DE69111816T2 - Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste. - Google Patents
Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Indolcarboxamidderivat der folgenden allgemeinen Formel [I]
- (worin R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, R² Wasserstoff, ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung hat eine antagonistische Wirkung für Serotonin und ist als erbrechenverhinderndes Mittel, als Gastrointestinalmotor-Aktivitätssteuerer, als Antimigränemittel, als antipsychotisches Mittel, Antiangstzustandsmittel und dergleichen verwendbar.
- Darüber hinaus hat die erfindungsgemäße Verbindung eine verbesserte Wirkung auf Defizite beim Lernen und Merken und ist deshalb zur Verwendung in der Behandlung vaskulärer Demenz und der Alzheimer-Erkrankung verwendbar. Zusätzlich ist die erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls als therapeutisches und prophylaktisches Mittel für die orthostatische Hypotonie und Bewußtlosigkeit nützlich.
- Serotonin (5-HT) ist ein im Tier- und Pflanzenreich weit verbreiteter Neurotransmitter und hat ein breites Spektrum physiologischer Wirkungen. Es wird allgemein angenommen, daß es drei Unterarten von Serotoninrezeptoren, nämlich 5-HT, 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3;, gibt. Hinsichtlich der Funktionen der 5-HT&sub3;-Rezeptoren sind die Förderung der Freisetzung von Transmittern (Noradrenalin, Acetylcholin) aus den Nerven, die Depolarisierung der sympathischen und parasympathischen Ganglions, die Reflex- Bradikardie und die Schmerzerzeugung bekannt. Jedoch ist noch vieles über die Funktionen der 5-HT&sub3;-Rezeptoren aufzuklären und die Mechanismen der erbrechenverhindernden und psychotropen Wirkungen ihrer Antagonisten sind bis heute nicht bewiesen. Von GR-38032F (Ondansetron), einem selektiven Antagonisten der 5-HT&sub3;-Rezeptoren, ist bekannt, daß er das mit der Verabreichung von Anti-Krebsmitteln verbundene Erbrechen beträchtlich verhindert und überdies ausgezeichnete anxiolytische und antipsychotische Wirkungen zeigt.
- Als Indolderivate mit einer azabicyclischen Gruppe sind bis jetzt eine Vielzahl von Verbindungen berichtet worden (e.g. JP- A-63-277622, JP-A-63-277623, JP-A-62-116580 und JP-A-61-212521 und JP-A-1-130899).
- Jedoch sind Indol-3-Carboxamidderivate mit einer Phenylgruppe in der 2-Stellung des Indolkerns weder in der Literatur noch in einem der vorstehend genannten Patente und Patentanmeldungen beschrieben oder beansprucht worden.
- Die EP-A-0 261 964 beschreibt 5-Hydroxytryptamin-Antagonisten, die Serotonin-antagonisten sind, und die einen zusätzlichen 2- Phenylsubstituenten aufweisen.
- Die EP-A-0 491 664 beschreibt 3,7-disubstituierte Indolderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen, die als Serotonin-antagonisten verwendet werden können.
- Die EP-A-0 512 350 beschreibt Indolderivate, die nützlich bei der Herstellung von pharmakologischen Zubereitungen sein können und die als Serotonin-antagonisten verwendet werden können.
- Aus der WO-A-90/14347 sind Indolcarboxamidderivate bekannt, die nützlich zur Behandlung von hemiplegischen Kopfschmerzen, mentalen Erkrankungen, Angstzuständen und als erbrechenverhinderndes Mittel nützlich sind.
- Untersuchungen wurden durchgeführt, um eine Verbindung zu erhalten, die alle bis jetzt bekannten Serotonin-antagonisten in Wirksamkeit, Sicherheit und Dauer ihrer Wirkung übertrifft.
- Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine neue Verbindung bereitzustellen, die eine serotoninantagonistische Wirkung hat.
- Erfindungemäß wird diese Aufgabe durch die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel [I] gelöst. Die erfindungsgemäße Verbindung ist nicht nur eine neue Verbindung, sondern hat auch ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen und eine niedere Toxizität, wie es nachfolgend beschrieben wird.
- Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel [I] ist das Niederalkyl R¹ vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek-Butyl. Das durch R² dargestellte Halogen kann Chlor, Fluor, Brom oder Iod sein und das Niederalkyl ist vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder sek-Butyl. Das durch R² dargestellte Niederalkoxy ist vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, b-Butoxy, Isobutoxy oder sek-Butoxy.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann z.B. durch das nachfolgende oder andere Verfahren hergestellt werden.
- in der R¹ und R² dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben.
- Eine Indol-3-carbonsäure [II] oder ihre reaktiven Derivate werden mit Chinuclidylamin [III] umgesetzt, um [I] zu synthetisieren.
- Diese Amidierungsreaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
- Z.B. kann ein Verfahren unter Verwendung eines reaktiven Derivates von [II], e.g. ein Säurehalogenid (e.g. Säurechlorid, Säurebromid, etc.), ein Niederalkylester oder ein Aktivester (e.g. p-Nitrophenylester, p-Nitrobenzylester, p-Chlorphenylester, 1-Hydroxybenzotriazolester, etc.) ein Imidazolid oder ein Mischsäureanhydrid (e.g. ein Mischanhydrid mit einem Niederalkylcarbonat, oder ein Mischsäureanhydrid mit einem Niederalkylphosphat), z.B. in einer geeigneten Weise durchgeführt werden, oder ein Verfahren zur Kondensierung von [II] mit [III] direkt mit Hilfe eines Kondensationsmittels.
- Unter Bezugnahme auf die Verwendung eines Säurehalogenids wird das Halogenid von [II] mit [III] in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, das bei der Reaktion bei -20ºC bis 30ºC inert ist, umgesetzt. Das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, beinhaltet u.a. Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Wasser, oder Mischungen solcher Lösungsmittel.
- Als Base können anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und tertiäre organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Tributylamin und Dimethylanilin verwendet werden.
- Die geeignete Umsetzungszeit, die mit den verwendeten unterschiedlichen Arten der Ausgangsmaterialen, Basen und Lösungsmittel variieren kann, beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 12 Stunden.
- Die Menge des verwendeten Säurehalgonids ist vorzugsweise 1 bis 1,2 Mol pro Mol [III] im Normalfall.
- Zur direkten Kondensation in Gegenwart eines Kondensationsmittels wird [II] mit [III] in Gegenwart eines Kondensationsmittels im allgemeinen in einem während der Reaktion bei -20ºC bis 80ºC inerten Lösungsmittel umgesetzt. Das Lösungsmittel kann dasselbe wie vorstehend genannt sein.
- Beispielhafte Kondensationsmittel sind Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, quaternäre Pyridiniumsalze wie 2-Chlor- N-methylpyridinium Jodid und 2-Methansulfonyloxy-N-methylpyridiniumiodid, Diphenylphosphorylazid und dergleichen.
- Die Ausgangsverbindung [II] kann gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema synthetisiert werden, obwohl Details in den Beispielen angegeben werden. Polyphosphorsäure Phosphorpentoxid Hydrolyse
- worin R¹ und R² die vorstehend genannte Bedeutung haben.
- Auf diese Weise wird 1-Alkyl-1-phenylhydrazin [IV] mit einem Benzylacetatderivat [V] in Essigsäure kondensiert, um ein Ethyl-3-phenyl-3-(N-alkyl-N-phenylhydrazono)-propionatderivat [VI] zu ergeben, welches anschließend der Ringschlußreaktion mit einer Mischung von Polyphosphorsäure und Phosphorpentoxid unterworfen wird, um ein Ethyl-2-phenyl-1-alkylindolcarboxylatderivat [VII] zu ergeben, welches abschließend zu [II] hydrolysiert wird.
- Es ist klar, daß die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom hat. Aus diesem Grund gibt es optische Isomere, nämlich R- und S-Formen, und diese jeweiligen optischen Isomere und ihre razemische Mischung sind ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Die optischen Isomere können aus der vorstehend erhaltenen razemischen Mischung durch optische Auflösung unter Verwendung ihrer Basizität, d.h. durch Verwendung einer optisch aktiven Säure (Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, 10-Campfersulfonsäure etc.) in an sich bekannter Weise erhalten werden, oder alternativ unter Verwendung einer zuvor hergestellten optisch aktiven Ausgangsverbindung [III].
- Die so hergestellte gewünschte Verbindung [I] kann als freie Base oder in Form eines Säureadditionssalzes durch in an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Konzentrierung, pH-Einstellung, Wiederverteilung, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie oder dergleichen.
- Beispielhaft für die vorstehend genannten Säureadditionssalze sind Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
- Wenn die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung als Arzneimittel einem Menschen oder Tieren verabreicht wird, kann sie wie sie ist oder als zuvor in eine pharmazeutisch formulierte Zusammensetzung, die 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90%, einer Verbindung in einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht- toxischen und inerten Exzipienten enthält, verabreicht werden.
- Der vorstehend erwähnte Exzipient kann ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder andere Hilfsformulierungen sein. Solch eine pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in der Einheitsdosisform verabreicht. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann intravenös, oral, in Geweben, topisch (transdermal etc.) oder rektal verabreicht werden. Sicherlich sollten hier für den jeweiligen Weg der Verabreichung geeignete Dosisformen verwendet werden. Insbesondere bevorzugt sind die orale oder intravenöse Verabreichung.
- Die als erbrechenverhinderndes Arzneimittel verabreichte Dosis sollte vorzugsweise gemäß dem Alter und Gewicht des Patienten und anderer Faktoren, dem Verabreichungsweg und Art und Schwere der Erkrankung eingestellt werden. Die im allgemeinen empfohlene Dosis für die orale Verabreichung an einen erwachsenen Menschen ist 0,1 bis 100 mg/Körper/Tag oder vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/Körper/Tag und für die intravenöse Verabreichung 0,001 bis 10 mg/Körper/Tag oder vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/Körper/Tag.
- Die erforderliche Dosis kann etwas weniger oder mehr sein, abhängig von den Individualfällen. Die Verabreichung kann auch unterteilt werden, so daß die Verabreichung 2- bis 4-mal pro Tag erfolgt.
- Für die orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Einheitsdosisformen wie Reinpulver, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Körnchen, Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Drops, Sublingualtabletten bereitgestellt werden.
- Reinpulver werden durch Zerkleinern der aktiven Substanz auf eine feine Größe hergestellt. Pulver werden durch Zerkleinern der aktiven Substanz auf eine feine Größe und Mischen des erhaltenen Reinpulvers mit einem pharmazeutischen Exzipienten, wie einem eßbaren Kohlenhydrat, z.B. Stärke, Mannitol, etc., welches gleichfalls zuvor zerkleinert worden ist, hergestellt. Falls nötig, können Duftstoffe bzw. Aromastoffe, Konservierungsmittel, Dipergiermittel, Parfümierungsmittel, etc., ebenfalls eingemischt werden.
- Kapseln können durch Zubereitung von Rein- oder formulierten Pulvern in der vorstehenden Weise, oder Körnchen in der nachfolgend beschriebenen Weise für Tabletten und anschließendem Einfüllen in Gelatine oder andere Kapselhüllen mit den Pulvern oder Körnchen hergestellt werden. Vor der Einfüllbearbeitung kann ein Schmiermittel oder Fluidisierungsmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol, der Pulvermischung oder den Körnchen zugesetzt werden. Eine Verbesserung in der Wirkung des verabreichten Arzneimittels kann durch Zugabe eines Desintegrators oder Lösungsvermittlers wie Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Natriumkreuzcarmelose, Natriumcarboxymethylstärke, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat erreicht werden.
- Weiche Kapseln können durch Suspendierung und Dipergierung eines feinverteilten Pulvers des Arzneimittels in einer Mischung aus Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerin und oberflächenaktiven Mitteln und Einpacken der Suspension in eine flexible Gelatineschale erhalten werden. Tabletten können durch Herstellen einer Pulvermischung mit Verwendung eines Exzipienten, Verarbeiten in Körnchen oder Schlacken und nach Zusatz eines Desintegrators oder Gleit- bzw. Schmiermittels und Druckformen der Mischung hergestellt werden. Die pulverige Mischung kann durch Mischen des pulverisierten Arzneimittels mit dem genannten Verdünnungsmittel oder der Base, mit oder ohne Zugabe eines Bindemittels (e.g. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, etc.), eines Lösungsverzögerers (e.g. Paraffin etc.), eines Reabsorptionsmittels (e.g. eines quaternären Salzes) oder eines Absorbenten (e.g. Bentonit, Kaolin, Dicalciumphophat, etc.) hergestellt werden. Die Pulvermischung kann durch Benässen mit einem Bindemittel, wie Sirup, Stärkepaste, Gummi arabicum, einer cellulosehaltigen oder polymeren Lösung granuliert werden, gefolgt durch Rühren der Mischung, Trocknen und Granulieren. Anstelle eines solchen Granulationsverfahrens kann die Mischung zuerst tablettiert werden und die erhaltene Schlacke von unvollkommener Form wird in Körnchen zerkleinert.
- Zu den gemäß vorstehender Beschreibung hergestellten Körnchen kann ein geeignetes Schmiermittel bzw. Gleitmittel wie Stearinsäure, Stearate, Talk oder Mineralöl zur Verhinderung der Interadhesion der individuellen Körnchen zugesetzt werden. Die so geschmierte bzw gefettete Mischung wird anschließend druckgeformt.
- Anstelle der Verarbeitung durch die vorstehenden Granulierungs- und Schlackenschritte kann das Arzneimittel mit einem freifließenden inerten Träger gefolgt durch direktes Druckformen gemischt werden. Es ist ebenfalls möglich, eine transparente oder transluzente Schutzbeschichtung aus einem hermetisch versiegelten Schellackfilm, einer Zucker- oder Polymerbeschichtung oder einer polierten Wachsbeschichtung anzuwenden.
- Andere orale Dosisformen, wie Lösungen, Sirupe und Elixire können auch in der Einheitsdosisform bereitgestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorherbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Lösen einer Verbindung in einem geeigneten aromatisierten wäßrigen Medium gelöst werden, während Elixire unter Verwendung eines nicht-toxischen alkoholischen Trägers hergestellt werden können. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nicht-toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel (e.g. ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitolester), Konservierungsmittel, Aromastoffe (e.g. Pfefferminzöl, Saccharin) und andere Mittel können ebenfalls, falls notwendig, zugesetzt werden.
- Falls nötig kann eine solche Einheitsdosisform für die orale Verabreichung mikroverkapselt sein. Die Dosiseinheit kann auch in ein Polymer, Wachs oder dergleichen für eine verlängerte Wirkung oder verzögerte Freisetzung beschichtet oder eingebettet sein.
- Für die Verabreichung in Gewebe können flüssige Einheitsdosisformen für die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, wie Lösungen und Supensionen, verwendet werden. Diese Zubereitungen können durch Suspendieren oder Lösen einer vorherbestimmten Menge der aktiven Verbindung in einem injizierbaren nicht-toxischen Flüssigvehikel, wie ein wäßriges oder öliges Medium, und Sterilisieren der erhaltenen Suspension oder Lösung hergestellt werden. Darüber hinaus können Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Emulgiermittel und dergleichen ebenfalls verwendet werden.
- Für die rektale Verabreichung können Suppositorien durch Lösung oder Suspendieren der Wirksubstanz in einer wasserlöslichen oder unlöslichen festen Base, wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, semisynthetisches öliges Fett (e.g. Witepsol ) oder einem höheren Ester (e.g. Myristylpalmitat) oder einer Mischung davon bereitgestellt werden.
- Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele näher erläutert.
- In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 18,7 g 60 % Natriumhydrid suspendiert und anschließend 39,4 g Diethylcarbonat zugesetzt. Anschließend wurden eine Lösung aus 25 g p-Methoxyacetophenon in 70 ml THF tropfweise unter Rückfluß zugesetzt und die Mischung während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung langsam in Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und mit Ethylactetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde unter reduziertem Druck destilliert, um 30,1 g der gewünschten Verbindung als blaß-gelbes Öl zu erhalten. Siedepunkt ( Sdp) 161 - 164ºC [400 Pa (3 mm Hg)]
- In 60 ml Essigsäure wurden 15 g Ethyl-p-methoxybenzoylacetat und 8,25 g 1-Methyl-1-phenylhydrazin gelöst und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um 21,8 g der gewünschten Verbindung als ein gelbes Öl zu erhalten.
- Zu 80 g einer 105%-igenPolyphosphorsäure wurden 27 g Phosphorpentoxid gegeben und die Mischung gerührt, wobei Hitze entwickelt wurde, um eine im wesentliche homogene Lösung zu ergeben. 9,25 g Ethyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-(N-methyl-N-phenylhydrazon)-propionat wurden hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Isopropylether gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen, wobei 3,7 g blaß-gelbe Kristalle erhalten wurden. Zu den Kristallen wurden 60 ml Methanol und 20 ml einer 10%-igen wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid gegeben und die Mischung während 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde anschließend konzentriert und Wasser zum Lösen dem Rückstand zugesetzt und mit Ethylacetat gewaschen, gefolgt von der Zugabe von konzentrierter Salzsäure. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration rückgewonnen, wobei 2,8 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Schmelzpunkt (Smp) 229 - 230,5ºC.
- Die nachfolgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben erhalten.
- 2-(2-Methoxyphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 205 - 206ºC
- 2-(2-Ethoxyphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 203 - 207ºC
- 2-(2-Chlorphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 200 - 202ºC
- 2-(3-Chlorphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 215,5 - 217ºC
- 2-(4-Chlorphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 218 - 220ºC
- 2-(2-Fluorphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 189 - 190ºC
- 2-(4-Fluorphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäure
- Smp 225 - 226ºC
- 2-(4-Isopropylphenyl)-1-methylindol-3-carbonsäaure
- 2-Phenyl-1-methylindol-3-carbonsäure
- In 400 ml Acetonitril wurden 25 g m-Chlorbenzoesäure suspendiert, und während die Suspension unter Eiskühlung gerührt wurde, wurden 39,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 27,0 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Stunden gerührt. Anschließend wurden 20,2 g 3-Aminochinuclidin zugegeben und die Mischung weiter unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur während 20 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen, und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gelöst und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde abgedampft, wobei 42,1 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden.
- In 60 ml Methanol wurden 23 g N-(3-Chinuclidinyl)-3-chlorbenzamid gelöst und anschließend eine Lösung aus D-(-)-Weinsäure (13 g) in 40 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde eisgekühlt und die erhaltenen Kristalle durch Filtration wiedergewonnen. Zu den Kristallen wurden 350 ml Methanol gegeben und die Mischung unter Rückfluß für eine gewisse Zeit gekocht. Nach Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt. Die vorstehende Arbeitsweise wurde zweimal wiederholt und die so erhaltenen Kristalle in Wasser gelöst und eine Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde mit ethanolischer Salzsäure in Aceton behandelt und das prezipitierte Hydrochlorid durch Filtration wiedergewonnen, wobei 11,4 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp 244 - 246ºC.
- [α]²&sup0;D = -16,5º (C=1, CH&sub3;OH)
- Zu 11,2 g (S)-(-)-N-(3-Aminochinuclidinyl)-3-chlorbenzamid hydrochlorid wurden 40 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die Mischung während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen, und das Filtrat konzentriert und getrocknet. Zu dem Rückstand wurde Ethanol gegeben und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen, wobei 6,9 g (S)-(-)-3-Aminochinuclidin-dihydrochlorid erhalten wurden. Smp nicht niedriger als 260ºC.
- [α]²&sup0;D = -24,5º (C=1, H&sub2;O)
- Die so erhaltenen Kristalle wurden in Wasser gelöst und eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 3,2 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp 118 - 121ºC.
- In 80 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 1,0 g 2-Phenyl-1- methylindol-3-carbonsäure gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 0,90 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 0,67 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat zugegeben.
- Nach 2-stündigem Rühren wurden 0,50 g 3-Aminochinuclidin zugegeben und die Mischung während weiterer 2 Stunden unter Eiskühlung und bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen, und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Das erhaltene blaß-gelbe Öl wurde in Aceton gelöst und in das Hydrochlorid durch Zugabe von 10% HCl in Ethanol umgewandelt. Ether wurde zugesetzt, um es zu kristallisieren. Die Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen und aus einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Ether umkristallisiert, wobei 1,6 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp 269 - 217ºC.
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 69,77; H, 6,62; N, 10,61
- Gefunden (%): C, 69,40; H, 6,91; N, 10,61
- In 14 ml DMF wurden 1,50 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1-methylindol-3- carbonsäure suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren 1,21 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide und 0,90 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat zugegeben.
- Nach 2-stündigem Rühren wurden 0,68 g (S)-(-)-3-Aminochinuclidin zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt und anschließend bei Raumtemperatur während 20 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde gefiltert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen, das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft und der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumhydroxid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter verringertem Druck abgedampft. Die erhaltenen blaß-gelben Kristalle wurden in Aceton gelöst, anschließend 10% HCl in Ethanol zugesetzt, um das Hydrochlorid zu ergeben. Ether wurde zum Kristallisieren zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen und aus einem Mischlösungsmittel aus Chloroform und Ether umkristallisiert, wobei 1,5 g der gewünschten Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurden. Smp 155 - 158ºC.
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; HCl)
- Berechnet: (%): C, 67,67; H, 6,63; N, 9,86
- Gefunden: (%): C, 67,35; H, 6,78; N, 9,53
- [α]²&sup0;D = -13,2º (C=1, H&sub2;O)
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
- Smp 259,5 - 261ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 69,77; H, 6,62; N, 10,61
- Gefunden (%): C, 69,40; H, 6,73; N, 10,42
- [α]²&sup0;D = -15,57º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 250 - 252ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; HCl)
- Berechnet (%): C, 67,67; H, 6,63; N, 9,86
- Gefunden (%): C, 67,40; H, 6,73; N, 9,70
- Smp 214 - 216ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 71,30; H, 7,36; N, 9,59
- Gefunden (%): C, 71,01; H, 7,50; N, 9,40
- Smp 240 - 243ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 64,19; H, 5,86; N, 9,76
- Gefunden (%): C, 63,92; H, 5,64; N, 9,83
- Smp 210 - 212ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 64,19; H, 5,86; N, 9,76
- Gefunden (%): C, 64,31; H, 5,93; N, 9,52
- [α]²&sup0;D = -5,71º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 275ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; HCl)
- Berechnet (%): C, 67,67; H, 6,63; N, 9,86
- Gefunden (%): C, 67,37; H, 6,75; N, 9,50
- Smp 275,5 - 277ºC
- Elementaranalyse ((C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 66,74; H, 6,09; N, 10,15
- Gefunden (%): C, 66,57; H, 6,26; N, 10,16
- Smp 197 - 199ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 64,19; H, 5,86; N, 9,76
- Gefunden (%): C, 64,41; H, 5,63; N, 9,58
- Smp 242 - 243ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub2; HCl)
- Berechnet (%): C, 67,67; H, 6,63; N, 9,86
- Gefunden (%): C, 67,30; H, 6,38; N, 9,79
- [α]²&sup0;D = -17,5º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 194 - 196ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 64,19; H, 5,86; N, 9,76
- Gefunden (%): C, 64,38; H, 5,62; N, 9,83
- [α]²&sup0;D = -24,5º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 215ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O HCl)
- Berechnet (%): C, 66,74; H, 6,09; N, 10,15
- Gefunden (%): C, 66,41; H, 6,40; N, 9,80
- [α]²&sup0;D = -24,92º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 220ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O HCL)
- Berechnet (%): C, 64,19; H, 5,86; N, 9,76
- Gefunden (%): C, 63,90; H, 6,01; N, 9,50
- [α]²&sup0;D = -16,46º (C=1, H&sub2;O)
- Smp 220ºC
- Elementaranalyse (C&sub2;&sub5;H2&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl)
- Berechnet (%): C, 68,40; H, 6,66; N, 9,57
- Gefunden (%): C, 68,01; H, 6,96; N, 9,30
- [α]²&sup0;D = -15,39º (C=1, CH&sub3;OH)
- Gemäß der folgenden Formel wurden 1 ml einer injizierbaren Lösung durch anerkannte pharmazeutische Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 8 1 mg
- Natriumchlorid 9 mg
- Wasser für die Injektion q. s.
- Gemäß der folgenden Formel wurden 1 ml einer injizierbaren Lösung durch anerkannte pharmazeutische Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 8 1 mg
- Glukose 48 mg
- Natriumdihydrogenposphat 1,25 mg
- Natriummonohydrogenphosphat 0,18 mg
- Wasser für die Injektion q. s.
- Gemäß der nachfolgenden Formel wurden 1 ml einer injizierbaren Lösung durch anerkannte pharmazeutische Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 10 1 mg
- Glucose 48 mg
- Natriumdihydrogenphosphat 1,25 mg
- Natriummonohydrogenphosphat 0,18 mg
- Wasser für die Injektion q. s.
- Gemäß der nachfolgenden Formel wurden 1 ml einer injizierbaren Lösung durch anerkannte pharmazeutische Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 8 1 mg
- Sorbitol 48 mg
- Benzylalkohol 20 mg
- Natriumdihydrogenphosphat 2,5 mg
- Natriummonohydrogenphosphat 0,36 mg
- Wasser für die Injektion q. s.
- Gemäß der nachfolgenden Formel wurden 1 ml einer injizierbaren Lösung durch anerkannte pharmazeutische Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 10 1 mg
- Sorbitol 48 mg
- Benzylalkohol 20 mg
- Natriumdihydrogenphosphat 2,5 mg
- Natriummonohydrogenphosphat 0,36 mg
- Wasser für die Injektion q. s.
- Gemäß der nachfolgenden Formel wurde eine Tablette gemäß anerkannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 11 3 mg
- Lactose 58 mg
- Maisstärke 30 mg
- kristalline Cellulose 20 mg
- Hydroxypropylcellulose 7 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Gemäß der nachfolgenden Formel wurde eine Tablette gemäß anerkannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt.
- Verbindung gemäß Beispiel 12 3 mg
- Lactose 58 mg
- Maisstärke 30 mg
- kristalline Cellulose 20 mg
- Hydroxypropylcellulose 7 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, die die Nützlichkeit der repräsentativen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung zeigen, sind nachfolgend angegeben.
- Die Wirkung der Testverbindung auf den serotonininduzierte Abnahme der Herztätigkeit (Bezold-Jarisch-Reflex) wurde bei männlichen 6-8 Wochen alten Ratten unter Bezug auf das Verfahren von Richardson at al. (Richardson, B.P., Engel, G., Donatsch, P. and Stadle, P.A.: Identification of serotonin-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs; Nature 316, 126-131 (1985)) untersucht. Dem unter Urethananästhesie sich auf dem Rücken befindlichen Tier wurden 0,1 mg/kg Serotonin intravenös vor und 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung der Testverbindung verabreicht und die Änderungen des Herzschlages aufgezeichnet. Mit der durch die Verabreichung von Serotonin vor der Verabreichung der Testverbindung als 100% angenommenen Prozentabnahme im Herzschlag wurde die Dosis der Testverbindung, welche die Antwort zu 50% inhibiert,als ED&sub5;&sub0; bezeichnet. Der ED&sub5;&sub0;-Wert wurde durch die Methode der kleinsten Quadrate berechnet. Tabelle 1 Serotonininduzierte Inhibierung des Bezold-Jarisch-Reflexes (Ratten) Testverbindung (Beispiel Nr.)
- Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, war der ED&sub5;&sub0;-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung 0,30 ug/kg oder weniger, was darauf hinweist, daß es eine sehr starke inhibierende Wirkung auf den Bezold-Jarisch-Reflex ausübt. Die Verbindungen zeigten eine verlängerte und erheblich stärkere Wirkung als die Kontrollarzneimittel. Daher wurde daraus geschlossen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine potente 5-HT&sub3;-Antagonistenwirkung haben.
- Das Experiment wurde unter Bezug auf das Verfahren von Cohen et al. (Cohen, M.L., Bloomquist, W., Gidda, J.S. und Lacefie, W: Comparison of the 5-HT&sub3; receptor antagonist properties of ICS- 205-930, GR38032F und Zacopride; J. Pharmacol. Exp. Ther. 248, 197-201 (1989)) durchgeführt. In diesem Experiment wurden Beagles jeden Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg verwendet. 2 mg/kg Cisplatin wurden intravenös verabreicht und die Tiere wurden auf Übelkeit und Erbrechen über die nachfolgenden 6 Stunden beobachtet. Die Testverbindungen wurden 5 Minuten vor der Verabreichung von Cisplatin intravenös verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Inhibierung des Cisplatin-induzierten Erbrechens Testverbindung (Beispiel-Nr.) Dosis (mg/kg) Erbrechens-Häufigkeit Latenz zum Erbrechen Kontrollgruppe *: p< 0,05 **: p< 0,01 (Dunnett's-Methode) a/b = Zahl der erbrechenden Tiere/Zahl der verwendeten Tiere
- Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, verringert die erfindungsgemäße Verbindung bei Dosen von 0,001-0,03 mg/kg die Frequenz des Cisplatin-induzierten Erbrechens und verlängert die Latenzzeit zu der Zeit des Beginns des Erbrechens.
- Das Experiment wurde in Gruppen von 10 Ratten durchgeführt. Zum Studium der intraperitonealen Verabreichung wurde die Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und verabreicht und 15 Minuten später 0,3 mg/kg Scopolamin intraperitoneal verabreicht. Bei der Oral-Verabreichungs-Studie wurde die Testverbindung in 0,5% Methylcellulose-(MC)-Lösung suspendiert und verabreicht und 30 Minuten später wurden 0,3 mg/kg Scopolamin intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten nach der Scopolaminverabreichung wurden Trainingssitzungen für einen "Step-Through-Type Passive Avoidance Learning Task" ausgeführt und 24 Stunden nach diesem Training wurden die Testsitzungen begonnen.
- Die Latenz des "Step-Through" in den Testsitzungen wurde bis zu einem Maximum von 300 Sekunden bestimmt und die Latenz wurde geschätzt als ein Grad des Lernens und des Erinnerns. Für den Test signifikanter Unterschiede zu der Kontrollgruppe wurde der Kruscall-Wallis-Test und der Fisher-Test verwendet.
- Die Kontrollgruppe erhielt eine physiologische Kochsalz- oder MC-Lösung. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben. Tabelle 3 Verbessernde Wirkung auf Defizite beim Lernen und Erinnerungsvermögen (Ratten, intraperitonial) Testverbindung Dosis (ug/kg) Latenz (sek) Kontrolle Beispiel **: p< 0,01 Tabelle 4 Ameliorative Wirkung auf Defizite beim Lernen und Erinnerungsvermögen (Ratten, oral) Testverbindung Dosis (mg/kg) Latenz (sek) Kontrolle Beispiel *: p< 0,05
- Wie in den Tabellen 3 und 4 gezeigt, verbessert die erfindungsgemäße Verbindung die Scopolamin-induzierten Defizite des Lernens und Erinnerungsvermögens.
- Der Muscarin-M&sub1;-Rezeptorbindungsassay wurde gemäß dem Verfahren von Watson und Yamamura [Life Sci. 32; 3001-3011 (1983)] durchgeführt. Dabei wurden aus dem Rattengehirn präparierte Rezeptormembranen mit 1 nM [³H]Pirenzepin in 10 mM Na/K-Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 25 ºC während 60 Minuten inkubiert. Als ein Ersetzer wurde 1 uM Atropin verwendet. Die Bindungsaffinität des Muscarin-M&sub1;-Rezeptors wurde als die Konzentration des Arzneimittels ausgedrückt, die erforderlich war, um 50% des gebundenen [³H)Pirenzepins (IC&sub5;&sub0;), wie in Tabelle 5 gezeigt, zu ersetzen. Tabelle 5 Wirkung auf die Muscarin-M&sub1;-Rezeptoren Testverbindung Beispiel Carbachol
- Wie in Tabelle 5 gezeigt, verhindert die erfindungsgemäße Verbindung die [³H]Pirenzepin-Bindung. Die Wirkung war zwei- bis zehnfach so hoch wie die von Carbachol.
- Unter Urethan- und α-Chloralose-Anästhesie wurden Ratten in Rückenlage fixiert und eine Polyethylen-Kanüle in jede der femoralen Arterien und Venen eingebracht. Der Blutdruck wurde durch die in die Arterie eingebrachte Kanüle durch einen in Höhe des Rattenherzes plazierten Druckmeßwandlers bestimmt. Jedes Tier wurde dem raschen Kippen aus der horizontalen Position über einen Winkel von 60º mit dem Kopf aufwärts und einer 1 Minute späteren Rückkehrbewegung zu der horizontalen Position in 5-minütigen Intervallen unterworfen. Das Kippen wurde dreimal wiederholt und nach Bestätigung, daß eine unbeständige hypotensive Antwort stetig erhalten wurde, wurde das Arzneimittel intravenös verabreicht.
- Die erfindungsgemäße Verbindung im Dosisbereich von 0,01 bis 1 mg/kg verhinderte die kippinduzierte Hypotonie.
- 6 Wochen alte männliche Mäuse wurden verwendet. Die Testverbindung wurde intraperitoneal verabreicht und die Tiere auf Mortalität über einen Zeitraum von 48 Stunden beobachtet. Die mit den gleichen repräsentativen Verbindungen erhaltenen Ergebnissen sind in der Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Akute Toxizität (Mäuse) Testverbindung (Beispiel Nr.) Dosis (mg/kg) (Zahl toter Tiere/Zahl der verwendeten Tiere)
- Aus Tabelle 6 ist offensichtlich, daß keine der Testverbindungen bei 50 mg/kg den Tod verursacht. Die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindung ist daher offensichtlich klar.
- Bei der erfindungsgemäßen Verbindung wurde gefunden, daß sie eine nichtnachlassende und außerordentlich starke Serotonin- antagonistische Wirkung zeigt, wobei ausgezeichnete erbrechen- verhindernde Wirkungen erzeugt werden. Überdies ist sie nur sehr niedrig an Toxizität. Aus diesem Grund hat die Verbindung einen breiten Sicherheitsspielraum.
- Da sehr nützliche Wirkungen in den bekannten Arzneimitteln und ein breiter Sicherheitsbereich nicht gefunden werden konnten, kann die Verbindung zur Inhibierung der mit Antikrebsarzneimitteln verbundenen Übelkeit und Erbrechen verwendet werden. Zusätzlich kann die Verbindung aufgrund ihrer Serotonin- antagonistischen Wirkung sicher als ein Verdauungstraktbereich- Aktivitätsregulator, antipsychotisches oder Antiangstmittel verwendet werden.
- Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße Verbindung sicher als ein Demenzmittel und therapeutisches und prophylaktisches Arzneimittel für orthostatische Hypotonie und Bewußtlosigkeit verwendet werden.
Claims (2)
1. Indolcarboxamidderivat der folgenden allgemeinen Formel
[I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
(worin R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, R² Wasserstoff, ein Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl
oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist).
2. Serotonin-Antagonist-Zusammensetzung, enthaltend die in
Anspruch 1 beanspruchte Verbindung als aktiven Inhaltsstoff.
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