AT391136B - Verfahren zur herstellung von neuen bicyclischen carbonsaeureestern und -amiden - Google Patents

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Description

Nr. 391 136
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Carbonsäureester und -amide eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins der Formel
I
A - CO - B - D worin A eine Gruppe der Formel
R 1
π bedeutet, worin die freie Bindung sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann, X für -C^-, -NR3-, -O- oder -S-, Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Cj^Alkoxy, Hydroxy, Amino, (C^.4)Alkyl, (C^jAlkylamino, Di(C^_4)alkylamino, Mercapto oder (C-^jAlkylthio, R3 für Wasserstoff, (C^)Alkyl, (C3.^)Alkenyl, Aryl oder Aialkyl, B für -O- oder -NH- und D für eine Gruppe der Formel
1Π (wobei n für 2,3 oder 4 und R4 für Wasserstoff, (Cj.7)Alkyl, (Cg^Alkenyl oder Aralkyl stehen) oder für eine Gruppe der Formel
IV stehen, sowie derer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
V
A- CO - OH -2-
VI
Nr. 391 136 worin A obige Bedeutung besitzt, oder eines reaktiven Derivates hievon, mit einer Verbindung der Formel
HB -D worin B und D obige Bedeutung besitzen und, falls am Stickstoff geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden, gegebenenfalls anschließende Abspaltung von Stickstoffschutzgruppen von Verbindungen der Formel I, wobei nicht geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden, und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
In Verbindungen der Formel I steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Ethyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy. Aralkyl steht zweckmäßigerweise für Aryl(Cj^)alkyl. Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.
Aryl steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das durch (Cj.4)Alkyl, beispielsweise Methyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Hydroxy oder (C^.4)Alkoxy, beispielsweise Methoxy, mono- oder polysubstituiert ist. Vorzugsweise ist jede substituierte Arylgruppe monosubstituiert. Aralkyl steht vorzugsweise für Benzyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
In der Gruppe der Formel II kann die Carbonylseitenkette an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3,4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, bevorzugt steht sie jedoch in den Stellungen 3,4 oder 5, insbesondere ist die Carbonylgruppe an den Ring, der X enthält, in Stellung 3 gebunden. A steht bevorzugt für Indol. Rj ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 4,5,6 oder 7 gebunden, vorzugsweise jedoch in Stellung 5, und R2 ist an die Ringkohlenstoffatome in den Stellungen 2 oder 3 gebunden. Tautomere werden ebenfalls durch die Formel I umfaßt, beispielsweise Verbindungen, worin R2 für Hydroxy oder Mercapto in Stellung 2 steht. Rg ist zweckmäßigerweise Wasserstoff oder Alkyl, n ist zweckmäßigerweise 2 oder 3, insbesondere 2.
Die Gruppe der Formel III kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidylring, an den der Substituent B gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischenliegenden Form auftreten.
Der Substituent B kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Dieses kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidylringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Substituent B besitzt die α-Konfiguration, falls er sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins. Der Substituent B besitzt die ß-Konfiguration, falls er sich oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt
In der Gruppe der Formel III ist R4 vorzugsweise Alkyl, insbesondere Methyl. Die Gruppe der Formel IV ist auch als Quinuclidinylgruppe bekannt. Üblicherweise handelt es sich hierbei um ein 3- oder 4-Quinuclidinyl und insbesondere um ein 3-Quinuclidinyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Verbindungen der Formel
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann, n' für 2 oder 3 steht und Rj bis R4 obige Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Indolcarbonsäuretropan- und -homatropanestem der Formel -3-
Nr. 391 136
worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und Rlb und R2b unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (Cj^)Alkyl, Rjb für Wasserstoff oder (C^)Alkyl und R4b für Wasserstoff, (Cj^jalkyl oder Aralkyl stehen und n' obige Bedeutung besitzt, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus Indolcarbonsäuretropan- und homatropanamiden der Formel 1c worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und R2c die gleiche Bedeutung von R2 besitzt, jedoch nicht für (C^)Alkoxy oder Hydroxy steht, und n', R j, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, sowie deren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen.
Die erfindungsgemäße Umsetzung zur Herstellung von Amiden und Estern kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist. Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Herstellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate, wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxysuccinimide, können durch Umsetzung mit NJ^-Carbonyldiimidazol oder N-Hydroxysuccinimid erhalten werden. Ferner können auch Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalychlorid erhält.
Zur Herstellung von Estern kann der Alkohol in Form von Alkalimetallsalzen, vorzugsweise von Lithiumsalzen, verwendet werden. Solche Salze können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von n-Butyllithium mit Alkohol in Tetrahydrofuran. Falls erwünscht, kann eine heterocyclische Base oder ein tert. Amin, beispielsweise Pyridin oder Triethylamin, insbesondere bei der Herstellung von Amiden, anwesend sein.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr &gt;10° bis ungefähr +10 °C. Im Falle von Verbindungen, worin B für NH und D für eine Gruppe der Formel IV stehen, kann die Reaktionstemperatur bis zu 100 °C betragen und die Reaktion in siedendem Methanol oder Ethanol erfolgen. Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. -4-
Nr. 391 136
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Substituenten B erhalten bleibt. Die Verbindungen der Formel VI können, falls erwünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomeren verwendet werden, und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Durch Abspaltung einer Schutzgruppe, beispielsweise einer Benzylgruppe, kann man zu Verbindungen der Formel I mit einer sekundären Aminogruppe, worin beispielsweise R4 für H in der Gruppe der Formel ΠΙ steht, gelangen.
Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin R4 für Wasserstoff steht.
Zweckmäßigerweise wird die Hydrierung in Anwesenheit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Ethylacetat oder Ethanol.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Verbindungen der Formel VI, worin B für -NH- steht und D eine Gruppe der Formel ΠΙ bedeutet, worin n für 4 steht, sind neu. Die Verbindungen der Formel VI können beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Oxime, analog wie die bekannten Verbindungen der Formel VI, worin B für -NH- steht, hergestellt werden. Verbindungen der Formel VI, worin B für -O- steht, können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
Alle oben erwähnten Reduktionen können beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, daß hiebei insbesondere endo-Isomere erhalten werden), mittels der Bouveault-Blanc-Reaktion, d. i. in Gegenwart von Natrium/Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, daß hiebei insbesondere exo-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei angenommen wird, daß ein Gemisch von endo- und exo-Formen entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen der Verbindungen der Formel I können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind unkorrigiert. Alle NMR-Spektren sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan = 0 ppm).
Nomenklatur
Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl = Tropyl oder a-Tropyl Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl = Pseudo oder ß-Tropyl Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl = a-Homo-tropanyl Exo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl = ß-Homo-tropanyl l-Aza-bicyclo[2,2,2]octyl = Quinuclidinyl
Die Konfiguration der Titelverbindungen der Beispiele A-2, A-3 und B-6 wurden durch Röntgenanalyse bestätigt. Es wird angenommen, daß die Konfiguration der übrigen Verbindungen derjenigen der Ausgangsverbindungen der Formel VI entspricht, die in reinem Zustand verwendet werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
In den Tabellen geben die Kolonnen, die mit Konfiguration bezeichnet werden, die Konfiguration der Gruppe B-D, das ist endo oder exo, an. Die Kolonne, die mit Herstellung bezeichnet ist, gibt die Nummern der Beispiele in der A-Serie an, die das Herstellungsverfahren beschreiben.
Nachfolgend sind die Bedeutungen der in den Tabellen enthaltenen Indices angeführt:
Index 1) Hydrogenmaleinat Index 2) Hydrogenmalonat Index 3) Zersetzung Index 4) Bis(Base)fumarat
Index 5) Erhalten durch Reduktion der entsprechenden 4-Nitro-Verbindung Index 6) Hydrobromid
Index 7) Via Imidazolyl Zwischenverbindung
Index 8) Exo-Form besitzt C-3 H breites Multiplex bei 5,15 ppm in H*NMR. Endo-Form besitzt ein C-3 H -5-
Nr. 391136 doppeltes Triplex bei 5,1 ppm. Exo-Alkohol wird vor dem Endo-Isomer auf Silicagel eluiert (Eluiermittel: Dichlormethan/Chloroform/Ammoniak = 90/5/5).
Index 9) Hydrogenoxalat
Index 10) In Gegenwart von Triethylamin anstelle von Pyridin
Beispiel A-l:N-fEndo-9-methvl-9-aza-bicvclor3.3.11non-3-vlMndol-3-vl-carbonsäureamid
Verbindung der Formel I, worinjC=0 in 3-Stellung; Rj = R2 = Η; X = NH; B = NH; D = ΙΠ-α-Konfiguration; n = 3; R4 = CH3) a) Indol-3-vl-carbonsäurechlorid 32,2 g trockene Indol-3-yl-carbonsäure werden in 150 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert Danach werden 26 ml Oxalychlorid dem gerührten Gemisch bei 20° während 30 Minuten zugefügt Hiebei entsteht Gasentwicklung. Das Gemisch wird 3,5 Stunden bei 20° gerührt, danach mit 150 ml Hexan versetzt und noch 20 Minuten weiter gerührt. Die hiebei gebildete Titelverbindung wird abfiltriert, mit Methylenchlorid/Hexan (1/1) gewaschen und bei 20° im Vakuum getrocknet, wobei beige Kristalle vom Schmelzpunkt 135-136° (Zersetzung) erhalten werden. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung zur nächsten Umsetzung verwendet b19-Methvl-9-aza-bicvclor3.3.11nonan-3-on-oxim 176 g Natriumacetat und 150 g Hydroxylaminhydrochlorid werden in einem Mörser zu einer dünnen Paste vermählen, diese anschließend mit 11 Methanol extrahiert, das gebildete Salz abfiltriert und das Filtrat mit 99,5 g Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]nonan-3-on (3 Homotropan) versetzt. Das Oxim beginnt nach 10 Minuten auszukristallisieren, und das Gemisch wird noch 4 Stunden bei 20° gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einer wäßrigen Kaliumkarbonatlösung behandelt und mit Chloroform, das etwas Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 126-127° (nach Umkristallisation aus Toluol/Hexan) erhalten wird. clEndo-9-methvl-9-aza-bicvclor3.3.11non-3-vl-amin
Eine Lösung von 50,5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einem gekühlten und gerührten Gemisch von 73 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -10° während 2 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird danach über Nacht stehen gelassen. Anschließend wird eine Lösung von 80 g Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]nonan-3-on-oxim in 1,4 1 absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 Minuten zu dem gerührten Gemisch bei 30° zugefügt und danach noch 3 Stunden bei 40° reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird dieses auf 10° abgekühlt, und ein Gemisch von 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wird sorgfältig zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 30° gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid und Ether gewaschen, die organischen Phasen werden anschließend vereinigt und destilliert, wobei die Titelverbindung vom Siedepunkt 115-119° (22-23 mbar), nj^O = 1.5066 erhalten wird (Es wird darauf hingewiesen, daß bei der Reduktion hauptsächlich die endo-Verbindung erhalten wird. Eine analoge Reduktion von 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]octan-3-on-oxim ergibt die exo-Verbindung). dlN-fEndo-9-methvl-9-flza-hir.vclor3.3.11non-3-vlMndol-3-vl-carbonsäureamid
Eine Lösung von 15,4 g Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl-amin in 50 ml absolutem Pyridin wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 14,5 g Indol-3-yl-carbonsäurechlorid in 50 ml absolutem Methylenchlorid bei -10° bis 0° zugefügt. Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird auf 20° erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird 2 N wäßrige Natriumkarbonatlösung zugefügt. Das gebildete Gemisch wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird nach dreimaliger Umkristallisation mit dem Schmelzpunkt 247-249° (Zersetzung) erhallen.
Beispiel A-2:Indol-3-vl-cafbonsäure-endo-8-methvl-8-aza-bicvclor3.2.11oct-3-vl-ester (Verbindung der Formel I, worin^C=0 in 3-Stellung; Rj = Rj = Η; X = NH; B = O; D = ΙΠ-α-Konfiguration; n = 2; R4 = CH3) 6,35 gEndo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]octan-3-ol (Tropin) in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0° bis 10° mit 17 ml einer 2-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt, danach das Hexan im Vakuum entfernt und durch die entsprechende Menge von Tetrahydrofuran ersetzt, wobei das Lithiumsalz gebildet wird. 4,8 g Indol-3-yl-carbonsäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran werden dem obigen Gemisch zugeführt und die erhaltene beige Suspension über Nacht bei 20° gerührt. Das Gemisch wird danach in üblicher Weise durch Verteilung zwischen Methylenchlorid und einer wäßrigen Natriumkarbonatlösung aufgearbeitet, wobei die im -6-
Nr. 391136
Titel genannte Verbindung als Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird an Silicagel (250 g) chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Methylenchlorid, das 10 % Methanol und 0,5 % Ammoniak enthält, verwendet wird. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen Verbindung ist 201-202° (Methylenchlorid/Ethylacetat). Das Hydrochlorid schmilzt bei 283-285° (unter Zersetzung), das Methojodid bei 285-287° (unter Zersetzung).
In einer anderen Ausführungsform kann das Indol-3-yl-carbonsäurechlorid mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol umgesetzt werden, wobei das Imidazol erhalten wird. Dieses wird mit dem obigen lithiumsalz bei 10-15° in Tetrahydrofuran zur Reaktion gebracht
Beispiel A-3: l-Methvl-N-fendo-9-methvl-9-aza-bicvclof3.3.11non-3-vlVindol-3-vl-carbonsäureamid (Verbindung der Formel I, worin ^C=0 in 3-Stellung; Ri = % = Η; X = NCH3; B = NH; D = ΠΙ-α-Konfiguration; n = 3; R4 = CH3)
Die Verbindung kann analog dem Verfahren des Beispiels A-l unter Verwendung von l-Methylindol-3-yl-carbonsäure als Ausgangsverbindung hergestellt werden. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethylenacetat/Methanol bei 210-212°. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 295-297° (unter Zersetzung).
Beispiel A-4: 5-Fluor-l-methvlindol-3-vl-carbonsäure-endo-9-aza-bicyclor3.3.11non-3-vl-ester (Abspaltung der Stickstoff-Schutzgruppe) (Verbindung der Formel I; ^C=0 in 3-Stellung; Rj = 5-F; R2 = Η; X = NCH3; B = O; D = ΙΠ-α-Konfiguration; n = 3; R4 = H) 4,9 g 5-Huor-l-methylindol-3-yl-carbonsäure-endo-9-benzyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl-ester in 200 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bar in Gegenwart von 1,5 g (10 %) Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 45 Minuten und einer Aufnahme von 230 ml Wasserstoff ist die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei als kristalliner Rückstand die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130-131° (nach Umkristallisation aus Ethanol/wenig Hexan) erhalten wird.
Beispiel A-5:2-Methoxvindol-3-vl-carbonsäure-endo-8-methvl-8-aza-bicvclor3^.11oct-3-yl-ester (Verbindung der Formel I; ^C=0 in 3-Stellung; Rj = H; R2 = 2-OCH3; X = NH; B = O; D = ΙΠ-α-Konfiguration; n = 2; R4 = CH3)
Die Herstellung erfolgt unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen und des im Beispiel A-l beschriebenen Verfahrens. Die so erhaltene Titelverbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 204-206° (aus Ethanol).
Beispiel A-6:3-Jodindol-4-vl-carbonsäure-endo-8-methvl-8-aza-bicvclor3.2.11oct-3-vl-ester (Verbindung der Formel I, worin ^C=0 in 4-Stellung; Rj = H; R2 = 3-1; X = NH; B = O; D = III-a-Konfiguration; n = 2; R4 = CH3)
Die Herstellung der im Titel genannten Verbindung erfolgt, ausgehend von 3-Jodindol-4-yl-carbonsäure, analog Beispiel A-2. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Ethanol bei 163-165° (Zersetzung).
Beispiel A-7: Indol-4-vl-carbonsäure-endo-8-methvl-aza-bicvclor32.11oct-3-vl-ester (Verbindung der Formel I, worin ^C=0 in 4-Stellung; R^ = R2 = Η; X = NH; B = O; D = III-a-Konfiguration; n = 2; R4 = CH3) 7 g Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]octan-3-ol (Tropin) werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10 bis 15° tropfenweise mit 20 ml einer 2 molaren Lösung Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20° weitergerührt. Danach wird, um das Hexan zu entfernen, im Vakuum auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Lithiumenolats wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiter verwendet. 4,8 g trockene Indol-4-yl-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,85 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird während 90 Minuten bei 20° stehengelassen und anschließend tropfenweise der obigen Lösung des Lithiumenolats zugesetzt. Hiebei entsteht eine gelbe Suspension, die bei 20° während 15 Stunden gerührt wird. Nach dem üblichen Aufarbeiten zwischen Methylenchlorid/wenig Isopropanol und einer 1 N wäßrigen Natriumkarbonatlösung wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der anfallende Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Die so erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 220-222° (unter Zersetzung). -7-
Nr. 391136
Beisniel A-8:Indol-4-vl-carbonsäiire-endo-9-methvl-9-aza-bicvcloi3.3.11non-3-vl-ester (Verbindung der Formel I, worin ^C=0 in 4-Stellung; X = NH; Rj = H; R2 = Η; B = O; D = ΙΠ-α-Konfiguration; n = 3; R4 = CH3) a) 7,65 g Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]nonan-3-ol werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10-15° tropfenweise mit 20 ml einer 2-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20 0 weitergerührt. Danach wird im Vakuum, um das Hexan zu entfernen, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Die enstandene Lösung des Lithiumsalzes wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiterverwendet. b) 4,8 g trockene Indol-4-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,58g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt, wobei starke Kohlendioxidentwicklung einsetzt. Die klare beige Lösung läßt man nach Beendigung der Gasentwicklung 90 Minuten bei 20° stehen und fügt sie anschließend tropfenweise bei 10-15° der obigen Lösung des Lithiumsalzes zu. Hiebei entsteht eine gelbe Suspension, die bei 20° während 15 Stunden gerührt wird. Nach dem üblichen Aufarbeiten zwischen Methylenchlorid/wenig Isopropanol und einer 1 N wäßrigen Natriumkarbonatlösung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird, die nach Umkrisatllisation aus Ethanol bei 189-190° schmilzt.
Beispiele der B-Serie:
Es werden folgende Verbindungen der Formel I, worin D eine Gruppe der Formel ΠΙ ist, hergestellt;
Bsp.: A B n r4 Konf. Fp.: Herst: B-l 5-Chlorindol- 3-yl O 2 ch3 endo 235-237° 3) 2 B-2 4-Methoxy- indol-3-yl O 2 ch3 endo 193-194° 2 B-3 5-Methoxy- indol-3-yl O 2 ch3 endo 214-216° 2 B4 1-Methyl- indol-3-yl O 2 ch3 endo 143-144° 3 B-5 Mol-3-yl O 2 ch3 exo 239-240°¾ 2 B-6 Indol-3-yl O 3 ch3 endo 208-209°¾ 2 B-7 Indol-3-yl O 2 n-C^Hy endo 158-159° 2 B-8 Indol-3-yl O 2 Benzyl exo 164-165°¾ 2 B-9 Indol-3-yl O 2 Benzyl endo 162-163°¾ 2 B-10 Indol-3-yl O 2 Η endo 261-263°¾ 4 B-ll 5-Fhiorindol- 3-yl O 3 H endo 247-248° 3) 4 B-12 1-Methyl- indol-3-yl 0 3 H «Klo 147-148° 4 B-13 hidol-3-yl 0 3 H endo 234-235°¾ 4 -8-
Nr. 391 136
Beispiele der B-Serie: (Fortsetzung)
Bsp.: A B n r4 Konf. Fp.: B-14 5-Methyl- indol-3-yl 0 3 ch3 endo 228-230° B-15 2-Methyl- indol-3-yl 0 3 ch3 endo 204-205° B-16 5-Fluor-l-me- thylindol-3-yl 0 3 ch3 endo 107-108° B-17 5-Fluorindol- 3-yl 0 3 ch3 endo 244-245° 3) B-18 5-Fluor-l-me- thylindol-3-yl 0 3 Benzyl endo 127-128° B-19 1-Methylindol- 3-yl 0 3 ch3 endo 103-104° B-20 5-Methylindol- 3-yl NH 3 ch3 endo 265-267 3) B-21 5-Fluorindol- 3-yi NH 2 ch3 endo 220-222° B-22 1-Methylindol- 3-yl NH 2 ch3 endo 169-170° B-23 2- Methylindol- 3- yl NH 2 ch3 endo 196-1970¾ B-24 Indol-3-yl NH 2 ch3 exo 261-262°¾ B-25 Indol-3-yl NH 2 ch3 endo 205-206° B-26 5-Chlorindöl- 3-yi NH 2 ch3 endo 210-212° B-27 Indol-3-yl 0 3 Benzyl endo 234-235° B-28 1-Methylindol- 3-yi O 3 Benzyl endo 147-148° B-29 5-Ruorindol- 3-yl 0 3 Benzyl endo 193-194° B-30 Benzothien- 3-yl 0 3 ch3 endo 129-130° B-31 Benzothien- 3-yl NH 3 ch3 endo 225-226° -9-
Nr. 391 136
Beispiele der B-Serie: (Fortsetzung!
Bsp.: A B n r4 Konf. Fp.: Herst: B-32 Benzofuran- 3-yl NH 3 ch3 endo 199-201° 1 B-33 Benzofuran- 3-yl O 3 ch3 endo 77-78° 2 B-34 l(H)Inden-3-yl NH 3 ch3 endo 181-183° 1 B-35 Indol-3-yl NH 4 ch3 exo 264-266°¾ 110) B-36 Indol-3-yl 0 4 ch3 exo 264-267°¾ 2
Beispiele der C-Serie:
Es werden folgende Verbindungen der Formel I, worin D eine Gruppe der Formel ΠΙ ist, hergestellt:
Bsp.: A B n r4 Konf. Fp.: Herst: C-l Indol-5-yl 0 2 ch3 endo 191-193° 2 C-2 Indol-5-yl 0 3 ch3 endo 148-149° 7 C-3 3-Jodindol- 5-yl O 3 ch3 endo 172-174° 6 C-4 IndoM-yl NH 2 ch3 exo 267-2690¾ 1 C-5 Indol-4-yl NH 2 ch3 endo 221-223°¾ 1 C-6 Indol-5-yl NH 2 ch3 endo 220-221° 1
Beispiele der E-Serie:
Es wird folgende Verbindung der Formel I, worin D eine Gruppe der Formel IV ist hergestellt:
Bsp.:_A_B_D-Substitution_Fp.:_Herst.: E-l Indol-3-yl 0 3 219-221°4)¾ 7 -10-
Nr. 391 136
Repräsentative Ausgangverbindungen der Formel VI:
Bsp.: n r4 Konf. B Charakt. Trivialbez. a) 2 ch3 endo O Fp: 59-61° Tropin b) 2 ch3 exo O Fp: 105-107° Pseudotropin c) 2 ch3 endo NH Kp: 82°/16 mbar Ttopinamin Φ 2 ch3 exo NH Kp: 7570,065 mbar Pseudotropinamin e) 3 ch3 endo NH Kp: 115722 mbar f) 3 ch3 endo O amorph + g) 3 Benzyl endo O Fp: 69-70° + h) 2 n-C3Hy endo 0 Ö1++ + Hergestellt durch die Reduktion des Ketons mittels NaBH4 mit Isomerentrennung ++ Hergestellt durch Reduktion des Ketons mittels NaBH^ Hauptprodukt Γ&gt; N-Methvl-10-aza-bicvclor4.3.Hdec-8-vl-amin (Tür Beispiel Β-35Ί 15 g Natrium (in Form von kleinen Stücken) werden mit 9,69 g 10-methyl-10-aza-bicyclo[4,3,l]decan-8-on-oxim-acetat (Fp: 253-253,5°, hergestellt analog Beispiel A-Ib) unter Verwendung des im nachfolgenden Beispiel j) beschriebenen Verfahrens umgesetzt, wobei nach üblicher Aufarbeitung ein Öl mit dem Siedepunkt von 105°/1,2 mbar erhalten wird. H-NMR (200 MHz): 3.27-3.04 (Multiple«, 2H, HC-(l) und H-C(6), 2.59 (Single«, 3 H, H-C(ll); 2.01-1.49 (Multiple«, 13H 6 x 2H-C und H-C(8); 1.24(Singlett, 2H, 2.H-N austauschbar mit D2O). 13C-NMR (25,2 MHz): 56.41 (d) (Doublett); 52.85 (Quartett C-ll); 41.44 (Double«); 37.13 (Triplett, C-7 und C-9); 32.54 (Triplett, C-2 und C-5) und 24.88 (Triple«, C-3 und C-4).
Es wird angenommen, daß die Verbindung eine exo-Konfiguration besitzt il N-Methvl-10-aza-bicvclor4.3.11decan-8-ol (für Beispiel B-361 5 g Natrium (in Form von kleinen Stücken) werden zu einer heißen Lösung von 3,5 g 8-Methyl-10-aza-bicyclo[4,3,l]decan-8-on in 100 ml trockenem n-Butanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Gemisch wird danach zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Das Gemisch wird danach mit Chloroform extrahiert, die Chloioformlösung getrocknet und destilliert. Die Titelverbindung siedet dabei bei 90-9570,032 mbar. H-NMR (200 MHz): 4.07-4.23 (Multiple«, H-C-(8) halbe Breite ca. 20 Hz); 3.63-3.69 (Triplett, 0,33 H, j - 7 Hz HO-C-(8) ein isomer austauschbar mit D2O); 2.13-1.38 (Multiple«, 12 H, 6 x 0¾). 13C-NMR (25,2 MHz): 63.10 (Doublett, C-8); 56.8 (Double«, C-l und C-6); 43.13 (Quartett, NCH3); 36.30 (Triplett, C-2 und C-9); 34.80 (Triplett, C-2 und C-5); 25.04 (Triplett, C-3 und C-4).
Es wird angenommen, daß die Verbindung eine exo-Konfiguration besitzt.
Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika, beispielsweise für die Therapie, verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I eine antagonistische Wirkung am Serotonin M-Rezeptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Ricioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 4£, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die -11-
Nr. 391136
Verbindungen der Formel I den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasem am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen, und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasem) und in den kleinen nicht-myelinhaltigen Fasern (C-Fasem) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, a Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seiten 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasem und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten wie Metitepin, Methylsergid, BOL-148 usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picaielli, Brit J. Pharmacol. (1957), 12,323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasem unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (IO&quot;7 -5 x 10'^ M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und, sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10&quot;^ m bis ca. 10'^ M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10'7 Mol bis ungefähr IO&quot;4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend sind, angewendet.
Die M-Receptor-Antagonisten blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pD^-
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor-Antagonismus ist eine Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz, gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 42,109-112, in Konzentrationen von 10'^ bis 10'^ M gemessen wird. Die pD'j- und pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird im sog. &quot;hot plate test&quot; in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o. bestätigt.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor-Antagonismus der Verbindungen der
Formel I ist beim Menschen in Konzentrationen von 10'** M durchführbar. Hiebei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Aufträgen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Sterotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in &quot;Substances producing Pain und Itch&quot;, Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor-Antagonisten wie Lysergsäurediethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden, und es wird deshalb angenommen, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hiebei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson betätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung der Formel I, beispielsweise der bevorzugten Verbindungen der Beispiele A-2 oder A-3, inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10&quot;** M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können zur Verwendung als Serotonin-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes, sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen der Formel I angezeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I zeigen überdies eine antiarrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG Messungen festgestellt wird, die länger als 10 Sekunden dauert -12-

Claims (3)

  1. Nr. 391 136 Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die Verbindung der Formel I in Dosen von 10 bis 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht verabreicht, gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hiebei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg, oder in Retardform verabreicht werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen hergestellt, die in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen, zur Verwendung als Pharmazeuüka. Insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als Serotonin M-Antagonisten, zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, wo die Blockierung von Serotonin M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika. Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugten Verbindungen sind die im Titel der Beispiele A-2 und A-3 genannten Verbindungen. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze, beispielsweise geeigneter Säureadditionssalze und quaternärer Ammoniumverbindungen, verabreicht werden. Solche Salze besitzen größenordnungsmäßig die gleiche Wirkung wie die freien Basen. Eine pharmazeutische Zusammensetzung kann dementsprechend eine Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz hievon oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt und beispielsweise in Form von Lösungen oder Tabletten verabreicht werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer bicyclischer Carbonsäureester und Amide eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidylamins der Formel ,1 A - CO - B - D worin A eine Gruppe der Formel R 1
    II bedeutet, worin die freie Bindung sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann, X für -CH2-, -NR3-, -O- oder -S-, Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Cj^)Alkoxy, Hydroxy, -13- 5 Nr. 391 136 Amino, (C^)Alkyl, (C1.4)Alkylamino, DitCj^alkylamino, Mercapto oder (Cj.4)Alkylthio, R3 für Wasserstoff, (Cj^Alkyl, ^^Alkenyl, Aryl oder Aralkyl, B für -O- oder -NH- und D für eine Gruppe der Formel 10 m 15 (wobei n für 2,3 oder 4 und R4 für Wasserstoff, (C ^7) Alkyl, (C^.^JAlkenyl oder Aralkyl stehen) oder für eine Gruppe der Formel 25
    IV 30 stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 35 eine Verbindung der Formel ,V A- CO - OH 40 worin A obige Bedeutung besitzt, oder ein reaktives Derivat hievon mit einer Verbindung der Formel HB -D 45 ,VI worin B und D obige Bedeutung besitzen, umsetzt und, falls am Stickstoff geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden, gegebenenfalls anschließend die Stickstoffschutzgruppen abspaltet, wobei nicht geschützte Verbindungen der Formel I erhalten werden, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form 50 von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel Π bedeutet, worin Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C ^)alkyl oder (C j^)Alkoxy stehen, X für -NR3- steht, wobei R3 Wasserstoff oder (C^) Alkyl bedeutet, B für -O- und D für eine Gruppe der 55 Formel ΙΠ stehen, worin n = 2 oder 3 und R4 Wasserstoff, (Cj^Alkyl oder Phenyl(Cj^)alkyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V, worin A obige Bedeutung besitzt, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der Formel VI, worin B und D obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt -14- 60 Nr. 391136
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin A und Rj, X, Rg, D, n und R4 die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, Rj für Wasserstoff, Halogen oder (C^Alkyl und B für -NH stehen, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V, worin A obige Bedeutung besitzt, oder ein reaktives 5 Derivat davon mit einer Verbindung der Formel VI, worin B und D obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt. -15-
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Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
EP0135545A1 (de) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-derivate von benzamid und anilid
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives
WO1985001048A1 (en) * 1983-08-26 1985-03-14 Sandoz Ag Aromatic esters or amides of carboxylic acid and sulfonic acid
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
CY1908A (en) * 1984-12-20 1985-12-13 Sandoz Ag Treatment of gastrointestinal disorders using 5-HT3 antagonists
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3689974T2 (de) * 1985-03-14 1994-11-03 Beecham Group Plc Arzneimittel zur Behandlung von Emesis.
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
EP0200444B1 (de) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-HT-antagonistischer Wirkung
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8511988D0 (en) * 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
DE3687980T2 (de) * 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0235878A3 (de) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Neue Verbindungen
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
EP0254584B1 (de) * 1986-07-25 1992-10-07 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
EP0268309B1 (de) * 1986-09-22 1996-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Serotonin-Antagonisten zur Behandlung von Wunden
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) * 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
JP2765845B2 (ja) * 1986-11-21 1998-06-18 グラクソ、グループ、リミテッド 中止症候群の予防の治療薬
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
DE3780276T2 (de) * 1986-12-16 1993-02-25 Robins Co Inc A H Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide.
PH25025A (en) * 1986-12-17 1991-01-28 Glaxo Group Ltd A method of treating dementia and other cognitive disorders using 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5246941A (en) * 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
DE3788057T2 (de) * 1986-12-17 1994-03-03 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen.
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
EP0551963A3 (en) * 1986-12-17 1993-09-01 Glaxo Group Limited Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0287196B1 (de) * 1987-02-18 1994-11-23 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
EP0289170B1 (de) * 1987-04-25 1993-06-23 Beecham Group Plc Azabicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0311724A1 (de) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytische R-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-benzamide und -thiobenzamide
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
NZ227229A (en) * 1987-12-10 1991-03-26 Duphar Int Res Indole derivatives and pharmaceutical compositions
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
ATE129153T1 (de) * 1988-02-23 1995-11-15 Merrell Dow Pharma Verwendung von chinolizin- und chinolizinon- derivaten zur herstellung von arzneimitteln.
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
NZ230068A (en) * 1988-07-29 1991-07-26 Dainippon Pharmaceutical Co Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
EP0353372B1 (de) * 1988-08-04 1993-02-03 Synthelabo Antischizophren-wirksame S-N-(1-azabicyclo [2.2.2.]oct-3-yl)Benzamide und Thiobenzamide
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
ES2095855T3 (es) * 1989-02-02 1997-03-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivados de tetrahidrobencimidazol.
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
AU9102991A (en) * 1990-11-29 1992-06-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
EP0528026A1 (de) * 1991-03-07 1993-02-24 G.D. Searle & Co. Meso-azacyclische aromatisch Carbonsäureamide und ester serotonergische Mittel
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
JPH06510283A (ja) * 1991-08-20 1994-11-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬
CA2118798A1 (en) * 1991-09-12 1993-03-18 Francis D. King Azabicyclic compounds as 5-ht4 receptor antagonists
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5748825A (en) * 1992-08-03 1998-05-05 Rockwell, Iii; Marshall A. Liquid crystal optical waveguide display system
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9414900D0 (en) * 1994-07-23 1994-09-14 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
EP1156045A4 (de) * 1999-01-28 2002-04-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Amid-derivate und drogen-zusammensetzungen
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPR701101A0 (en) * 2001-08-14 2001-09-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides
MXPA04000779A (es) * 2001-08-24 2004-04-20 Pharmacia & Up John Company 7-aza[2.2.1]bicicloheptanos sustituidos con arilo para el tratamiento de enfermedades.
EP1425286B1 (de) * 2001-09-12 2007-02-28 Pharmacia & Upjohn Company LLC Substituierte 7-aza-[2.2.1]bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
ATE551340T1 (de) 2001-10-02 2012-04-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Azabicyclisch- substituierte annelierte heteroaryl-verbinungen für die behandlung von krankheiten
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
JP4694129B2 (ja) * 2002-02-12 2011-06-08 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 中枢神経系疾患の治療において有用な１−アリールスルホニル−３−置換インドール及びインドリン誘導体
CA2476417A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
JP2005523287A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療用アザビシクロ化合物
BR0307735A (pt) * 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
JP2005525357A (ja) * 2002-02-20 2005-08-25 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
EE05516B1 (et) 2002-09-25 2012-02-15 Memory@Pharmaceuticals@Corporation Indasoolid bensotiasoolid ja bensoisotiasoolid nende valmistamine ning kasutamine
JP2006506395A (ja) * 2002-11-01 2006-02-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ＣＮＳ疾患の治療のための、α７ニコチンアゴニスト活性及び５ＨＴ３アンタゴニスト活性を有する化合物
BRPI0409924A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos amino carboxìlicos substituìdos
NZ548228A (en) 2003-12-22 2009-04-30 Memory Pharm Corp Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
CN103724343A (zh) * 2004-03-25 2014-04-16 记忆药物公司 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途
WO2006001894A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
DE602005027452D1 (de) * 2004-05-07 2011-05-26 Memory Pharm Corp 1h-indazole, benzothiazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzisothiazole und chromone und deren herstellung und verwendungen
CN100390172C (zh) * 2004-09-10 2008-05-28 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
WO2006055725A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
PL1828179T3 (pl) 2004-12-22 2010-08-31 Memory Pharm Corp Ligandy dla receptorów nikotynowych alfa-7 przeciwko chorobom związanym z OUN
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CN102458400B (zh) 2009-05-20 2014-10-08 国立健康与医学研究所 用于治疗病灶性前庭功能障碍的血清素5-ht3受体拮抗剂
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
PT3201203T (pt) 2014-09-29 2021-08-09 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1hindol-3-carboxamida
RU2681931C2 (ru) * 2017-08-01 2019-03-14 Фарид Шамилевич Шагиахметов Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2478134A (en) * 1947-11-25 1949-08-02 Samuel W Smith Simulated bowling target
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
SE331841B (de) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH614709A5 (de) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
NL7611713A (nl) * 1975-11-03 1977-05-05 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze voor de bereiding van verbindingen en preparaten met waardevolle farmacologische eigen- schappen.
DE2548968A1 (de) * 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
EP0067615B1 (de) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthioderivate von Azabicyclobenzamiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0069482A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0068700A1 (de) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azabicycloalkylbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3275296D1 (en) * 1981-10-01 1987-03-05 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
FR2531083B1 (fr) * 1982-06-29 1986-11-28 Sandoz Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0111607B1 (de) * 1982-12-10 1986-05-21 Merrell Toraude Et Compagnie Tropyl- und Pseudotropylalkylbenzoate und ihre Verwendung in der Behandlung von Migräne
GB8302483D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
EP0135545A1 (de) * 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl-derivate von benzamid und anilid
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2531083B1 (fr) 1986-11-28
PT76937B (en) 1986-03-11
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GB8317365D0 (en) 1983-07-27
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DK295183D0 (da) 1983-06-27
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AU1628683A (en) 1984-01-05
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WO1984000166A1 (en) 1984-01-19
NL8302253A (nl) 1984-01-16
DE3322574A1 (de) 1983-12-29
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DE3348331C2 (de) 1992-08-06
FR2531083A1 (fr) 1984-02-03
FI74707C (fi) 1988-03-10
GB2166728B (en) 1986-11-26
CH669792A5 (de) 1989-04-14
CH669954A5 (en) 1989-04-28
US4910207A (en) 1990-03-20
DK295183A (da) 1983-12-30
SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
FI832293L (fi) 1983-12-30
SG53789G (en) 1989-12-08
FI74707B (fi) 1987-11-30
HK60690A (en) 1990-08-17
AU603399B2 (en) 1990-11-15
GB2166726A (en) 1986-05-14
IL69081A (en) 1987-02-27
GB2125398A (en) 1984-03-07
DE3322574C2 (de) 1992-07-30
DE3348334C2 (de) 1992-08-06
NL970021I1 (nl) 1997-08-01
GB8520188D0 (en) 1985-09-18
IT8348580A0 (it) 1983-06-27
SE463210B (sv) 1990-10-22
NL191991C (nl) 1996-12-03
SE8303651L (sv) 1983-12-30
CY1500A (en) 1990-08-03
GB8520186D0 (en) 1985-09-18
GB2166728A (en) 1986-05-14
NL970021I2 (nl) 1998-01-05
GB2125398B (en) 1986-11-26
GB2166727B (en) 1986-11-26

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