルの窒素原子を介して結合す
ることができる. 用語「アルケニルアルキル」は,2個炭素原子の間に不
飽和二重結合部位を有するラジカルをいい、そのラジカ
ルは単にその2個の炭素からなるか、さらに、アルキル
基であって場合によってさらに不飽和二重結合を含むも
のにより置換され得る. 以上定義したラジカルについて,いずれも好ましいラジ
カルは1個とおよそlO個の間の炭素原子を含むちので
ある. 本明細書に記載した本発明の化合物の範囲内に、酸付加
塩及び塩基付加塩を含む化合物のような医薬的に許容さ
れる塩が入る.用語「医薬的に許容される塩」とは、一
般にアルカリ金属塩を形成するために、そして、遊ii
i1酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために使用され
る垣を包含する.その塩の性質は、それが医薬的に許容
性がある限りにおいて、重要ではない. 本発明の化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は
、無機酸又は有機酸から調製される,このような無機酸
の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸
、炭酸、硫酸及び燐酸である. 適当な有機酸は、以下から選択され得る.即ち、有機酸
の類の,脂肪族酸、環式脂肪族酸、芳香族酸,アラリフ
ァテイック酸、ヘテロ環式酸、カルボキシル酸、及びス
ルホン酸である.これらの例は、ギ酸、酢酸、ブロビ才
ン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸,アスコルビン酸、グルクロ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、ブルビン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸,p
−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸フェニル酢酸、マン
デル酸、エンボニツク(embonic)酸(バモイッ
ク(pamo i c)酸)、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、2ーヒドロキシエタンフルホン酸、パン
トテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
スルファニル酸、メジリック(mesylic)酸、シ
ク口へキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲ
ニック(a l gen i c)酸、β−ヒドロキシ
酩酸、マロン酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸であ
る, 本化合物の適切な医薬的に許容される廖基付加塩は、ア
ルミニウム,カルシウム,リチウム、マグネシウム、カ
リウム,ナトリウム、及び亜鉛からできる金属塩,又は
.N.N’ −ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロ力イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジア
ミン、メグルミン、(N−メチルグルカミン)及びプロ
力インである. これらの塩は,全てここの記載された対応する共没体か
ら通常の方法で、例えば適当な酸又は塩基をその化合物
と反応させることにより得られる概括的合成手順 下記の概括的手順は、式Iに包含される化合物の調製法
を示す. ステップ エ (jL) (4)概括手
順のステップ■においては、エポキシモンルヒナン(+
)アイソマー(又は(+)テバイン)である出発原料(
a3を、(+)テビノン型中間体(C)に転喚する.転
換は置換されたビニルケトン(b)を使用して行なわれ
る。(b)は置換基R9を有し、それは式Iに示される
ように、ステップ■fにおいて形成される最終生成物の
R3置換基に組み込まれることになる前駆体残基である
.通常R9はハイドリド、又は綿状又は分枝状アルキル
基であって、好ましくは、メチル、エチルのような低級
アルキル、、又はベンジル又はフ二ネチノレのようなア
ラノレキノレである.置換基R1からR4は次のように
定義される.即ち、R’はハイドリド、ヒドロキシ、カ
ルポキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル,ハロアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシ
ル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アルキルカルボキシル、アリール、アラルキル
,アリール才キシ、アリールチ才、アルキルチ才、アミ
ン、アミド、及びカルボキシルから選択され, R2は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル
、アルコキシアルキル、八ロアシル、アシル、アリール
、及びアラールキルから選択され、R3は、アルキル、
ヒドロキシアルキル,ハロアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシアルキル
,アルコキシ、アリール,アラルキル、アリール才キシ
、アルキルチ才、アミノ、アミド、カルボキシルから選
択され、 R4はハイドリド,アルキル、ヒドロキシアルキル、ハ
ロアルキル、シアン、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル,シクロアルキル力ルボニル,アシル,アルケ
ニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラル
キル、アシル及びカルボキシルから選択され、 前記したR’.R2.R″及びR4の置換可能位置を有
する残基はどれで6、l個かそれ以上の、ヒドロキシ、
八ロ、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラル
キルから選択された基と置換され得, (+)テビノン中間体(C)の6位と14位の炭素原子
を結合する炭素一炭素の橋の17位と18位の炭素原子
の間の破線が、単結合又は二重結合を表わす. ステップ II (Q(.j 1: 概括手順のステップpτいては、(+)テビノン型中間
体(C)を(+)テビノール型化合物(e)に転換する
.転換はグリニャル試薬(d)を使用して行なわれ、式
中Xはハロゲン化物で、通常は臭化物又はヨウ化物であ
る.又R1Gは、ステップIIにおいて形威される、式
■に示されるような最終生成物のR3置換基に含まれる
ための前躯体残基である.R10は通常緯状又は分枝状
アルキル基であって,好ましくは低級アルキル、例えば
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル又はtart−ブチ
ルのようなものである. 置換基R1からR4はステップエにおいて定義したとお
りである, ステップIIの化合物(C)及び(e)は、式工の範囲
内にあるもので、非催眠性、抗咳特性を有することが予
期されるものである.ステップHの生成物(e)は又、
式工の範囲内の他の非麻薬性、抗咳化合物の中間体とし
て使用され得る.例えば、以下の実施例1−XVIの手
順では、式■の範囲内のいくつかの具体的な化合物の調
製のための方法が記載されている.これらの詳細な調製
方法は,上記に示した概括的合成手順の範囲内であって
、それを例示する働きをするものであって、全てが本発
明の一部を形成するちのである.これらの実施例I−X
■は単に説明するために表現されたちのであってこの発
明の範囲を限定するものとして意図されたものではない
.他の指示がない限り、全ての部は、重量である. (2) (4) (6a ) R := CH3 (JリR := C(C}l,), (乙の R=CH3 (乃J R ” C(C}13)3促船R=CH3 C′im R=CH3 (ICLaJ (■旬 R=CH3 R : C(CH3)3 (土おリ 《■切 R=CH3 R10=C(CH3)3 (11fl) (■釦 R : CH3 R == C(CH3)3 実施例 ■ (+)テビノン(ヱ)の合成 (+)テバイン(工)(Log、32ミリモル.USP
4、521、60lに記載の方法よって得た)を100
゜Cで加熱し、不活性雰囲気下で新しい蒸留したメチル
ビニルケトン(30ml、37lミリモル)と共に1.
5時間撹拌した.過剰のメチルビニルケトンを減圧下で
蒸留して除去し、次いで、真空下で、20mlのメタノ
ールを添加し除去した.残さは、15mlの沸騰メタノ
ールに溶解され、○℃まで冷却された.得られた結晶性
の固体を濾過により集め、メタノールから再結晶し、1
0.6g (86%)の無色の,結晶性の固体が得られ
た.その特性は、mp (HCI塩)259−260℃
.IR(膜)1715cm−’、所望の構造についての
NMRは一致し.MSm/z 382(M+1)であ
った.分析.計算値はC t3H t7N O 4、H
CI : C.66.26 :H.6.53:N.3.
36であった.実測値は:C,66.L4:H,s.7
9IN.3.32であった. 実施例 ■r (+)−19−プロピルテビノール(旦)の合成マグネ
シウム(1.65g、75.9ミリモル)を1 1ml
の無水ジェチルエーテルによる不活性雰囲気下の還流下
で加熱した.36mlの無水ジエチルエーテル中の1−
ブロモプロパン(6.7ml.75.9ミリモル)の溶
液を、撹拌しているこの混合物に1時間にわたって滴下
した.得られた悲濁物を還流下で45分間加熱した.そ
れから(+)テビノン(ヱ)(llg、28ミリモル)
の28mlの無水ベンゼン中の溶液を20分間にわたっ
て滴下した.この混合物を4屹下でさらに30分間加熱
した.それがら反応フラスコを水浴で0℃に冷却した.
冷却した溶液は15mlの飽和水性塩化アンモニウム溶
液を添加して,注意深く分離した.上の(有機)相をデ
ヵンテーションで除去し、残さの白いガムを25mlの
ベンゼンで2回丁寧に粉砕した.組み合わせた有機層を
15mlの水で1回バック洗浄(back−wash)
Lた.組み合わせた有機層をそれから、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し,真空で濃縮して白い泡状体が純
粋エタノールから結晶化して得られ、収率5.6g (
46%)の無色の結晶性の固体であった.その特性は、
mpl75−176℃、所望の構造についてのNMR及
びIRは一致し、MS m/z 426 (M+1
).40B (M+ l −8 . 0)であった.分
析.計算値はC!.H..NO..CzHtO* :(
,,65.23.H.7.23.N,2.72であった
.実測値6r. /2 は:C.Φ鯵吻瞬.H. 7. 29:N. 2. 7
5であった. 実施例 nl (+)エトルヒン(Lの合成 水酸化カリウム(21.6g、385ミリモル)のジエ
チレングリコール57ml中の溶液を、不活性雰囲気下
で撹拌し200″Cまで加熱した。
(+)−19−プロピルテビノール(旦)(3g7ミリ
モル)を加え、得られた混合物はl7時間加熱された.
反応フラスコを25℃まで冷却しフラスコの内容を54
0mlの水に注ぎ入れた.飽和の水性塩化アンモニウム
を、沈殿が完結したことが分かるまで添加した.この混
合物を5℃1時間冷却し、それから沈殿した固体を濾過
により集めて、水により徹底的に,塩化物イオンのため
の硝酸銀テストが陰性になるまで洗浄した.集120 めた固体をクロロホルムのミ品m lに溶解し、50m
lの水で振って、それから得られたエマルションをセリ
ットフィルタ一助剤で濾過した.有機層と水性の層とが
分離し,水層を追加の25mlのクロロホルムで抽出し
た.組み合わせたクロロホルムの層はそれから25ml
の水で1回、バック抽出(back−extract)
L、それからクロロホルムを真空下で除去して黄褐色の
固体率1.6g (56%)で、無色の結晶性の固体で
あった.その特性は、mp215.5−216.5℃(
HCI塩、259−260℃、分解)、所望の構造につ
いてのNMR及びIRは一致し、α25 (CHCI
.: c=1. 003)= (+) 1
70.9 二 MS m/z 412(
M+1).394 (M+ l H a O)であっ
た.分析.計算値はC..H3.NO4.HCI :C
.67.03;H7.65+N.3.13であった.実
測値は:C.66.77:H.7.68:N.3.11
であった. 実施例 ■ 7α−アセチル−6、14−エンドエクノテトラヒドロ
テパインの(+)エナンチオマー[(+)ジヒドロテビ
ノン 旦]の合成(+)テビノン(2)(10.3g、
27.0ミリモル)の300mlのエタノール中の溶液
をバール(Parr)装置で、活性炭(1.3g)上の
10%のパラジウムと共に.58psiの水素下,50
℃で、10時間振とうした.この混合物を濾過し、溶媒
は濾液から減圧下で除去した.残さをエタノールから結
晶化し、9.55g (92%)の無色の結晶性の固体
を得た.その特性は.mpl36−138℃ 、提案さ
れた構造についてのNMR及びIRは一致し、:MS
m/z384 (M+1)であった.分析.計算値は
C isH.INO.:C.72. 04:H.7、6
2:N3.65であった.実測値は:C.71.97:
H.7.63:N.3.63であった.実施例 ■ 7α−(l−ヒドロキシ−1−メチルエチル)一6,1
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチオマー(6 a)の合成(+)ジヒドロテビノン(
5)(4. 0g. xOミリモル)の270ml
の無水ベンゼン中の溶液をゆっくりと,撹拌している、
ヨウ化メチルマグメシウムの還流溶液に添加した.還流
液は、40mlの無水エーテル中のマグネシウム(0.
68g.28ミリモル)及びヨウ化メチル(l,7ml
,28ミリモル)から調製した.この混合物を還流下で
2時間撹拌した.それから,冷却した混合物を、塩化ア
ンモニウム飽和溶液と共に激しく撹拌した.有機層が分
離した.そして水性層を25mlのベンゼンで3回抽出
した.組み合わせた有゛機抽出物は25mlのブライン
で1回洗浄され,gi酸ナトリウム上で乾燥され,真空
で濃縮されて白い泡状体を得,それはエタノール水溶液
から結晶化されて.2.7g (64%)の無色の結晶
性の固体が得られた.その特性は、mpl39−l40
℃、提案された構造についてのNMR及びIRは一致し
、:MS m/z 400(M+1).382 (
M+l H*O)であった.分析.計算値はCxaH
33N○4:C.72.15:H8.33:N,3.5
1であった.実測値は:C,71.98;H.s.42
:N.3.44であった. 実施例 ■ N−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−6.14−エンド−エタノテトラヒドロノルテバ
インの (+)エナンチ才マ−(L1)の合成 7α一(l−ヒドロキ一一l−メチルエチル)−6、l
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチ才マ−(6a)(0.86g2.2ミリモル)のl
omlの無水,アルコールなしのクロロホルム中の溶液
を、臭化シアノゲン(0.32g.3.0ミリモル)と
ともに撹拌して48時間還流した.クロロホルムを蒸発
させて、0.84g (95%)の粗塩基が白い泡状体
として得られた.泡状体をそれから粉砕してO.IN
MCI 10ml中で0.5時間活発に撹拌した.
固体を濾過により集め,水で徹底的に洗浄し、真空で乾
燥し、エタノールから再結晶して白い結晶性の固体を得
た.その特性は、mpl97−198℃、IRは所望の
化合物に一致した.MS m/z 410(M)で
あった.実施例 ■ 7a−(1−ヒドロキシ−l−メチルエチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
エナンチ才マ−(生!)の合成N−シ7ノー7α一(1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、l4−エンド
ーエクノテトラヒドロ六姉テバインの(+)エナンチオ
マー(7a)(2.5g、6.13ミリモル)を15m
lのエチレングリコール中の水酸化カリウム(3.66
g、68.7ミリモル)と共に不活性雰囲気下160−
165℃で2時間撹拌して加熱した.この混合物を冷却
し、それから、20mlの水で希釈し15mlのベンゼ
ンで3回抽出した.くみあわせた有機層は15mlのブ
ラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、i1
lmして2. 19g(93%)の褐色の泡状体を得
た.その特性は、MS m/z 386 (M+1
).368 (M + 1 − H * O )であっ
た.この材料は次の反応の粗原料として使用した. 実施例 ■ N−シクロブ口ビル力ルボニル−7α−(l−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテ
トラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ−(主1
)の合成 7α一(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、l
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイン第2塩基
の(+)エナンチオマー(生旦)(0.39g、1ミリ
モル)を15mlの無水工一テル中で、無水炭酸カリウ
ム(0.39g、28ミリモル)及びシクロプロパン力
ルポニルクロライド(0.1Og、1ミリモル)と共に
6時間撹拌した.水及び希塩酸を添加した.それから有
機層が分離し、水で洗浄して乾燥した.有機層はそれか
ら減圧下で濃縮されて、所望の生成物が得られた. 1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルテバインの (+)エナンチ才マ−(loa)の合成N−シクロプ口
ビル力ルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−l−メチル
エチル)−6.14−エンド−エタノテトラヒドロノル
テバインの(+)エナンチ才マ−(主a)(043g、
1ミリモル)を10mlの無水テトラヒド口フラン中で
,リチウムアルミニウムハイドライド(0.12g、5
.6ミリモル)と共に還流下で、5時間撹拌加熱した.
過剰のハイドライドを無水の塩化アン参モニウム溶液を
冷却した混合物に添加し破壊し、有機層が分離した.水
性の層をエーテルで抽出し、組み合わせた有機溶液を乾
燥して減圧下でa箱して堪基を得た. 1−メチルエチル)−6、l4−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルテバインの (+)エナンチオマー(loa)の合成( 別法 ) 7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)一6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
アイソマー(旦a)(1.86g4.83ミリモル)、
シクロプロピルメチルブモル)を50mlのジメチルホ
ルムアミド中,25℃で48時間撹拌した.この溶液を
濾過し、それから、濾液を真空で蒸発させた.残さはペ
ンゼ′=晶4通呉ユ.4 ン4水 .′有機層を分離し、プラ
インで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上べ乾燥し、真空で
濃縮して褐色の泡状体としての塩基を得た.シュウ酸塩
(1.94g.76%)をアセトンから無色の固体とし
て得た.その特性は,mp(シュウ酸)211−212
゜C.MS m/z440(M+1)、422(M+
l−HtO)であった. 実施例 和 N−シクロプロピルメチル−7α−ヒドロキシ−l−メ
チルエチル)−6.14−エンドーエクノテトラヒドロ
ノル峯リバビンの (+)エナンチオマ− ーl−メチルエチル)−6、l4−エンドーエクノテト
ラヒドロノノレテパインの(+)エナンチオマ−(LO
a)(0.83g.1.9ミリモル)及び水酸化カリウ
ム(1.1g、20ミリモル)のlOmlのジエチレン
グリコール中の混合物を220℃で加熱し不活性雰囲気
下で2時間撹拌した.反応混合物を冷却し、15mlの
水で希釈し15mlのベンゼンで3回抽出した.組み合
わせた有機層は15mlの水で1回洗浄し,硫酸ナトリ
ウムの上で乾燥し、濃縮して黄褐色の泡状体を得た.H
Cl塩(0.40g、38%)がジエチルエーテルから
得られた.その特性は、mp(/z 426(M+1
).分析.計算値はC.H−sNo4CIであった. 実施例 紐 7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−ter
t−ブチル)−6、14−4ンドーエクノテトラヒドロ
テパインの (+)エナンチオマー(立1)の合成 市販の、エーテル(Aldrich,2.0M13ml
、26ミリモル)中の曇;2−クロロ−2−メヂルブロ
バン溶液を25℃、真空で濃縮し、白い残さにした.こ
の残さをlOmlの無水ベンゼンに溶解し、その溶媒を
周囲温度,真空下で除去した.この手順を2回繰り返し
た.残さ、ワックス状の固体を100mlの乾燥ベンゼ
ンに溶解し、不活性雰囲気下で撹拌し,水浴で冷却しシ た.7a−(1−ヒドロキ雪−1−メチル−tert−
ブチル)−6、l4−エンドーエタノテトの乾燥ベンゼ
ン中の溶液を、冷却した溶液に滴下した.添加が完了し
た後,水浴を除去し溶液を05時間撹拌した.フラスコ
をそれがら再び水浴で冷却して、100mlの飽和塩化
アンモニウム溶液を滴下し、得られた溶液を50mlの
ベンゼンで2回抽出した.組み合わせたベンゼン抽出液
をプラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濾
過し、濃縮して白い泡状体を得た.この生成物をカラム
クロマトグラフィ(Kieselg浦から再結晶し、1
.86g (62%)の白い,結晶性の固体を得た.そ
の特性は.mpt84℃IRは提案された化合物に一致
し.MSm/z 442 (M+1).424 (M
+1−HgO)であった. 実施例 ■ N−シアノ−7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノ
テトラヒドロノルテバインの(汁)エナンチ才マ−(7
b)の合成 標題の化合物を化合物L1の方法にしたがって合成した
.但し,7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル
−tert−ブチル)−6.14−エンド−エタノテト
ラヒドロテバインの(+)エナンチオマー(6b)(0
.30g.0.68ミリモル)を化合物i1に換えた. 実施例 訳 7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−ter
t−ブチル)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロ
ノルテバインの C+)エナンチオマー(生上)の合成 標題の化合物を41の手順にしたがって合成した.ただ
し,N−シアノ−7α−(1− (R)−ヒドロキシ−
1−メチル−tert−ブチル)一6、14−エンド−
エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ
−(工b)(2.53g.5.56ミリモル)を7aに
換えた.黄褐色の固体が得られ(2.41g.100%
),ガス),により純粋に得た.MS m/z 4
28(M+1)であった.この化合物は次の反応の粗原
料に使用した. 実施例 W N−シクロブロビル力ルボニル−7α−(l−(R)−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの (+)エナンチオマー(主上)の合成 標題の化合物を化合物(主!)の手順にしたがって合成
した.但し、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チル−tert−ブチル)−6、l4−エンド−エタノ
テトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ−(生
上)(0.43g、1ミリモル)を化合物主1に換えた
. 実施例 XV[ N−シクロプロピルメチル−7α一(1−(R)−ヒド
ロキシ−■−メチル−tert−ブチル)一6、l4−
エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナ
ンチオマーの合成 標題の化合物を化合物(10a)の方法にしたがって合
成した.但し,N−シクロプロピル力ルボニル−7α−
(1−(R)一ヒドロキシーI−メチル−tert−ブ
チル)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテ
バインの(+)エナンチ才マ−(主上)(0.47g.
1ミリモル)を化合物旦1に換えた. 実廁例 xv’n N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、l4−
エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナ
ンチ才マ−ClOb)の合成標題の化合物を化合物10
aの方法にしたがって合成した.但し、7α一(1−
(R)−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)
−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイン
の(+)エナンチオマー(生b)(0.69g.1が手
−テルから得られmp(シュウM)161−ム[90:
Loll]).により純粋に得た.MS m/z
482 (M+1)であった.実施例 X■ N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6.14−
エンド−エタノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エ
ナンチオマー [ (+)ビュブレンオルヒン llblの合成標題の
化合物を化合物11aの方法にしたが=で合成した.但
し,N−シクロプロピルメチル−7α一(1−(R)−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6.1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
エナンチオ1− (10b)(0.42g.0.87ミ
リモル)をloaに換えた,褐色の油が得られ(0.4
0g、98%)、クロマトグラフ4 (Kieselで
純粋にした.HCl塩がジエチルエーテルから形成され
た.mp(遊離塩基)210−211’C.MS m
/z 468(M+1)であった.分析.計算値、C
IIH.lNO 4: C.74.48 :H.8.8
4:N.3.00.実測値:C.7456:H.s.8
7;N.3、03であった,生物学的評価 本発明の化合物を抗咳特性及び催眠特性について試験管
内及び生体内アッセイにより評価した.抗咳特性は本発
明の化合物の、いらいらさせるエアロゾルを投与したギ
ニアブタに対する咳反応抑制の能力によって測定した.
催眠特性は,本発明の化合物の、試験管における特別の
麻薬結合を抑制する能力を測定することにより、又、動
物のもつ公知の((−)モルヒネのような)麻薬及び本
発明の化合物の間の選別の能力によって,評価した. 抗咳アッセイ オ この研究においては,成体/スのDunkinHart
ley のギニアブタ(350−400g)(Dav
id Hall Company.Berton−
on−Trentl.Stafordsh i re、
から得られる)をエサと水を任意に与える集団居住をさ
せた. 試験の18時間前に、動物からエサと水を断った.本発
明の化合物の食塩水の担体又は溶液を皮下(s.c.)
投与した.その容積は2 m l / kg(例外とし
て、5ml/kg。(+)エトルヒンの用量を3 0
m g / k gとした).又は、容積1 0 m
l / k gでギヤベージチューブ(胃管)によって
投与した(p.o.). 本発明の化合物又は食塩水担体で処置1時間後に、動物
の頭を筒上のガラス容器(長さ15cm.内径9cm)
中に置き、ゴムの首シールを開口部に当てた. ギニアブタは、それから10分間エアロゾルに連続的に
曙された.エアロゾルは7.5%のクエン酸水溶液で.
Wright 噴霧器において低圧で圧縮した空気に
より発生する. 動物は一般に1分当たり2、3回の咳の発作反応を示す
.amt,た最初の5分間に、及び、クエン酸エアロゾ
ルに!露した10分間全体に現れた咳の回数を数えた. 薬剤処置した動物の咳の回数は、食塩水処置をした対照
の動物の回数から、a露の5分間及び10分間のいずれ
の期間についてチ,減少している.この回数を各々の期
間について、食塩水処置下対照動物の咳の全体回数で割
って100%でかけて抑制%を決定した.結果を表■に
示す.表!中及び、第1図において、10分間の試験を
表示されたデータは,(+}エトルヒンが,意識のある
ギニアブクにクエン酸のエアロゾルによりちたらされる
咳を抑制することを示している.この抑制は.S.C.
処置の後で, ユ.74Hg/kg及び27.6mg
/kgの間で用量に対し関連性を示し、試験された最も
高い用量において,水平状態が現れなかった.標準的な
催眠性の抗咳剤,(−)コデイン,は1 0 m g
/ k gの用量で咳の抑制を46%実現する.表Iの
下半分に示したように,(+)エトルヒンはS.C.処
置より経口投与後の法が効能が高い.経口によると、(
+)エトルヒンは2.76mg/kgで,(−)コデイ
ンをtomg/kg使用したと同じ効果があった. 表I グループ 処置 用量 咳抑制% (+)エトルフイン 皮下投与 2,76 9,2 27.6 0 2.9 34.4*傘傘 2B.2*傘中 68.8傘傘傘 63.l傘申中 (−)コデイン (+)エトルフイン lO.0 経口投与 0.92 2.76 9.2 46.2**傘 46.1傘傘傘 0 9.8 34.4傘傘 37、6傘*傘 55.2傘I$ 54.1*中中 p<o.os p<0.01 p<0.001 対対照咳 対照 咳 対 対瞭 咳 対 皮下投与をまとめると,(+)エトルヒンは(−)コデ
インに匹敵する効能を示す.経口投与をまとめると(+
)エトルヒンは(一フコデインの3倍の効能を示す. 麻薬結合アッセイ メスのSpraque−Dawleyラット(COBS
CD (SD)BR.CharlesRiver
Laboratories. Portage.M
I)を首をねじって犠牲にし、かれらの脳、小脳、を除
去し、ビーカに入れた.ビー力には30.0mlの5ミ
リモルのトリス喋酸緩衝液(pH7.4@4℃)が入っ
ている.脳はペーバクオルのうえに乾かし,重量を計っ
てかれらの総重量を記録した.これ以降ステップは全て
0−4℃で実行した.脳をエルレンマイヤーフラスコに
移し,そこへ4容積(4x全重量)の5ミリモルのトリ
ス塩酸緩衝液(pH7.4@O℃)を添加した.脳を0
.5cmの片に切断し55mlのグラインデイング容器
に移し、均一にした(800−1 000rpmで10
ストローク).均質体をフラスコに注ぎ入れ、26容積
(26mix全重量)の5ミリモルトリス塩酸緩衝液(
pH7.4@O℃)を添加して,30容積の緩衝液を作
った. 均質体はそれから、50mlのポリエチレン(PE)遠
心チューブに分け入れ、そして10分間−1,OC70 ,x−gで回転させた.S1上澄みを新しい、50ml
のPE遠心チューブにデカン一テーションで入れ・、3
0.OOOxgで15分間回転させた.P1ベレットは
4容積の5ミリモルトリス塩酸緩衝液(pH7.4@O
℃)に再懸濁し、緩衝液で30容積に調整し,全容積を
記録し、30mlのアリコートを3.5rnlのNun
cCryotubeに移し−20℃に冷凍した.[この
後の再懸濁は全てこの方法によった.]P,ベレットを
再懸濁しO℃で30分間膨潤させた.この後、30.O
OOxgの遠心をlS分間かけた.一度洗浄したP,ベ
レットを再懸濁し0℃でさらに30分間膨潤させた.こ
の後、30000xgの遠心をl5分間かけた.2回洗
浄したP2ペレットを、50ミリモルのトリス塩酸緩衝
液(pH7.4@35℃)を使用しテ.30容積に希釈
しないで再懸濁した. 全容積を記録し、再懸濁したペレットを3.5mlのN
unc チューブに移し、−70℃で冷凍した. 蛋白濃度を全てのフラクションについてマイクロビュレ
ット蛋白アッセイを使用して測定した.50ミリモルの
トリス填酸緩衝液(pH7.4@37℃)を他の記載が
ない限り使用した.膜の調製は室温で解凍し、緩衝液で
最終濃度が0.625mg蛋白/mlになるように希釈
した.全ての添加の後に、各アッセイチューブの最後の
量の蛋白は0.5mgであった. (+)エトルヒンを100%のエチルアルコールに溶解
し1.0ミリモルの溶液を得た.このストック溶液をそ
れから緩衝液で希釈し,0.1ミリモル&1.0μM(
アッセイチューブで、最終10.OuM&lOO.On
Mである)の2a度を得た. 結合アッセイは3部構成で行なった.各ア・ンセイのチ
ューブは, 0.8ml膜均質体、 ○.lmlのsH−リガンド[δに対してのl.O
nM’H−D−Ser”−Leu−s−ンケファリンー
Thr (DSLET).uに対しての2nM”H−
[D−Ala”、NMe−Phe’Gly−o1−エン
ケファリン] (CAMPGO)]及び ○.lmlの(+)エトルヒンを所望の濃度で内蔵する
. 各試料を60分間37℃でインキエベートした.さらに
、10.0mlの氷冷却の50ミリモルのトリス塩酸緩
衝液(pH7.4@4℃)を加えテアッセイを終え、W
hatman GF/Bガラスファイバーフィルタ上
に、Brande ICell Harvester
を使用して急速tコ濾過した.フィルタを80″Cで3
0分間乾燥した.それを20mlのシンチレーションノ
Sイアル巳こ移し,そこに10mlのPSC (Ame
rsham)を加えた.iri活性を、Tracor
Mark DI Scintillation
計数管を40%の効率で使用して洞定した.特別の結
合が,10μMのレヴアフ7ノールの非存在及び存在に
おけるif En捕捉の量の間の相違として定義された
. アッセイは35℃で60分間行なわれた.具体的な麻薬
の結合に使用されたリガンドは、δに対してはDSLE
TをlnMで、rr+u結合に対してはDAMPGOを
2nMでそれぞれ使用した.結果を表IIに示す. 表I1 (−)モルヒネ、D−Thr”−Leu−j−ンケファ
リンーThr (DTLET)及び(+)エトルヒンの
、Mu びデルタ 人の化合物 ICso
デルク ICso Mu κ, デルク
K+MuルM nMl 蛛一 モルヒネ 362.0 64.9 36.9
表IIの結合データが示すように、(+)エトルヒンは
放射活性をラベルされたリガンドの結合を置き換えるこ
とができなかった.その結合は麻薬の催眠特性に関連し
た麻薬結合部位に特異的な結合である.これらの試験管
でのデータは、(+)エトルヒンが、古くからの麻薬の
催眠性に関して不活性であることを示す. この発見はさらに、生体内で,(+)エトルヒンが,そ
の(−)アイソマーとは相違して、(一)モルヒネを訓
練した動物における試験での薬剤選別性試験で全体とし
て不活性であることが分かった. (−)エトルヒンが用量に依存してモルヒネ刺激をなぞ
り、lOO%モルヒネ(レヴアー)引き金反応を生ずる
のに対し、(+)エトルヒンはモルヒネ刺激をなぞらず
.30mg/kgまでは応答速度に対し何の顕著な効果
ら示さない.ット、これは、予め3.0mg/kg
s.c。
モル)を加え、得られた混合物はl7時間加熱された.
反応フラスコを25℃まで冷却しフラスコの内容を54
0mlの水に注ぎ入れた.飽和の水性塩化アンモニウム
を、沈殿が完結したことが分かるまで添加した.この混
合物を5℃1時間冷却し、それから沈殿した固体を濾過
により集めて、水により徹底的に,塩化物イオンのため
の硝酸銀テストが陰性になるまで洗浄した.集120 めた固体をクロロホルムのミ品m lに溶解し、50m
lの水で振って、それから得られたエマルションをセリ
ットフィルタ一助剤で濾過した.有機層と水性の層とが
分離し,水層を追加の25mlのクロロホルムで抽出し
た.組み合わせたクロロホルムの層はそれから25ml
の水で1回、バック抽出(back−extract)
L、それからクロロホルムを真空下で除去して黄褐色の
固体率1.6g (56%)で、無色の結晶性の固体で
あった.その特性は、mp215.5−216.5℃(
HCI塩、259−260℃、分解)、所望の構造につ
いてのNMR及びIRは一致し、α25 (CHCI
.: c=1. 003)= (+) 1
70.9 二 MS m/z 412(
M+1).394 (M+ l H a O)であっ
た.分析.計算値はC..H3.NO4.HCI :C
.67.03;H7.65+N.3.13であった.実
測値は:C.66.77:H.7.68:N.3.11
であった. 実施例 ■ 7α−アセチル−6、14−エンドエクノテトラヒドロ
テパインの(+)エナンチオマー[(+)ジヒドロテビ
ノン 旦]の合成(+)テビノン(2)(10.3g、
27.0ミリモル)の300mlのエタノール中の溶液
をバール(Parr)装置で、活性炭(1.3g)上の
10%のパラジウムと共に.58psiの水素下,50
℃で、10時間振とうした.この混合物を濾過し、溶媒
は濾液から減圧下で除去した.残さをエタノールから結
晶化し、9.55g (92%)の無色の結晶性の固体
を得た.その特性は.mpl36−138℃ 、提案さ
れた構造についてのNMR及びIRは一致し、:MS
m/z384 (M+1)であった.分析.計算値は
C isH.INO.:C.72. 04:H.7、6
2:N3.65であった.実測値は:C.71.97:
H.7.63:N.3.63であった.実施例 ■ 7α−(l−ヒドロキシ−1−メチルエチル)一6,1
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチオマー(6 a)の合成(+)ジヒドロテビノン(
5)(4. 0g. xOミリモル)の270ml
の無水ベンゼン中の溶液をゆっくりと,撹拌している、
ヨウ化メチルマグメシウムの還流溶液に添加した.還流
液は、40mlの無水エーテル中のマグネシウム(0.
68g.28ミリモル)及びヨウ化メチル(l,7ml
,28ミリモル)から調製した.この混合物を還流下で
2時間撹拌した.それから,冷却した混合物を、塩化ア
ンモニウム飽和溶液と共に激しく撹拌した.有機層が分
離した.そして水性層を25mlのベンゼンで3回抽出
した.組み合わせた有゛機抽出物は25mlのブライン
で1回洗浄され,gi酸ナトリウム上で乾燥され,真空
で濃縮されて白い泡状体を得,それはエタノール水溶液
から結晶化されて.2.7g (64%)の無色の結晶
性の固体が得られた.その特性は、mpl39−l40
℃、提案された構造についてのNMR及びIRは一致し
、:MS m/z 400(M+1).382 (
M+l H*O)であった.分析.計算値はCxaH
33N○4:C.72.15:H8.33:N,3.5
1であった.実測値は:C,71.98;H.s.42
:N.3.44であった. 実施例 ■ N−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−6.14−エンド−エタノテトラヒドロノルテバ
インの (+)エナンチ才マ−(L1)の合成 7α一(l−ヒドロキ一一l−メチルエチル)−6、l
4−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチ才マ−(6a)(0.86g2.2ミリモル)のl
omlの無水,アルコールなしのクロロホルム中の溶液
を、臭化シアノゲン(0.32g.3.0ミリモル)と
ともに撹拌して48時間還流した.クロロホルムを蒸発
させて、0.84g (95%)の粗塩基が白い泡状体
として得られた.泡状体をそれから粉砕してO.IN
MCI 10ml中で0.5時間活発に撹拌した.
固体を濾過により集め,水で徹底的に洗浄し、真空で乾
燥し、エタノールから再結晶して白い結晶性の固体を得
た.その特性は、mpl97−198℃、IRは所望の
化合物に一致した.MS m/z 410(M)で
あった.実施例 ■ 7a−(1−ヒドロキシ−l−メチルエチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
エナンチ才マ−(生!)の合成N−シ7ノー7α一(1
−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、l4−エンド
ーエクノテトラヒドロ六姉テバインの(+)エナンチオ
マー(7a)(2.5g、6.13ミリモル)を15m
lのエチレングリコール中の水酸化カリウム(3.66
g、68.7ミリモル)と共に不活性雰囲気下160−
165℃で2時間撹拌して加熱した.この混合物を冷却
し、それから、20mlの水で希釈し15mlのベンゼ
ンで3回抽出した.くみあわせた有機層は15mlのブ
ラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、i1
lmして2. 19g(93%)の褐色の泡状体を得
た.その特性は、MS m/z 386 (M+1
).368 (M + 1 − H * O )であっ
た.この材料は次の反応の粗原料として使用した. 実施例 ■ N−シクロブ口ビル力ルボニル−7α−(l−ヒドロキ
シ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテ
トラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ−(主1
)の合成 7α一(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、l
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイン第2塩基
の(+)エナンチオマー(生旦)(0.39g、1ミリ
モル)を15mlの無水工一テル中で、無水炭酸カリウ
ム(0.39g、28ミリモル)及びシクロプロパン力
ルポニルクロライド(0.1Og、1ミリモル)と共に
6時間撹拌した.水及び希塩酸を添加した.それから有
機層が分離し、水で洗浄して乾燥した.有機層はそれか
ら減圧下で濃縮されて、所望の生成物が得られた. 1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルテバインの (+)エナンチ才マ−(loa)の合成N−シクロプ口
ビル力ルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−l−メチル
エチル)−6.14−エンド−エタノテトラヒドロノル
テバインの(+)エナンチ才マ−(主a)(043g、
1ミリモル)を10mlの無水テトラヒド口フラン中で
,リチウムアルミニウムハイドライド(0.12g、5
.6ミリモル)と共に還流下で、5時間撹拌加熱した.
過剰のハイドライドを無水の塩化アン参モニウム溶液を
冷却した混合物に添加し破壊し、有機層が分離した.水
性の層をエーテルで抽出し、組み合わせた有機溶液を乾
燥して減圧下でa箱して堪基を得た. 1−メチルエチル)−6、l4−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルテバインの (+)エナンチオマー(loa)の合成( 別法 ) 7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)一6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
アイソマー(旦a)(1.86g4.83ミリモル)、
シクロプロピルメチルブモル)を50mlのジメチルホ
ルムアミド中,25℃で48時間撹拌した.この溶液を
濾過し、それから、濾液を真空で蒸発させた.残さはペ
ンゼ′=晶4通呉ユ.4 ン4水 .′有機層を分離し、プラ
インで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上べ乾燥し、真空で
濃縮して褐色の泡状体としての塩基を得た.シュウ酸塩
(1.94g.76%)をアセトンから無色の固体とし
て得た.その特性は,mp(シュウ酸)211−212
゜C.MS m/z440(M+1)、422(M+
l−HtO)であった. 実施例 和 N−シクロプロピルメチル−7α−ヒドロキシ−l−メ
チルエチル)−6.14−エンドーエクノテトラヒドロ
ノル峯リバビンの (+)エナンチオマ− ーl−メチルエチル)−6、l4−エンドーエクノテト
ラヒドロノノレテパインの(+)エナンチオマ−(LO
a)(0.83g.1.9ミリモル)及び水酸化カリウ
ム(1.1g、20ミリモル)のlOmlのジエチレン
グリコール中の混合物を220℃で加熱し不活性雰囲気
下で2時間撹拌した.反応混合物を冷却し、15mlの
水で希釈し15mlのベンゼンで3回抽出した.組み合
わせた有機層は15mlの水で1回洗浄し,硫酸ナトリ
ウムの上で乾燥し、濃縮して黄褐色の泡状体を得た.H
Cl塩(0.40g、38%)がジエチルエーテルから
得られた.その特性は、mp(/z 426(M+1
).分析.計算値はC.H−sNo4CIであった. 実施例 紐 7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−ter
t−ブチル)−6、14−4ンドーエクノテトラヒドロ
テパインの (+)エナンチオマー(立1)の合成 市販の、エーテル(Aldrich,2.0M13ml
、26ミリモル)中の曇;2−クロロ−2−メヂルブロ
バン溶液を25℃、真空で濃縮し、白い残さにした.こ
の残さをlOmlの無水ベンゼンに溶解し、その溶媒を
周囲温度,真空下で除去した.この手順を2回繰り返し
た.残さ、ワックス状の固体を100mlの乾燥ベンゼ
ンに溶解し、不活性雰囲気下で撹拌し,水浴で冷却しシ た.7a−(1−ヒドロキ雪−1−メチル−tert−
ブチル)−6、l4−エンドーエタノテトの乾燥ベンゼ
ン中の溶液を、冷却した溶液に滴下した.添加が完了し
た後,水浴を除去し溶液を05時間撹拌した.フラスコ
をそれがら再び水浴で冷却して、100mlの飽和塩化
アンモニウム溶液を滴下し、得られた溶液を50mlの
ベンゼンで2回抽出した.組み合わせたベンゼン抽出液
をプラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濾
過し、濃縮して白い泡状体を得た.この生成物をカラム
クロマトグラフィ(Kieselg浦から再結晶し、1
.86g (62%)の白い,結晶性の固体を得た.そ
の特性は.mpt84℃IRは提案された化合物に一致
し.MSm/z 442 (M+1).424 (M
+1−HgO)であった. 実施例 ■ N−シアノ−7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノ
テトラヒドロノルテバインの(汁)エナンチ才マ−(7
b)の合成 標題の化合物を化合物L1の方法にしたがって合成した
.但し,7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル
−tert−ブチル)−6.14−エンド−エタノテト
ラヒドロテバインの(+)エナンチオマー(6b)(0
.30g.0.68ミリモル)を化合物i1に換えた. 実施例 訳 7α一(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチル−ter
t−ブチル)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロ
ノルテバインの C+)エナンチオマー(生上)の合成 標題の化合物を41の手順にしたがって合成した.ただ
し,N−シアノ−7α−(1− (R)−ヒドロキシ−
1−メチル−tert−ブチル)一6、14−エンド−
エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ
−(工b)(2.53g.5.56ミリモル)を7aに
換えた.黄褐色の固体が得られ(2.41g.100%
),ガス),により純粋に得た.MS m/z 4
28(M+1)であった.この化合物は次の反応の粗原
料に使用した. 実施例 W N−シクロブロビル力ルボニル−7α−(l−(R)−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの (+)エナンチオマー(主上)の合成 標題の化合物を化合物(主!)の手順にしたがって合成
した.但し、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チル−tert−ブチル)−6、l4−エンド−エタノ
テトラヒドロノルテバインの(+)エナンチオマ−(生
上)(0.43g、1ミリモル)を化合物主1に換えた
. 実施例 XV[ N−シクロプロピルメチル−7α一(1−(R)−ヒド
ロキシ−■−メチル−tert−ブチル)一6、l4−
エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナ
ンチオマーの合成 標題の化合物を化合物(10a)の方法にしたがって合
成した.但し,N−シクロプロピル力ルボニル−7α−
(1−(R)一ヒドロキシーI−メチル−tert−ブ
チル)−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテ
バインの(+)エナンチ才マ−(主上)(0.47g.
1ミリモル)を化合物旦1に換えた. 実廁例 xv’n N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、l4−
エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナ
ンチ才マ−ClOb)の合成標題の化合物を化合物10
aの方法にしたがって合成した.但し、7α一(1−
(R)−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)
−6、l4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイン
の(+)エナンチオマー(生b)(0.69g.1が手
−テルから得られmp(シュウM)161−ム[90:
Loll]).により純粋に得た.MS m/z
482 (M+1)であった.実施例 X■ N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6.14−
エンド−エタノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エ
ナンチオマー [ (+)ビュブレンオルヒン llblの合成標題の
化合物を化合物11aの方法にしたが=で合成した.但
し,N−シクロプロピルメチル−7α一(1−(R)−
ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6.1
4−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)
エナンチオ1− (10b)(0.42g.0.87ミ
リモル)をloaに換えた,褐色の油が得られ(0.4
0g、98%)、クロマトグラフ4 (Kieselで
純粋にした.HCl塩がジエチルエーテルから形成され
た.mp(遊離塩基)210−211’C.MS m
/z 468(M+1)であった.分析.計算値、C
IIH.lNO 4: C.74.48 :H.8.8
4:N.3.00.実測値:C.7456:H.s.8
7;N.3、03であった,生物学的評価 本発明の化合物を抗咳特性及び催眠特性について試験管
内及び生体内アッセイにより評価した.抗咳特性は本発
明の化合物の、いらいらさせるエアロゾルを投与したギ
ニアブタに対する咳反応抑制の能力によって測定した.
催眠特性は,本発明の化合物の、試験管における特別の
麻薬結合を抑制する能力を測定することにより、又、動
物のもつ公知の((−)モルヒネのような)麻薬及び本
発明の化合物の間の選別の能力によって,評価した. 抗咳アッセイ オ この研究においては,成体/スのDunkinHart
ley のギニアブタ(350−400g)(Dav
id Hall Company.Berton−
on−Trentl.Stafordsh i re、
から得られる)をエサと水を任意に与える集団居住をさ
せた. 試験の18時間前に、動物からエサと水を断った.本発
明の化合物の食塩水の担体又は溶液を皮下(s.c.)
投与した.その容積は2 m l / kg(例外とし
て、5ml/kg。(+)エトルヒンの用量を3 0
m g / k gとした).又は、容積1 0 m
l / k gでギヤベージチューブ(胃管)によって
投与した(p.o.). 本発明の化合物又は食塩水担体で処置1時間後に、動物
の頭を筒上のガラス容器(長さ15cm.内径9cm)
中に置き、ゴムの首シールを開口部に当てた. ギニアブタは、それから10分間エアロゾルに連続的に
曙された.エアロゾルは7.5%のクエン酸水溶液で.
Wright 噴霧器において低圧で圧縮した空気に
より発生する. 動物は一般に1分当たり2、3回の咳の発作反応を示す
.amt,た最初の5分間に、及び、クエン酸エアロゾ
ルに!露した10分間全体に現れた咳の回数を数えた. 薬剤処置した動物の咳の回数は、食塩水処置をした対照
の動物の回数から、a露の5分間及び10分間のいずれ
の期間についてチ,減少している.この回数を各々の期
間について、食塩水処置下対照動物の咳の全体回数で割
って100%でかけて抑制%を決定した.結果を表■に
示す.表!中及び、第1図において、10分間の試験を
表示されたデータは,(+}エトルヒンが,意識のある
ギニアブクにクエン酸のエアロゾルによりちたらされる
咳を抑制することを示している.この抑制は.S.C.
処置の後で, ユ.74Hg/kg及び27.6mg
/kgの間で用量に対し関連性を示し、試験された最も
高い用量において,水平状態が現れなかった.標準的な
催眠性の抗咳剤,(−)コデイン,は1 0 m g
/ k gの用量で咳の抑制を46%実現する.表Iの
下半分に示したように,(+)エトルヒンはS.C.処
置より経口投与後の法が効能が高い.経口によると、(
+)エトルヒンは2.76mg/kgで,(−)コデイ
ンをtomg/kg使用したと同じ効果があった. 表I グループ 処置 用量 咳抑制% (+)エトルフイン 皮下投与 2,76 9,2 27.6 0 2.9 34.4*傘傘 2B.2*傘中 68.8傘傘傘 63.l傘申中 (−)コデイン (+)エトルフイン lO.0 経口投与 0.92 2.76 9.2 46.2**傘 46.1傘傘傘 0 9.8 34.4傘傘 37、6傘*傘 55.2傘I$ 54.1*中中 p<o.os p<0.01 p<0.001 対対照咳 対照 咳 対 対瞭 咳 対 皮下投与をまとめると,(+)エトルヒンは(−)コデ
インに匹敵する効能を示す.経口投与をまとめると(+
)エトルヒンは(一フコデインの3倍の効能を示す. 麻薬結合アッセイ メスのSpraque−Dawleyラット(COBS
CD (SD)BR.CharlesRiver
Laboratories. Portage.M
I)を首をねじって犠牲にし、かれらの脳、小脳、を除
去し、ビーカに入れた.ビー力には30.0mlの5ミ
リモルのトリス喋酸緩衝液(pH7.4@4℃)が入っ
ている.脳はペーバクオルのうえに乾かし,重量を計っ
てかれらの総重量を記録した.これ以降ステップは全て
0−4℃で実行した.脳をエルレンマイヤーフラスコに
移し,そこへ4容積(4x全重量)の5ミリモルのトリ
ス塩酸緩衝液(pH7.4@O℃)を添加した.脳を0
.5cmの片に切断し55mlのグラインデイング容器
に移し、均一にした(800−1 000rpmで10
ストローク).均質体をフラスコに注ぎ入れ、26容積
(26mix全重量)の5ミリモルトリス塩酸緩衝液(
pH7.4@O℃)を添加して,30容積の緩衝液を作
った. 均質体はそれから、50mlのポリエチレン(PE)遠
心チューブに分け入れ、そして10分間−1,OC70 ,x−gで回転させた.S1上澄みを新しい、50ml
のPE遠心チューブにデカン一テーションで入れ・、3
0.OOOxgで15分間回転させた.P1ベレットは
4容積の5ミリモルトリス塩酸緩衝液(pH7.4@O
℃)に再懸濁し、緩衝液で30容積に調整し,全容積を
記録し、30mlのアリコートを3.5rnlのNun
cCryotubeに移し−20℃に冷凍した.[この
後の再懸濁は全てこの方法によった.]P,ベレットを
再懸濁しO℃で30分間膨潤させた.この後、30.O
OOxgの遠心をlS分間かけた.一度洗浄したP,ベ
レットを再懸濁し0℃でさらに30分間膨潤させた.こ
の後、30000xgの遠心をl5分間かけた.2回洗
浄したP2ペレットを、50ミリモルのトリス塩酸緩衝
液(pH7.4@35℃)を使用しテ.30容積に希釈
しないで再懸濁した. 全容積を記録し、再懸濁したペレットを3.5mlのN
unc チューブに移し、−70℃で冷凍した. 蛋白濃度を全てのフラクションについてマイクロビュレ
ット蛋白アッセイを使用して測定した.50ミリモルの
トリス填酸緩衝液(pH7.4@37℃)を他の記載が
ない限り使用した.膜の調製は室温で解凍し、緩衝液で
最終濃度が0.625mg蛋白/mlになるように希釈
した.全ての添加の後に、各アッセイチューブの最後の
量の蛋白は0.5mgであった. (+)エトルヒンを100%のエチルアルコールに溶解
し1.0ミリモルの溶液を得た.このストック溶液をそ
れから緩衝液で希釈し,0.1ミリモル&1.0μM(
アッセイチューブで、最終10.OuM&lOO.On
Mである)の2a度を得た. 結合アッセイは3部構成で行なった.各ア・ンセイのチ
ューブは, 0.8ml膜均質体、 ○.lmlのsH−リガンド[δに対してのl.O
nM’H−D−Ser”−Leu−s−ンケファリンー
Thr (DSLET).uに対しての2nM”H−
[D−Ala”、NMe−Phe’Gly−o1−エン
ケファリン] (CAMPGO)]及び ○.lmlの(+)エトルヒンを所望の濃度で内蔵する
. 各試料を60分間37℃でインキエベートした.さらに
、10.0mlの氷冷却の50ミリモルのトリス塩酸緩
衝液(pH7.4@4℃)を加えテアッセイを終え、W
hatman GF/Bガラスファイバーフィルタ上
に、Brande ICell Harvester
を使用して急速tコ濾過した.フィルタを80″Cで3
0分間乾燥した.それを20mlのシンチレーションノ
Sイアル巳こ移し,そこに10mlのPSC (Ame
rsham)を加えた.iri活性を、Tracor
Mark DI Scintillation
計数管を40%の効率で使用して洞定した.特別の結
合が,10μMのレヴアフ7ノールの非存在及び存在に
おけるif En捕捉の量の間の相違として定義された
. アッセイは35℃で60分間行なわれた.具体的な麻薬
の結合に使用されたリガンドは、δに対してはDSLE
TをlnMで、rr+u結合に対してはDAMPGOを
2nMでそれぞれ使用した.結果を表IIに示す. 表I1 (−)モルヒネ、D−Thr”−Leu−j−ンケファ
リンーThr (DTLET)及び(+)エトルヒンの
、Mu びデルタ 人の化合物 ICso
デルク ICso Mu κ, デルク
K+MuルM nMl 蛛一 モルヒネ 362.0 64.9 36.9
表IIの結合データが示すように、(+)エトルヒンは
放射活性をラベルされたリガンドの結合を置き換えるこ
とができなかった.その結合は麻薬の催眠特性に関連し
た麻薬結合部位に特異的な結合である.これらの試験管
でのデータは、(+)エトルヒンが、古くからの麻薬の
催眠性に関して不活性であることを示す. この発見はさらに、生体内で,(+)エトルヒンが,そ
の(−)アイソマーとは相違して、(一)モルヒネを訓
練した動物における試験での薬剤選別性試験で全体とし
て不活性であることが分かった. (−)エトルヒンが用量に依存してモルヒネ刺激をなぞ
り、lOO%モルヒネ(レヴアー)引き金反応を生ずる
のに対し、(+)エトルヒンはモルヒネ刺激をなぞらず
.30mg/kgまでは応答速度に対し何の顕著な効果
ら示さない.ット、これは、予め3.0mg/kg
s.c。
(−)モルヒネを水担体かも選別するように訓練したち
ので(2−レバーの食事強制の作用試験で)、15分の
毎日の(月曜から金曜)実験セッションを与えられた.
試験日は木曜と金曜に計画された.ラットは、80%以
上、正しく応答し、そして直前の担体及び薬剤Illセ
ッション期間中に固定した最初の率を完成するために正
しいレバーを選択したちのについては、反応計画された
日に試験された. らし、ラットが、計画日にその基準に合致しないために
試験できなかったら、替りに訓練セッシP.M.Bea
rds lyら、J.Pharmacol. Exo
. Ther. . 241. 159 −
165 (1987)]にしたがった.4ヒキのラット
が各試験薬剤を評価するために使用された.4ヒキのラ
ットの各グループが,同じ薬剤の(+)及び(一)のア
イソマーについて試験された.下記の用量のエトルヒン
アイソマーを試験したO .即ち、O、0003.0.001.ケ 003及び0
.01mg/kgの(−)エトルヒン、01.l.0.
10.0.及び30.0mg/kgの(+)エトルヒン
である.さらに,水担体及び3.0mg/kgの(−)
モルヒネ、シ11練用量を試験した.全ての注射は、試
験セッションの開始30分前に皮下に与えられた. バ一応答%及び全ての応答速度である.モルヒネレバ一
応答%は,モルヒネレバーで発したレバー応答の全数を
、両方のレバーで発したレバ一応答の全数で割り、この
商を10(Nuすることによって計算した. 通常は,(−)モルヒネの訓練用量を投与するとラット
はモルヒネを水から識別するよう訓練され、殆ど例外な
しにモルヒネ向けのレバーに応答する.これが、モルヒ
ネレバ一応答が殆ど100%であるいうことである.反
対に水担体が投与されると、モルヒネレバ一応答は殆ど
○%であろう.試験薬剤が50%以上のモルヒネ応答を
生み出したとすれば、その推論は,それが主たる効果と
してモルヒネのそれに近似のちのを有しているとなる.
応答速度は各々のラットについて、両方のレバーで発し
た応答の全数を900秒、即ち全試験時間で割ったもの
である.平均モルヒネレバ応答及び平均応答速度は、明
々のラットの値を平均して求めた.結果を表■1に示す
. L泄 平均モルヒネレバ一応答(S.E.M.)水
(−)モルヒネ (−)エトルヒン fmg
/kg.s.c±L」huα]jユ 0.0003
0.0旦1 ツユ旦旦10.13 99
.96 0.00 74.97 1
00.00fO.io+ +0.041 fo
.o01 [24.991 +0.001水
(−)モルヒネ (+)エトルヒ
ン fmg/kg.s.c.1ゼニ吐U上虹 0 1
]二〇 10.0 廷」0.01 1
00.00 0.11 0.00 0.
02 0.06+0.011 f0.001
f0.091 fo.ロ01 f0.021
F0.04]表II1のデータは(−)エトルヒ
ンがモルヒネの刺激(即ち、モルヒネレパ一応答)を、
その用量依存してなぞることを示す.0.003mg/
kgで、100%モルヒネレバ一応答が発生した。
ので(2−レバーの食事強制の作用試験で)、15分の
毎日の(月曜から金曜)実験セッションを与えられた.
試験日は木曜と金曜に計画された.ラットは、80%以
上、正しく応答し、そして直前の担体及び薬剤Illセ
ッション期間中に固定した最初の率を完成するために正
しいレバーを選択したちのについては、反応計画された
日に試験された. らし、ラットが、計画日にその基準に合致しないために
試験できなかったら、替りに訓練セッシP.M.Bea
rds lyら、J.Pharmacol. Exo
. Ther. . 241. 159 −
165 (1987)]にしたがった.4ヒキのラット
が各試験薬剤を評価するために使用された.4ヒキのラ
ットの各グループが,同じ薬剤の(+)及び(一)のア
イソマーについて試験された.下記の用量のエトルヒン
アイソマーを試験したO .即ち、O、0003.0.001.ケ 003及び0
.01mg/kgの(−)エトルヒン、01.l.0.
10.0.及び30.0mg/kgの(+)エトルヒン
である.さらに,水担体及び3.0mg/kgの(−)
モルヒネ、シ11練用量を試験した.全ての注射は、試
験セッションの開始30分前に皮下に与えられた. バ一応答%及び全ての応答速度である.モルヒネレバ一
応答%は,モルヒネレバーで発したレバー応答の全数を
、両方のレバーで発したレバ一応答の全数で割り、この
商を10(Nuすることによって計算した. 通常は,(−)モルヒネの訓練用量を投与するとラット
はモルヒネを水から識別するよう訓練され、殆ど例外な
しにモルヒネ向けのレバーに応答する.これが、モルヒ
ネレバ一応答が殆ど100%であるいうことである.反
対に水担体が投与されると、モルヒネレバ一応答は殆ど
○%であろう.試験薬剤が50%以上のモルヒネ応答を
生み出したとすれば、その推論は,それが主たる効果と
してモルヒネのそれに近似のちのを有しているとなる.
応答速度は各々のラットについて、両方のレバーで発し
た応答の全数を900秒、即ち全試験時間で割ったもの
である.平均モルヒネレバ応答及び平均応答速度は、明
々のラットの値を平均して求めた.結果を表■1に示す
. L泄 平均モルヒネレバ一応答(S.E.M.)水
(−)モルヒネ (−)エトルヒン fmg
/kg.s.c±L」huα]jユ 0.0003
0.0旦1 ツユ旦旦10.13 99
.96 0.00 74.97 1
00.00fO.io+ +0.041 fo
.o01 [24.991 +0.001水
(−)モルヒネ (+)エトルヒ
ン fmg/kg.s.c.1ゼニ吐U上虹 0 1
]二〇 10.0 廷」0.01 1
00.00 0.11 0.00 0.
02 0.06+0.011 f0.001
f0.091 fo.ロ01 f0.021
F0.04]表II1のデータは(−)エトルヒ
ンがモルヒネの刺激(即ち、モルヒネレパ一応答)を、
その用量依存してなぞることを示す.0.003mg/
kgで、100%モルヒネレバ一応答が発生した。
(−)エトルヒンは又用量に依存して応答を減じた.0
.○l m g / k gで、応答は全く無くなった
. 表IIIのデータは又ブロモークエトルヒンがモルヒネ
レバ一応答を、その(一)アイソマーによる100%の
モルヒネレパ一応答を発生するための用量の10,00
0倍の用量になるまで、モルヒで、応答速度におけるは
かばかしい効果を示さなかった. 表I − III +.:おけるデータは(+)エトル
ヒンが,呼吸障害,便秘,麻薬症等の通常麻薬化合物に
伴う催眠性の危惧がないという医薬的な性格を有してい
て、それであるから治療用抗咳剤として適切であること
を示している. 本発明の組成物 上記の式■の1個又はそれ以上の化合物を、1個又はそ
れ以上の非毒性で、医薬的に許容性がある担体及び/又
は希釈剤及び/又は補助剤(以下まとめて担体という)
と,そして所望であれば,そのほかの活性成分と組み合
わせて含む医薬組成物の類ら又、本発明に包含される. 本発明の化合物は、どのような適切な経路で,好ましく
はそのような経路に適した医薬組成4の形態で、又意図
する治療に効果的な用量で投』され得る. 本発明の化合物の、治療に効果のある用量は、咳の反射
作用を防ぎ又は減ずるのに必要なもの1あり,当業者に
容易に確かめられることである.この化合物及び組成物
は、例えば、経血管,経『膜、経皮下、経筋肉で又は局
所的に投与できる.経口投与のためには医薬組成物は例
えば、、カプセル、懸濁剤、液剤の形態であろう.医1
組成物はその活性成分の特定の量を含む服用ユニット形
態であることが好ましい.活性成分を.!!lから25
0mg、好ましくは約25から25Cmg含むことが効
果があるであろう.ヒトの−Eg体重、特に約1からl
oomg/kg体重,C服用量が適切であろう. 活性成分は又組成物を含んだ注射によって投jできる. 例えば食塩水、 デキストロース溶液又は 水が適切な担体であろう.適切な毎日の用法は約0%k
g体重、を、治療される病気の容日、体重1kg当たり
、約0.1mgから100mgの範囲で一般に投与する
ことが,毎日の用法として好ましいであろう.より好ま
しい用量は約lから100mg/kg体重である.適切
な用法は、一日に分投与量(sub−dose)を数回
投与することであろう.分投与量はユニット投与フ才一
ムで投与できる.典型的には、l用量又は,複数の分投
与量がユニット投与フォーム当たり、約1mgからlo
omgの活性化合物を含んでいる.より好ましくは投与
剤は約2から50mgの活性化合物をユニット投与フォ
ーム当たりに含んでいる.最6好ましくはユニット用量
当たり,約3から25mgの活性化合物を含む.本発明
の化合物及び/又は組成物により咳の状態を減ずるため
の用量処方は、種々の因子にしたかって選定される.そ
れらの因子とは,患者のクイブ,年令、体重,性そして
医学的状態、咳の重大性、投与経路、そして使用される
具体的な化合物、であって.それらは非常に広範なもの
である治療用目的には、本発明の化合物は,通常は1個
又はそれ以上の補助剤で指示された投与経路に適切なち
のと組み合わされる,per asで投与されるとき
は、アルカノイック酸のセルロースエステル、セルロー
スアルキルエステル、クルク、ステアリン酸,ステアリ
ン酸マグネシウム.M化マグネシウム,燐酸及び硫酸の
ナトリウム又はカルシウム塩,ゼラチン.アカシアガム
、アルギン酸ナトリウム.ポリビニルピロリドン、及び
/又はポリビニルアルコールと混合され、投与に便利な
ように錠剤にするかカプセルにされる.このような,カ
プセル又は錠剤は、解放制御調剤を、ヒドロキシブロビ
ルメチルセルロース中の活性化合物の分敗体で含んでい
る. 非経口投与用の調剤は水性又は非水性の等浸透圧性無菌
注射液又は懸濁体の形である.これらの液または懸濁体
は、前記の経口投与の調剤の使用で記載したような担体
又は希釈剤をl種かそれ以上有する無菌扮末又はか粒か
ら調製できる.、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、
ベンジル4こ アルコール,塩皐ナトリウム溶液、及び,又は種々の緩
衝液に溶解できる. その他の補助剤及び投与用量は医薬分野で広く知られて
いる.適切な服用は、どのときで6、治療される容体の
特性及び重大性、又投与経路,患者の体重を含む条件に
依存する. 代表的な担体,希釈剤及び補助剤は例えば,水ラクトー
ス、ゼラチン、スターチ,ステアリン酸マグネシウム、
タルク,野菜油、ガム、ボリアルキレングリコール、ペ
トロラクタム、等を含む.医薬組成物は,か粒、粉末又
は坐薬、又は、溶液、懸濁液又はエマルションのような
液体の形形成される.医薬的組成は、従来の滅菌のよう
な処置を施され,及び/又は,防腐剤、安定剤、湿潤剤
,乳化剤、緩衝剤等の通常の医薬補助剤を含むことがで
きる. この発明を、具体的な実施態様の観点から説明したが、
3つ実施態様の詳細は限定と解釈すべきものではない.
fl々の均等形、変更、修正は、この発明の精神及び
範囲を逸脱することなく作ることができるちのであり、
これらの均等の態様は本発明の一部であると理解される
.
.○l m g / k gで、応答は全く無くなった
. 表IIIのデータは又ブロモークエトルヒンがモルヒネ
レバ一応答を、その(一)アイソマーによる100%の
モルヒネレパ一応答を発生するための用量の10,00
0倍の用量になるまで、モルヒで、応答速度におけるは
かばかしい効果を示さなかった. 表I − III +.:おけるデータは(+)エトル
ヒンが,呼吸障害,便秘,麻薬症等の通常麻薬化合物に
伴う催眠性の危惧がないという医薬的な性格を有してい
て、それであるから治療用抗咳剤として適切であること
を示している. 本発明の組成物 上記の式■の1個又はそれ以上の化合物を、1個又はそ
れ以上の非毒性で、医薬的に許容性がある担体及び/又
は希釈剤及び/又は補助剤(以下まとめて担体という)
と,そして所望であれば,そのほかの活性成分と組み合
わせて含む医薬組成物の類ら又、本発明に包含される. 本発明の化合物は、どのような適切な経路で,好ましく
はそのような経路に適した医薬組成4の形態で、又意図
する治療に効果的な用量で投』され得る. 本発明の化合物の、治療に効果のある用量は、咳の反射
作用を防ぎ又は減ずるのに必要なもの1あり,当業者に
容易に確かめられることである.この化合物及び組成物
は、例えば、経血管,経『膜、経皮下、経筋肉で又は局
所的に投与できる.経口投与のためには医薬組成物は例
えば、、カプセル、懸濁剤、液剤の形態であろう.医1
組成物はその活性成分の特定の量を含む服用ユニット形
態であることが好ましい.活性成分を.!!lから25
0mg、好ましくは約25から25Cmg含むことが効
果があるであろう.ヒトの−Eg体重、特に約1からl
oomg/kg体重,C服用量が適切であろう. 活性成分は又組成物を含んだ注射によって投jできる. 例えば食塩水、 デキストロース溶液又は 水が適切な担体であろう.適切な毎日の用法は約0%k
g体重、を、治療される病気の容日、体重1kg当たり
、約0.1mgから100mgの範囲で一般に投与する
ことが,毎日の用法として好ましいであろう.より好ま
しい用量は約lから100mg/kg体重である.適切
な用法は、一日に分投与量(sub−dose)を数回
投与することであろう.分投与量はユニット投与フ才一
ムで投与できる.典型的には、l用量又は,複数の分投
与量がユニット投与フォーム当たり、約1mgからlo
omgの活性化合物を含んでいる.より好ましくは投与
剤は約2から50mgの活性化合物をユニット投与フォ
ーム当たりに含んでいる.最6好ましくはユニット用量
当たり,約3から25mgの活性化合物を含む.本発明
の化合物及び/又は組成物により咳の状態を減ずるため
の用量処方は、種々の因子にしたかって選定される.そ
れらの因子とは,患者のクイブ,年令、体重,性そして
医学的状態、咳の重大性、投与経路、そして使用される
具体的な化合物、であって.それらは非常に広範なもの
である治療用目的には、本発明の化合物は,通常は1個
又はそれ以上の補助剤で指示された投与経路に適切なち
のと組み合わされる,per asで投与されるとき
は、アルカノイック酸のセルロースエステル、セルロー
スアルキルエステル、クルク、ステアリン酸,ステアリ
ン酸マグネシウム.M化マグネシウム,燐酸及び硫酸の
ナトリウム又はカルシウム塩,ゼラチン.アカシアガム
、アルギン酸ナトリウム.ポリビニルピロリドン、及び
/又はポリビニルアルコールと混合され、投与に便利な
ように錠剤にするかカプセルにされる.このような,カ
プセル又は錠剤は、解放制御調剤を、ヒドロキシブロビ
ルメチルセルロース中の活性化合物の分敗体で含んでい
る. 非経口投与用の調剤は水性又は非水性の等浸透圧性無菌
注射液又は懸濁体の形である.これらの液または懸濁体
は、前記の経口投与の調剤の使用で記載したような担体
又は希釈剤をl種かそれ以上有する無菌扮末又はか粒か
ら調製できる.、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、
ベンジル4こ アルコール,塩皐ナトリウム溶液、及び,又は種々の緩
衝液に溶解できる. その他の補助剤及び投与用量は医薬分野で広く知られて
いる.適切な服用は、どのときで6、治療される容体の
特性及び重大性、又投与経路,患者の体重を含む条件に
依存する. 代表的な担体,希釈剤及び補助剤は例えば,水ラクトー
ス、ゼラチン、スターチ,ステアリン酸マグネシウム、
タルク,野菜油、ガム、ボリアルキレングリコール、ペ
トロラクタム、等を含む.医薬組成物は,か粒、粉末又
は坐薬、又は、溶液、懸濁液又はエマルションのような
液体の形形成される.医薬的組成は、従来の滅菌のよう
な処置を施され,及び/又は,防腐剤、安定剤、湿潤剤
,乳化剤、緩衝剤等の通常の医薬補助剤を含むことがで
きる. この発明を、具体的な実施態様の観点から説明したが、
3つ実施態様の詳細は限定と解釈すべきものではない.
fl々の均等形、変更、修正は、この発明の精神及び
範囲を逸脱することなく作ることができるちのであり、
これらの均等の態様は本発明の一部であると理解される
.
第1図は,ギニアブクにおける咳を、市販の化合物(−
)コデインを投与することにより、又、本発明の化合物
である(+)エトルヒンを経口投与することにより鎮め
たものを示すグラフ図である.
)コデインを投与することにより、又、本発明の化合物
である(+)エトルヒンを経口投与することにより鎮め
たものを示すグラフ図である.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)、下記の式を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ [ここに、R^1はハイドリド、ヒドロキシ、カルボキ
シル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルカルボキシル、アリール、アラルキル、アリ
ールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アミノ、ア
ミド、及びカルボキシルから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアシル、ア
シル、アリール、及びアラールキルから選択され、 R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルコキ
シ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、アミド、カルボキシル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及
びフェンアルキルから選択され、 R^4はハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アシル、アル
ケニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラ
ルキル、アシル及びカルボキシルから選択され、 前記したR^1、R^2、R^3及びR^4の置換可能
位置を有する残基はどれでも、1個かそれ以上の、ヒド
ロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール及
びアラルキルから選択された基を置換され得、 式において6位と14位の炭素原子とを結合する炭素−
炭素の橋の17位と18位の炭素原子の間の破線が、単
結合又は二重結合を表わす] である化合物又は医薬的に許容性のあるそれらの塩。 (2)、請求項1に記載された化合物であって、R^1
が、ハイドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシア
ルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルキルカルボキシル、フェノキ
シ及びフェニルチオから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、アシル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、シクロア
ルキルカルボニル、アルケニルアルキル、アシル、アル
コキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アルケニル
アルキル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され、前記のR^1、R^2、R^3及
びR^4の置換され得る位置を有する残基のどれでも、
1個かそれ以上の、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シク
ロアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択され
た基に置換され得る化合物。 (3)、請求項2に記載された化合物であって、R^1
が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボキシル、
及びフェノキシから選択され、R^2は、ハイドリド、
アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシア
ルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキルカルボニル、アリル、アルコキシアルキ
ル、フェニル及びフェンアルキルから選択され、 前記のR^1、R^2、R^3及びR^4の置換され得
る位置を有する残基のどれでも、1個かそれ以上の、ヒ
ドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択された基に置換され得る化
合物。 (4)、請求項3に記載の化合物であって、R^1がヒ
ドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及びフェ
ノキシから選択され、R^2がハイドリド、アルキル、
アシル及びフェニルから選択され、R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立に、
ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及び
フェンアルキルから選択され、ここに、R^4が、ハイ
ドリド、アルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アリル、
フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェンプロピルか
ら選択され、前記の置換しうる位置を有するR^1、R
^2、R^3、R^4、R^5、R^6、R^7及びR
^8残基はどれでも、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及び
シクロアルキルから選択された1個又はそれ以上の基に
置換され得る化合物。 (5)、請求項4に記載の化合物であって、R^1がヒ
ドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及びフェ
ノキシから選択され、 R^2がハイドリド、アルキル、アシル及びフェニルか
ら選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8がそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル及びシクロアルキルから選択さ
れ、 R^4が、ハイドリド、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボ
ニル及びアリルから選択される、化合物。 (6)、請求項5に記載の化合物であって、R^1が、
ヒドロキシ、メチルカルボキシル、メトキシ、エトキシ
、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−プトキシ、イ
ロプトキシ、sec−プトキシ、tert−プトキシ及
びフェノキシから選択され、 R^2がハイドリド、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、アセチル及びフェニルから選択
され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立にハ
イドリド、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルから選択され、 R^4がハイドリド、シアノ、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メチ
ル、アリル及びシクロプロピルカルボニルから選択され
る化合物。 (7)、請求項6に記載の化合物であって、R^5、R
^7及びR^8がそれぞれ、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル及びtert−ブチルから選択され、 R^6がハイドリドである化合物。 (8)、請求項7に記載の化合物であって、R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択される化合物。 (9)、請求項8に記載の化合物であって、前記の化合
物が、6位及び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の
橋の、17位と18位の炭素原子の間に二重結合を有す
る化合物。(10)、請求項9に記載の化合物であって
、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル
)−6、14−エンド−エテノテトラヒドロオリパビン
の(+)エナンチオマーである化合物。 (11)、請求項9に記載の化合物であって、7α−(
1−(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6、1
4−エンド−エテノテトラヒドロテバインの(+)エナ
ンチオマーである化合物。 (12)、請求項9に記載の化合物であって、7α−ア
セチル−6、14−エンド−エテノテトラヒドロテバイ
ンの(+)エナンチオマーである化合物。 (13)、請求項8に記載の化合物であって、前記の化
合物が、6位及び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素
の橋の、17位と18位の炭素原子の間に単結合を有す
る化合物。(14)、請求項13に記載の化合物であっ
て、7α−アセチル−6、14−エンド−エテノテトラ
ヒドロテバインの(+)エナンチオマー、7α−(1−
ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−
エタノテトラヒドロテバインの(+)エナンチオマー、
N−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロノルテバ
インの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテト
ラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー、N−
シクロプロピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−
1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー及び、N
−シクロプロピルメチル−7α−(1−ヒドロキシ−1
−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒ
ドロノルオリパビンの(+)エナンチオマーからなるグ
ループから選択される化合物。 (15)、請求項14に記載の化合物であって、N−シ
クロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒドロキシ
−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテト
ラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマーである
化合物。 (16)、請求項13に記載の化合物であって、7α−
(1−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−
6、14−エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+
)エナンチオマー、N−シアノ−7α−(1−ヒドロキ
シ−1−メチル−tert−ブチル)−6、14−エン
ド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エナンチ
オマー、7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル−ter
t−ブチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロ
ノルオリパビンの(+)エナンチオマー、N−シクロプ
ロピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチ
ル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノテ
トラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー及び
N−シクロプロピルメチル−7α−(1−ヒドロキシ−
1−メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド−
エタノテトラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオ
マーから選択される化合物。 (17)、請求項16に記載の化合物であって、N−シ
クロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒドロキシ
−1−メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド
−エタノテトラヒドロノルオリパビンである化合物。 (18)、医薬組成物であって、 実質的に非催眠性の、エポキシモルヒナン誘導体及び1
個又はそれ以上の医薬的に許容性がある賦形剤を含むも
のであって、 前記の非催眠性の、エポキシモルヒナン誘導体が下記の
式の、1個又はそれ以上の化合物により提供される、 ▲数式、化学式、表等があります▼ [ここに、R^1はハイドリド、ヒドロキシ、カルボキ
シル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルカルボキシル、アリール、アラルキル、アリ
ールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アミノ、ア
ミド、及びカルボキシルから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアシル、ア
シル、アリール、及びアラールキルから選択され、 R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルコキ
シ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、アミド、カルボキシル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及
びフェンアルキルから選択され、 R^4はハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アシル、アル
ケニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラ
ルキル、アシル及びカルボキシルから選択され、 前記したR^1、R^2、R^3及びR^4の置換可能
位置を有する残基はどれでも、1個かそれ以上の、ヒド
ロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール及
びアラルキルから選択された基と置換され得、 式において6位と14位の炭素原子を結合する炭素−炭
素の橋の17位と18位の炭素原子の間の破線が、単結
合又は二重結合を表わす] 組成物、又は、医薬的に許容されるそれらの塩。 (19)、請求項20に記載の医薬組成物であって、R
^1が、ハイドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキ
シアルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシ
、アルコキシカルボニル、アルキルカルボキシル、フェ
ノキシ及びフェニルチオから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、アシル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、シクロア
ルキルカルボニル、アルケニルアルキル、アシル、アル
コキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アルケニル
アルキル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され、前記のR^1、R^2、R^3及
びR^4の置換され得る位置を有する残基のどれでも、
1個かそれ以上の、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シク
ロアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択され
た基に置換され得る組成物。 (20)、請求項21に記載された医薬組成物であって
、R^1が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボ
キシル、及びフェノキシから選択され、R^2は、ハイ
ドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アル
コキシアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択
され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、アシル、
アルコキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキルカルボニル、アリル、アルコキシアルキ
ル、フェニル及びフェンアルキルから選択され、 前記のR^1、R^2、R^3及びR^4の置換され得
る位置を有する残基のどれでも、1個かそれ以上の、ヒ
ドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択された基に置換され得る組
成物。 (21)、請求項20に記載の医薬組成物であって、R
^1がヒドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ
及びフェノキシから選択され、R^2がハイドリド、ア
ルキル、アシル及びフェニルから選択され、R^2が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立に、
ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及び
フェンアルキルから選択され、ここに、R^4が、ハイ
ドリド、アルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アリル、
フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェンプロピルか
ら選択され、前記の置換しうる位置を有するR^1、R
^2、R^3、R^4、R^5、R^6、R^7及びR
^8残基はどれでも、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及び
シクロアルキルから選択された1個又はそれ以上の基に
置換され得る組成物。 (22)、請求項21に記載の医薬組成物であって、R
^1がヒドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ
及びフェノキシから選択され、 R^2がハイドリド、アルキル、アシル及びフェニルか
ら選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8がそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル及びシクロアルキルから選択さ
れ、 R^4が、ハイドリド、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボ
ニル及びアリルから選択される、組成物。 (23)、請求項22に記載の医薬組成物であって、R
^1が、ヒドロキシ、メチルカルボキシル、メトキシ、
エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−プト
キシ、イロプトキシ、sec−プトキシ、tert−プ
トキシ及びフェノキシから選択され、 R^2がハイドリド、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、アセチル及びフェニルから選択
され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立にハ
イドリド、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルから選択され、 R^4がハイドリド、シアノ、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メチ
ル、アリル及びシクロプロピルカルボニルから選択され
る組成物。 (24)、請求項23に記載の医薬組成物であって、R
^5、R^7及びR^8がそれぞれ、メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、sec−ブチル及びtert−ブチルから選択され、 R^6がハイドリドである組成物。 (25)、請求項24に記載の医薬組成物であって、R
^3が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択される組成物。 (26)、請求項25に記載の医薬組成物であって、実
質的に非催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、6位及
び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の橋の、17位
と18位の炭素原子の間に二重結合を有する組成物。 (27)、請求項26に記載の医薬組成物であって、非
催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、7α−(1−(
R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6、14−エ
ンド−エテノテトラヒドロオリパピンの(+)エナンチ
オマーである組成物。 (28)、請求項26に記載の医薬組成物であって、に
非催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、7α−(1−
(R)−ヒドロキシ−1−メチルブチル)−6、14−
エンド−エテノテトラヒドロテバインの(+)エナンチ
オマーである組成物。 (29)、請求項26に記載の医薬組成物であって、に
非催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、7α−アセチ
ル−6、14−エンド−エテノテトラヒドロテバインの
(+)エナンチオマーである組成物。 (30)、請求項25に記載の医薬組成物であつて、実
質的に非催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、6位及
び14位の炭素原子をつなぐ炭素−炭素の橋の、17位
と18位の炭素原子の間に単結合を有する組成物。 (31)、請求項30に記載の医薬組成物であって、非
催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、 7α−アセチル−6、14−エンド−エテノテトラヒド
ロテバインの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタ
ノテトラヒドロテバインの(+)エナンチオマー、N−
シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
−6、14−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイン
の(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ−1
−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒ
ドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー、N−シク
ロプロピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−1−
メチルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒド
ロノルオリパピンの(+)エナンチオマー及び、N−シ
クロプロピルメチル−7α−(1−ヒドロキシ−1−メ
チルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロ
ノルオリパピンの(+)エナンチオマーからなるグルー
プから選択される組成物。 (32)、請求項31に記載の医薬組成物であって、非
催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、 N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタ
ノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー
である組成物。 (33)、請求項32に記載の医薬組成物であって、非
催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、 7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチ
ル)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロテバイン
の(+)エナンチオマー、N−シアノ−7α−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、14
−エンド−エタノテトラヒドロノルテバインの(+)エ
ナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル−
tert−ブチル)−6、14−エンド−エタノテトラ
ヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマー、N−シ
クロプロピルカルボニル−7α−(1−ヒドロキシ−1
−メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド−エ
タノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エナンチオマ
ー及びN−シクロプロピルメチル−7α−(1−ヒドロ
キシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、14−エ
ンド−エタノテトラヒドロノルオリパピンの(+)エナ
ンチオマーから選択される組成物。 (34)、請求項33に記載の医薬組成物であって、非
催眠性のエポキシモルヒナン誘導体が、 N−シクロプロピルメチル−7α−(1−(R)−ヒド
ロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、14−
エンド−エタノテトラヒドロノルオリパピンである組成
物。 (35)、咳をしやすい又は咳に悩む主体における咳を
鎮めるための方法において、 下記の式を有する鎮咳化合物の有効量をその主体に投与
することを含む方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ [ここに、R^1はハイドリド、ヒドロキシ、カルボキ
シル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アルキルカルボキシル、アリール、アラルキル、アリ
ールオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アミノ、ア
ミド、及びカルボキシルから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアシル、ア
シル、アリール、及びアラールキルから選択され、 R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル、アルケニルアルキル、アルコキ
シ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキル
チオ、アミノ、アミド、カルボキシル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及
びフェンアルキルから選択され、 R^4はハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル、
ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アシル、アル
ケニルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラ
ルキル、アシル及びカルボキシルから選択され、 前記したR^1、R^2、R^3及びR^4の置換可能
位置を有する残基はどれでも、1個かそれ以上の、ヒド
ロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール及
びアラルキルから選択された基を置換され得、 式において6位と14位の炭素原子とを結合する炭素−
炭素の橋の17位と18位の炭素原子の間の破線が、単
結合又は二重結合を表わす]である化合物又は医薬的に
許容性のあるそれらの塩。 (36)、請求項35に記載された方法であって、R^
1が、ハイドリド、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アシル、アルコキシアルキル、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、アルキルカルボキシル、フェノ
キシ及びフェニルチオから選択され、 R^2は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、アシル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロルキルアルキル、シクロア
ルキルカルボニル、アルケニルアルキル、アシル、アル
コキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アルケニル
アルキル、アルコキシアルキル、フェニル及びフェンア
ルキルから選択され、前記のR^1、R^2、R^3及
びR^4の置換され得る位置を有する残基のどれでも、
1個かそれ以上の、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シク
ロアルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択され
た基に置換され得る方法。 (37)、請求項36に記載された方法であって、R^
1が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシ、アルキルカルボキシル
、及びフェノキシから選択され、R^2は、ハイドリド
、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ
アルキル、フェニル及びフェンアルキルから選択され R^3は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル
、アルコキシアルキル及び ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8は、それぞれ独立し
て、ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択され、 R^4は、ハイドリド、アルキル、ヒドロキシアルキル
、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
シクロアルキルカルボニル、アリル、アルコキシアルキ
ル、フェニル及びフェンアルキルから選択され、 前記のR^1、R^2、R^3及びR^4の置換され得
る位置を有する残基のどれでも、1個かそれ以上の、ヒ
ドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、フェニル
及びフェンアルキルから選択された基に置換され得る方
法。 (38)、請求項37に記載された方法であって、R^
1がヒドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及
びフェノキシから選択され、R^2がハイドリド、アル
キル、アシル及びフェニルから選択され、R^3が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立に、
ハイドリド、アルキル、シクロアルキル、フェニル及び
フェンアルキルから選択され、ここに、R^4が、ハイ
ドリド、アルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、アリル、
フェニル、ベンジル、フェネチル及びフェンプロピルか
ら選択され、前記の置換しうる位置を有するR^1、R
^2、R^3、R^4、R^5、R^6、R^7及びR
^8残基はどれでも、ヒドロキシ、ハロ、アルキル及び
シクロアルキルから選択された1個又はそれ以上の基に
置換され得る方法。 (39)、請求項38に記載された方法であって、R^
1がヒドロキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシ及
びフェノキシから選択され、 R^2がハイドリド、アルキル、アシル及びフェニルか
ら選択され、 R^5、R^6、R^7及びR^8がそれぞれ独立して
、ハイドリド、アルキル及びシクロアルキルから選択さ
れ、 R^4が、ハイドリド、シアノ、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボ
ニル及びアリルから選択される方法。 (40)、請求項39に記載された方法であって、R^
1が、ヒドロキシ、メチルカルボキシル、メトキシ、エ
トキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−プトキ
シ、イロプトキシ、sec−プトキシ、tert−プト
キシ及びフェノキシから選択され、 R^2がハイドリド、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、アセチル及びフェニルから選択
され、 R^5、R^6、R^7及びR^8はそれぞれ独立にハ
イドリド、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチルから選択され、 R^4がハイドリド、シアノ、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メチ
ル、アリル及びシクロプロピルカルボニルから選択され
る方法。 (41)、請求項40に記載された方法であって、R^
5、R^7及びR^8がそれぞれ、メチル、エチル、n
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル及びtert−ブチルから選択され、 R^6がハイドリドである方法。 (42)、請求項41に記載された方法であって、R^
3が ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ から選択される方法。 (43)、請求項42に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、6位と14位の炭素原子をつなぐと炭素−
炭素の橋の、17位と18位の炭素原子の間に二重結合
を有する方法。 (44)、請求項43に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チルブチル)−6、14−エンド−エテノテトラヒドロ
オリパビンの(+)エナンチオマーである方法。 (45)、請求項44に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、7α−(1−(R)−ヒドロキシ−1−メ
チルブチル)−6、14−エンド−エテノテトラヒドロ
テバインの(+)エナンチオマーである方法。 (46)、請求項45に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、7α−アセチル−6、14−エンド−エテ
ノテトラヒドロテバインの(+)エナンチオマーである
方法。 (47)、請求項42に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、6位及び14位の炭素原子をつなぐ炭素−
炭素の橋の、17位と18位の炭素原子の間に単結合を
有する方法。 (48)、請求項47に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、7α−アセチル−6、14−エンド−エテ
ノテトラヒドロテバインの(+)エナンチオマー、7α
−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、14−
エンド−エタノテトラヒドロテバインの(+)エナンチ
オマー、N−シアノ−7α−(1−ヒドロキシ−1−メ
チルエチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロ
ノルテバインの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エ
タノテトラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマ
ー、N−シクロプロピルカルボニル−7α−(1−ヒド
ロキシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタ
ノテトラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマー
及び、N−シクロプロピルメチル−7α−(1−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル)−6、14−エンド−エタノ
テトラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオマーか
らなるグループから選択される方法。 (49)、請求項48に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、N−シクロプロピルメチル−7α−(1−
(R)−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−6、14−
エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビンの(+)エ
ナンチオマーである方法。 (50)、請求項47に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、7α−(1−ヒドロキシ−1−メチル−t
ert−ブチル)−6、14−エンド−エタノテトラヒ
ドロテバインの(+)エナンチオマー、N−シアノ−7
α−(1−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル
)−6、14−エンド−エタノテトラヒドロノルテバイ
ンの(+)エナンチオマー、7α−(1−ヒドロキシ−
1−メチル−tert−ブチル)−6、14−エンド−
エタノテトラヒドロノルオリパビンの(+)エナンチオ
マー、N−シクロプロピルカルボニル−7α−(1−ヒ
ドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−6、14
−エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビンの(+)
エナンチオマー及びN−シクロプロピルメチル−7α−
(1−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)−
6、14−エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビン
の(+)エナンチオマーから選択される方法。 (51)、請求項50に記載された方法であって、鎮咳
剤化合物が、N−シクロプロピルメチル−7α−(1−
(R)−ヒドロキシ−1−メチル−tert−ブチル)
−6、14−エンド−エタノテトラヒドロノルオリパビ
ンである方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39821389A | 1989-08-24 | 1989-08-24 | |
US56873290A | 1990-08-20 | 1990-08-20 | |
US398213 | 1990-08-20 | ||
US568732 | 1990-08-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03163083A true JPH03163083A (ja) | 1991-07-15 |
JP3313361B2 JP3313361B2 (ja) | 2002-08-12 |
Family
ID=27016167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22414290A Expired - Fee Related JP3313361B2 (ja) | 1989-08-24 | 1990-08-24 | 抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマー |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0418591B1 (ja) |
JP (1) | JP3313361B2 (ja) |
KR (1) | KR0172596B1 (ja) |
AT (1) | ATE124046T1 (ja) |
CA (1) | CA2023858C (ja) |
DE (1) | DE69020277T2 (ja) |
DK (1) | DK0418591T3 (ja) |
ES (1) | ES2072946T3 (ja) |
GR (1) | GR3017445T3 (ja) |
IE (1) | IE67526B1 (ja) |
PT (1) | PT95069B (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994014445A1 (en) * | 1992-12-22 | 1994-07-07 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
WO1998043978A1 (fr) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Toray Industries, Inc. | Derives de morphinane et usage medical de ces derniers |
JP2012518651A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 |
JP2012518652A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−6−ヒドロキシ−モルフィナンまたは(+)−6−アミノ−モルフィナン誘導体 |
JP2012518650A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法 |
JP2012533561A (ja) * | 2009-07-16 | 2012-12-27 | マリンクロッド エルエルシー | トール様受容体9のアンタゴニストとしての(+)−モルフィナンおよびその治療的使用 |
US9206190B2 (en) | 2008-12-08 | 2015-12-08 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphines and their preparation |
US10898479B2 (en) | 2013-05-30 | 2021-01-26 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphine for the provision of pain relief and anaesthesia |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100204659B1 (ko) * | 1996-05-28 | 1999-06-15 | 강재헌 | 신규한 부프레노핀계 진통제용 화합물 |
ATE441649T1 (de) * | 2006-01-05 | 2009-09-15 | Mallinckrodt Inc | Verwendung von oripavin als ausgangsmaterial für buprenorphin |
WO2008048711A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
US20080125592A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-05-29 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine |
CA2674915C (en) | 2006-10-17 | 2015-06-30 | Penick Corporation | Process for preparing oxymorphone |
PL2326651T3 (pl) | 2008-07-30 | 2014-05-30 | Purdue Pharma Lp | Analogi buprenorfiny |
CA2738250C (en) | 2008-09-30 | 2018-08-14 | Mallinckrodt Inc. | Processes for increasing the yield of the hydrolysis of the 3-o-methyl and 17-n-nitrile group in the preparation of opiate alkaloid derivatives |
US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
WO2011009020A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Mallinckrodt Inc. | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
US10363251B2 (en) | 2009-07-16 | 2019-07-30 | Mallinckrodt Llc | (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof |
EP2593095B1 (en) | 2010-07-16 | 2019-03-27 | Mallinckrodt LLC | (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof |
JP2014526467A (ja) | 2011-09-08 | 2014-10-06 | マリンクロッド エルエルシー | 中間体の単離なしでのアルカロイドの調製 |
US8969358B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Purdue Pharma L.P. | Buprenorphine analogs |
CN111698987B (zh) | 2017-12-12 | 2024-08-13 | 萨鲁德医疗公司 | 吗啡烷的卤代衍生物及其用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3474101A (en) * | 1960-09-05 | 1969-10-21 | Reckitt & Sons Ltd | Thebaine and oripavine derivatives |
GB1178537A (en) * | 1966-10-20 | 1970-01-21 | Reckitt & Sons Ltd | Antitussive and Analgesic Compositions |
GB1300419A (en) * | 1969-05-16 | 1972-12-20 | Organon Labor Ltd | New morphinone derivatives and their preparation |
US4521601A (en) * | 1981-05-20 | 1985-06-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Practical total synthesis unnatural enantiomers of opium-derived morphinans |
US4806543A (en) * | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
-
1990
- 1990-08-22 PT PT95069A patent/PT95069B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 CA CA002023858A patent/CA2023858C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 JP JP22414290A patent/JP3313361B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 EP EP90116248A patent/EP0418591B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 IE IE309990A patent/IE67526B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 KR KR1019900013140A patent/KR0172596B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 AT AT90116248T patent/ATE124046T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 DE DE69020277T patent/DE69020277T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-24 ES ES90116248T patent/ES2072946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-24 DK DK90116248.7T patent/DK0418591T3/da active
-
1995
- 1995-09-20 GR GR950402571T patent/GR3017445T3/el unknown
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994014445A1 (en) * | 1992-12-22 | 1994-07-07 | Toray Industries, Inc. | Antitussive |
WO1998043978A1 (fr) * | 1997-03-27 | 1998-10-08 | Toray Industries, Inc. | Derives de morphinane et usage medical de ces derniers |
US6187782B1 (en) | 1997-03-27 | 2001-02-13 | Toray Industries, Inc. | Morphinane derivatives and medicinal use thereof |
US9206190B2 (en) | 2008-12-08 | 2015-12-08 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphines and their preparation |
US9481681B2 (en) | 2008-12-08 | 2016-11-01 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphines and their preparation |
US10745406B2 (en) | 2008-12-08 | 2020-08-18 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphines and their preparation |
JP2012518651A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−モルフィナニウムn−オキシドおよびそれらの生成方法 |
JP2012518652A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−6−ヒドロキシ−モルフィナンまたは(+)−6−アミノ−モルフィナン誘導体 |
JP2012518650A (ja) * | 2009-02-23 | 2012-08-16 | マリンクロッド インコーポレイテッド | (+)−モルフィナニウム第四級塩およびその生成方法 |
JP2012533561A (ja) * | 2009-07-16 | 2012-12-27 | マリンクロッド エルエルシー | トール様受容体9のアンタゴニストとしての(+)−モルフィナンおよびその治療的使用 |
US10898479B2 (en) | 2013-05-30 | 2021-01-26 | Euro-Celtique S.A. | Dihydroetorphine for the provision of pain relief and anaesthesia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE67526B1 (en) | 1996-04-03 |
PT95069A (pt) | 1991-04-18 |
DK0418591T3 (da) | 1995-08-14 |
EP0418591A2 (en) | 1991-03-27 |
DE69020277T2 (de) | 1995-12-21 |
DE69020277D1 (de) | 1995-07-27 |
EP0418591A3 (en) | 1991-08-07 |
EP0418591B1 (en) | 1995-06-21 |
GR3017445T3 (en) | 1995-12-31 |
KR910004625A (ko) | 1991-03-29 |
ES2072946T3 (es) | 1995-08-01 |
IE903099A1 (en) | 1991-02-27 |
JP3313361B2 (ja) | 2002-08-12 |
CA2023858A1 (en) | 1991-02-25 |
PT95069B (pt) | 1997-10-31 |
ATE124046T1 (de) | 1995-07-15 |
KR0172596B1 (ko) | 1999-02-01 |
CA2023858C (en) | 2002-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH03163083A (ja) | 抗咳剤としてのエンドエテノ/エンドエタノ―エポキシモルヒナン誘導体の(+)―アイソマー | |
EP0804200B1 (en) | Use of noribogaine derivatives for treating chemical dependency in mammals | |
CN1090190C (zh) | 杂环稠合的吗啡类衍生物,制备方法和用途 | |
KR100241859B1 (ko) | 트라마돌 n-옥사이드 및 그의 에난티오머 및 조성물, 및 이들의 용도 | |
US20100179215A1 (en) | Doxepin isomers and isomeric mixtures and methods of using the same to treat sleep disorders | |
WO1997042950A1 (en) | Method for treating cocaine and amphetamine dependency | |
JP2001504851A (ja) | 性的機能不全の治療のためのnk−1受容体拮抗薬の使用 | |
JPH03504010A (ja) | ジベンゾフランカルボキサミド | |
JPS59106491A (ja) | ベンゾキサジン化合物 | |
EP0563336A1 (en) | Pharmaceutical composition containing gamma-hydroxybutyric acid or its lactone in the treatment of drug dependence and nutritional disorders | |
JP2005506985A (ja) | 新規オリパビン誘導体および医薬としてのその使用 | |
DE69530205T2 (de) | Heterocyclisch kondensierte morphinoid-derivate | |
US4179567A (en) | 2-Aryltropane compounds | |
IL105449A (en) | The use of bisphenylalkylpiperazines for the manufacture of medicines for the treatment of symptoms resulting from the misuse of certain substances and pharmaceutical preparations containing bisphenylalk | |
JPH05500822A (ja) | 経口的に活性な非中毒性鎮痛薬 | |
CA2362918A1 (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
EP0507637A2 (en) | Use of benzobicyclic carboxamides for the manufacture of a medicament for use as analgesic | |
DE2615623A1 (de) | Neue derivate des eckige klammer auf 9h eckige klammer zu -pyrido eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu indols und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
CA2002980A1 (en) | Agents for the treatment of acute and chronic obstructive respiratory passage diseases | |
Collumbine | Muscarinic blocking drugs | |
CA2532805A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US4443452A (en) | Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
CA1098035A (en) | Anti-tussive and anti-thrombotic compositions containing tetrahydroxyaporphine or l-glaucine | |
US4233448A (en) | 3-Methoxycarbonyl-2-(2-thienyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-acetamide and salts thereof | |
FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |