JPH03504010A

JPH03504010A - ジベンゾフランカルボキサミド

Info

Publication number: JPH03504010A
Application number: JP1505258A
Authority: JP
Inventors: ユーセフィー　レイモンド　ディー; キャンベル　ヘンリー　エフ; クーラ　ドナルド　イー; エアリー　ジョン　エドワード; クライン　スコット　アイラ; パワーズ　マシュー　レイ
Original assignee: ロウラー　インターナショナル　（オーバーシーズ）　インコーポレーテッド
Priority date: 1988-04-27
Filing date: 1989-04-25
Publication date: 1991-09-05
Also published as: EP0339950A3; WO1989010364A1; US4863921A; EP0339950A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ジベンゾフランカルボキサミド発明の分野本発明は一定の特異な釈規化合物および有意なり２受容体結合性のない特有のＣＮＳ、制吐および胃のプロ力イネチック＜ｐｒｏｋ　１ｎｅＬ　ｉｃ）活性を有する５１１Ｔｓ拮抗物質のような医薬物質としてのその有用な使用を指向する。

本発明はまたそれらの製造、分離および精製に必要な新規な方法を記載する。

発明の概要本発明は一般式１により記載される化合物、およびその薬学的に許容できる塩、並びに式１の化合物を活性成分として含む治療組成物に関する：（式中Ｒ，は水素、アミノまたはアルキルアミノ、ハロであり；Ｒ３は水素、ハロ、スルファミル、アルキルスルファミルまたはアルキルスルホニルであり；Ｒ′は水素またはアルキルであるか、あるいは近接Ｒ′基とともに二重結合を形成することができ；Ｒはである）次の命名法が本発明の記載に使用され、それはこ＼に記載される飽和、部分飽和および不飽和化合物を示す。

本発明の好ましい化合物には式■、■および■の化合物が含まれる。

（式中、Ｒ，およびＲ１は前記のとおりであり、Ｒは好ましい化合物にはＲ３がアミノまたは低級アルキルアミノであってＲ１が水素である；Ｒ２が水素であってＲ２がハロである、またはＲ１がアミンであってＲ８がハロである、式■、■および■の化合物が含まれる。

より好ましい化合物には、式■の、殊にハロがクロロまたはブロモであり、低級アルキルがメチルである、化合物が含まれる。

並びにその立体異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよびラセミ昆金物が含まれる。

これらの化合物は次の＝般操作により製造することができる。

置換ジベンゾフラン−４−カルボン酸または６．　７．　８．　９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸あるいは５ａ、６゜７．８，９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−！Ｊルボン酸、あるいはそれらの酸ハロゲン化物またはエステルと式＋ｌ、Ｎ−Ｒのアミンとの縮合は相応するカルボキサミドを生ずる。

一般に、この反応は低温例えば０℃でクロロギ酸エチルをクロロホルム中の酸の反応混合物にトリエチルアミンの存在下に加えることにより行なうことができる。次いでこれを式＋１．Ｎ−Ｈのアミンと反応させると所望生成物が得られる。

縮合はまた溶媒中で脱水触媒例えばカルボジイミドの存在下に常温で行なうことができる。

最も好ましい化合物はＲ１およびｌマ、！換５ａ、　　６．　７．　８゜９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸、酸ハロゲン化物またはエステルを３−アミノキヌクリジンと反応させてＲ１およびＲ２置換５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン−３イル）〕カルボキサミドを得ることにより製造することができる。

この反応は所望立体特異性アミドを得るために光学的に純粋な出発物質例えば特異配置を有する酸またはアミンで生ずることができる。さらに、アミドを前記のように形成し、次いで既知技術により所望の立体異性体に分離することができる。製造および分離は本出願中に後により詳細に記載される。

出発物質すなわち置換ジベンゾフラン−４−カルボン酸、６゜７．８．９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸および５ａ、６．７，８，９．９ａ− へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸もまた新規である。それらは次の反応図式により製造することができる。

ｒサリチル酸を初めにエステル化し、次いで極性媒質中で塩基性条件下に３−ブロモシクロヘキセンで処理するとフェニルシクロへキセニルエーテル（３）が得られる。高温においてクライゼン転位すると３−（３’−シクロヘキセン）サリチル酸メチル（４）が生ずる。トリフルオロ酢酸を用いて閉環すると５ａ、６，７，８，９゜９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン環（５）の形成が生ずる。次いでこれを塩基水溶液で酸（６）に加水分解することができる。

５ａ、６，７，８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラード（５）をＤＤＱ、ジクロロジシアノベンゾキノン、で酸化するとフラン環の二重結合が形成されて６，７，８゜９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラード（７）が得られる。過剰のＤＤＱはジベンゾフラン−４−カルボキシラード生成物（８）を生ずることができる。

６．７，８．９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラード（７）をパラジウム炭素触媒で高温（２３０〜２４０℃）で脱水素するとジベンゾフラン −４−カルボキシラード（８）が生ずる。

エステル（７）および（８）の脱ニスデルは前記のように塩基水溶液で行なうことができる。

Ｒ＊ｉｉｌ換基が望まれるとき、前記反応は適当な５−置換サリチル酸で出発して行なうことができる。従って、次の反応列が前記のように起こることができる。

１３゜ＲｚＢｉ！換がハロであるとき、上記反応列は５−ハロサリチル酸で出発して行なうことができる。

Ｒ７がスルファミルである場合に、この基を初めにアシル基などで保護し、次いで脱アセチルすることが最良である。

Ｒ，がアミン官能であるとき、これもまたアセチル基などで保護し、次いでジベンゾフラン環系が形成された後脱アセチルされるであろう。

４−アミノまたは４−アルキルアミノサリチル酸をＭｅ口ＩＩ／ＩＩＣＪで処理し、次いで常法でピリジン中で塩化アセチルでアセチル化すると４−アセチルアミノまたは４−アセチルアルキルアミノサリシラート（２）が生ずる０次いてアルコールおよびエステルの脱メチルを非極性溶媒中で三臭化ホウ素を用いて行なうと４−アセチルアミノまたは４−アセチルアルキルアミノサリチル＃Ｑ９が得られる。エステル化は前記のようにジアゾメタンで行なわれ、生じたエステルを前記に類似する方法に使用すると所望の１−アミノまたはアルキルアミノジベンゾフラン−４−カルボン酸化物（１８゜２１および２４）が得られる。

式中、ＲはＨまたはアルキルである。

類似の方法で、Ｒ５およびＲ２がともに水素以外の基で置換されるとき、次の反応列が化合物（２７）、（３０）および（３３）を得るために可能である。

ｎ低級アルキルのＲ′置換を有することが望まれるとき、適当な出発物質を使用されるであろう、従って、例えば望まれる最終生成物が１−アミノ−２−クロロ− ８−メチル−５ａ、６，７，８゜９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− カルボン＃　（３４）であれば、３−ブロモ−５−メチルシクロヘキセンが３− ブロモシクロヘキセンの代りに試薬として使用されよう。

前記配列の段階に従い最終生成物は、であろう。

類似の方法で、Ｒ′置換を有する他の化合物を製造することができる。

４−カルボン酸（６）　、（９）および（ｌＯ）を極性媒質（ＤＭＦ）中で室温でＮ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモスクシンイミドで処理すると、生ずるハロゲン化生成物（１１）、（１２）および（１３）が形成される。

式中、ＸはクロロまたはブＯモである。

ハロゲン化はまたエステル（１Ｇ＞、（１９）および（２２）の１−アセチルアミン化合物に行なうことができる。ハロゲン化は２−位中に生ずる。これらのハロゲン化生成物を前記のように塩基で処理すると加水分解して本発明の所望の１ −アミノ−２−ハロー４−カルボン酸（２７）、（３０）および（３３）を与える。

］６　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　　　　２７２２３１　　　　　　　　　　　　　　　　開本発明の一定の化合物、例えば５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ　−ヘキサヒドロジベンゾフラン化合物または少くとも１つのＲ′が水素以外である化合物、あるいはなおＲ基がｍｔ対称炭素原子を含む化合物は少くとも１つの無対称炭素原子をもつ。さらに、本発明の一定の化合物はジヒドロフラン環に関してそれらのシスまたはトランス配置で存在することができる。その結果、それらの式ｌの化合物はラセミ混合物、ジアステレメマー異性体混合物または個々の鏡像体として得ることができる。２つまたは３つの無対称中心が存在するとき、生成物は２または４ジアステレオマーの混合物として存在することができる。もらろん、本発明の範囲内の一定の他の化合物は多くの立体中心をもつことができよう。一般にＸ個の立体中心をもつ化合物は最大２″個の立体異性体を有することができる。従って、３個のそのような中心をもつ化合物は最大８個の立体異性体を生じ、４個をもつものは１６個を生ずるなどである。生成物を異性体の混合物として合成し、次いで所望の異性体を、常法例えばそれから各ジアステレオマーを分割することができるクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。一方、合成を所望立体特異性の取得を生ずる所望形態の中間体を用いて既知立体特異的方法により行なうことができる。

Ｒが無対称炭素原子を含む場合に、５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ− ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸と３−アミノ−１−アザビシクロ［２，２，２’；　オクタンなどとの縮合を光学的に純粋な物質を用いて行なうことが便利である。従って、ヘキサヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸が、分割された３−アミノキヌクリジンとの縮合前に分割される。

その結果、所望の立体特異的化合物を得る。二とができる。例えば、３−アミノキヌクリジンの分割はＳ　（−）−３−−アミノキヌクリジンおよびＲ（＋）− ３−アミノキヌクリジンを生づ゛る６ｓ（−）−３−アミノキヌクリジンをＳ、Ｓ配置の２−クロ・１−シス−５ａ、Ｇ、７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸と前記のように反応させると、得られる生成物は４ −　（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２，２）オクタンー：３（Ｓ）−イル）） −２−クロロ−シス−５ａＳ、’６，７．８．９゜９ａＳ−へキサヒドロジベンゾフランカルボキサミドである。類似の方法で残りの種々の立体特異的化合物を、Ｓ　（−）　−３−アミノキヌクリジンまたはＲ（＋）−３−アミノキヌクリジンとシスＳ、ＳまたはシスＲ，Ｒ配置あるいはトランスＲＩ　　ＳまたはトランスＳ、Ｒ配置の５ａ、Ｇ、７，８．９．９ａ−ヘキザヒド【・ジベンゾフラン −４−カルボン酸、酸ハロゲン化物またはエステルとの反応により製造することができる。式１の残りの化合物はそのように製造することができる。

より詳しくは、そして本発明の範囲を例外すると、本発明の最も好ましい化合物の１つ、ずなわら２−クロロ−５ａ、　　６．　７゜８、　９．　９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２，２）オクタン −３−イル）〕カルボキサミドは３無対称中心を有する。これはフラン環の５ａ＃よび９ａ位置並びにキヌクリジン部位の３位置である。前記のようにラセミ２ −クロロ−５ａ、６，７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸とう七ミ３−アミノキヌクリジンとを縮合させると４−　（Ｎ−（］− アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル）〕−〕２−クロロー５ａ　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフランカルボキサミドの立体異性体混合物を生ずる。そのような混合物はそれ自身の化学的、物理的および薬理学的性質をもつ１実体として存在することができ、本発明の範囲内にある。この混合物は特有の絶対配置をもつ８つの個々の立体異性体からなる。ζ−れらの立体ｎ性体のそれぞれもまたそれ自身の化学的、物理的および薬理学的性質をもし、本発明の範囲内にある。

立体異性体混合物はそれら自身の特定性質をもつシスおよびｂランスに分割することができ、また本発明の範囲内にある。シス配置は２つのう七ミ化合物および２つのジアステレオ異性体混合物力・らなる４シス立体″Ａｉ！ｌｉ：体をも： ”）。同様のことはトランス配ぼについても真実である。シスおよびｉ・ラン、スラヒミ混合物およびジアスデレオ異性体混合物もまたはそれらの特有の化学的、物理的および薬理学的性質のために実体を３）離されると考えることができ、さらに本発明の範囲内に含まれる。

次のチャートはこれらの種々の化合物を例示し、本発明の化合物の代表として例示される。

シ　　スＢ化合物ａ　＝　ｈは個々の立体異性体である。それらは−緒に、我々がＡと称する立体異性体混合物を形成する。化合物ａ　％　ｄは個々のシス立体異性体であり、−緒に、我々がＢと称するシス立体異性体混合物を形成する。化合物ａａｂが一緒に、およびＣとｄが一緒に、我々がＤ方よびＥと称するシスラセミ化合物を形成する。化合物ａとＣおよびｂとｄは個々のシスジアステレオマーであり、 −ｍにＦｉｉよびＧと称されるシスジアステレオマー混合物を形成する。化合物ｅ　−ｈは相応するトランス生成物１１１．Ｊ、におよびＬを示ず。

本発明の化合物およびそれらの出発物質の分割は既知操作により行なうことができる。こ＼に４巻コンベンジアム（ｒｏｕｒ　ｖｏｌｕｍｅｃｏ＋１ｐｅｎｄｉｕｏ＋）　　ｒ化合物の光学分割操作（ｌ］ｐＬｉｃａｌ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　［ｏｒ　ＣｂｅＩＩｉｃ、ａｌ　Ｃａｍｐｐｕｎｄｓ）　：光学分割情報センター、マンハッタン・カレッジ、リバーディル、ニューヨーク（口ｐｔ　ｉｃａ　ｌＲｅ５ｏｌｕＬｉｏｏ　　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　　Ｃｅｎｔｅｒ、　　Ｍａｎｌ＋ａＬＬａｎ　　ＣｏＣｏ１１ｅ、　　Ｒｉｖｅｒｄａ撃■B Ｎｅｗ　Ｙｎｒｋ）が参照される。そのような操作は本発明の実施に有用である。さらに有用な参照文献は「鏡像体、ラセミ化合物および分割（ＩｉｎａｎＬｉｏｎ＋ｅｒｓ、　Ｒ；１ｃｅＩｌｌａＬｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕＬｉｏｎｓ）　Ｊ　：ジーン０ジー？　ツクほか（Ｊｅａｎ　Ｊａｃｑｕｅｓ、八ｎｄｒｅ　［、ｏｌｌｅＬ　ａｎｄ　Ｓａａ＋ｕｅｌ　ＩＩ。

騙自Ｃ口）；ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｕｌ＋ｎ　ｌ１ｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　、ｌ　９８１である。基本的には化合物の分割はジアステレオマーの物理的性質の差異に基づく。鏡像異性的に純粋な部分の結合によりラセミ化合物をジアステレオマーの混合物に転化すると分別結晶、蒸留またはクロマトグラフィ一番こより分離できる形態を生ずる。

そのような分割の１例には、α−メチルベンジルアミンヲ分割剤として用いる２ −クロロ−シス−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸の、その鏡像体への分離が含まれる。さらに、ラセミ３−アミノキヌクリジンがベンズアミド誘導体に転化されると、それはまたキラルＨＰＬＣを用いてその鏡像体に分離できる。ベンズアミドはアミンに加水分解される。所望の生じた分割生成物は次いで望むように結合させてアミドを得ることができる。

本発明の化合物は当該技術における常法によりそれらの非毒性酸付加物に容易に転化できる０本発明の非毒性塩は酸成分が意図投薬において薬理学的に許容できる塩であり、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸から、並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸−４安息香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸などから製造されるものが含まれる。

我々は本発明の化合物が胃のプロ力イネチックおよび制吐性質を有し、Ｄ２受容体結合活性のないことを認めた。従ってそれらは上部腸運動および胃食道逆流障害の治療において治療価値ををする。さらに本発明の化合物は損傷した胃腸運動に関連する障害例えば遅延胃排出、消化不良、鼓腸、食道逆流、消化性潰瘍および嘔吐の治療に有用であることができる。本発明の化合物は５−ＨＴ、拮抗作用を示し、精神性障害例えば分裂病および不安の治療並びに片頭痛および群発頭痛の予防治療に有用であると考えられる。我々はさらに、これらの化合物が、それらがドーパミン作用性拮抗物質活性をほとんど有しない点で選択的であることを認めた。

本発明の化合物のヒト、における活性と相関できる薬理学的応答を示す能力を示すために動物における種々の試験を行なうことができる。これらの試験には式Ｉの化合物の、胃運動、嘔吐、５−ＨＴ、受容体の選択的拮抗作用およびそれらのり、ドーパミン受容体結合性に対する効果のような因子が含まれる。

本発明の化合物が前記種々の状態で試験したときに著しい活性を示すことが認められた。

そのような試験の１つは「ラット胃排出：アンバーライトビーズ法」である。この試験は次のように行なわれる：試験はラットにおけるアンバーライトビーズの胃排出に対する試験物質の効果を評価するように設計される。この操作はボレラほか（Ｌ、　［Ｅ、口ｏｒｅｌ菖ａ　ａｎｄ　ＩＩ、　Ｌｉｐｐｓａｎ）　　（１９８０）　、ダイジェスション（口ｉｇｅｓＬｏｎ）　、２０　：　２　Ｇ〜４９中に使用されたものの変形である。

操作アンバーライトビーズをフェノールレッド溶液中に置き、数時間吸収させる。フェノールレッドは指示薬として働き、ビーズがそれらの環境がより塩基性になると黄色から赤紫色に変化する。

浸漬後ビーズを０．　Ｉ　Ｎ　−Ｎａ０１１で洗浄してそれを赤紫色になし、次いで脱イオン水で洗浄してＮａ０１１を洗い流す。

ビーズを１．１８および１．４　ｗｍふるいを通して数回濾過し、この大きさの間に直径をもつビーズを得る。これは多量の脱イオン水を用いて行なう。ビーズは使用するまで食塩水中に貯蔵する。

おすスプラグ・ドウレイ　（Ｓρｒａｑｕｅ−ロａｗｌｅｙ）ラットを水随意で研究の前２４時間絶食させる。ラットは６または７のＮを有する処置群にランダムに分ける。

試験物質は０．５％メチルセルロース中に調製し、ラットに１０ｄ／ｋｇ投与容量で経口的に投与する。対照ラットは０．５％メチルセルロースＩ　Ｏｄ／ｋｇ　ｐ、ｏ、を受ける。投与の１時間後にラットに６０アンバーライト（八ｍｂｅｒ　ｌ　ｉ　Ｌｅ■）ビーズを胃内に与える。

ビーズは１６ゲージ管アダプターおよびシリンジに取付けたＰＥアダプターの内側に置き、ビーズがシリンジ中へ戻るのを防ぐ。

ビーズは各ラットの胃中へ１ｄ食塩水で流入させる。

ラットはビーズを受入れた３０分後に犠牲にし、その胃を取出す。各胃中に残留するビーズの数を、ビーズをＮａ（ＩＩＩで洗浄した後数える。

各胃中に残留するビーズの数を°６ｏがら差引き、排出されたビーズの数を得る。ビーズの平均数±Ｓ、　［！、　Ｍ、が各処置群に対して決定される。対照からの変動パーセントが次のように工１算される：統計的意義は独立試料に対するｔ−テストを用い、有意であると考えた０、０５またはそれ以下の確率で決定できる。

本発明の化合物の制吐剤としての能力を示すために［フェレットにおけるシスプラチン誘発嘔吐」に対する次の試験を用いることができる。この試験はカンサー・トリートメント・レボーツ。

（Ｃａｎｃｅｒ　ＴｒｅａＬｍｅｎＬ　ＲｅｐｏｒＬｓ）　　：　６６巻、１号、１９８２年１月、中番こフロレッックほか（Ａ、ｌ’、Ｐｌｏｒｅｚｙｋ、　Ｊ、　［ｉ、　Ｓｃｌ＋ｕｒｉｇ　ａｎｄ　ｉｌｌ。

７．１３℃ｇｎｄｎｅｒ）により報告された論文の変３Ｂである。

シスプラチンは犬および猫に嘔吐を起こすことが示された。７０レツイク（Ｐｌｏｒｅｚｙｋ）ほかは同じ効果を示すためにフェレット体重１．０〜１．５　ｋｇのおす去勢ツイツチ、、　（１？１ｔｃｂ）フエレフトは頚動脈中に留置カテーテルを配置する。２〜３０の回復期間後に実験操作を始める。

シスプラチンの投与の３０分前にフエレフトに０．９％食塩水（ｉ、ν、）中で化合物を２．０−／ｋｇの投与容量で投与する。

シスプラチンの投与４５分後にフエレットに再び０．９％食塩水＜ｉ、ｖ、）混合物を２．０ｄ１ｋｇの投与容量で投与する。

シスプラチンは０．９％食塩水で第１投薬３０分後に投与（ｉ、ｖ、）される。

シスプラチン１０＋ＩＩｇ／ｋｇが２．０　ｙｄ！、／　ｋｇの投与容量で投与される。

シスプラチン投与のときが時間零としてとられる。フェレットは実験の持続の間（４時間）観察される。最初の嘔吐エピソードまでの経過時間が記録され、また嘔吐の期間の全数が記録される。

嘔吐性（嘔吐）エピソードは激しい挙動、例えばケージの周りの歩き回り、および速いあちらこちらの移動により確認される。

この挙動とともに連続的な若干のむかつき運動、次いで胃内容物を吐出すことができまたはできない１つの大きいむかつきが併発する。１つの大きいむかつきの直後にフェレットは弛緩する。１つのせきまたはむかつきは嘔吐エピソードとして数えない。

Ｄ−２ド一パミン受容体結合検定Ｄ−２ド一パミン受容体結合検定はイアン・クレスほか（ｆａｎＣｒｅｓｓｅ、　Ｒｏｂｅｒｔ　５ｃｂｎｅｉｄｅｒ　ａｎｄ　Ｓｏｌｏｍｏｎ　ｌ！、　５ｎｙｄｅｒ）　、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファルマコロジ−（［Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ。

ｒ’ｈａｒｍａｃｏ１．）　、４６　：　３７７〜３８１　　（１９７７）の方法を用いてわずかに変形して展開した。スピロペリドールは脳組織中のドーパミン受容体に対する親和性が他の既知薬物の親和性より大きいブチロフェノン神経弛緩薬である。それはＤ−２阻害に対し０．１〜０．５およびＤ−１阻害に対し３００ｍＭのに、値をもつ非常に特異的なり一１ドーパミン（非シクラーゼ結合）受容体物質である。

ナトリウムイオンはドーパミン受容体の重要な：Ａ節剤である。

Ｄ−２受容体の親和力はミＩＪモル濃度の塩化ナトリウムの存在により著しく高められる。１２０＋＊Ｍ塩化ナトリウムの不在および存在下のＫｄはそれぞれ１，２および０．０８６ｎＭである。塩化す）　ＩＪウム（１２０ｍＭ）は標情条件として全検定に含まれる。

毛状核（線条体）が、それが脳および末梢中のドーパミン受容体の最高濃度を含むので受容体源として使用される。

操作体重２５０〜３００ｇのおすチャールズ・リバー（ＣＩ＋ａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ）ラットを断頭し、その脳を取出し、氷上で冷却し、直らＦ、７毛状核を解剖し、ドライアイス上で凍結する。組織は一７０℃で無期限に貯蔵できる。検定のために毛状核をポＩＪ　トロン（ｐｏｌｙＬｒｏｎ）ホモジナイザーを用いてトリス緩衝液（ｐ１１７．７．２５℃）３０ｍｊ２中で均質化する。ホモジネート４０，０００ｇ　（Ｓ　Ｓ　−３４０−タ中Ｉ８．０００−１９．０ＯＯＲＰ　Ｍ＞で１５分間遠心分離する。ペレットを新緩衝液中に再び懸濁し、再び遠心分離する。最終ペレットを検定緩衝液１５０容量中に再び懸濁する。

特異３Ｈ−スピロペリドール結合は宅状核ホモジネート５００μＣ３０ｍＭトリスｉ衝液（ρ１１７．４．３５℃）　、５ｇ１Ｍ　　Ｍｇ５Ｏ＊、２＋Ｍ−ＥＤＴＡ　−２ＮΔ、１２０ｄ−ＮａＣ１，，０，１％アスコルビン酸、０．４　＋ｏＭ　”ｌ−１−スピロペリドールおよび試験化合物または検定緩衝液からなる全２ｍｊ！反応容積中で検定する。カテコールアミンが検定に含まれるときに１０μＭバルジリンをモノアミンオキシダーゼの阻害のために反応混合物中に含めるべきである。試料は３７℃で３０分間インキュベートし、次いで５−水冷５Ｑｄ）リス（ｐｔ１７．７．２５℃）を加え、ブランデル（［）ｒａｎｄｅｌ）受容体結合濾過装置上でＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターに通して濾過する。

フィルターを２回、各、他の５ｄのトリス緩衝液で洗浄する。

検定群は三重に行なわれ、１μＭ−ｄ（＋）ブタクラモールを非特異的結合の測定に用いる。フィルターをエコシントポスホル（ＩＥｃｏｓｃｉｎＬ　ｐｌ＋ｏＳｐｈｏｒ）　ｌ　Ｏｔｎｌ、を含むバイアル中に置き、３０分間振とうし、ｄｐｍを液体シンチレーション分光測光により消光曲線を用いて決定する。タンパク質はプラトフォード（口ｒａｄｒｏｒｄ、　Ｍ、　）アナリティカル・バイオケミストリー（八ｎｏ１．　Ｄｉｏｃｅｓｅｓ、）　、７２．２４８　（１９７６）の方法によりバイオ・ラド（［１ｉｏ−Ｒａｄ）のクーマシープルーＧ−２５０色素試薬を用いて測定する。バイオ・ラド＜ＢＩＯ−ＲＡＤ）により供給されたウシγ−グロブリンがタンパク質標皐として使用される。

麻酔ラット中のブツォルト・ヤリッシュ（口ｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｌ＋）効果おすラーｌト２６０〜２９０ｇをウレタン１．２５　ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、で麻酔し、気管カニユーレを挿入する。頚動脈が薬剤の静脈内（１゜ｖ、）注入のためにカニユーレ挿入される。血圧は左頚動脈中の、ヘパリン／食塩水充填圧力変換器に連結されたカニユーレから記録される。連続心拍数測定値が血圧記録からとられる。ベラオルト・ヤリッシュ効果は５−１−Ｉ　Ｔの速やかなポラスｉ、　ｖ、注入により起こされ、測定は心拍数の降下になされる。各レートにおいて不変の応答が初めに心拍数の明瞭な降下を起こす最小ｌの５−ＨＴで確立される。５−ＨＴの注入は１２分毎に与えられ、試験化合物に対する用層一応答曲線が、５−１−Ｉ　Ｔの各注入の５分前の化合る化合物の効果が化合物の注入前に５ −１１　Ｔにより起こされた徐脈のパーセントとして計算される。

本発明の化合物により起こされた５−１ｆ　′Ｉ”拮抗作用の持続を測定する別の実験において、−目量の化合物を５−］（Ｔの５分前に注入し、次いで５−ＨＴによる７繰返し攻撃の効果をモニターする。ベラオルト・ヤリッシュ反射の遠心性迷走神経肢に対する化合物の効果を切断迷走神経の末消端の電気的刺激により調査する。

、一種電気刺激が５分毎に１対の銀電極により最大有効電圧（２０Ｖ、１０１１ｚ）で５ｓトレイン（ｔｒａｉｎ）におけるＩｍｓ方形パルスを用いて適用される。パルス周波数は５〜３０七で変化することができ、周波数一応答曲線は一回量の化合物ｉ、　Ｖ、注入の前および１０分後に作図される。

前記試験の結果は本発明に対する化合物が神経系の抹消および中心作用の間に有用なバランスを示し、損傷した胃腸運動例えば胃排出、消化不良、鼓腸、食道逆流および消化性潰瘍に関連する障害の治療、並びに中枢神経系の障害例えば精神病の治療に有用であることができることを示す。

本発明の化合物は畦乳動物宿主に、選んだ投与経路、すなわら経口または非経口に適合する種々の形態で投与することができる。

この関係における非経口投与には次の経路：静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経皮を含む経上皮、眼、舌下および頬側；眼関連、皮膚、眼、直腸並びに通気およびエーロゾルによる鼻吸入を含む局所並びに直腸全身性、による投与が含まれる。

活性化合物は経口的に、例えば不活性希釈剤とともにまたは同化性食用担体とともに投与することができ、あるいはそれを硬または軟シェルゼラチンカプセル中に封入することができ、あるいはそれを錠剤に圧縮することかでき、あるいは直接食事の食物と混合することができる。経口治療投与には活性化合物を賦形剤と混合して摂取可能錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で使用できる。そのような組成物および調製物は活性化合物を少くとも０．１％含むべきである。組成物および調製物のパーセントはもちろん変化させることができ、単位の１扉の約２〜約６％であることが便利であろう。そのような治療に有用な組成物中の活性化合物の蚤は適当な投薬が得られる量である。本発明による好ましい組Ｉ曳物または調製物は経り投薬単位形態が約５０〜３００　＋＋＋Ｈの活性化合物を含むように調製される。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた次のもの：結合剤例えばトラガカントゴム、アラビフ゛ゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤例えばリン酸二カルシラノ・；崩壊剤例えばコ・−ンスタ・−チ、馬鈴薯デンプン、リグニン酸など；滑沢剤例えばスフ′ｒリン酸マグネシウム、を含むことができ；「味剤例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリン、あるいは着香剤例えばはっか油、ウィンターグリーン油、また１ｊチエリー風味を加えることができる。投薬単位形態がカプセルであるとき、それは前記の型の物質に加えて液体担体を含むことができる。種々の他の物質がコーティングとして、または投薬単位の物理的形態を他の方法で改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは七ラック、糖またはその両方でコートすることができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、ｌ味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピノ１ツノ・２ラベン、色素および着香剤例えばチェＩＪ−またはオレンジ風味を含むことができる。もちろん、投薬単位形態の製造に使用される物質は薬学的に純粋で、使用される量で実質的に非毒性でなければならない。

さらに、活性化合物を除放性調製物および配合物に混合することかできる。

活性化合物はまた非経口または腹腔内に投与することができ、遊離塩基または薬理学的に許容できる塩として；活性化合物の溶液を界面活性剤例えばヒドロキシプロピルセルロースを適当に混合された水中に調製することができる。分散体はまたグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混る物中並びに油中に調製することができる。貯蔵および使用の９通の条件のもとで、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。

注射使用に通ずる薬理学的形態には無菌の水性溶液または分散体および無菌注射溶液または分散体の即席調製用無菌粉末が含まれる。すべての場合に該形態は無菌でなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵の条件のもとて安定であることができ、微生物例えば細菌および真菌の汚染作用に備えて保存されねばならない。

担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリヒリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、その適当な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。適当な流動性は、例えばコーティング例えばレシチンの使用により、分散体の場合に必要な粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌および抗真菌剤例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりなしとげることができる。多くの場合に、等張剤例えば糟または塩化カトリウムを、注射組成物の持続性吸収には吸収を遅らせる物質、例えばアルミニウムモノステアラードおよびゼラチンを含むことが好ましい。

無菌注射溶液は活性化合物を所要量、必要に応じて前記の種々の他の成分ともに適当な溶媒中に混合し、次いで無菌濾過することにより調製される。一般に、分散体は種々の滅菌活性成分を、基本分散媒および前記のものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクル中へ混合することにより調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合に、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それは予め無菌濾過した溶液から活性成分プラス他の所望成分の粉末を生ずる。

本発明の治療化合物は哺乳動物に単独でまたは前記のような薬学的に許容できる担体と組合せて投与することができ、その割合は化合物の溶解度および化学的性質、投与の選択経路並びに標準薬学的実施により決定される。

医師は、予防または治療に最も適し、投与の形態および選ばれる個々の化合物で変動し、また治療中の個々の患者で変動するこの治療物質の薬量を決定する。医師は一般に小薬量で環境下の最適効果が達成されるまで小増分により開始することを望むであろう、治療薬量は一般に０．１〜２０■または約０．０１〜約５０ ■／瞳体重毎日およびそれ以上であるが、しかしそれは若干異なる薬量単位で１日１〜数回投与することができる。より高い薬量が経口投与に必要である。

本発明の化合物は次の代表的な実施例により製造することができる。

実施例１ −　　ロロ　　１　　ル　　　　ノとメタノール１００−の冷溶液に塩化チオニル１０〇−次に５−クロロサリチル酸３０ｇを徐々に加える０次いでこれを一夜還流し、溶媒を除去し、残留物をエーテル中に溶解する。エーテルを炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると５−クロロサリチル酸メチルが得られ、それを直接次の段階に用いる。

実施例２２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）−５−クロロ安息香酸ル５−クロロサリチル酸メチル１８．６ｇ、に□Ｃ（ｈ２８ｇ１および３−ブロモシクロヘキセン２０ｇの０ＭＦ２００Ｉｄ中の混合物を９０℃で一夜がくはんする。次いで混合物を水に性別し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると粗生成物が得られる。これを、ヘキサンを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると純２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）−５−クロロ安息香酸メチルが第１画分として得られ、それを直接次の段階に用いる。

実施例３３−　−シ　ロへキセニル　−「−ロロサマ　ル　メ　ル２−（シクロヘキセン −３−イルオキシ）−５−クロロ安息香酸メチル（４，５ｇ）を２１０℃に３時間加熱する。残留物をヘキサンに溶解し、溶離剤として初めにヘキサン（ｌ［）を、次いで５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると純３−（３−シクロへキセニル）−５−クロロサリチル酸メチルが得られる。これを直接次の段階に用いる。

実施例４２−クロロ−５ａ、６．７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベン聾　　−ン一　 −カル」！　　　ル３−（３−シクロヘキセニル）−５−クロロサリチル酸メチル２．２ｇおよびトリフルオロ酢酸５−の混合物を室温で一夜かくはんする。＃Ｉを真空下に除去し、残留物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると油状生成物が得られる。ヘキサンを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると初めに未反応出発物質、次いで２−クロロ−５ａ、６，７，８，９゜９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルが得られる。これをさらに精製することなく直接次の段階に使用する。

実施例５２−クロロ−５ａ、６，７，８．９，９ａ−ヘキサヒドロジベンノじＬｉｚ二二（二！ソにボンメタノール１０＋ｄ中の２−クロロ−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ −へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル１．６ｇとＩＮ水酸化ナトリウム２０−の混合物を５０℃で６時間かくはんする。これを冷却し、メタノールを真空下に除去し、水３（ｌｄで希釈し、濾過する。水溶液を酢酸で酸性になし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると結晶性生成物が得られ、それを直接次の段階に用いる。

叉丘勇１２−クロロ−５ａ、６．７．８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イル　カルボキサミ゛２−クロロ−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− カルボン酸１．３ｇのクロロホルム４０Ｍ１中の冷溶液にトリエチルアミン０．８ｇを室温で加える。これにクロロホルム１〇−中のクロロギ酸エチル０．７ｇを加え、かくはんをＩＡ待時間ける。これを、３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩５ｇを含む水２５−中のＫｚＣＯｓ　１５　ｇの混合物に一度に加える。かくはんを−夜続ける０反応混合物をクロロホルム１００−で希釈し、有機層を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると油状生成物１．２ｇが得られる。後者を１０％メタノール／クロロホルムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると純２−クロロ−５ａ、６．７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２゜２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドが得られる。

計算値：　　Ｃ６４，９５、Ｈ７，０８；　　Ｎ　７．５７実測値：　　Ｃ６４，２４；　　Ｈ６，７２；　　Ｎ　７．０２実施例７実施例１における５−クロロサリチル酸をサリチル酸、５−ブロモサリチル酸または５−メチルスルホニルサリチル酸に変えると、実施例１〜６の操作後に製造される生成物は５ａ、６，７゜８１　９．９２−ヘキサヒドロジベンゾフラン− ４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イル）カルボキサミド；２−ブロモ−５ａ、６，７．８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４ −（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イル）カルボキサミド；および２−メチルスルホニル−５ａ。

６．７，８，９．！１ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−３−イル）カルボキサミドである。

実施例８ −　　キシ−−ミ　−、　−ロロ　自　　　　ル２−メトキシー４−アミノ−５ −クロロ安息香酸５０ｇのメタノール５０〇−中の溶液にＨＣｌガスを物質がすべて溶解するまで加える。かくはんを−夜続け、溶媒を除去し、エーテルを加え、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、暴発乾固すると２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルが得られ、それを直接次の段階に用いる。

実施例９ −キシ−−セチルアミノ−５−クロロ６自　　　チル２−メトキシ−４−アミノ −５−クロロ安息香酸メチル２１ｇの無水酸＃１１２−および酢ｆＩｔ１００− 中の混合物を１００’Ｃで２４時間かくはんする０反応混合物を濾過し、水で希釈し、濾過し、蒸発乾固すると２−メトキシ−４−アセチルアミノ−５−クロロ安息香酸メチルが得られ、それを直接次の段階に用いる。

実施例１〇一アセチルアミ　−５−クロコサ１チル２−メトキシー４−アセチルアミノ−５ −クロロ安息香酸１６ｇの塩化メチレン１３〇−中の混合物に三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（２５０ｇ　ＢＢｒｓ毎リットル）１０（ｌｄを徐々ニ加え、かくはんを２４時間続ける０次いでＩＮ水酸化ナトリウム溶液を全物質が溶解するまで加える。２層を分離し、水層をＩＮ塩酸で酸性になし、濾過し、水で洗浄し、蒸発乾固すると４−アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸が得られ、それを直接次の段階に用いる。

実施例ｊ１に１セチルアミノ−５−クロコサ１チル　メチル水酸化カリウム５ｇ、水８ｍおよびメタノール２５Ｗｌの混合物に０℃で（かくはんなく）ダイアザルド（Ｄｉａｚａｌｄ）　２２　ｇのエーテル２０（ｌｄ中の溶液を徐々に加える。蒸留されるエーテル中のジアゾメタンの組合せを水冷フラスコ中で蒸留が終るまで冷却する。この溶液にＴＨＦ　１５０ｄ中の４−アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸１３ｇを加える。Ａ時間後過剰のジアゾメタンを酢酸により分解し、混合物を濾過すると粗４−アセチルアミノー５−クロロサリチル酸メチルが得られる。

濾液を濃縮するとさらに生成物が得られ、それを合せて直接次の段階に用いる。

実施例１２２−（クロロヘキセン−３−イルオキシ）−４−アセチルアミノ−５−クロロ６自　　メチル４−アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸メチル２．５ｇ、３−ブロモシクロヘキセン２ｇ％にＩＣ０３２ｇおよびＤＭＦ３０艷の混合物を混合し、１１０℃ で一夜加熱する０反応混合物を次いで水に性別し、濾過し、乾燥し、次いでエーテル中へ抽出する。エーテル溶液を木炭で処理し、濾過し、蒸発乾固すると２− （シクロヘキセン−３−イルオキシ）−４−アセチルアミノ−５−クロロ安息香酸メチルが得られる。淡いでこれをエーテル／ヘキセンからの再結晶により精製する。（融点１００〜１０２℃）実施例１３３−（３−シクロヘキセニル）−４−アセチルアミノ−５−クロコサ１チル　メチル２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）−４−アセチルアミノ−５−クロロ安息香酸メチル０．６ｇおよびジエチルアニリン０、５　Ｗｌの混合物を室内真空下に１き２２０ｔに２時間加熱する。

この反応混合物を次に４０％酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、同じ溶媒系を溶離剤として用いて乾式カラムクロマトグラフィーにより精製する。３両分＝（１）ジエチルアニリン；（２）出発安息香酸エステル化合物；および（３１３−（３ −シクロヘキセニル）−４−アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸メチル、が分離される。後者は直接次の段階に使用される。

実施例１４１−アセチルアミノ−２−クロロ−５ａ、６．７，８，９．９ａ−一・キサヒーＬジ２ごンゾフーンー　−カルボン　メチル３−（３−シクロヘキセニル）−４ −アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸メチル１，２ｇおよびトリフルオロ酢酸５−の混合物を室温で一夜かくはんする。酸を真空下に除去し、残留物をエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、次に水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると粗１−アセチルアミノー２−クロロ−５ａ、６゜７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルが得られる。この生成物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフにより精製すると純生成物が得られる。

実施例１５１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．．７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾノーン−４−カルボンナトリウム０．３ｇのメタノール１５ＷＩｌ中の溶液に１−アセチルアミノ−２ −クロロ−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル０．６ｇを加える。かくはんを６０℃で２日間続ける。次いでこれをＩＮ水酸化ナトリウムで希釈し、かくはんを６０℃で一夜続ける。メタノールを真空で除去し、水で希釈し、濾過し、酢酸で酸性になし、濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると１−アミノ−２−クロロ−５ａ、　　６．　７．　８．　９゜９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸が得られる。

これを酢酸エチル／エーテルからの再結晶により精製する。

実施例１６１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６，７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロＣ２，２゜２　オフ　−３−イル　カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．７，８，９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸０．３ｇのクロロホルム４０ｍｇ中の冷溶液にトリエチルアミン０．３ｇ、次いでクロロホルムｌ０ｍｆｆ中のクロロギ酸エチル０．２　ｇを加える。かくはんを２時間続ける。次いでこれを、ＫｔＣｏ、７．５　ｇを含む水２ｏ−中の３−アミノーキヌクリジンニ塩酸塩３ｇの冷混合物に加える。かくはんを−夜続ける。反応混合物を次にクロロホルムで希釈し、二層を分離し、クロロホルム層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固すると、１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）カルボキサミドが油状生成物として得られる。

ｚＩ算値：　　ＣＧ２．４１　；　　ｌ−１７，０７；　　Ｎ　１０．９Ｊ測定値：　　Ｃ６２，８４；　　１１７．００　；　　Ｎ　ｌ０Ｌ６３実施例１７実施例８において２−メトキシ−４−アミノ−５−クロロ安息香酸を２−メトキシ−４−アミノ安息香酸；２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−クロロ安息香酸；２−メトキシ−５−スルファミル安息香酸；または２−メトキシ−５−メチルスルファミル安息香酸にかえると、実施例８〜１６の操作後に製造される生成物はｌ−アミノ−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アブビシクロ［２，２，２３オクト−３−イル）カルボキサミド；ｌ−メチルアミノ−２−クロロ−５ａ、６，７．８，９，９ａ− へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２）オクト−３−イル）カルボキサミド；２−スルファミル−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）カルボキサミド：または２−メチルスルファミル−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン− ４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである。

実施例１８実施例６．７．１６および１７における２−アミノキヌクリジンニ塩酸塩を表１のアミンにかえる上表Ｕの相応する代表的カルボキサミドが製造される。

表■ ４−アミノ−１−アザビシクロ［３，３，１１ノナン３−アミノ−１−アザビシクロ（２，２，２）オクタンである３−アミノキヌクリジン４−アミノ−１−アブビシクロ［２，２，２］オクタン３−アミノ−９−メチル −９−アブビシクロ（３，３，ｉ）ノナン３−アミノ−７−オキソ−９−メチル−９−アザビシクロ〔３゜３．１〕ノナン１−（ｐ−フルオロフェノキシプロピル）−３−メトキシ−４−アミノピペリジン２−クロロ−５ａ、６．７，８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４− （１−アザビシクロ゛（３，３，１）ノン−４−イル）カルボキサミド２−クロロ−５ａ、６．７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−４−イル）カルボキサミド２−クロロ−５ａ、６．７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）カルボキサミド２−クロロ−５ａ、６，７．８，９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （７−オキソ−９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）カルボキサミド２−クロロ−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（１−（ｐ−フルオロフェノキシプロピル）−３−メトキシピペリジン−４−イル〕カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．７．８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（１−アザビシクロ〔３゜３．１〕ノン−４−イル）カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６，７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（１−アザビシクロ（２，２，２）オクト−４−イル）カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６，７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（７−オキソ−９−メチル−９−アザビシクロ（３，３，１）ノン−３−イル）カルボキサミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ、６．７．８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（１−（ｐ−フルオロフェノキシプロピル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）カルボキサミド実施例１９実施例２および１２の３−ブロモシクロヘキセンを、３−ブロモ−４−メチルシクロヘキセン３−ブロモ−５−メチルシクロヘキセン３−ブロモー６−メチルシクロヘキセンにかえると相応する生成物が実施例２〜１８に従って製造される。

実施例２０１−アセチルアミノ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾラーン−４−カルボン　　　ル１−アセチルアミノー２−クロロ−５ａ、６，７．８．９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル１ｇおよびジクロロジシアノキノンＩｇのベンゼン１５ｄ中の混合物をかくはんし、封管中８０℃で８時間加熱する０次いで冷却した反応混合物をベンゼンで希釈し、濾過し、蒸発乾固する。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により精製すると純１−アセチルアミノ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４ −カルボン酸メチルが得られる。

実施例２１１−アセチルアミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボンル１−アセチルアミノ−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル１ｇと５％パラジウム炭０．５ｇの混合物を窒素下に２３０℃で５時間加熱する。冷却した残留物をトルエンで抽出し、溶媒を蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化するとｌ−アセチルアミノ− ２−クロロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルが得られる。

実施例２２１−アミノ−２−クロロ−６、７，８，９−テトラヒドロジベン実施例１５の操作に従い、しかし１−アセチルアミノ−２−クロロ−５ａ、６，７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルをｌ−アセチルアミノ −２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルまたはｌ−アセチルアミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチルにかえると表題の生成物が製造される。

実施例２３１−アミノ−２−クロロ−Ｇ、　　７．　８．　９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２，２，２３オクト−３−イル）カルボキサミド１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２３オクト−３−イル）カルボキサミド実施例Ｉ６の操作に従い、しかし１− ７ミノー２−クロロ−５ａ、６．７．８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸を１−アミノ−２−クロロ−６、７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸または１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン −４−カルボン酸にかえると表題の生成物が製造される。

実施例２４２−クロロ−シス−５ａ、６．７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン −４−カルボン酸メチル２−クロロ−トランス−５ａ、６，７．８，９．９ａ− ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル３−（３−シクロヘキセニル）−５−クロロサリチル酸メチル９ｇとトリフルオロ酢酸２ｏ−との混合物を７０’Ｃで一夜加熱する。冷却した反応混合物をヘキサンで希釈し、水で３回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製すると４画分が得られる。

第１画分　２．２ｇ、物質（少くとも２物質の混合物）第２画分　２．２ｇ、シス異性体第３画分　１．６ｇ、シスおよびトランス異性体の混合物第４画分　１ｇ、トランス異性体実施例２５２−クロロ−シス−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフランー　−カルボンＩＮ水酸化ナトリウム３〇−中の２−クロロ−シス−５ａ、６゜７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸メチル２ｇおよびジオキサン５−の混合物を６０ｔで５時間がくはんする０次いでこれを水で希釈し、濾過し、酢酸で酸性になし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固すると油状生成物が得られ、それと放置すると結晶化する。これを再結晶すると２−クロロ−シス−５ａ、６．７，８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸が得られる。

（融点　１３２〜４℃）実施例２６実施例２５の操作に従い、このシス異性体の代りにトランス異性体を用いると相応する２−クロロ−トランス−５ａ、６，７゜８．９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸が製造される。

実施例２７２−クロロ−シス−５ａ、６，７，８，９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン −４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オＬ上ニュユイル　カルボキサミド２−クロロ−トランス−５ａ、　　６．　７．　８．　９．　９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）土久し−３−（／ヒ」す」！サミド　　　　　　　　　　□実施例６および１６の操作に従い、しかし実施例２５および２６のシスおよびトランス異性体にかえると上記表題の生成物が製造される。

実施例２８１−クロロ−５ａ、６，７，８．９，９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４− （Ｎ−１−アザビシクロＣ２，２，２）オクト−３−イル　カルボキサミド実施例１〜６の操作に従い、しかし実施例１において５−クロロサリチル酸の代りに４−クロロサリチル酸を用いると前記表題のカルボキサミドが製造される。

実施例２９Ｒ−Ｎ−α−メ　ルベンジル　−　−キヌ　１ジンイミンメタノール３０〇−中の３−キヌクリジノン塩酸塩４０１ｇにメタノール３００−中の５０％水酸化ナトリウム１９８ｇの溶液を加える０反応混合物を４０℃で３０分間かくはんし、これにイソプロピルアルコール２００−を加え、混合物を濾過する。濾液を蒸発乾固し、生じた固体をトルエン３００−中に溶解し、濾過し、再び蒸発乾固する。この残留物にトルエン１１００ｉｄ、　Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン２８０ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸２．８ｇを加える。これをかくはん下に加熱還流し、水をディーン・スタークトラップにより除去する。水４０−が補集された後、トルエンを除去すると粗生成物がこはく色油状物質として得られる。

これを直接次の段階に用いる。

実施例３０Ｒ−Ｎ−α−メチルベンジル　−３−３−アミノキヌ　１ジ４メタノール１６０〇−中の実施例２９からの油状物質を水浴中で冷却し、ＫＢＩ（、１２０ｇを小部ずつ温度を１０〜２０℃に保持してかくはんしながら加える。添加が終った後温度を上昇させる。

溶媒の大部分を除去し、混合物を濾過し、２回アセトン中にスラリーになし濾過する。最初の濾液およびアセトン洗浄液を合わせ、最初の容積のＡに蒸発させ、セライトの層を通して濾過し、蒸発乾燥する。暗こはく色油状物賞をセライト層を通して濾過すると透明なこはく色油状物質が得られる。これを２−プロパツール２０〇−中に溶解し、イソプロパツール５００ｄおよび濃ＨＣＡ５５９ｇの溶液を小部ずつ加える。温度は水浴で２５〜５０℃に保持される。添加後、反応混合物を２０℃に冷却し、さらにイソプロパツール７００ａｄを加える。

生じた固体を濾過し、冷イソプロパツールで洗浄し、減圧デシケータ中で４５℃ で乾燥するとＲ−Ｎ−（α−メチルベンジル）−８−３−アミノキヌクリジンニ塩酸塩が得られる。イソプロパツール濾液にアセトン４００＋ｄを添加することにより第２収が得られ、それを濾過し乾燥する。この生成物を直接次の段階に用いた。（融点　２８４℃）実施例３１Ｓ（−−３−アミツキヌク１ジン４％ＨＣｌ溶液５００−中の、前記段階からの生成物（５０，２ｇ）に塩化Ｐｄ（Ｉ［）１２．３ｇを加え、−浅水素化する０反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、蒸発乾固すると淡黄色油状物質が得られ、それは１：１のエタノール：イソプロパノールで摩砕すると結晶化する。これをエタノールから再結晶すると純５（−）−３−アミノキヌクリジンが二塩酸塩として得られる。

（融点〉２８５℃）実施例３２且」ユエニ」−アミノキヌクリジン実施例２９〜３１の操作に従い、しかし実施例２９においてＲ（＋）−α−メチルベンジルアミンの代りにＳ　（−）−α−メチルベンジルアミンを用いるとＲ（＋）　−３−アミノキヌクリジンが得られる。

実施例３３実施例２９〜３２の操作に従って本発明の種々のアミンを分割することができる。

実施例３４２−クロロ−シス−５ａＳ、６，７，８，９．９ａＳ−ヘキサヒ′ロジベンゾフーンー４−カルボンＨｔ０１５０ｗｌ中のＳニトロソルブ（ｎｉｔｒｏｓｏｌｖｅ）　　４８．１　ｇのかくはん懸濁液に５％ＮａＯＨ溶液２０．５　ｇを加える。物質が曇り、黄色油状物質が分離する。混合物を塩化メチレン２Ｘ１０（ｌｄで抽出し、次いで後者をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濾過し、洗浄し、１発乾固する。次いでこれにメタノール６５０ｉｄ、次に２−クロロ−シス−５ａ、６，７，８．９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸６０ｇを加える。全固体が短時間で溶解して完全な溶液が得られ次に再沈澱する０次いで混合物を加熱還流するとそのとき固体が存在しない０次いでこれを冷却させ、室温で放置する。数時間後に分離する灰白色結晶性固体を濾過し、メタノール５ＯＮ！で洗浄し、乾燥する。

分割した酸塩（８８，１ｇ）にｌＮ−ＨＣｌ２５０−を加える。

生じた懸濁液を塩化メチレン（２５０ｍ）で抽出し、それをＩＮ−ＨＣｌ（２５０Ｍりで洗浄する。水溶液を再び塩化メチレン（１００ｍ）で抽出する。塩化メチレンを合わせてＮａｇＳＯ，上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固すると分割されたシス酸（−）が白色固体として得られる。シス酸をアセトニトリルから再結晶すると２−クロロ−シス−５ａＳ、６，７．８．９．９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸が得られる。（融点１５０〜１５４℃）実施例３５２−クロロ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒ′ロジベンゾフーンー４−カルボン実施例３４の操作に従い、ＲニトロソルブをＳニトロソルブの代りに用いると前記生成物が得られる。

実施例３６実施例３４および３５の操作に従い、しかし実施例２６からの２−クロロ−トランス−５ａ、６，７．８，９．９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸を用いると相応する２−クロロ−トランス−５ａＳ、６，７，８，９．９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸および２−クロロ−トランス −５ａＲ，６，７，８，９，９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸が製造される。

実施例３７２−クロロ−シス−５ａＳ、６，７，８．９．９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２゜２　オフ　ンー３　（Ｓ　　− イル　　カルボキサミ′２−クロｏ−シス−５ａＳ、６．７．８．９，９ａＳ− ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸５０．１９ｇのクロロホルム５０ｄ中の溶液を３５℃に加熱する。これに温度を３８〜４２℃に保って塩化チオニル４７ｇを加える。これを４２℃で２時間かくはんする。溶媒を真空下に除去する。

５０％Ｎａ０１１４２　ｇのメタノール８０献中の窒素雰囲気下の溶液を５−３ −アミノキヌクリジンニ塩酸塩５１ｇの９５％ＥＬ口１１１３０ｄ中のスラリーに加え、４０℃で１５分間混合する。これを濾過し、真空で蒸発乾固すると５− ３−アミノキヌクリジンが遊離塩基として得られる。

上に製造された酸塩化物をトルエン１００−中に溶解し、トルエン中の５−３− アミノキヌクリジンにすべてを窒素下に保って滴加する。反応混合物の温度は添加巾約２０〜２５℃に保たれる。

添加後混合物を４０℃に加熱し、トルエン２００−を加える。反応を混合物を室温で一夜放置し、その時間後ＩＮメタノール性Ｎａ０１１を塩基性になるまで加える。次いでこれを水３Ｘ５００−でｐＨ７に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、５ｍｌ真空および７０℃で蒸発乾固すると２−クロロ−シス−５ａＳ、　　６．　７．　８゜９．９ａＳ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−［Ｎ−（１ −アブビシクロ［２，２，２］オクタン−３（Ｓ）−イル）〕カルボキサミドが得られる。（融点２５６℃）実施例３８本発明の種々の化合物は所望出発物質を用いて前記のように製造できる。次のものは本発明により製造された代表的な化合物である。

２−クロロ−トランス−５ａ、６．７．８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−［Ｎ−（１−７ザビシクロ［２，２゜２〕オクタン−３−イル）〕〕カルボキサミド；２−クロローシス５ａ、６，７．８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３− イル）〕カルボキサミド；２−り００−シス−５ａＳ、６，７．８．９．９．ｍｓ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２゜２〕オクタン−３−イル）〕〕カルボキサミド；２−クロローシス５ａＲ１６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２゜２）オクタン−３−イル）〕カルざキサミド；２−クロロ−シス− ５ａ、６．Ｌ　　８．９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１ −アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３（Ｒ）−イル）〕〕カルボキサミド；２−クロロートランス５ａＳ、６．７，８，９．９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン−３−イル）〕〕カルボキサミド；２−クロロートランス５　ａ　Ｒ９Ｌ　　７，８．Ｌ　　９　ａ　Ｓ　−”キサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ〔２゜２．２〕オクタン−３−イル）〕〕カルボキサミド；２−クロローシス５ａ、６．７，８．９．９ａ−へキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３（Ｓ）−イル）〕カルボキサミド；および２−クロロ−シス−５ａ、６，７．８．９，９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２゜２〕オクタン−３（Ｓ）−イル）〕カルボキサミド。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物およびその薬学的に許容できる塩、式中、Ｒ１は水素、アミノまたはアルキルアミノ、ハロであり；Ｒ２は水素、ハロ、スルファミル、アルキルスルファミルまたはアルキルスルホニルであり；Ｒ′は水素またはアルキルであるか、あるいは近接Ｒ′基とともに二重結合を形成することができ；Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ である。２．式が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。３．式が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。４．式が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項２記載の化合物。Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項５記載の化合物。Ｒ１がアミノまたは低級アルキルアミノであり、Ｒ２が水素である、請求項５記載の化合物。８．Ｒ１が水素であり、Ｒ２がハロである、請求項５記載の化合物。９．Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がハロである、請求項５記載の化合物。１０．シス配置にある、請求項１記載の化合物。１１．トランス配置にある、請求項１記載の化合物。１２．１−アミノ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン −４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである、請求項７記載の化合物。１３．２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン −４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである、請求項８記載の化合物。１４．１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジペンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである、請求項９記載の化合物。１５．２−クロロ−シス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである、請求項８記載の化合物。１６．２−クロロ−シス−５ａＳ，６，７，８，９，９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３Ｓ−イル）カルボキサミドである、請求項１５記載の化合物。１７．２−クロロ−シス−５ａＳ，６，７，８，９，９ａＳ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２〕オクト−３Ｒ−イル）カルボキサミドである、請求項１５記載の化合物。１８．２−クロロ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３Ｓ−イル）カルボキサミドである、請求項１５記載の化合物。１９．２−クロロ−シス−５ａＲ，６，７，８，９，９ａＲ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３Ｒ−イル）カルボキサミドである、請求項１５記載の化合物。２０．２−クロロ−トランス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−（Ｎ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）カルボキサミドである、請求項８記載の化合物。２１．請求項１記載の式の化合物有効量を投与することを含むヒトおよび哺乳動物における胃障害の治療法。２２．請求項１記載の式の化合物有効量を投与することを含むヒトおよび哺乳動物における嘔吐の治療法。２３．活性成分が薬学的担体との混合物中の請求項１記載の化合物である薬学的組成物。２４．式▲数式、化学式、表等があります▼，の化合物、式中、Ｒ１は水素、アミノまたはアルキルアミノ、ハロであり；Ｒ２は水素、ハロ、スルファミル；アルキルスルファミルまたはアルキルスルホニルであり；Ｒ′は水素またはアルキルであるか、あるいは近接Ｒ′基とともに二重結合を形成することができ；Ｒ３はヒドロキシ、ハロ、アルコキシまたはアラルコキシであり、しかし、Ｒ′、Ｒ１およびＲ２は同時にすべて水素であることはない。２５．シス配置にある、請求項２４記載の化合物。２６．トランス配置にある、請求項２４記載の化合物。