DE68924545T2

DE68924545T2 - Verwendung von Chinolizin- und Chinolizinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Info

Publication number: DE68924545T2
Application number: DE68924545T
Authority: DE
Inventors: Hsien C Cheng; John R Fozard; Maurice W Gittos; Francis P Miller; Paul Moser; Michael G Palfreyman; Stephen M Sorensen
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Inc
Priority date: 1988-02-23
Filing date: 1989-01-11
Publication date: 1996-03-21
Anticipated expiration: 2009-01-12
Also published as: KR890013018A; DK80989D0; AU3021489A; IE72504B1; EP0329932B1; EP0329932A2; ATE129153T1; IE890564L; GR3018299T3; EP0329932A3; DK80989A; AU624115B2; DE68924545D1; ES2080727T3; JPH02288880A; DK175643B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Chinolizin- und Chinolizinon-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Glaukom, und zum Stimulieren der Magenmotilität. Die Erfindung betrifft ferner bestimmte neue Derivate vom Chinolizin und Chinolizinon, welche für die vorstehend angegebenen Zwecke nützlich sind und welche auch nützlich sind bei der Behandlung von Migräne und der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist festgestellt worden, daß bei einem Patienten, der dies benötigt, Angst, Glaukom und Psychose behandelt werden können und daß die Magenmotilität stimuliert werden kann durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: Formel I
worin A H&sub2;, O, (H)(OH), (OH)&sub2; oder N-OH bedeutet; B H&sub2;, (H)(CH&sub3;), (H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) oder CH&sub2; bedeutet, worin R&sub3; und R&sub4; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen oder zu Tetramethylen, Pentamethylen oder -CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;- verbunden sind; R&sub1; oder
bedeutet, worin Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl- oder C&sub1;-&sub3;-Alkoxyrest bedeuten; R ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)amino-, (C&sub1;.&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet; R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)rest bedeutet; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Cyano- oder -CONH&sub2;-gruppe bedeutet; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet; die gewellte Linie darauf hinweist, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann;
und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze der vorstehend genannten Verbindungen.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel (Formel I), worin
wie vorstehend definiert sind, werden in EP-A-266730 beschrieben. Es ist von ihnen bekannt, daß sie bei der Behandlung von Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen nützlich sind.
Eine neue Gruppe von Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen folgender Formel: Formel II
worin R&sub1;' oder
bedeutet und A, B, R&sub9;, und R&sub1;&sub0; wie vorstehend definiert sind.
Beispiele für die vorstehend als C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bezeichneten Gruppen sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und die Butylgruppe. Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und die Butoxygruppe. Das vorstehend als Halogenatom bezeichnete Atom kann ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom sein. Wenn die gewellte Linie in der allgemeinen Strukturformel in eine gerade Linie umgewandelt ist, weist dies darauf hin, daß die Konfiguration der Verbindung endo ist. Solche endo-Verbindungen können auch als trans bezeichnet werden. Desgleichen können exo-Verbindungen auch als cis bezeichnet werden. Jedes beliebige Hydrat der vorliegenden Verbindungen gilt als Äquivalent für die Verbindungen selbst und dies würde Verbindungen einschließen, in welchen die Carbonylgruppe (d.h., A bedeutet O) als (OH)&sub2; existiert.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist die, worin der Ester in der endo-Konfiguration an den polycyclischen Ring gebunden ist. Eine weiterhin bevorzugte Gruppe ist die mit der endo-Konfiguration, worin A =O und =(OH)&sub2; bedeutet. In einer noch weiterhin bevorzugten Gruppe bedeutet B zusätzlich =H&sub2;.
Die vorstehend genannten pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können nichttoxische Salze mit geeigneten Säuren sein, wie solche mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie organische Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glycol-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-, 2-Acetyloxybenzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure; oder organische Sulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfon-, Ethansulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, 4-Toluolsulfon- oder 2-Naphthalensulfonsäure. Quartäre Ammoniumsalze werden mit Alkylhalogeniden wie Methylchlorid, Methylbromid oder Ethylbromid erzeugt; oder mit Schwefelsäureestern wie Methyl-4-toluolsulfonat oder Methyl-2-naphthalensulfonat.
Einige spezielle Beispiele für Verbindungen, die die vorliegende Erfindung umfaßt sind die folgenden:
endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
exo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethoxybenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(4-Aminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(4-Dimethylaminobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H- chinolizin
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)octahydro-2,6-methano-2H- chinolizin
endo-8-(5-Cyano-3-indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-4- methyl-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro-4-(diethylaminomethyl)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-3-hydroxyimino-2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin
endo-8-(2-Methyl-I-isoindolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(2-Pyrrolidinylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-2,6-methanooctahydro-2H- chinolizin-3-ol
endo-Hexahydro-8-(1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(3-indazolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Umsetzung eines Alkohols oder eines reaktiven Derivates desselben, wobei besagter Alkohol die Formel:
aufweist, worin A' O oder H&sub2; bedeutet, mit einem reaktiven Äquivalent einer Saure der Formel:
R&sub1;COOH
worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Mit einem reaktiven Äquivalent der Säure ist das korrespondierende Säurechlorid oder -bromid oder das korrespondierende Glyoxylylchlorid oder -bromid oder das Carbonsäureimidazol, das durch die Umsetzung des entsprechenden Säurehalogenides mit N,N-Carbonyldiimidazol erhalten wurde; oder irgendein gleichartiges Säurederivat, welches den einfachen Carbonsäureester durch Umsetzung mit einem Alkohol oder mit einem reaktiven Derivat eines Alkohols ergibt, gemeint. Genauer gesagt, ist die -OH-Gruppe in dem Alkohol äquatorial (exo), dann kann er mit dem entsprechenden Carbonsäureimidazol, das durch die Umsetzung des Säurehalogenides mit N,N-Carbonyldiimidazol erhalten wurde, umgesetzt werden. Alternativ dazu kann die Säure durch Standardverfahren (d.h. Thionylchlorid) in das Säurechlorid überführt werden und dann mit dem Alkohol oder einem Alkalimetallsalz des Alkohols, wie dem Lithiumsalz, das durch Umsetzung von Lithiumhydrid mit dem Alkohol in Tetrahydrofuran erhalten wurde, umgesetzt werden.
Ist die -OH-Gruppe im Ausgangsalkohol axial (endo), kann er auch durch die Umsetzung mit dem entsprechenden Säurechlorid oder -bromid in den korrespondierenden Ester überführt werden, wenn die Reaktion in Anwesenheit eines Äquivalentes einer tertiären Base, wie 4-Dimethyl-aminopyridin, in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie Xylol, durchgeführt wird. In diesem Fall ist es jedoch notwendig, 24-84 Stunden lang auf eine Temperatur von 140ºC oder darüber zu erwärmen, so daß das Verfahren bei der Verwendung von Säurehalogeniden, die unter den genannten Bedingungen nicht stabil sind, nicht geeignet ist. Deshalb war es notwendig, eine andere Möglichkeit für die Herstellung solcher Verbindungen zu nutzen. Bei diesem Verfahren wird ein entsprechendes Säurechlorid oder -bromid oder ein Glyoxylylchlorid oder -bromid in einem Nitroparaffinlösungsmittel mit einer Lösung eines supersauren Salzes des Alkohols und einer äquivalenten Menge eines Schwermetallsalzes derselben Supersäure umgesetzt. Das Glyoxylylchlorid kann bei dem Verfahren wie angegeben verwendet werden, da es unter den angewendeten Bedingungen leicht decarbonyliert. Die Reaktion selbst kann über einen Zeitraum von 1-24 Stunden in einem Temperaturbereich von -80ºC bis Umgebungstemperatur (etwa 23ºC) durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Supersäuren mit M = H sind MBF&sub4;, MAsF&sub6;, MSbF&sub6;, MPF&sub6;, MTaF&sub6; oder MNbF&sub6;, Beispiele für geeignete Schwermetalle (M) sind Silber und Thallium. Beispiele für Nitroparaffinlösungsmittel sind Nitromethan, Nitroethan, 1-Nitropropan und 2-Nitropropan.
Enthält der Rest R&sub1; eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, wird er für gewöhnlich während der vorstehenden Reaktion mit einer Benzylgruppe, die gewöhnlich zum Schutz eines sekundären Amins verwendet wird, und einer Benzyloxycarbonylgruppe, die zum Schutz eines primären Amins verwendet wird, geschützt. In beiden Fällen wird die Schutzgruppe mit herköinmlichen Verfahren aus dem Produkt entfernt, zum Beispiel durch Hydrierung mit Wasserstoff und einem Palladiumkatalysator.
Die Überführung solcher Verbindungen in denen A O bedeutet und deren Herstellung nachstehend beschrieben wird, in andere unterschiedlich verbrückte Derivate der vorliegenden Erfindung, kann auf verschiedenen Wegen durch standardverfahren erfolgen. So kann der Ketonrest in dem polycyclischen System unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrides (Natrium oder Kalium) in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol zum korrespondierenden Alkohol reduziert werden.
Der Ketonrest kann auch in einem Zweistufenverfahren vollständig bis zur Methylengruppe reduziert werden. Im ersten Schritt wird das Keton mit einem Ethylendithiol oder einem Trimethylendithiol in Anwesenheit einer starken Säure, wie Salzsäure oder BF&sub3; zum korrespondierenden Dithioketal umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Nitromethan oder Essigsäure durchgeführt. Das Dithioketal wird dann mit Hydrazin in Anwesenheit von Raney-Nickel in einem niederen Alkanol als Lösungsmittel, wie Propan-2-ol, bei erhöhten Temperaturen (60-100ºC) reduziert. Das gleiche Verfahren kann angewendet werden, um den ursprünglichen Ausgangsalkohol, Hexahydro-8-hydroxy- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on zu 8-Hydroxy-2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin zu reduzieren, welches seinerseits, wie vorher beschrieben, mit Säurederivaten zu den korrespondierenden Estern umgesetzt werden kann.
Verbindungen, die andere Reste B enthalten (d.h. Aminomethyl-, Methylen- oder Methylgruppen), können durch eine Mannich-Reaktion unter Verwendung von Formaldehyd und eines sekundären Amins, wie Dimethylamin, Diethylamin, Piperidin oder Pyrrolidin, aus Produkten erhalten werden, in welchen A O und B H&sub2; bedeuten. Diese Reaktion liefert die korrespondierende Aminomethylverbindung und wenn B eine Dimethylaminomethylgruppe bedeutet, wird die Aminoeinheit durch Erhitzen auf 90-110ºC in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, entfernt, um die korrespondierende Methylenverbindung (B bedeutet =CH&sub2;) zu erhalten. Diese exocyclische Methylenverbindung kann mit Standardverfahren isoliert und durch Hydrierung zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff und Platinoxid in eine Methylgruppe transformiert werden.
Um solche Verbindungen zu erhalten, in welchen A eine Hydroxyiminogruppe (N-OH) bedeutet, kann das vorstehend erwähnte Keton mit Hydroxylammoniumchlorid nach Standardverfahren umgesetzt werden.
Der in dem vorstehenden Verfahren als Reaktant verwendete Alkohol kann aus bekannten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-3-cyclopenten- 1-carboxylaten durch ein Mehrschrittverfahren erhalten werden. Speziell wird die Doppelbindung in dem angeführten Cyclopenten unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid in Anwesenheit eines Osmiumtetroxidkatalysators zu einem 1,2-Diol oxidiert. Das Diol wird dann unter Verwendung von Natriummetaperiodat zum korrespondierenden Dialdehyd gespalten. Eine Robinson-Schöpf-Cyclisierung des Dialdehyds mit einem niederen Alkylglycinester und Acetondicarbonsäure, vorzugsweise bei pH-Wert 4, liefert ein Pseudopelletierin-Derivat des folgenden Typs:
Der Ketonrest wird unter Verwendung von Natriumborhydrid zu einem Alkohol reduziert und das Produkt wird mit Dihydropyran umgesetzt, um die -OH-Gruppe als einen Tetrahydropyranylether zu schützen. Eine Dieckmann-Cyclisierung des Diesters unter Verwendung einer starken Base (z.B. Kaliumtert-butoxid) und anschließende wässrige Säurehydrolyse und Decarboxylierung liefert den gewünschten Alkohol. Die resultierenden Alkohole können in zwei Konformationen vorhanden sein - axial und äquatorial. Das durch das vorstehende Verfahren erhaltene Hauptprodukt ist der axiale Alkohol und er kann durch Auskristallisieren des Camphersulfonates oder des Tetrafluoroborates von seinem äquatorialen Isomeren getrennt werden.
Die Verbindungen, die durch Formel I wiedergegeben werden, sind 5-HT-M-Rezeptor-Antagonisten. Dem Fachmann ist der 5-HT-M-Rezeptor auch als 5HT-&sub3;-Rezeptor bekannt. Die Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von Angst, Glaucom und Psychose und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür. Die Verbindungen sind auch nützlich zur Steigerung der Magenmotilität und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür.
Die Wirksamkeit der Verbindungen gegen 5-HT kann durch die Bestimmung ihrer pA&sub2;-Werte im isolierten Kaninchenherz beurteilt werden, wie von J.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol. 59 (1979), 195-210 beschrieben. In dem beschriebenen Verfahren wird die Molarität des Antagonisten bestimmt, welche die Wirkungen der doppelten ED&sub5;&sub0; des 5-HT zu der ED&sub5;&sub0; in Abwesenheit des Antagonisten herabsetzt. Der pA&sub2;-Wert ist der negative Logarithmus besagter Molaritäten. Allgemein gesagt, je höher der pA&sub2;-Wert, desto wirksamer ist die Verbindung. Wurden die vorliegenden Verbindungen auf diese Weise getestet, so zeigten sie im allgemeinen pA&sub2;-Werte im Bereich von etwa 8-10.
Die Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen 5-HT kann in vivo durch die Messung der Wirkung der Verbindungen auf den Von Bezold-Jarisch-Reflex, verursacht durch 5-HT, das der Ratte intravenös injiziert wurde, beurteilt werden (siehe A.S. Paintal, Physiol. Rev. 53 (1973), 159-227; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326 (1984), 36-44). Die vorübergehende Verlangsamung der Herztätigkeit entsteht durch eine erhöhte afferente Vaguserregung, die durch die Stimulierung der afferenten sensorischen Fasern in und um das Herz mit 5-HT entsteht. Beim Testen gegen den Von Bezold- Jarisch-Reflex, verursacht durch 5-HT, unterdrückten die Verbindungen endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)-hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid und endo- Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on-hydrochlorid die Reaktion dosisabhängig bei Dosierungen von 0.01-0.1 mg/kg, intravenös verabreicht, oder 0.25-1 mg/kg, oral verabreicht.
Die vorliegenden Verbindungen scheinen in ihrer Wirkung gegen den 5-HT-M-Rezeptor sehr selektiv zu sein. Ihre Leistungsfähigkeit gegen andere 5-HT-Rezeptoren und andere Spasmogene, insbesondere Carbachol, Phenylephrin, Histamin und Calcium, ist bekanntermaßen wenigstens drei Größenordnungen geringer als die gegen 5-HT-M-Rezeptoren.
Wie in dieser Anmeldung verwendet:
a) bezeichnet der Ausdruck "Magenmotilität" die Geschwindigkeit, mit welcher der Magen seinen Inhalt in den Zwölffingerdarm entleert.
b) bezeichnet der Begriff "Glaukom" eine Gruppe von Augenerkrankungen, die durch eine Erhöhung des Augeninnendruckes charakterisiert sind, der krankhafte Veränderungen der Sehnervenpapilla und typische Ausfälle des Gesichtsfeldes hervorruft.
c) bezeichnet der Begriff "Augeninnendruck" den Druck innerhalb des Augapfels.
d) bezeichnet der Begriff "Angst" einen Zustand, in welchem der Patient Furcht, Besorgnis, Unsicherheit usw. durchlebt, und der von körperlichen Anzeichen, wie beschleunigter Herzfrequenz, Zittern, Schwitzen usw. begleitet sein kann.
e) bezeichnet der Begriff "Psychose" einen Zustand, in dem der Patient, z.B. ein Mensch, eine schwere Geistesstörung organischen und/oder emotionalen Ursprungs durchlebt, die durch Störung der Persönlichkeit und Verlust des Realitätssinnes, oft verbunden mit Wahnvorstellungen, Halluzinationen oder Illusionen charakterisiert ist, wie zum Beispiel Schizophrenie oder Manie.
f) umfaßt der Begriff "Behandlung" die Fähigkeit, die Krankheit des Patienten entweder abzuschwächen oder Linderung zu verschaffen.
g) sind mit dem Begriff "Patient" warmblütige Tiere, wie Säugetiere, zum Beispiel Hunde, Ratten, Mäuse, Katzen, Meerschweine, Pferde, Rinder, Schafe und Primaten, einschließlich Menschen, gemeint.
Die Verbindungen der Formel I zeigen die pharmakologische Wirkung der Steigerung der Motilität des oberen Magen-Darm- Traktes. Das heißt, die Verbindungen erhöhen die Geschwindigkeit, mit welcher der Magen seinen Inhalt in den Zwölffingerdarm entleert.
Deshalb sind die Verbindungen bei der Behandlung von Magenstauung nützlich. Als Magenstauung bezeichnet man einen Zustand, in dem das Vermögen des Magens, seinen Inhalt in den Zwölffingerdarm zu entleeren, beeinträchtigt ist. Dies verursacht typischerweise Unbehagen bei dem Patienten.
Die Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Magen-Speiseröhren-Rückfluß. Als Magen-Speiseröhren- Rückfluß bezeichnet man einen Zustand, bei dem kleine Mengen Magensaft in den unteren Teil der Speiseröhre zurückfließen. Der saure Magensaft reizt die Schleimhaut der Speiseröhre, was dem Patienten Schmerz und Unbehagen verursacht.
Die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um den vorstehend beschriebenen Effekt der Stimulierung der Magenmotilität zu erzielen, variiert mit der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Art der Verabreichung, dem Ernst des Zustandes des Patienten, dem Vorhandensein anderer Grundkrankheitszustände und anderer medikamentöser Behandlungen, die gleichzeitig bei dem Patienten erfolgen. Im allgemeinen wird ein Patient jedoch auf einen Dosierungsbereich von 0.01-10 mg/kg/Tag reagieren.
Ein Verfahren, um zu demonstrieren, daß die Verbindungen der Formel I die Magenmotilität steigern, ist das folgende Versuchsprotokoll. Männliche Mäuse sollten, bevor sie in dem Versuch verwendet werden, über Nacht nüchtern bleiben. Einer Gruppe der Mäuse sollte physiologische Kochsalzlösung intraperitoneal verabreicht werden, und der anderen Gruppe sollte eine Verbindung der Formel I, wie zum Beispiel endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on, mit einer Dosis von 5 mg/kg intraperitoneal mit Kochsalzlösung als Träger verabreicht werden.
Eine Stunde nach der Verabreichung entweder des Medikamentes oder der Kontroll-Kochsalzlösung sollten den Mäusen intragastritisch mit Hilfe einer Nahrungssonde 0.3 ml einer Suspension gegeben werden, die 10% w/v Aktivkohle und 5% w/v Tragantgummi enthält. 15 Minuten später sollten die Tiere getötet werden.
Die Mägen sollten chirurgisch entfernt und gewogen werden. Die Inhalte sollten aus dem Magen ausgewaschen werden und dann sollten die Mägen zurückgewogen werden. Dann sollten die Gruppen verglichen werden hinsichtlich der Gewichtsänderung des Magens nach dem Waschen, als Indikator für die Geschwindigkeit der Magenentleerung.
Wie vorstehend angemerkt, sind die Verbindungen auch als Antipsychotika nützlich. Die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um den antipsychotischen, therapeutischen Effekt zu erzielen, variiert mit der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Heftigkeit der Krankheit des Patienten, dem Vorhandensein anderer Krankheitszustände und der Art der Verabreichung. Im allgemeinen reagiert die Psychose des Patienten auf die Verbindung bei einem Dosierungsbereich von 0.01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosierung.
Die Verbindungen der Formel I sind keine Dopamin-Antagonisten. Deshalb werden Patienten, denen eine dieser Verbindungen verabreicht wird, die zahlreichen Nebenwirkungen, die typischerweise mit den Neuroleptika, die z.Zt. erhältlich sind, wie Chlorbromazin, Haloperidol, Fluphenazin usw., verbunden sind, nicht erfahren.
Eine Art und Weise, die antipsychotische Wirkung dieser Verbindungen zu demonstrieren, ist ihre Fähigkeit, die Hyperaktivität zu blockieren, welche gewöhnlich die intraaccumbens-Verabreichung von Amphetaminen bei Ratten begleitet. Das folgende Versuchsprotokoll kann dazu verwendet werden, diese Wirkung zu demonstrieren.
Diese pharmakologische Wirkung wird indirekt gemessen. Dies wird durch das Messen der Wirkung erreicht, welche die Verbindung auf das Vermögen einer Ratte hat, einen Elektroschock zu vermeiden, den zu vermeiden sie vorher gelernt hat. Anfangs sollte die Ratte in eine Testkammer gesetzt werden, welche der Ratte einen Elektroschock in einer bestimmten Frequenz geben kann, zum Beispiel einmal alle 20 Sekunden. Die Testkammer sollte es auch ermöglichen, die Frequenz zu verringern, mit der die Elektroschocks erteilt werden, wenn die Ratte das richtige Meidverhalten zeigt, wie das Bewegen von einer Seite der Kammer zur anderen. Die Ratte sollte wiederholt und nach einem regulären Grundprinzip dieser Testkammer ausgesetzt werden, bis sie gelernt hat, konsequent das Verhalten anzunehmen, welches die Antwort verzögert. Nachdem sie dieses Verhalten erlernt hat, ist sie für weitere Versuche geeignet.
Eine zweiseitige Kanüle sollte in den Nucleus accumbens gemäß folgendem Verfahren implantiert werden. Die Ratte sollte anästhesiert und in ein stereotaktisches Gerät eingebettet werden. Ein kleines Loch wird bei den Koordinaten A1.5, L1.4¹ (relativ zum Bregma) zweiseitig durch den Schädel gebohrt und ein weiteres Loch wird in der Nähe für eine kleine Maschinenschraube gebohrt. Eine Injektionsnadel Nr. 20 wird stereotaktisch so plaziert, daß sie 1 mm über dem Nucleus (V6.0, Hirnoberfläche)¹ endet. Um die Kanüle an der Ankerschraube zu befestigen kann Zahnacrylkleber verwendet werden, und als Stöpsel für jede Kanüle kann ein Injektionsstift Nr. 25 verwendet werden.
Wenigstens sieben Tage nach dem chirurgischen Eingriff sollte die Ratte dem elektrischen Reiz in der Testkammer ausgesetzt werden, um festzustellen, daß sie noch das Verhalten annimmt, welches die Frequenz verzögert, mit welcher die Schocks verabreicht werden. Ratten, die dieses Meidverhalten zeigen, sind für die Verwendung in den Vergleichsversuchen geeignet.
Der Ratte sollte Amphetamin (10 ug/Seite) intra-accumbent verabreicht werden, abhängig vom Elektroschock in der Testkammer und der aufgezeichneten Vermeidungsrate. G. Paxino und L. Watson, "The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates", 2. Ausg., Acaderaic Press, (1986)
Danach kann der Ratte die Testverbindung (0,25 ng/Seite) durch die intra-accumbente Kanüle verabreicht werden. Dreißig Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung sollte der Ratte intra-accumbent Amphetamin (10 ug/Seite) verabreicht werden, abhängig vom Elektroschock in der Testkammer und ihrer aufgezeichneten Vermeidungsrate.
Ratten, denen nur Amphetamin verabreicht wurde, werden eine erhöhte Vermeidungsrate zeigen. Ratten, denen sowohl Amphetamin, als auch eine Verbindung der Formel I, wie zum Beispiel endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on, verabreicht wurden, werden nicht diese erhöhte Vermeidungsrate zeigen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind pharmakologisch wirksam bei der Herabsetzung der Augeninnendrucke. Daher sind diese Verbindungen nützlich bei der Behandlung des Glaukoms.
Die Verbindungen können durch ophthalmische Verabreichungsarten, wie zum Beispiel Augentropfen, Augensalben und Augenscheiben verabreicht werden. Die Augentropfen der vorliegenden Erfindung sollten 0.1 bis 10% w/w einer der Verbindungen der Formel I enthalten. Typischerweise wird sie in einer abgepufferten, isotonischen Lösung aufgelöst, die antimikrobielle Konservierungsmittel enthält. Die Augensalben werden im allgemeinen auch 0,1 bis 10% w/w einer der Verbindungen der Formel I enthalten, gemischt mit einem geeigneten Grundstoff, wie zum Beispiel Rohvaseline und medizinischem Öl, zusammen mit antimikrobiellen Konservierungsmitteln. Die Augenscheiben werden typischerweise so aufgebaut sein, daß sie einen Kern des aktiven Bestandteils enthalten, der von einer Polymermatrix, wie zum Beispiel einem hydrophoben Ethylen-vinylacetatcopolymer, umgeben ist. Bestimmte Verfahren zur Kombinierung dieser Verabreichungsarten wie auch geeignete ophthalmische pharmazeutische Träger sind auf dem Fachgebiet bekannt. REMINGTON PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16. Ausg. Mack Publishing Co. (1980).
Typischerweise werden die Augentropfen oder Augensalben 1 bis 4 mal täglich verabreicht. Die Augenscheiben werden wöchentlich verabreicht.
Wenn erwünscht, können Verbindungen der Formel I systematisch verabreicht werden, um Augeninnendrücke zu senken. Die Menge, die erforderlich ist, um diese augendrucksenkende Wirkung als Ergebnis der systematischen Verabreichung zu erzielen, variiert mit der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Art der Verabreichung, der Fortgeschrittenheit des Glaukoms des Patienten, dem Vorhandensein anderer Grundkrankheitszustände bei dem Patienten und anderer medikamentöser Behandlungen, die gleichzeitig bei dem Patienten erfolgen. Im allgemeinen wird das Glaukom des Patienten bei systematischer Verabreichung jedoch auf einen Dosierungsbereich von 0.01-10 mg/kg/Tag reagieren.
Die Verbindungen der Formel I sind nützlich bei der Behandlung von Angst, das bedeutet Abschwächung oder Linderung von Besorgnis, Furcht, Unsicherheit usw., die Patienten, die unter Angst leiden gewöhnlich durchmachen, und auch Abschwächung oder Linderung der physiologischen Veränderungen, die mit Angst verbunden sind, wie beschleunigte Herzfrequenz, Zittern, Schwitzen usw..
Die Verbindungen der Formel I haben einen signifikanten Vorteil gegenüber den angstlösenden Mitteln, die z.Zt. für Kliniker erhältlich sind, wie Chlordiazepoxid, Diazepam und andere Benzodiazepine. Die Benzodiazepine verursachen in dem Dosierungsbereich, der gewöhnlich bei der Behandlung von Angst angewendet wird, gewöhnlich eine Dämpfung und Schwächung der Motorik.
Die Verbindungen der Formel I haben diesen Nachteil nicht. Sie haben einen großen Dosierungsbereich, in dem sie angstlösend wirken, ohne eine Dämpfung und Schwächung der Motorik zu verursachen.
Die Menge der Verbindung, die erforderlich ist, um die vorstehend beschriebene angstlösende Wirkung zu erzielen, variiert mit der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Art der Verabreichung, der Heftigkeit der Angstzustände des Patienten, dem Vorhandensein anderer Grundkrankheitszustände bei dem Patienten und anderer medikamentöser Behandlungen, die gleichzeitig bei dem Patienten erfolgen. Im allgemeinen wird der Angstzustand des Patienten jedoch auf einen Dosierungsbereich von 0.01-10 mg/kg/Tag reagieren.
Die neuen Verbindungen der Formel II sind außerdem nützlich bei der Behandlung von Schmerzen, besonders Migräne, vaskulären Kopfschmerzen, Cluster-headache und Trigeminusneuralgie. Sie sind auch nützlich bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, wie sie bei der Behandlung mit krebschemotherapeutischen Mitteln auftreten.
In der Vergangenheit sind akute Migräneattacken mit peripheren Vasokonstriktoren, wie Ergotamin, zusammen mit Coffein verabreicht, und Dihydroergotamin; fiebersenkenden Schmerzmitteln wie Acetylsalicylsäure oder p-Acetylaminophenol; und/oder erbrechenhemmenden Mitteln, wie Cyclizin, Metoclopramin und Thiethylperazin, behandelt worden. Es ist auch berichtet worden (J.B. Hughes, Med. J. Aust. 2 17 (1977), 580), daß bei akuten Migräneattacken eine langsame intravenöse Injektion von Metoclopramin (10 mg) unmittelbar Abhilfe schafft.
Es wird angenommen, daß 5-Hydroxytryptamin (5-HT) die natürlich vorkommende Substanz ist, die höchstwahrscheinlich eine Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt. Erhöhte Anteile von 5-HT und des Stoffwechselproduktes 5-Hydroxyindolessigsäure werden während der meisten Attacken mit dem Urin ausgeschieden. Ferner fällt die 5-HT-Konzentration im Blutplasma und in den Blutblättchen beim Ausbruch einer Attacke schnell ab und bleibt niedrig, während die Kopfschmerzen anhalten. Darüberhinaus sind Migräneattacken bei bestimmten Patienten eindeutig mit Perioden von Blutblättchenmangel in Verbindung gebracht worden. Es ist vorgeschlagen worden, Verbindungen, welche die Wirkung des 5-HT blockieren, für die symptomatische Behandlung von Migräne zu nutzen (J.R. Fozard, International Headache Congress 1980, Bericht in Advances in Neurologie 33 Raven Press New York, 1982).
Die bekannten migräneprophylaktischen Medikamente, Methysergid, Propranolol, Amitriptylin und Chlorpromazin haben sehr unterschiedliche pharmakologische Wirkungen, aber alle sind bei der für die Migräneprophylaxe klinisch üblichen Dosis 5-HT-D-Rezeptor-Antagonisten. Metoclopramid ist ein wirksamer 5-HT-M-Rezeptor-Antagonist und es ist vorgeschlagen worden (J.R. Fozard, vorstehend), daß eine Blockierung des M-Rezeptors, der sich an afferenten sensorischen Neuronen befindet, bei akuten Migräneattacken symptomatische Erleichterung bringt.
Die Wirksamkeit von (-)-Cocain und anderen verwandten Verbindungen, einschließlich Pseudotropylbenzoat (d.h. Benzoylpseudotropin) und 3,5-Dichlorbenzoyltropin als 5-HT- Rezeptor-Antagonisten ist dargestellt worden (J.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol. 59 (1979), 195-210; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326 (1984), 36-44). Die für Metoclopramid, Pseudotropylbenzoat, (-)-Norcocain und Benzoyltropin angegebenen pa&sub2;-Werte sind 7.2, 7.0, 7.7 bzw. 7.2, während der mit dem gleichen Verfahren bestimmte pA&sub2;-Wert für 3,5-Dichlorbenzoyltropin 9.3 ist (J.R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol. 49 (1978), 109-112; J.R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326 (1984), 36-44). In einem klinischen Doppelblindversuch erwies sich 3,5-Dichlorbenzoyltropin als wirksame Behandlung bei akuten Migräneattacken (C. Loisy et al., Cephalalgia. 5 (1985), 79-82). Eine weitere Reihe von Tropinestern, mit pA&sub2;-Werten für die Blockierung der 5-HT-M-Rezeptoren zwischen 7.7 und 13.6 wurden von Richardson et al., Nature 316 (1985), 26-131 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel II der vorliegenden Erfindung blockieren die M-Rezeptoren für 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an afferenten sensorischen Neuronen, von denen bestimmte für die Schmerzübertragung verantwortlich sind. Wie vorstehend erläutert, scheint die Blockierung solcher M-Rezeptoren ein Mechanismus zu sein, womit die Symptome der Migräne abgeschwächt werden. Demzufolge sind die Verbindungen bei der Behandlung von Migräne nützlich, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die ausreichend sind, um besagte M-Rezeptoren wirksam zu blockieren.
Außerdem sind Verbindungen, die 5-HT-M-Rezeptoren blockieren, einschließlich Metoclopramid, 3,5-Dichlorbenzoyltropin und (α-Tropanyl)-1H-indol-3-Carbonsäureester, sehr wirksam beim Verhindern von Übelkeit und Erbrechen, hervorgerufen durch krebschemotherapeutische Mittel in einem tierexperimentellen Modell (W.D. Miner et al., Brit. J. Pharmacol. 88 (1986), 374f; W.D. Miner und G.J. Sanger, Brit. J. Pharmacol. 88 (1986), 497-499; B. Costall et al., Neuropharmacology 25 (1986), 959-961). Es wird angenommen, daß ein durch cytotoxische Medikamente verursachtes Erbrechen einen 5-HT-M-Rezeptor-Mechanismus bedingt (W.D. Miner und G.J. Sanger, Brit. J. Pharmacol. 88 (1986), 497-499). Dementsprechend sind die Verbindungen der Formel II nützlich für die Behandlung von durch cytotoxische Medikamente verursachtem Erbrechen, wenn sie in Mengen verabreicht werden, die ausreichend sind, um besagte M-Rezeptoren wirksam zu blockieren.
Der Dosierungsbereich, bei welchem die Verbindungen der Formel II ihre migränehemmende und erbrechenhemmende Wirkung zeigen, variiert in Abhängigkeit von der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem Patienten, der Art der Verabreichung, dem Ernst des Zustandes des Patienten, dem Vorhandensein anderer Grundkrankheitszustände bei dem Patienten und anderer medikamentöser Behandlungen, die gleichzeitig bei dem Patienten erfolgen. Im allgemeinen wird der Zustand des Patienten jedoch auf einen Dosierungsbereich von 0.01-10 mg/kg/Tag reagieren.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedene Art und Weise verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Typischerweise werden die Verbindungen entweder oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär) verabreicht. Sie können auch als Zäpfchen verabreicht werden. Wie vorstehend erwähnt, können auch Augenpräparate verwendet werden, wenn ein Glaukom zu behandeln ist.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen in feste oder flüssige Zübereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pudern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Einheiten der festen Verabreichungsform können Kapseln des gewöhnlichen Gelatinetypes sein, die zum Beispiel oberflächenaktive Substanzen, Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Sucrose und Getreidestärke enthalten oder sie können Präparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe sein. In einer anderen Form können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Sucrose und Getreidestärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie Akazia, Getreidestärke oder Gelatine, Aufschlußmitteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Präparate werden durch Auflösen des Wirkstoffes in einem wässrigen oder nichtwässrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, welches auch aus dem Fachgebiet bekannte Suspensionmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten kann, hergestellt.
Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger aufgelöst werden und entweder als Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle. Der pharmazeutische Träger kann außerdem aus dem Fachgebiet bekannte Konservierungsmittel, Puffer usw. enthalten.
Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Erläuterung der Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, angeführt. Sie sollten jedoch in keiner Weise als Begrenzung des Bereiches der vorliegenden Erfindung angesehen werden.

BEISPIEL 1

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 160 g Diethylmalonat in 1,5 l trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0ºC langsam 30 g Lithiumhydrid zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat (2 Stunden), wurden-143 g cis-1,4-Dichlor-2-buten langsam zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 72 Stunden wurde das Gemisch mit einem Gemisch von Ether und Hexan (1:4) verdünnt und in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die Destillation ergab Diethyl- 3-cyclopenten-1,1-dicarboxylat Kp. 70-80ºC (0,1 mmHg), welches einen geringen Anteil (ca. 10%) an Diethyl-2-vinylcyclopropan-1,1-dicarboxylat enthielt.
Der vorstehend erhaltene verunreinigte Cyclopentendiester (148,5 g) wurde zu einer Lösung von 118 g Natriumhydroxid in-1333 ml 80%-igem Ethanol zugegeben und die Lösung unter Rühren über Nacht auf 60-70ºC erwärmt. Das Ethanol wurde abgedampft und der Rückstand mit einer eiskalten Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (107 ml) in Wasser (274 ml) behandelt. Die Extraktion des Säuregemischs mit Ether (3 x 400 ml) und nachfolgendes Abdampfen der getrockneten Etherextrakte gab einen Rückstand der Disäure, welcher durch einstündiges Erhitzen im Ölbad auf 170-180ºC zur Monosäure decarboxyliert wurde. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert und gab rohe 3-Cyclopenten-1-carbonsäure, Kp. 68- 73ºC (1 mmHg), welche ein wenig γ-Vinyl-γ-butyrolacton enthielt. Eine Lösung von 98 g Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert, um das γ-Vinyl-γ-butyrolacton zu entfernen. Das Ansäuern der wässerigen Lösung und die Extraktion mit Ether ergab reine 3-Cyclopenten-1-carbonsäure.

BEISPIEL 2

Ein Gemisch aus 52 g 3-Cyclopenten-1-carbonsäure und einem Überschuß Thionylchlorid wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß Thionylchlorid wurde abgedampft und der Rückstand destilliert, um 3-Cyclopenten- 1-carbonylchlorid, Kp. 52-58ºC, zu erhalten.
Das vorstehend erhaltene Säurechlorid wurde langsam unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 32 g Pyridin in 150 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt, das Ethanol abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Ether behandelt. Die Etherphase wurde abgetrennt, einige mal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Ethers blieb ein Rückstand von Ethyl-3-cyclopenten-1-carboxylat, Kp. 62,5-66ºC (14 mmHg) zurück.

BEISPIEL 3

Man ließ eine Lösung, die 84,6 g N-Methylmorpholin-N- oxid, 1 g Osmiumtetroxid, 230 ml Wasser und 115 ml Aceton enthielt, 30 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren. Unter Rühren wurde zu diesem Gemisch sehr langsam, über mindestens 8 Stunden, eine Lösung von 80 g Ethyl-3-cyclopenten-1-carboxylat in 115 ml Aceton zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren für 2 Stunden auf 50ºC erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen (bestätigt durch dünnschichtchromatographische Untersuchung unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 70/30). Natriumbisulfit (ca. 10 g) wurde zugegeben, für weitere 15 Minuten gerührt und das Gemisch durch Kieselgur filtriert. Der pH-Wert des Filtrates wurde durch Zugabe von 12 N Schwefelsäure (37 ml) auf 7 eingestellt, das Aceton abgedampft, der pH-Wert der zurückbleibenden Lösung mit 12 N Schwefelsäure (13 ml) auf 2 eingestellt und die Lösung mit Ethylacetat (4 x 250 ml) extrahiert. Das Abdampfen der getrockneten Ethylacetatlösung ergab 4-Ethoxycarbonyl- 1,2-cyclopentandiol.

BEISPIEL 4

Eine Lösung von 85,4 g Natriumperiodat in 500 ml Wasser wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 69 g 4-Ethoxycarbonyl-1,2-cyclopentandiol in 690 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktion war exotherm und Kühlen war erforderlich. Nach 2 Stunden wurde ein Niederschlag von Natriumiodat abfiltriert und die Lösung durch Entfernen des größten Teils des Tetrahydrofurans bei Raumtemperatur konzentriert. Die erhaltene wässerige Lösung enthielt den gewünschten β-Ethoxy-carbonylglutaraldehyd und wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet.
Unter Rühren wurden zu einer Suspension von 400 g Kaliumhydrogenphthalat in 800 ml Wasser nacheinander zugegeben: eine Lösung von 80 g Acetondicarbonsäure in 1200 ml Wasser, eine Lösung von 80 g Glycinethylesterhydrochlorid in 400 ml Wasser, und zuletzt die vorstehend erhaltene β-Ethoxy-carbonylglutaraldehyd-Lösung. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen Kohlendioxid entstand. Das Gemisch wurde durch Zugabe eines Überschusses von wässerigem Kaliumcarbonat basisch gestellt und einigemal mit Ethylacetat extrahiert. Das Abdampfen der getrockneten Ethylacetatextrakte ergab einen Sirup, der vorwiegend aus 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-on bestand.

BEISPIEL 5

Natriumborhydrid (17 g) wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 87,6 g 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-on in 750 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Ethanol abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser behandelt. Salzsäure (2 M) wurde zugegeben bis das Gemisch sauer war und diese saure Lösung wurde sofort durch Zugabe von gesättigter Kaliumcarbonatlösung basisch gestellt. Die Extraktion mit Ethylacetat und das Abdampfen des getrockneten Extrakts ergab einen Sirup, welcher vorwiegend aus 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ol bestand. Der Sirup kann durch Säulenchromatographie mit Silica und Elution mit Hexan/Ethylacetat 30/70 gereinigt werden.

BEISPIEL 6

Eine Lösung von 26,1 g rohem 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo-[3.3.1]nonan-3-ol in 250 ml Methylenchlorid wurde mit einem Äquivalent Methansulfonsäure (8,42 g) behandelt. Die Methylenchloridlösung wurde auf etwa 35 ml konzentriert, 9,5 ml Dihydropyran wurden zusammen mit einem Tropfen Methansulfonsäure zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch in eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung gegossen und das Produkt durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt.
Das Abdampfen der getrockneten Ethylacetatextrakte ergab einen Sirup, der vorwiegend aus dem Tetrahydropyranylether von 7-Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo- [3.3.1]nonan-3-ol bestand. Dieser kann durch Säulenchromatographie mit Silica und Elution mit Hexan/Ethylacetat 20/80, Rf 0,7, gereinigt werden.

BEISPIEL 7

Eine Lösung von 34 g des Tetrahydropyranylethers von 7- Ethoxycarbonyl-9-(ethoxycarbonylmethyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-ol in 800 ml wasserfreiem Toluol wurde mit 19 g Kalium-tert-butoxid behandelt und das Gemisch unter Rühren 2 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Zum gekühlten Gemisch wurde wasserfreie Ameisensäure (7,85 g) zugegeben, das Kaliumformiat wurde abfiltriert, die Toluollösung wurde abgedampft und ergab einen Sirup. Der Sirup wurde mit 300 ml 5 N Salzsäure behandelt und das Gemisch über Nacht unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das gekühlte Gemisch wurde durch eine Extraktion mit Methylenchlorid gereinigt und die wässerige saure Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in ein wenig Wasser gelöst und die Lösung mit einem großen Überschuß gesättigter Kaliumcarbonatlösung behandelt. Die Extraktion des erhaltenen Gemisches mit Ethylacetat und das Eindampfen der getrockneten Ethylacetatlösung ergab endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on als ein Öl, welches beim Stehenlassen auskristallisierte. Die Base wurde durch ein Äquvalent Camphersulfonsäure in Ethanol in ihr Camphersulfonsäuresalz, Fp. 178ºC, überführt.

BEISPIEL 8

Ein Gemisch von 1,8 g endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on, Tetrafluoroborsäure (0,88 g; 60%-ige wässerige Lösung) und 20 ml Ethanol wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit 50 ml wasserfreiem Toluol behandelt und das Gemisch erneut eingedampft. Unter Rühren wurde eine Suspension des wasserfreien Rückstandes in 50 ml wasserfreiem Nitroethan bei -78ºC mit 1,94 g wasserfreiem Silbertetrafluoroborat behandelt und eine Lösung von 1,7 g 3,5-Dimethylbenzoylchlorid in 20 ml wasserfreiem Nitroethan wurde langsam zugegeben. Die Temperatur des gerührten Reaktionsgemisches wurde 1,5 Stunden lang bei -78ºC gehalten und dann ließ man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Triethylamin (1 g) wurde zugegeben, die Lösung filtriert und das Nitroethan abgedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 20 ml Wasser wurde mit einem Überschuß einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt und das freigewordene Öl durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt. Die Ethylacetatlösung wurde einigemal mit Wasser gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand war endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on und dieser wurde mit Methylenchlorid und etherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, um Kristalle des Hydrochloridsalzes, welche bei etwa 291ºC schmelzen, zu erhalten.

BEISPIEL 9

Wird das Verfahren von Beispiel 8 mit endo-Hexahydro- 8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on und dem entsprechenden Säurechlorid wiederholt, wurden die korrespondierenden, nachstehend aufgeführten Ester gebildet. Wie benötigt wurden die Säurechloride aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Standardverfahren, wie zum Beispiel durch Verwendung von Thionylchlorid, erhalten. Um den Ester in das korrespondierende Säuresalz umzuwandeln, wurde er mit der entsprechenden Säure umgesetzt, wobei die jeweils gewünschten wechselnden Lösungsmittel verwendet wurden.
endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on-methansulfonat, welches bei etwa 278ºC schmilzt
endo-8-(3-Benzofurancarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Benzo[b]thiophencarbonyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(1-Benzyl-1H-indol-3-ylcarbonyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(1-methyl-1H-indol-3-ylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(4-Brom-2-furylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(5-phenyl-2-furylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Chlor-2-thienylcarbonyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(5-methyl-2-thienylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-Hexahydro-8-(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyloxy)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(³-Chlor-4-nitrobenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3-Chlor-4-dimethylaminobenzoyloxy)hexahydro-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dichlorbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(3,5-Dimethoxybenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on
endo-8-(2,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on

BEISPIEL 10

Unter Rühren wurde Oxalylchlorid (0,76 ml) bei 0ºC langsam zu einer Lösung von 1 g 5-Methylindol in 20 ml wasser freiem Ether zugegeben. Der Niederschlag, welcher gebildet wurde, wurde abfiltriert, bei 80ºC getrocknet und ergab 5-Methyl-3-indolylglyoxylylchlorid.
Unter Rühren wurde eine Lösung von 205 mg wasserfreiem Silbertetrafluoroborat in 10 ml wasserfreiem Nitroethan mit einer Lösung von 282,5 mg endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-tetrafluoroborat (erhalten durch Umsetzung des freien Amins mit einem Äquivalent von Tetrafluoroborsäure) in 10 ml wasserfreiem Nitroethan bei Raumtemperatur behandelt. Eine Lösung von 233 mg 5-Methyl-3- indolylglyoxylylchlorid in 10 ml wasserfreiem Nitroethan wurde langsam zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (101 mg) wurde zugegeben, die Lösung filtriert und das Nitroethan abgedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 15 ml Wasser wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumcarbonat behandelt und das freigesetzte Öl durch Extraktion mit Ethylacetat abgetrennt. Die Ethylacetatlösung wurde einigemal mit Wasser gewaschen, bevor sie über Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und etherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, der Feststoff wurde abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert und ergab endo-Hexahydro-8-(5-methyl-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid.
Wurde das vorstehende Verfahren mit dem entsprechenden substituierten Indol anstelle des 5-Methylindols wiederholt, wurden folgende Verbindungen erhalten:
endo-Hexahydro-8-(5-chlor-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 317-320ºC (unter Zersetzung) schmilzt
endo-Hexahydro-8-(5-cyano-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 304-305ºC (unter Zersetzung) schmilzt
endo-Hexahydro-8-(5-methoxy-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei etwa 303ºC (unter Zersetzung) schmilzt
endo-Hexahydro-8-(5-methoxy-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 251ºC schmilzt
endo-Hexahydro-8-(6-methyl-3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-oxalat, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 340-342ºC schmilzt
Auf dieselbe Art und Weise werden auch endo-Hexahydro-8- (5-carbamoyl-3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on und endo-Hexahydro-8-(5-hydroxy-3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on erhalten. Im letzteren Fall ist der Ausgangsstoff 5-Benzylindol und das Ausgangsprodukt wird durch Reduktion nach Standardverfahren entbenzyliert.

BEISPIEL 11

Dimethylamin (40%-ige Lösung in Wasser, 0,68 g) und Formaldehyd (30%-ige Lösung in Wasser, 0,49 g) wurden nacheinander zu einer Lösung von 1,25 g endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on in einem Gemisch von 4 ml Ethanol und 2 ml Wasser gegeben. Unter Rühren wurde das Gemisch 16 Stunden lang auf 70-75ºC erhitzt und konzentriert. Toluol (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei 110ºC abgedampft.
Eine Lösung des Rückstandes [welcher endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-4-methylen-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on enthielt] in 30 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 0,2 g Platinoxid (Adams-Katalysator) hydriert. In einer Stunde wurde ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Ethanol abgedampft und der Rückstand mit einem Äquivalent Tetrafluoroborsäure in Wasser behandelt. Das Eindampfen der wässerigen Lösung ergab einen kristallinen Rückstand, welcher aus Ethanol umkristallisiert wurde und endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-4-methyl- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-tetrafluoroborat ergab, das bei ungefähr 270-275ºC schmilzt.

BEISPIEL 12

Eine Lösung von endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on (1,42 g) in Ethanol (5 ml) wurde mit Tetrafluoroborsäure (0,64 g, 60%-ige wässerige Lösung) behandelt, das Gemisch abgedampft und ergab endo- 8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on-tetrafluoroborat (1,8 g).
Unter Rühren wurde eine Suspension des vorstehenden Salzes (1,8 g) in wasserfreiem Nitroethan (30 ml) mit Propan- 1,3-dithiol (3 ml) und Bortrifluoridetherat (3 Tropfen) behandelt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Nitroethan wurde durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit Ether verrieben. Das feste Produkt wurde abfiltriert, einigemal mit Ether gewaschen, mit Wasser (25 ml), gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung (3 ml) und Ether (50 ml) behandelt. Die Etherlösung wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgedampft und ergab das Propandithioketalderivat, Fp. 226-229ºC (1,6 g).
Unter Rühren wurde Hydrazinhydrat (3 ml) während einer Stunde tropfenweise zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung des vorstehenden Dithioketals (0,5 g) in Isopropanol (20 ml) in der Anwesenheit von Raney-Nickel (6 g, vorhergehend dreimal mit Isopropanol gewaschen) gegeben. Das Kochen unter Rückfluß wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt, die heiße Lösung durch ein Doppelsuperphosphat filtriert, der Nickel einigemal mit heißem Isopropanol gewaschen und die vereinigten Filtrate abgedampft und ergaben endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)-2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin als freie Base (50 mg). Die Zugabe von Methylenchlorid und etherischer Chlorwasserstoffsäure ergab das Hydrochlorid (30 mg), Fp. 311-313ºC (aus Ethanol).

BEISPIEL 13

Das Verfahren von Beispiel 12 wurde unter Verwendung von endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on anstelle des Esters wiederholt. Das erhaltene Dithioketal wurde, wie im letzten Absatz beschrieben, reduziert, außer daß das Hydrazinhydrat weggelassen wurde. Das ergab exo- Octahydro-2,6-methano-2H-chinolizin-8-ol, welches dann mit 3,5-Dimethylbenzoylchlorid umgesetzt wurde und exo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)octahydro-2,6-methano-2H-chinolizin ergab, welches in das Hydrochlorid, Fp. 255-256ºC, überführt wurde.

BEISPIEL 14

Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 1-Methyl-3-indazolylcarbonsäure (0,31 g), Thionylchlorid (2 ml) und Chloroform (10 ml) 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel abgedampft und ergab einen Rückstand von 1-Methyl-3- indazolylcarbonylchlorid.
Unter Rühren wurde eine Lösung von 395 mg wasserfreiem Silbertetrafluoroborat in wasserfreiem Nitroethan (10 ml) mit einer Lösung von endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on-tetrafluoroborat (475 mg) in wasserfreiem Nitroethan (10 ml) bei -78ºC behandelt. Eine Lösung von 1-Methyl-3-indazolylcarbonylchlorid (340 mg) in wasserfreiem Nitroethan (5 ml) wurde während einer Stunde langsam zugegeben, dann ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumcarbonat (30 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und der abgetrennte Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurde das Filtrat zweimal mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert und das Lösungsmittel von den vereinigten Ethylacetatfraktionen abgedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Ethylacetat (20 ml) wurde mit Wasser gewaschen (3 x 15 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und ergab eine Restsubstanz. Diese Substanz wurde durch präparative Silica- Plattenchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol/Ethylacetat (30:70) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Produktverbindung, endo-Hexahydro-8-(1-methyl-3- indazolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on, bildete einen Streifen mit Rf 0,35 und wurde durch Extraktion mit Ethanol/Ethylacetat (50:50) isoliert.

BEISPIEL 15

Unter Rühren wurde ein Gemisch von 690 mg endo-Hexahydro- 8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on, 400 mg Methyliodid und 100 ml Acetonitril 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Feststoff, der gebildet wurde, wurde durch Filtration abgetrennt, getrocknet und ergab endo-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-5- methyl-3(4H)-oxo-2H-chinoliziniumiodid, welches bei etwa 310- 312ºC unter Zersetzung schmilzt.

BEISPIEL 16

Ein Gemisch von 1,84 g 4-Chinolincarbonsäure, 25 ml Methylenchlorid und Trifluoroessigsäureanhydrid wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Ein Gemisch von 1,92 g endo-Hexahydro-8-hydroxy-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on, 1,2 g Trifluoroessigsäure, 25 ml Methylenchlorid und 20 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zugegeben und das Gemisch 20 Stunden lang bei Raumtemparatur gerührt. Der vorhandene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat durch Zugabe von wässerigem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Die erhaltene basische Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und filtriert. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, was eine Restsubstanz gab, welche mit Ether und etherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde und endo- Hexahydro-8-(4-chinolinylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-hydrochlorid ergab, welches nach Umkristallisieren aus Ethanol bei etwa 302ºC (Zersetzung) schmilzt.

BEISPIEL 17

Eine Lösung von endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)hexahydro- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on (50 mg) in 1 ml Ethanol wurde tropfenweise zu 20 mg Natriumborhydrid in 1 ml Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung unterbrochen. Das wässerige Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel unter Stickstoff aus den vereinigten organischen Extrakten abgedampft. Das ergab einen festen Rückstand, der endo-8-(3-Indolylcarbonyloxy)- 2,6-methanooctahydro-2H-chinolizin-3-ol war.

BEISPIEL 18

Unter Rühren wurde Oxalylchlorid (10 ml) langsam zu einem Gemisch von 11,7 g Indol in 50 ml wasserfreiem Ether bei 0ºC zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Der orangefarbene Niederschlag wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Ether gewaschen, bei 50ºC getrocknet und ergab 3-Indolylglyoxylylchlorid.
Eine Suspension von 6,42 g Silbertetrafluoroborat in 300 ml wasserfreiem Toluol wurde bis zur Trockene eingedampft und ergab einen Rückstand des wasserfreien Salzes. Unter Rühren wurde eine Lösung dieses wasserfreien Salzes in wasserfreiem Nitroethan (50 ml) langsam unter Stickstoff zu einer Lösung von 7,74 g trans-Hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H- chinolizin-3(4H)-on-tetrafluoroborat und 6 g 3-Indolylglyoxylylchlorid in 100 ml wasserfreiem Nitroethan gegeben, welche auf -10ºC gekühlt war. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in eine gesättigte wässerige Lösung von Kaliumcarbonat (30 ml) gegossen und das erhaltene Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 200 ml Ethylacetat wiederaufgelöst. Nachdem dreimal mit Wasser gewaschen wurde, um unumgesetzten Ausgangsalkohol zu entfernen, wurde die Ethylacetatlösung getrocknet und abgedampft und ergab einen Rückstand (7,4 g) der rohen trans-Hexahydro-8-(3- indolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-base. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 2,2 g Methansulfonsäure in 50 ml Ethanol bei 60ºC behandelt. Der zurückbleibende ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und die rötlichbraune Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt. Beim Abkühlen brachte die filtrierte Lösung durch Standardverfahren Kristalle von trans-Hexahydro-8-(3-indolylcarbonyloxy)-2,6- methano-2H-chinolizin-3(4H)-on-methansulfonat-monohydrat (66%) hervor.

Claims

1) Verwendung von Verbindungen der folgenden Formel: Formel I

worin A H&sub2;, O, (H)(OH), (OH)&sub2; oder N-OH bedeutet; B H&sub2;, CH&sub2;, (H)(CH&sub3;) oder (H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) bedeutet, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylreste darstellen oder zusammengenommen eine der Gruppen Tetramethylen, Pentamethylen und -CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;- bedeuten; R&sub1;

bedeutet, worin Z NR&sub9;, O oder S bedeutet; R&sub5;, R&sub6; und R&sub8; jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest bedeuten; R&sub7; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, einen (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) amino-, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;amino- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeutet; R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)rest bedeutet; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Cyano- oder -CONH&sub2;- Gruppe bedeutet; R&sub1;&sub1; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet; die gewellte Linie darauf hinweist, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Glaukom und zur Stimulierung der Magenmotilität; und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze der vorstehend genannten Verbindungen.

2) Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, worin die Esterfunktion R&sub1;COO- an den polycyclischen Ring in der endo-Konfiguration gebunden ist.

3) Verwendung gemäß der Ansprüche 1 oder 2 einer Verbindung der Formel I, worin A O oder (OH)&sub2; bedeutet.

4) Verwendung gemäß der Ansprüche 1, 2 oder 3 einer Verbindung der Formel I, worin B H&sub2; bedeutet.

5) Verwendung gemäß der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4 einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; bedeutet.

6) Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, welche endo-8-(3,5-Dimethylbenzoyloxy)hexahydro-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on ist.

7) Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, welche endo-Hexahydro-8-(3-indoiylcarbonyloxy)-2,6-methano- 2H-chinolizin-3(4H)-on ist.

8) Verwendung gemäß Anspruch 1 einer Verbindung der Formel I, welche endo-Hexahydro-8-(1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy)- 2,6-methano-2H-chinolizin-3(4H)-on ist.

9) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Angst.

10) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung von Psychose.

11) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung des Glaukoms.

12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Stimulierung der Magenmotilität.

13) Verbindung der Formel: Formel II

worin A H&sub2;, O, (H)(OH), (OH)&sub2; oder N-OH bedeutet; B H&sub2;, CH&sub2;, (H)(CH&sub3;) oder (H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) bedeutet, worin R&sub3; und R&sub4; unabhängig C&sub2;-&sub4;-Alkylreste darstellen oder zusammengenommen eine der Gruppen Tetramethylen, Pentamethylen und -CH&sub2;CH&sub2;-O-CH&sub2;CH&sub2;- bedeuten; R&sub1;' oder

bedeutet, R&sub9; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl(C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl)rest bedeutet; R&sub1;&sub0; ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, eine Hydroxyl-, Cyano- oder -CONH&sub2;-Gruppe bedeutet; die gewellte Linie darauf hinweist, daß die Konfiguration des Sauerstoffsubstituenten am Ring endo oder exo sein kann; und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze der vorstehenden Verbindungen.

14) Verbindung gemäß Anspruch 13, welche endo-Hexahydro-8- (1-methyl-3-indazolylcarbonyloxy)-2,6-methano-2H-chinolizin- 3(4H)-on ist.

15) Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Verwendung als Arzneimittel.

16) Arzneimittel, welches eine Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

17) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Migräne oder Übelkeit.

18) Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angst, Psychose, Glaukom und zur stimulierung der Magenmotilität.

19) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder 14, welches die Umsetzung eines Alkohols oder eines reaktiven Derivats davon, wobei besagter Alkohol die Formel

hat, worin A' =H&sub2; oder =O bedeutet, mit einem reaktiven Äquivalent einer Säure der Formel R&sub1;COOH, worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, zu solchen Verbindungen, worin A =H&sub2; oder =O bedeutet, umfaßt, gegebenenfalls gefolgt von

(a) der Reduktion des erhaltenen Ketons mit einem Alkalimetallborhydrid, zu solchen Verbindungen, in welchen A =(H)(OH) bedeutet, oder

(b) der Umwandlung des erhaltenen Ketons zu einem Dithioketal mit Ethylendithiol oder Trimethylendithiol und anschließender Reduktion mit Hydrazin in Anwesenheit von Raney-Nickel, zu solchen Verbindungen, in welchen A =H&sub2; bedeutet, oder

(c) der Reaktion des erhaltenen Ketons mit Hydroxylaminhydrochlorid, zu solchen Verbindungen, in denen A =N-OH bedeutet, oder

(d) der Reaktion des erhaltenen Ketons mit Formaldehyd und einem entsprechenden sekundären Amin, zu solchen Verbindungen, in denen B =(H)(CH&sub2;NR&sub3;R&sub4;) bedeutet, und anschließendem Erhitzen, wenn B Dimethylaminomethyl bedeutet, um solche Verbindungen zu erhalten, in denen B =CH&sub2; bedeutet, und daran anschließender Hydrierung, zu solchen Verbindungen, in denen B =(H)(CH&sub3;) bedeutet.