NL8302253A

NL8302253A - Piperidylester derivaten van benzoezuur en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten.

Info

Publication number: NL8302253A
Application number: NL8302253A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-06-29
Filing date: 1983-06-24
Publication date: 1984-01-16
Also published as: NL970021I1; SE8303651L; DE3322574C2; DE3348334C2; US4803199A; GB2166727B; GB2166727A; AU1628683A; GB2166726B; DE3348332C2; FI832293A0; GB2166726A; CH669792A5; FI74707B; NL191991C; AU570002B2; CH669954A5; SE463210B; GB8317365D0; ATA235883A

Description

* ai.

Piperidylester derivaten^van benzoèzuur en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten.

5 De uitvinding heeft betrekking op piperidyl ester derivaten van benzoëzuur, waaronder analoga van sche benzoèzuur, bijvoorbeeld polycarbocycli- en heterocyclische carbonzuren.

De onderhavige uitvinding verschaft van een 10 alkyleenbrug voorziene piperidylesters of amiden van een di- carboeyclisch 0f heterocyclisch carbonzuur of van een alkyleenbrug voorziene piperidylesters of amiden van een gesubstitueerd benzoèzuur, onder de voorwaarden dat a) elke benzoezuurester met de alkyleenbrug 15 tussen twee koolstofatomen van de piperidylring in de fenylring gesubstitueerd is. op tenminste een van de ortho-of meta-plaatsen, b) elke benzoezuurester waarvan beide ortho-plaatsen ongesubstitueerd zijn, of met halogeen of alkyl 20 op tenminste een van de ortho-plaatsen en slechts waterstof of halogeen op de meta- en paraplaatsen en met de alkyleenbrug tussen de koolstofatomen van de piperidylring minimaal 3 koolstofatomen in de alkyleenbrug bevat, c) elke benzoezuurester met een alkyleenbrug 25 tussen het stikstofatoom van de piperidylring en een koolstofatoom van de ring en met een oxysubstituent tenminste een andere substituent dan een oxysubstituent bevat, of slechts twee oxysubstituenten in de benzoezuurkern bevat, d) elk monocyclisch heterocyclisch carbonzuur- 30 amide of ester waarvan de heterocyclische ring een zesring is die stikstofatomen in de ring bevat of een cyclisch heterocyclisch carbonzuuramide waarvan de heterocyclische ring twee zuurstofatomen bevat, een alkyleenbrug tussen het stikstofatoom van de piperidylring en een koolstofatoom van 35 8302253 2 , t * ? if de ring heeft, e) elk benzoezuuramide een alkyleenbrug tussen het stikstofatoom van de piperidinylring en een koolstofatoom van de ring bevat, 5 f) elk benzoezuuramide geen alkyl-, hydroxyΙ οί halogeensubstituenten op elk van de ortho-plaatsen heeft en g) thienoyl en naftoyl 8-aza-bicyclo/5,2,lJoct- 3-yl esters zijn uitgesloten, de zouten daarvan, bijvoorbeeld 10 zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten, bijvoorbeeld aan het piperidylstikstofatoom. Al deze verbindingen en zouten worden hierna aangeduid met verbindingen volgens de uitvinding.

Desgewenst kunnen de verbindingen gesubstitu-15 eerd zijn,. Eventueel aanwezige substituenten van de benzoe- zuuresters en amiden vormen geen ring. In een groep verbindingen is de zuurkern di-carbocyclisch. In een andere groep verbindingen is de zuurkern heterocyclisch,' bij voorkeur bicyclisch en bevat ze geschikt in de ring 1 heteroatoom.

20 Geschikt bevat de alkyleenbrug minimaal 3 koolstofatomen.

Het is ook mogelijk dat de brug aan het stikstofatoom van de piperidylring is gebonden.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens verbindingen met formule 1, waarin A een groep met formule 25 2 voorstelt, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is gehecht, X een -CH^-, -NR^-, -0-, of -S-groep weergeeft, Rj en R£, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxyIgroep, een aminogroep, een alkylamino-30 groep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^)alkylaminogroep, mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen zijn en R^ een waterstofatoom, een alkyIgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkeaylgroep met 3-5 koolstofatomen, een aryIgroep of een aralkyIgroep of een groep met formule 3, 35 waarin R^-R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, 8302253 - r ‘ ' « 4 r 3 een aminogroep, een nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(C^ alkylaminogroep, een halo- geenatoom, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkyl- groep met 1-4 koolstofatomen, een alkanoylaminogroep met 5 1-4 koolstofatomen en/of een pyrrolylgroep weergeven, onder de voorwaarde dat tenminste een van de substituenten R. en 4 R,. een andere betekenis heeft dan waterstof, voorstelt, B een -0- of -NH-groep is, D een groep met formule 4, waarin n 2, 3 of 4, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 10 1-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep weergeeft, of een groep met formule 5 voorstelt, onder de verdere voorwaarden dat i) indien A een groep met formule 3 is en B een -NH-groep voorstelt, D een groep met formule 5 is, 15 ii) indien A een groep met formule 3 is, waarin hetzij R^ een waterstofatoom, hetzij een halogeenatoom. of een alkylgroep voorstelt en R^ —R^ uit halogeen en waterstof worden gekozen en b = -0- en D een groep met formule 4 voorstellen, n = 3 of 4, 20 iii) indien A een groep met formule 3 voor stelt en een van de substituenten R^-R^ een alkoxygroep weergeeft en D een groep met formule 5 is, hetzij een van de andere substituenten R^-R^ een andere betekenis heeft dan waterstof en alkoxy of slechts twee van de substituenten 25 R4-R7 een alkoxygroep weergeven, v) indien A een groep met formule 3, waarin R^ een alkylgroep of een halogeenatoom is, voorstelt, B een -0-groep is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

30 Bij voorkeur is elke alkylgroep een methyl-, ethyl- of propylgroep. Het verdient aanbeveling dat alkoxy een methoxy- of ethoxygroep is. Een aralkylgroep is geschikt een aryl(Cj_^)alkylgroep. Het verdient aanbeveling dat alkenyl een allyl- of methallylgroep is. Elk arylgedeelte 35 is bij voorkeur een ongesubstitueerde fenylgroep of een 8302253 4 % + * r fenylgroep die mono- of poly-gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, halogeen, bijvoorbeeld fluor, hydroxyl, of alkoxy met 1-4 koolstof-atomen, bijvoorbeeld methoxy. Het verdient aanbeveling dat 5 elke gesubstitueerde arylgroep mono-gesubstitueerd is. Aral kyl is geschikt een benzylgroep. Halogeen stelt fluor, chloor, broom of jodium voor.

A is geschikt een groep met formule 2. In de groep met formule 2, kan de carbonylzijketen op de plaatsen IQ 2, 3, 4, 5, 6 of 7 van de kern aan een koolstofatoom van de ring zijn bevestigd, doch bij voorkeur is dit op de 4- of 5-plaats. Het verdient vooral aanbeveling dat de carbonylgroep aan de ring die X bevat is gehecht, bij voorkeur op de 3-plaats. Het verdient aanbeveling dat A indool 15 is.

E.J is aan een koolstofatoom van de ring op de plaats 4, 5, 6 of 7 van de kern gehecht, bij voorkeur op de 5-plaats, terwijl op de 2- of 3-plaats van de kern aan een koolstofatoom van de ring is bevestigd. Tautomeren 20 vallen eveneens onder formule 1, bijvoorbeeld indien een hydroxyl- of mercaptogroep op de 2-plaats voorstelt.

R^ is geschikt een waterstofatoom of een alkyl-groep. Geschikt is n 3 of 4, in het bijzonder 3.

In een groep met formule 3 is geschikt 25 een halogeenatoom, een alkylaminogroep met 1-4 koolstof- atomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R^ een waterstof- of halogeenatoom, Rg een waterstofatoom, een aminogroep, een nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen of een di(Cj_^)alkylaminogroep, een halogeen-30 atoom of - een 1-pyrrolylgroep en R^, een waterstof- of halo geenatoom, terwijl Rg geschikt een andere betekenis heeft dan waterstof, halogeen of pyrrolyl.

In de groep met formule 3 stelt R^ bij voorkeur een halogeenatoom voor en is in het bijzonder een chloor-35 of joodatoom, vooral een chlooratoom.

8302255 . t * ' 5

Onder andere voorbeelden van de groep met formule 3 vallen de 3,5-dimethoxyfenyl-, 3,5-dimethylfenyl-en in het bijzonder de 3,5-dichloorfenylgroep. De groep met formule 3 kan eveneens een 3-chloor-, 3-methyl- of 5 3,4,5-trimethoxyfenylgroep zijn.

De groep met formule 4 kan in verschillende conformaties voorkomen. Zo kan bijvoorbeeld de 6-ring die het stikstofatoom en het koolstofatoom waaraan het B-gedeelte is bevestigd, hierna aangeduid als de piperidylring, in de 10 stoel- of bootvorm of in een tussengelegen conformatie bestaan.

Het B-gedeelte kan twee verschillende configuraties hebben.Dit blijkt indien de groep met formule 4 een conformatie heeft waarin een referentievlak door de koolstof-15 atomen van de piperidylring kan worden getrokken en het λ stikstofatoom zich boven het vlak en de alkyleenbrug zich onder het vlak bevindt. Het B-gedeelte heeft de ^ -configuratie indien het zich onder het vlak, aan dezelfde kant als de alkyleenbrug, bevindt. Dit komt overeen met de endo-20 configuratie en eveneens met de configuratie in tropine enz.

Het B-gedeelte heeft de β -configuratie indien het zich / boven het vlak, aan dezelfde kant als de stikstofbrug, bevindt. Dit komt overeen met een exo-configuratie en eveneens de configuratie in pseudotropine enz. Hierna wordt ge-25 bruik gemaakt van de exo/endo-nomenclatuur. Aanbevolen worden de endo isomeren.

Het verdient aanbeveling dat R0 een alkylgroep,

O

in het bijzonder de methylgroep, is. Een groep met formule 5 staat eveneens bekend als chinuclidinyl. Geschikt is dit 30 3- of 4-chinuclidinyl en in het bijzonder 3-chinuclidinyl.

Onder een groep verbindingen vallen verbindingen met formule Ipa, waarin R^ een halogeenatoom, een alkylaminogroep met 1-4 kooIstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R_ een waterstofatoom, R^ een 5pa 6pa 1 8302253 aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen of * · 6 een di(Cj_^)alkylaminogroep, R^ een waterstof-, fluor-, chloor- of broomatoom en Rg^a een waterstofatoom, een alkyl-groep met 1-7 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstellen, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten 5 daarvan.

Onder een andere groep verbindingen vallen isopelletierine (homotropaan)esters van benzoézuur, in het bijzonder verbindingen met formule lpb, waarin R^ , R^pa> Rgpai ®-gpa de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben 10 en een waterstof- of halogeenatoom is, evenals de zuur additiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

Een groep verbindingen omvat verbindingen met formule lqa, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is bevestigd en n' a 2 of 3 en Rj, R2, Rg eu Rg 15 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

Onder weer een andere groep verbindingen vallen de tropine.en isopelletierine (homotropaan)esters van indoolcarbonzuur, in het bijzonder met formule lpb, waarin 20 de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is bevestigd en Rjqk en ^qb’ onafhaiikelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen,

Rg k een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen en Rg^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 25 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstellen en n' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

Onder nog een andere groep verbindingen vallen indoolcarbonzuur tropine- en isopelletierine (homotropaan)- 30 amiden, in het bijzonder met formule lqc, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is gehecht en R2qc een hiervoor voor R^ gedefinieerde betekenis met uitzondering van alkoxy met 1-4 koolstofatomen en hydroxyl heeft en n',

Rr, R. en R de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, lj o 35 evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten 830 2 2 5.3 • * » % 7 daarvan.

Onder nog weer(een groep verbindingen vallen de chinuclidinylesters van benzoezuur, in bet bijzonder de verbindingen met formule Isa, waarin R^ , R5pa» ^öpa en 5 ®7pb ^ervoor gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

Tenslotte vallen onder nog een andere groep verbindingen de benzoezuur chinuclidinylamiden, in het bijzonder verbindingen met formule lsb, waarin R^ , 10 ^6pa en ^7pb de k^ervoor gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

De uitvinding verschaft bovendien een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, 15 welke omvat condensatie van een geschikt di-carbocyclisch of heterocyclisch carbonzuur of benzoezuur of een reaktief zuurderivaat daarvan, of een voorloper van het zuur of derivaat, met een geschikt alkyleenbrug bevattend piperidyl-amine of piperidinol, of een voorloper daarvan, en, indien 20 nodig, omzetting van de verkregen piperidylester of amide, of zuuradditiezout of kwatemair ammoniumzout daarvan, in de gewenste piperidylester of amide, of zuuradditiezout of kwaternair ammoniumzout daarvan, en winning van de verkregen piperidylester of amide als zodanig of als een 25 zuuradditiezout of een kwaternair ammoniumzout daarvan.

De uitvinding verschaft in het bijzonder een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, evenals de zuuradditiezouten of kwaternaire ammoniumzouten daarvan, welke omvat: 30 a) condensatie van een geschikte verbinding met formule 6, waarin Δ een hiervoor gedefinieerde betekenis t reaktief/ heeft, ee!Pvi/'^derivaat of een voorloper van het zuur of derivaat, met een geschikte verbinding met formule 7, waarin B en D de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of 35 een voorloper van de verbinding, of 8302253 * 8 b) alkylering van een verbinding met formule 1 met een secundaire aminogroep tot een verbinding met formule 1 met een tertiaire aminogroep, c) verwijdering van de beschermende groep van 5 elke beschermde vorm van een verbinding met formule 1, waar door een verbinding met formule 1 wordt verkregen, d) halogenering van een verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 is en een waterstofatoom voorstelt, tot een overeenkomstige verbinding waarin 10 R2 een halogeenatoom voorstelt, of e) alkoxylering van een verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 is en R^ een halogeenatoom voorstelt, tot een overeenkomstige verbinding waarin R2 een alkoxygroep voorstelt, en 15 winning van de verkregen verbinding met formule 1 als zodanig of als een zuuradditiezout of een kwatemair ammoniumzout daarvan.

De condensatiewerkwijze volgens de uitvinding voor het verkrijgen van amiden en esters kan op een gebrui-20 kelijke wijze voor het bereiden van analoge verbindingen worden uitgevoerd.

Zo kan bijvoorbeeld de carbonzuurgroep in de vorm van een reaktief zuurderivaat worden geaktiveerd, in het bijzonder voor het bereiden van amiden.

25 Geschikte reaktieve zuurderivaten kunnen door reaktie met N,N'-carbony1-diimidazoo1 onder vorming van een carbonzuurimidazolide tussenprodukt, of met N-hydroxy-succi-nimide, worden uitgevoerd. Het is ook mogelijk gebruik te maken van een zuurchloride, bijvoorbeeld verkregen door 30 reaktie met oxalylchloride.

Voor de bereiding van esters kan de alkohol bijvoorbeeld in de vorm van een alkalimetaalzout, bij voorkeur het lithiumzout, worden toegepast. Dergelijke zouten kunnen op een gebruikelijke wijze worden verkregen, 35 bijvoorbeeld door reaktie van n-butyllithium met een alkohol 8302253 9 in tetrahydrofuran. Desgewenst kan een heterocyclisch of tertiair amine, Bijvoorbeeld pyridine of triethylamine, aanwezig zijn, in het bijzonder voor het bereiden van amiden.

Geschikte reaktietemperaturen kunnen tussen 5 ongeveer -10° C en ongeveer 10° C liggen. In het geval van verbindingen waarin B = NH en D een groep met formule 5 voorstelt, kan de reaktietemperatuur bijvoorbeeld tot ongeveer 100° C gaan, bijvoorbeeld in kokende methanol of ethanol verlopen. Voorbeelden van andere geschikte inerte organische 10 oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld tetrahydrofuran en dimethoxy- ethaan.

Aangenomen wordt dat bij deze reakties de endo- en exo-configuratie van substituent B in de groep met formule 4 behouden blijft. De verbinding met formule 7 15 kan desgewenst als een mengsel van endo- en exo-isomeren reageren en het zuivere endo- of exo-isomeer kan bijvoorbeeld door chromatograferen of kristalliseren worden afgescheiden.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld op een gebruikelijke wijze in andere verbindingen 20 volgens de uitvinding worden omgezet. Enkele omzettingen in elkaar zijn toegelicht in de werkwijzen b), c), d) en e).

De alkyleringsreaktie van werkwijze b) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd. Elke vrije aminogroep kan worden gealkyleerd, in het bijzonder verbin-25 dingen met formule 2 waarin X = NH. Onder geschikte alky- leringsomstandigheden vallen de reaktie met een alkylhalo-genide in aanwezigheid van een natriumalkoholaat. Geschikte temperaturen kunnen tussen ongeveer -50° C en ongeveer -30° C liggen.

30 Het verwijderen van de beschermende groep volgens werkwijze c) is in het bijzonder geschikt voor het bereiden van verbindingen met secundaire aminogroepen, bijvoorbeeld RQ = H in de groep met formule 4 of primaire

O

aminogroepen, bijvoorbeeld R. = NH .

O z 1 8302253

Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 10 1 in beschermde vorm worden bereid waarbij bijvoorbeeld Rg is vervangen door een groep die een secundaire amino-groep beschermt, zoals de benzylgroep. Deze benzylgroep kan op een gebruikelijke wijze worden afgesplitst, bijvoorbeeld 5 door hydrogenering onder vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1 waarin R0 een waterstofatoom is.

O

Geschikt kan de hydrogenering in aanwezigheid van palladium op aktieve houtskool bij kamertemperatuur of bij een weinig verhoogde temperatuur worden uitgevoerd. Onder geschikte 10 oplosmiddelen vallen azijnzuur, ethylacetaat en ethanol.

Een primaire aminogroep zoals Rg kan bijvoorbeeld door N-benzyloxycarbonyl worden beschermd. Deze groep kan door hydrogenering, op analoge wijze als hiervoor beschreven, worden afgesplitst. In aanwezigheid van een 15 benzylgroep wordt de N-benzy1oxycarbonylgroep in het algemeen eerst afgesplitst, zodat deze groep selektief kan worden afgesplitst.

De aminogroep kan eveneens in de vorm van een nitrogroep aanwezig zijn. Deze kan selektief op een 20 gebruikelijke wijze worden gereduceerd, bijvoorbeeld door ijzer in zoutzuur.

De halogenering volgens werkwijze d) kan eveneens op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd.

Reaktie met bijvoorbeeld N-chloor-succinimide kan tot 25 chlorering leiden. Dergelijke reakties kunnen in een suspen sie in chloroform verlopen. De reaktie met N-joodsuccinimide kan op alternatieve wijze leiden tot jodering.

Het vervangen van reaktieve halogeenatomen volgens werkwijze e) kan eveneens op een gebruikelijke 30 wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reaktie met een geschikte alkanol, bijvoorbeeld bij kamertemperatuur gedurende minstens 10-20 uren.

Desgewenst kan een voorloper van een uitgangsmateriaal worden gebruikt. Een dergelijke voorloper kan 35 op een gebruikelijke wijze in het uitgangsmateriaal worden 8302253 11 omgezet, waarbij nu de werkwijze volgens de uitvinding met de voorloper en het andere uitgangsmateriaal of materialen of een voorloper daarvan wordt uitgevoerd. Het verkregen produkt wordt op een gebruikelijke wijze in een verbinding 5 volgens de uitvinding omgezet, bijvoorbeeld onder toepassing van dezelfde reaktieomstandigheden waardoor de voorloper in het uitgangsmateriaal kan worden omgezet. Onder kenmerkende voorlopers vallen de beschermde vormen van een uitgangsmateriaal, bijvoorbeeld waarin aminogroepen tijdelijk zijn 10 beschermd.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.

Voor zover het bereiden van een uitgangsmateriaal hierin niet in het bijzonder is beschreven, is 15 dit bekend, of kan op een wijze analoog aan die voor bekende verbindingen, op een analoge wijze aan de hierin beschreven methoden, bijvoorbeeld de voorbeelden, of volgens bekende methoden voor analoge verbindingen worden bereid.

Verbindingen met formule 7, waarin B een 20 -NH-groep en D een groep met formule 4, waarin n = 4, voorstellen, zijn nieuw en maken deel uit van de uitvinding. Deze verbindingen zijn echter nooit met name voorgesteld, hoewel ze wel onder vele algemene beschrijvingen vallen.

De verbindingen zijn bruikbare tussenpro-25 dukten, bijvoorbeeld voor het bereiden van amiden, zoals hierin beschreven, welke interessante farmacologische eigenschappen hebben en bijvoorbeeld nooit zijn beschreven als Serotonine M antagonisten en met de andere, hierna beschreven, werkingen.

30 Deze verbindingen met formule 7 kunnen bij voorbeeld door reduktie van het overeenkomstige oxim, evenals de andere verbindingen met formule 7, waarin B een -NH-groep voorstelt, worden verkregen. Verbindingen met formule 7 waarin B = -0-, kunnen op een gebruikelijke wijze door 35 reduktie van het overeenkomstige keton worden verkregen.

8302253 12

Alle hiervoor beschreven redukties kunnen door bijvoorbeeld worden uitgevoerd/katalytische hydrogenering, bijvoorbeeld over platina (aangenomen wordt dat deze voornamelijk tot de endo-iso'meren leidt), Bouveault-Blanc reak-5 tiewerkwijzen, bijvoorbeeld met natrium-amylalkohol of buta nol (waarschijnlijk leidt dit voornamelijk tot de exo-isomeren), , of werkwijzen met een aluminiumhydride of natriumborium- hydride (hetgeen vaak tot een mengsel van endo- en exo-isomeren leidt).

10 Elk mengsel van de exo- en endo-vormen kan chromatografisch worden gescheiden.

De vrije basevormen van verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de zoutvormen worden omgezet. Zo kunnen bijvoorbeeld zuuradditiezouten op een gebruikelijke 15 wijze worden verkregen door reaktie met een geschikt zuur en omgekeerd. Onder geschikte zuren voor de zoutvorming vallen waterstofchloride, malonzuur, waterstofbromide, maleinezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur, oxaalzuur en wijnsteenzuur. Kwaternaire ammoniumzouten 20 van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens op een gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door reaktie met methyljodide.

In de volgende voorbeelden zijn alle, in graden Celsius opgegeven^temperaturen, ongecorrigeerd. Alle N.M.R.

25 spectrale waarden zijn uitgedrukt in ppm (tetramethylsilaan = 0 ppm).

Nomenclatuur

Endo-8~methyl-8-aza-bicycloZ3j2,l7oct-3-yl = tropyl of - 30 tropyl

Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2,1.7oct-3-yl = pseudo- of - tropyl

Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/3,3, l7non-3-yl = isopelletierinyl of 0L -homo-tropany1 35 Exo-9-methyl-9-aza-bicyclo£3,3,l7non-3-yl =β -isopelletieri- r 8302253 13 nyl of ^ -homo-tropanyl of pseudopelletierinyl l-aza-bicyclo£2,2,27octyl s chinuclidinyl,

De configuraties van de in de titel vermelde 5 verbindingen van de voorbeelden A-2, A-3 en B-6 zijn beves tigd door analyses met Röntgenstralen. Waarschijnlijk is de configuratie van de overige verbindingen dezelfde als van de uitgangsmaterialen met formule 7, die in zuivere toestand werden gebruikt, behalve indien anders is aange-10 geven.

In de tabellen is in de kolommen onder "configuratie'* de besproken configuratie van B-D, dat wil zeggen endo of exo, aangegeven. In de kolom onder "prep" is het nummer van het voorbeeld in de A-reeks dat de berei-15 dingswerkwijze beschrijft vermeld.

Toegepaste afkortingen: III-I ' * 5-chloor-2-methoxy-4-methylaminofenyl III-II = 2-methoxy-4-dimethylaminofenyl 20 III-III = 4-amino-5-chloor-2-methoxyfenyl

IlI-rV ** 4-amino-2-methoxyfeny 1 III-V = 3-jood-2-methoxy-4-methylaminofenyl III-VI - 5-chloor-2-methoxy-4-dimethylaminofenyl III-VII = 2-chloor-4-aminofenyl 25 III-VIII = 3-j ood-4-amino-2-methoxyfenyl III-IX = 2-methoxy-4-methylaminof enyl III-X = 2-chloor-4-nitrofenyl III-XI - 4-broom-2-methoxyfenyl III-XII = 3,5-dichloorfenyl 30 III-XIII = 5-chloor-2-methoxy-4-(l-pyrrolyl)fenyl III-XIV = 2-methoxy-4-(l-pyrrolyl)fenyl 1) waterstofmaleaat 2) waterstofmalonaat 35 3) ontleding 8302253 14 4) bis £base7 fumaraat 5) verkregen door reduktie van de overeenkomstige 4-nitro-verbinding 6) waterstofbromide 5 7) via imidazolyl tussenprodukt 8) de exo-vorm heeft een C-3H breed multiplex bij .ongeveer 5,15 ppm in H1N.M.R.

De endo-vorm heeft een C-3H dubbel triplet bij 5,1 ppm. De exo-alkohol wordt voor het endo-isomeer op silicageL-elutie-10 middel CH^OH/5% geelueerd.

9) waterstofoxalaat 10) in aanwezigheid van triethylamine inplaats van pyridine.

15 Voorheeld A-l: N- (endo-9-methyl-9-aza-bicyclo£3 ,3, lJnon-3-yl) indool-3-yl carbonzuuramide dat eveneens N-(3^ -homotropanyl)-indool-3-yl carbonzuuramide wordt genoemd (werkwijze a) 20 (verbinding met formule 1 waarin A formule 2 op de 3-plaats isj Rj = R^ = Η; X - NH, B = NH; D = formule 4 in de ¢^-configuratie; n - 3; R„ = CH„) t

O J

a) Indool-3-yl carbonzuurehloride.

25 Men suspendeerde 32,2 g (0,2 M) droog indool- 3-yl carbonzuur in 150 ml absolute methyleenchloride. Daarna voegde men gedurende 30 minuten bij 20° C 26 ml (0,3 M) oxalylchloride aan het geroerde mengsel toe. Hierbij trad een gasontwikkeling op. Vervolgens roerde men het mengsel 30 3,5 uur bij 20° C. Daarna voegde men 150 ml hexaan toe.

Men roerde het mengsel nog 20 minuten en filtreerde de verkregen, in de titel genoemde, verbinding af, waste met een mengsel van gelijke delen methyleenchloride en hexaan en droogde onder verminderde druk bij 20° C, waardoor men 35 beige kristallen verkreeg. Smeltpunt: 135-136° C (ontl.).

8302253

, I

15

Deze werden zonder verdere zuivering toegepast.

b) 9-Methyl-9-aza-bicyclo/3,3,l7nonaan-3-on.oxim (eveneens 3-homotropanon.oxim genoemd).

5 Men maakte 176 g (2,15 M) natriumacetaat en 150 g (2,15 Mol) hydroxylamine.hydrochloride in een mortier fijn tot een dunne pasta, extraheerde met 1 1 methanol, filtreerde het zout af en behandelde de oplossing met 99,5 g (0,65 M) endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/3,3,l7nonaan-3-on (3-10 homopropaan). Na 10 minuten begon het oxim uit te kristalli seren en het mengsel werd nog 4 uren geroerd bij 20° C.

Ter opwerking werd het mengsel onder verminderde druk geconcentreerd, het residu behandeld met een kaliumwaterstof-carbonaatoplossing en geextraheerd met chloroform dat wat 15 isopropanol bevatte. De gecombineerde organische fasen werden gewassen met een weinig water, gedroogd boven natrium-sulfaat en geconcentreerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt: 126-127° C (uit een mengsel van tolueen en hexaan).

20 c) Endo-9-methyl-9-aza-bicycloZ^,3, f7non-3-yl amine (eveneens 3 al -amino-homopropaan genoemd) .

Men voegde een oplossing van 50,5 ml (0,95 M) ' geconcentreerd zwavelzuur in 200 ml absolute tetrahydro- 25 furan bij -10° C in 2 uren toe aan een gekoeld en geroerd mengsel van 73 g (1,9 M) lithiumaluminiumhydroxyde in 900 ml • absolute tetrahydrofuran. Daarna liet men het mengsel een nacht staan. Vervolgens druppelde men gedurende 30 minuten en bij 30° C een oplossing van 80 g (0,475 M) endo-9-methyl-30 9-aza-bicycloZ3,3, l7nonaan-3-on.oxim in 1,4 1 absolute tetrahydrofuran aan het geroerde mengsel toe en liet het nog 3 uren reageren bij 40° C. Ter opwerking koelde men het mengsel af tot 10° C en voegde voorzichtig een mengsel van 150 ml water in 150 ml tetrahydrofuran toe. Daarna roerde 35 men het mengsel een uur bij 30° C en filtreerde het verkregen 8302253 * 16 neerslag af. Het residu werd gewassen met methyleenchloride en ether. De organische fasen werden samengevoegd en gedestilleerd, waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een kookpunt van 115-119° C verkreeg.

20 5 (17-18 Torr) - n^ = 1,5066.

(Zoals duidelijk zal zijn, geeft de reduktie voornamelijk het endo-produkt. Een analoge reduktie van 8-methyl-8-aza-bicyclo£5,2, lJoctaan-3-on.oxim geeft het exo-produkt).

10 d) N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/3,3,17non~3~yl)indool-3-yl carbonzuuramide.

Men druppelde een oplossing van 15,4 g (0,1 M) endo-9-methyl-9-aza-bicycloZ3,3,l_7non-3-yl-amine in 50 ml 15 absolute pyridine bij een temperatuur tussen -10 en 0° C

toe aan een geroerde suspensie van 14,5 g (0,08 M) indool-3-yl carbonzuurchloride (bereid bij stap a) in 50 ml absolute > methyleenchloride.

De verkregen gele suspensie werd tot 20° C 20 verwarmd en een nacht geroerd. Ter opwerking voegde men een 2 N oplossing van natriumcarbonaat in water toe. Vervolgens extraheerde men het mengsel een aantal malen met methyleenchloride en werkte het op een gebruikelijke wijze op. De in de titel genoemde verbinding werd na 3 malen 25 kristalliseren verkregen. Smeltpunt: 247-249° C (ontl.).

Voorbeeld A-2:

De endo-8-methyl-8-aza-bicyclo/3,2,l7oct-3-yl ester van indool-30 3-yl carbonzuur (werkwij ze a).

(De verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 3-plaats is, Rj = = Η, X = NH, B = 0, D een groep met formule 4 in de ¢( -configuratie is, n » 2 en R de

O

35 methylgroep voorstelt).

8302253 17

Men behandelde 6,35 g (45 m.M) endo-8-methyl-8- aza-bicyclo£3,2, lJoctaan-3-ol (Tropine) in 20 ml absolute

tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen 0 en 10° C

met 17 ml van een 2 N oplossing van butyllithium in hexaan.

5 Daarna roerde men het mengsel nog 30 minuten. Men verwijderde de hexaan onder verminderde druk en verving deze door een overeenkomstige hoeveelheid tetrahydrofuran, waardoor het lithiumzout w&rd verkregen.

Men voegde 4,8 g (27 m.M) indool-3-yl carbon- 10 zuurchloride in 20 ml tetrahydrofuran toe aan het mengsel .. o en roerde de beige suspensie een nacht bij 20 C. Men werkte het mengsel op een gebruikelijke wijze op, onder verdeling tussen methyleenchloride en natriumcarbonaat, waardoor de in de titel genoemde verbinding in ruwe vorm werd verkre-15 gen, welke over silicagel (250 g) en elutie van de in de titel genoemde verbinding met methyleenchloride dat 10 % methanol en 0,5 Z ammoniak bevatte werd gechromatografeerd. Smeltpunt: 201-202° C (mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat). Smeltpunt: 283-285° C (ontl.)-het hydro-20 chloride. Het methojodide : 285-287° C (ontl.).

Het indool-3-yl carbonzuurchloride kan ook met Ν,Ν’-carbonyldiimidazool tot het imidazolide reageren.

Dit kan bij een temperatuur tussen 10 en 15° C in tetrahydrofuran met het hiervoor genoemde lithiumzout reageren.

25

Voorbeeld A-3: 1-methy 1-N- (endo-9-methy l-9-aza-bicyclo/3,3,17non~*3-yl) -indool-3-yl carbonzuuramide, eveneens 1-methy1-N-(3 -homo-30 tropanyl)-indool-3-yl carbonzuuramide genoemd.

(werkwijze b) (de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 3-plaats voorstelt, Rj = R£ = H, X = NCH^, B = NH, D een groep met formule 4 in de ¢( -confi-35 guratie is, n = 3 en Rg een methylgroep voorstelt).

8302253 18

Men druppelde 1,3 ml (22,5 mM) absolute ethanol verdund met een weinig absolute ether bij -50° G toe aan 0,46 g (20 mM) natrium opgelost in 170 ml droge, vloeibare ammoniak. Daarna roerde men de verkregen, kleurloze 5 suspensie van het natriumethanolaat gedurende 15 minuten bij -50° C. Vervolgens voegde men 4,46 g (15 mM) N-(endo-9- methyl-9-aza-bicyclo-£’},3,0-non-3-yl)indool-3-yl carbonzuur- amide toe, waardoor een heldere oplossing werd verkregen.

Men roerde het mengsel 10 minuten bij -50° C en voegde 1,25 10 ml (20 mM) methyljodide in 4 ml absolute ether toe.

Daarna roerde men het mengsel nog 4,5 uur bij -50° C. Ter opwerking werd de ammoniak onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen methyleen- * chloride en water en op een gebruikelijke wijze opgewerkt, 15 waardoor men een kleurloze schuim verkreeg, die werd ge-

chromatografeerd over 120 g silicagel waarbij door elutie met methyleenchloride dat 5 % methanol/3 % ammoniak bevatte de in de titel genoemde verbinding uit het zuur werd verkregen. Smeltpunt: 210-212° C (herkristalliseerd uit een 20 mengsel van ethylacetaat en methanol). Smeltpunt: 295-297° C

(ontl.)-hydrochloride.

De verbinding kan eveneens op analoge wijze aan voorbeeld I, uitgaande van l-methyl-indool-3-yl carbon-zuur, worden verkregen.

25

Voorbeeld A-4:

De endo-9-aza-bicyclo/3,3,l7non-3-yl ester van 5-fluor-l-methylindool-3-yl carbonzuur, eveneens de (N-desmethyl- 3^ -30 homotropanyl)-5-fluor-l-methy-indool-3-yl carbonzuurester genoemd (werkwij ze c).

(de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 3-plaats is, R = 5-F, R = R, X = NCH , B =» -0-, 1 ^ 3 35 D een groep met formule 4 in de -configuratie voorstelt, 8302253 19 it = 3 en Rg een waterstofatoom is) .

Men hydrogeneerde 4,9 g van de endo-9-benzyl- 9-aza-bicycloZ3,3,l_7non-3-ylester van 5-fluor-l-methyl-indool-5 3-yl carbonzuur in 200 ml ethanol bij kamertemperatuur en normale druk in aanwezigheid van 1,5 g (10 %} palladium op aktieve houtskool katalysator. Na 45 minuten was de opname van ongeveer 230 ml waterstof beëindigd en werd de katalysator afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde 10 druk verwijderd, waardoor een kristallijn residu van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. Smeltpunt: 130-131° C (herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en een weinig hexaan).

15

Voorbeeld A-5:

De (endo-8-methyl-8-aza-bicyclo/3,2,lJoct-3-yl)ester van 2- methoxy-indool-3-yl carbonzuur, eveneens de tropylester van 2-methoxy-indool-3-yl carbonzuur genoemd (werkwijzen d 20 en e).

(de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 3-plaats is, Rj = H, R2 “ 2-0CH^, X = NH, B = 0, D een groep met formule 4 in de ¢( -configuratie voorstelt, 25 n a 2 en Rg de methylgroep voorstelt).

/5,68 g (20 mM) van/ ' Men voegdeycie endo-ö-methyl-8-aza-bicyclo/3,2, \J~ oct-3-ylester van indool-3-yl carbonzuur bij 20° C toe aan een geroerde suspensie van 4 g (30 mM) N-30 chloorsuccinimide in 80 ml absolute chloroform. Daarna roer de men het mengsel 3 uren bij 20° C, waardoor de (endo-8-methyl-8-aza-bicyclo/3,2, l_7oct-3-yl)ester van 2-chloorindool- 3- yl carbonzuur in een heldergele oplossing w rd verkregen.

De heldergele oplossing werd behandeld met 35 10 ml absolute methanol, waarna men het verkregen mengsel 8302253 20 een nacht liet staan. Door op een gebruikelijke wijze op te werken onder verdeling van het mengsel tussen een 1 N oplossing van natriumcarbonaat in water en methyleenchloride verkreeg men een ruw produkt, dat over silicagel (de 30-5 voudige hoeveelheid) onder elutie met methyleenchloride dat 10 % methanol en 0,5 % ammoniak bevatte, werd gechromato-grafeerd. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 204-206° C (uit ethanol).

10

Voorbeeld A-6:

De endo-8-methyl-8-aza-bicycloZ3,2,l7oct-3-ylester van 3-j ood-indool-4-y1 carbonzuur.

15 (de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 4-plaats is, R^ = H, R^ - 3-J, X = NH, B = -0-, D een groep met formule 4 in de oC -configuratie voorstelt, n =2, Rg een methylgroep voorstelt) (werkwijze d).

20 Men druppelde een oplossing van 2,84 g (10 mM) van de endo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2, l7oct-3-ylester van indool-4-yl carbonzuur bij 15° C toe aan een geroerde suspensie van 2,48 g (11 mM) N-joodsuccinamide in 200 ml absolute chloroform. Daarna roerde men het mengsel nog 25 30 minuten bij 20° C. Door verdelen tussen een 1 N natrium- carbonaatoplossing en methyleenchloride en op een gebruikelijke wijze op te werken verkreeg men de in de titel genoemde . verbinding met een smeltpunt van 163-165° C (ontl.) (uit ethanol). Deze verbinding kan eveneens op analoge wijze 30 als beschreven in voorbeeld 2 uit 3-jood-indool-4-yl carbonzuur worden verkregen. 1 8302253 * ‘ 21

Voorbeeld A-7:

De 1-aza-bieyclo/^,2,27oct-3-ylester van 5-chloor-2-methoxy- 4-methylaminobenzoezuur, eveneens de chinuclidine-3-ylester van 5-chloor-2-methoxy-4-methylaminobenzoezuur genoemd (werk-5 wij ze a) .

(de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 3 voorstelt, R^ = OCH^, R^ = E, Eg = NHCH^, = Cl, B = -0-en D een groep met formule 5 op de 3-plaats is).

10 a) 5-Chloor-4-methylamin.o-2-iaethoxy-benzoèzuuri mi dazolide.

Men voegde bij een temperatuur tussen 20 en 25° C 12 g NjN’-carbonyl-diimidazool toe aan een geroerde oplossing van 8 g 5-chloor-4-methylarnino-2-methoxybenzoe-15 zuur in 300 ml droge tetrahydrofuran. Men roerde het mengsel 1 uur onder watervrije omstandigheden en verwijderde het oplosmiddel bij een temperatuur tussen 35 en 40° C. Vervolgens werd het residu opgelost in methyleenchloride.

Het mengsel werd 2-3 malen gewassen met water, gedroogd boven 20 magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. De in de titel genoemde verbinding kristalliseerde uit een mengsel van methyleenchloride en hexaan. Smeltpunt: 152-154° C.

b) De l-aza-bicyclo/2,2,27oct-3-ylester van 5-chloor-4- « % 25 methylamino-2-methoxybenzoezuur♦

Men druppelde 27 ml n-butyllithium (1,6 molair) in hexaan bij een temperatuur tussen 0 en 5° C en in een atmosfeer van droge stikstof toe aan een geroerde oplossing van 5,56 g 1-aza-bicyclo/2,2,27octaan-3-ol (chinuclidine-3- 30 ol) in 100 ml absolute tetrahydrofuran. Daarna roerde men het mengsel nog 10-15 minuten bij een temperatuur tussen 0 en 5° C en voegde vervolgens een oplossing van 5-chloor- »· 4-methyl-amino-2-methoxy-benzoezuurimidazolide in 100 ml absolute tetrahydrofuran toe. Men roerde het reaktiemengsel 35 gedurende een uur, voegde 5 ml van een verzadigde oplossing 8302253 22 van kaliumwaterstofcarbonaat in water toe en decanteerde de oplossing. Het residu werd 2 malen gewassen met tetrahydro-furan. De gecombineerde organische fasen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd.

5 Het ruwe produkt werd behandeld met een equivalente hoeveel heid malonzuur, waardoor de in de titel genoemde verbinding in de waterstofmalonaatvorm werd verkregen. Smeltpunt: 170— 172° C (uit aceton).

10

Voorbeeld A-8:

De exo-S-benzyl-S-aza-bicycloZ^»^,l7oct-3-ylester van 4-amino-5-chloor-2-methoxy-benzoezuur, eveneens de 8-benzyl-pseudo-nor-tropylester van 4-amino-5-chloor-2-methoxybenzóe-15 zuur genoemd (werkwijze c).

(de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 3 voorstelt, = OCHg, R^ ~ H» Rg = NH^, Ry = Cl, B = 0, D een groep met formule 4 in de -configuratie voorstelt, 20 n = 2 en Rg een benzylgroep weergeeft).

a) De methylester van 4-(N-benzyloxycarbonyl) amino-2-methoxy-benzoézuur.

Hen kookte een oplossing van 42,1 g van 25 de methylester van 4-amino-2-methoxybenzóèzuur in 600 ml tolueen tezamen met 60 ml van de fenylester van chloor-mierezuur 2,5 uur onder terugvloeiing. Daarna koelde men het mengsel af en filtreerde de kristallen van de in de titel genoemde verbinding af. Smeltpunt: 137-138° C.

30 b) De methylester van 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloor-2-methoxybenzoezuur.

Men leidde gedurende 20-25 minuten bij 20° C 18 g chloorgas (gedroogd boven zwavelzuur) door een geroerde 35 oplossing van 61,4 g van de methylester van 4-(N-benzyloxy- 8302253 23 «· carbonyl)amino-2-methoxy-benzoezuur in 1 1 chloroform. Door concentreren van het reaktiemengsel onder verminderde druk verkreeg men kristallen van de in de titel genoemde verbinding, die men verder als zodanig liet reageren.

5 c) 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloor-2-methoxy-benzoe-zuur.

Men druppelde 200 ml van een 2 N oplossing van natriumhydroxyde in water toe aan een geroerde oplossing 10 van 72,1 g van de methylester van benzoêzuur bereid volgens stap b) in 800 ml dioxan. Daarna roerde men het mengsel gedurende 20 uren en verwijderde het organische oplosmiddel onder verminderde druk. Het residu werd opgelost in water en de pH ervan werd met 3 N zoutzuur ingesteld tussen 5 en 15 6. De in de titel genoemde verbinding werd afgefiltreerd en gewassen met water. Smeltpunt: 182-183° C (uit methanol).

d) 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloor-2-methoxy-benzoe-zuurimidazolide.

20 De verbinding werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld A-7a bereid.

e) De exo-8-benzyl-8-aza-bieycloZ3,2, lJoct-3-ylester van 4-(4-benzyloxycarbonylamino)-5-chloor-2-methoxybenzoèzuur.

25 De verbinding werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld A-7b bereid.

f) De exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo£3,2,lJoct-3-ylester van 4-amino-5-chloor-2-methoxybenzo*ézuur.

30 Men hydrogeneerde 5,4 g van de exo-8-benzyl- 8-aza-bicyclo/!3,2, l7oct-3-ylester van 4-(M-benzyloxycarbonyl- • * amino)-5-chloor-2-methoxybenzoezuur in 100 ml ethanol gedurende 50 minuten bij atmosferische druk in aanwezigheid van 0,7 palladium (10 %) op houtskool, waarbij 1 equivalent 35 waterstof werd opgenomen. Het mengsel werd door een filtreer- 8302253' • . : 24 hulpmiddel (Hyflo Supercell) gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van methyleenchloride dat 5 % methanol bevatte, waardoor de in de titel genoemde 5 verbinding in vrije basevorm werd verkregen. Smeltpunt: 241- 242° C (hydrobromide bereid uit waterstofbromide in ethanol).

Voorbeeld A-9: 10 De exo-8-aza-bicyclo£3,2,l7oct-3-ylester van 4-amino-5-ehloor- 2-methoxybenzoêzuur, eveneens de pseudo nor-tropyles ter van 4-amino-5-ch.loor-2-methoxy-benzoêzuur genoemd (werkwij ze c), (de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 15 3 voorstelt, R^ = OCH^» = H, R^ = ÏH^, Ry = Cl, B = 0, D een groep met formule 4 in de β -configuratie voorstelt, n = 2 en R_ een waterstofatoom is).

O

Men hydrogeneerde 8,4 g van de exo-8-benzyl-8-20 aza-bicyclo/3,2,lJoct-3-ylester van 4-(N-benzyloxycarbony1- amino)5-chloor-2-methoxybenzoezuur in 250 ml ethylacetaat of azijnzuur 2 uren bij atmosferische druk en bij een temperatuur tussen 20 en 25° C in aanwezigheid van 1,2 g 10 % palladium op houtskool. Daarna filtreerde men het mengsel 25 af (bijvoorbeeld door Hyflo), dampte het filtraat in en loste het residu op in methyleenchloride.

De organische fase werd gewassen met een 1 N natriumhydroxydeoplossing en daarna met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Het produkt werd gechro-30 matografeerd over silicagel onder toepassing van methyleen chloride + 5 % methanol en methyleenchloride + 20 % methanol. De in de titel genoemde verbinding kristalliseerde uit als hydrochloride. Smeltpunt: 258-259° C (uit ethanol). 1 8302253 * * 25

Voorbeeld A-10:

De endo-8-methyl-8-aza-bicyeloZ3,2, l7oct-3~ylester van indoo1-4-ylfcarbonzuur, eveneens de tropylester van indool-4-yl carbonzuur genoemd.

5 (de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 in de 4-plaats voorstelt, Rj = R£ = R, Rg = NH, B » 0, D een groep met formule 4 in dec£ -configuratie is, n * 2 en Rg een methylgroep voorstelt).

10

Men druppelde bij 10-15° C 20 ml (40 mM) 2 molair butyllithium in hexaan toe aan 7 g (50 mM) endo-8- methyl-8-aza-bicyclo£3,2,lJoctaan-3-ol (tropine) in 15 ml absolute tetrahydrofuran. Daarna roerde men het mengsel 30 15 minuten bij 20° C en concentreerde het vervolgens tot een volume van ongeveer 10 ml teneinde de hexaan te verwijderen, waardoor men het lithiumenolaat verkreeg. Vervolgens voegde men 10 ml tetrahydrofuran toe.

Men voegde in porties 5,85 g (36 mM) Ν,Ν'-car- 20 bonyldiimidazool toe aan 4,8 g (30 mM) droog indool-4-yl carbonzuur in 15 ml absolute tetrahydrofuran. Daarna liet men het mengsel 90 minuten staan bij 20° C en druppelde het daarna aan het lithiumenolaat toe. Men roerde de verkregen suspensie een nacht bij 20° C en verdeelde deze suspensie 25 tussen een mengsel van methyleenchloride én een weinig iso- propanol en een 1 N natriumcarbonaatoplossing. De organische fasen werden gewassen en gedroogd boven natriumsulfaat, waarna men door indampen de in de titel genoemde verbinding o verkreeg. Smeltpunt: 220-222 C (ontl.) (uit ethanol).

30

Voorbeeld A—11s

De endo-9-methyl-9-aza-bicyclo/3,3, lJnon-3-ylester van indool-4~yl carbonzuur, eveneens de 3 c( -homo-tropanylindool-4-yl 35 carbonzuurester genoemd 8302253 * 26 (de verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 op de 4-plaats is, X - NH, Rj “ R2 = R3 = ^ B = 0, D een groep met formule 4 in de ^ -configuratie voorstelt, n 3 en Rg « Cïïg) (werkwijze a).

5 a) Men druppelde bij een temperatuur tussen 10 en 15° C 20 ml (40 mM) van een 2 molair oplossing van butyllithium in hexaan toe aan 7,65 g (50 mM) endo-9-methyl-9-aza-bicyclo£3,3,l7-nonaan-3-ol in 15 ml absolute tetrahydrofuran. Daarna 10 roerde men het verkregen mengsel 30 minuten bij 20° C.

Vervolgens verdampte men de hexaan en verving dit door tetrahydrofuran, waardoor men een oplossing van het lithium-zout verkreeg.

15 b) Men voegde 5,85 g (36 mM) Ν,Ν’-carbonyl-diimidazool in porties en bij kamertemperatuur toe aan 4,8 g (30 mM) droog indool-4-yl carbonzuur in 15 ml absolute tetrahydrofuran. Nadat de gasontwikkeling was opgehouden liet men de oplossing 90 minuten staan bij 20° C en druppelde daarna 20 hieraan bij een temperatuur tussen 10 en 15° C het hiervoor genoemde lithiumzout toe. Men roerde de verkregen suspensie . . o 15 uren. bij 20 C en verdeelde haar tussen een mengsel van methyleenchloride en een weinig isopropanol en een 1 N natriumcarbonaatoplossing. De organische fase werd gewassen 25 met water, gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt, waar door de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

Smeltpunt: 180-190° C (uit ethanol).

B* reeks voorbeelden 30

De volgende verbindingen met formule 1 werden bereid, waarin D een verbinding met formule 4 is: 1 8302253 27

Voor- A B n Rg Conf. Smpt. j. _ Berei- beeld ding B-l 5-chloor- 0 2 CHg endo 235-237° 2 5 indool-3-yl B-2 4-methoxy- indool-3-yl 0 2 CHg endo 193-194° 2 B-3 5-methoxy- indool-3-yl 0 2 CHg endo 214-216° 2 10 B-4 1-methyl- indool-3-yl 0 2 CHg endo 143-144° 3 B-5 indool-3-yl 0 2 CHg exo 239-240°3) 2 B-6 indool-3-yl 0 3 CHg endo 208-209°3) 2 15 B-7 indool-3-yl 0 2 n-C^ endo 158-159° 2 B-8 indool-3-yl 0 2 benzyl exo 164-165°3^ 2 20 B-9 indool-3-yl 0 2 benzyl endo 162-163°S) 2 B-10 indool-3-yl 0 2 H endo 261-263°3^ 8f B-l1 5-fluor-in- 25 dool-3-yl 0 3 H endo 247-248°3) 4 B-l2 1-methyl- £ndool-3-yl 0 3 H endo 147-148° 4 B-l3 indool-3-yl 0 3 H endo 234-235° 4 30 B-l4 5-methyl- indool-3-yl 0 3 CHg endo 228-230° 2 B-I5 2-methyl- indool-3-yl 0 3 CHg endo 204-205° 2 B-l6 5-fluor-l- methyl- 35 indool-3-yl 0 3 CHg endo 107-108° 3 of 2 8302253 28 (vervolg) Tabel B-17 5-fluor-in- dool-3-yl 0 3 CH3 endo 244-245°3) 2 B-18 5-fluor-l- methylindool- 5 3-yl 0 3 benzyl endo 127-128° 3 B-19 1 -me thy 1- in- dool-3-yl 0 3 CH^ endo 103-104° 3 B-20 5-methyl-in- dool-3-yl NH 3 CH3 endo 265-267°3) 1 10 B-21 5-fluor- indool-3-yl NH 2 CH3 endo 220-222° 1 B-22 1-methyl- indool-3-yl NH 2 CH3 endo 169-170° 3 of 1 B-23 2-methyl- 15 indool-3-yl NH 2 CH3 endo 196-197°3) 1 B-24 indool-3-yl NH 2 CH3 exo 261-262°3^ 1 B-25 indool-3-yl NH 2 CH3 endo 205-206° 1 20 B-26 5-chloor-in- dool-3-yl NH 2 CH3 endo 210-212° 1 B-27 indool-3-yl 0' 3 benzyl endo 234-235° 1 B-28 1-methyl- 25 indool-3-yl 0 3 benzyl endo 147-148° 2 B-29 5-fluor- indool-3-yl 0 3 benzyl endo 193-194° 2 B-30 benzothieen- 3-yl 0 3 CH3 endo 129-130° 2 30 B-31 benzotbieen- 3-yl NH 3 CH3 endo 225-226° 17) B-32 benzofuran- 3-yl NH 3 CH3 endo 199-201° 1 8302253 29 (vervolg) Tabel B-33 benzfuranyl- 3-yl 0 3 Cïï3 endo 77-78° 2 B-34 1(H)indeen- 5 3-yl Nïï 3 CH3 endo 181-183° 1 B-35 indool-3-yl NH 4 CH3 exo 264-266°3) 1I0) B-36 indool-3-yl 0 4 CH3 exo 264-267°3^ 2 10 8302253 G reeks voorbeelden 5 30

De volgende verbindingen met formule 1 werden bereid, waarin D een groep is met formule 4: • Voor- A B n R- Conf. Smpt. Berei-

O

beeld ding C-l indool-5-yl 0 2 CH^ endo 191-193° 2 10 C-2 indool-5-yl 0 3 CH3 endo 148-149° 10 C-3 3-jood-in- dool-5-yl 0 3 CH3 endo 172-174° 6 15 C-4 indool-4-yl NH 2 CH3 exo 267-269°3^ 1 C-5 indool-4-yl NH 2 CH3 endo 221-223°3) 1 C-6 indool-5-yl NH 2 CH3 endo 220-221° 1 20 25 8302253 D reeks voorbeelden 31

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid, waarin A een groep met formule 3 voor-5 stelt en D een groep met formule 4 is:

Voorbeeld A B n RQ Gonf. Smpt. Berei-

O

ding 10 D-l III-I 0 2 CH3 endo 193-195°1^ 7 D-2 III-II 0 2 benzyl exo I12-114°2) 7 D-3 III-III 0 2 CH3 endo 154-155°2) 7 D-4 III-III 0 2 H endo 168-169°2^ 9 D-5 III-IV 0 2 H endo 184-185°^ 9 15 D-6 III-IV 0 2 H exo 166-167°2^ 9 D-7 III-IV 0 2 CH3 endo 245-246°4^ 7 D-8 III-IV 0 2 Cïï3 endo 146-147°2) 7 D-9 III-VII 0 2 CH3 endo 210-211°5) 7 D-IO III-VIII 0 2 CH3 endo 216°6^ 7 20 D—11 III-V 0 3 CH3 endo 164-166° 7 D-l2 III-IX 0 3 CH3 endo 163-164° 7 D-13 III-X 0 2 CH3 endo 132-133° ' 7 D-l 4 III-IX 0 2 CH3 endo 91-92° 7 D-15 III-XII 0 3 CH3 endo 170-1|Γ 7 25 D—I6 III-XIII 0 2 CH3 endo 158-159°2^ 7 D-l7 III-XIV 0 2 CH3 endo 159-160°2^ 7 30 1 8302253 F reeks voorbeelden 32

De volgende verbindingen met formule 1 werden bereid, waar-5 in A een groep met formule 2 of 3 is en D een groep met formule 5 voorstelt:

Voorbeeld A B D sub- Smpt. Bereiding 10 stit- E-l indool-3- yl 03 219-221o4)3) 7 15 E-2 III-I m 3 145-147° 154-156° 7* 20 E-3 III-XII 0 3 159-11=0° 7 25 * desgewenst in kokende ethanol.

30 % 8302253 33

Representatieve uitgangsmaterialen met formule 7.

Voor- n Rg Conf. B Karakterisering Triviale beeld naam 5 a) 2 CHg endo 0 Smpt: 59-61° tropine b) 2 Cïïg exo 0 Smpt: 105-107° pseudotro- pine 10 c) 2 CHg endo NH Smpt: 82°/12 mm tropina- mine d) 2 CÏÏg exo NH Smpt: 75°/0,05 mm pseudotro- 15 pineamine e) 3 CHg endo NH Smpt: 115/17 mm f) 3 CHg endo OH amorf+ 20 g) 3 benzyl endo OH Smpt: 69-70°+ h) 2 n-CgH^ endo OH olie ++ 25 + bereid door reduktie van keton met NaBH.

4 met afscheiding van de isomeren ++ bereid door reduktie van keton met NaBH..

4 30 (Hoofdprodukt). 1 8302253 34 i) N-methyl-lO-aza-bicycloZ.%,3, l^dec-8-ylamine. (voor voorbeeld B-35).

Men liet 15 g natrium op analoge wijze als hierna beschreven in voorbeeld j) reageren met 9,69 g 5 10-methyl-10-azabicycloZ4j3,i7decaan-8-on.oximacetaat (smelt punt: 253-253,5° C op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld A-lb7, waardoor na op een gebruikelijke wijze opwerken een olie met een kookpunt van 105° C/0,9 mm werd verkregen.

10 'H.N.M.R. (200 MHz) 3,27-3,04 (multiplet, 2H, HC-(l)- en H-C(6); 2,59 (singlet, 3H, H-C(ll)), 2,01-1,49 (multiplet, 13H 6 x 2H-C en H-C(8)); 1,24 (singlet, 2H; 2,H-N verwisselbaar tegen D20); 13C N.M.R. (25,2 MHz) 56,41 (d) doublet), 15 42,85 (kwartet C—11), 41,44 (doublet), 37,13 (triplet, C-7 en C-9), 32,54 (triplet, C-2 en C-5) en 24,88 (triplet C-3 en C-4). Aangenomen wordt dat de configuratie exo is.

j) N-methyl-lO-azabicyclo^^,l7decaan-8-ol (voor voorbeeld 20 B-36)

Men voegde 5 g stukjes natrium toe aan een hete oplossing van 3,5 g 8-methyl-10-azabicyclo/4,3,l7decaan- 8-on in 100 ml droge n-butanol. Daarna verhitte men het mengsel een uur onder terugvloeiing, koelde het af en zuurde 25 het met geconcentreerd zoutzuur aan tot pïï 2. Door droog- dampen van het mengsel verkreeg men een residu, dat men opnam in natriumhydroxyde. Het mengsel werd geextraheerd met chloroform, gedroogd en gedestilleerd, kookpunt: 90-95° C/0,025 mm.

30 'H.N.M.R. (200 MHz) 4,07-4,23 (multiplet, iH-C-(8) halfbreedte ongeveer 20 Hz); 3,63-3,69 (triplet, 0,33 K, j = 7 Hz, HO-C- (8) een isomeer uitwisselbaar tegen D20), 2,13-1,38 (multiplet, 12H, 6 x ay. 13C,N.M.R. (25,2 MHz) 63,10 (doublet 35 C-8), 56,80 (doublet, C-3 en C-6), 43,13 (kwartet, NCH^), 8302253 35 36,30 (triplet-C-7 en 09), 34,80 (triplet, 02 en 05), 25,04 (triplet 03 en 04). Aangenomen wordt dat de configuratie exo is.

5 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daardoor bruikbaar als farmaceutica, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden.

De verbindingen vertonen in het bijzonder een serotonine M receptor antagonistische werking, zoals uit 10 standaardproeven blijkt. Zo werd bijvoorbeeld volgens een proef de werking van de verbindingen van het remmen van de serotininewerking van het verminderen van de amplitude van de aktiepotentiaal van de geïsoleerde nervus vagus van konijnen waargenomen volgens de methode van Riccioppo Neto, 15 European Journal of Pharmacology (1978) 49_ 351-356, onder omstandigheden die een differentiatie tussen de aktiepoten-tialen ontwikkeld in gemyeliniseerde zenuwvezels (A vezels) en die ontwikkeld in kleine niet-gemyeliniseerde vezels (C vezels) mogelijk maken, zoals beschreven door B. Oakley 20 en R. Schater, Experimental Neurobiology, A Laboratory

Manual, University of Michigan Press, 1978, biz. 85-96. Serotonine zelf oefent zijn werking selektief op de C-vezels uit en vermindert de amplitude van de aktiepotentiaal in deze vezels op progressieve wijze met de dosering. Deze 25 werking van serotonine wordt niet door de bekende serotonine- antagonisten, metitepine, methyser—gide, BOL-148, waarvan gezegd wordt dat ze de D-receptoren voor serotonine wel blokkeren doch niet M-receptoren, geblokkeerd (zie i

Gaddam and Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), _12_, 30 323-328). Het schijnt daardoor dat serotonine de amplitude van de aktiepotentiaal over de C-vezels vermindert door middel van een effekt onder invloed van M-receptoren voor serotonine, die op deze zenuwvezels aanwezig zijn.

De proef kan worden uitgevoerd door het op-35 stellen van een dosis responskromme voor serotonine 8302253 36 (10^-5xl0^M)na opstelling van de zenuw. Het serotonine werd uitgewassen en zodra de C vezelaktiepotentiaal zijn oorspronkelijke amplitude had teruggekregen werd de verbinding volgens de uitvinding met een ingestelde concen-5 tratie van ongeveer 10 ^ M tot ongeveer 10 ^ M gedurende 30-60 minuten met de zenuw voorgeincubeerd. Vervolgens worden variërende concentraties van serotonine (10 ^ - 10 M) met de verbinding volgens de uitvinding in de concentratie die gedurende de voorincubatieperiode aanwezig was toege-10 past.

De M-receptor antagonisten volgens de uitvinding blokkeren de werking van serotonine volledig (niet-competitieve antagonist) of veroorzaken een parallele verschuiving van de serotonine/dosis responskromme naar rechts 15 (dat wil zeggen grotere serotonineconcentraties waren voor het effekt nodig) (competitieve antagonist). De pD^ of pA.^ waarde kan op de gebruikelijke wijze worden verkregen.

De serotonine M-receptor antagonistische werking is eveneens geïndiceerd door remmen van de werking van 20 serotonine op het geïsoleerde hart van een konijn volgens de methode van J. R. Fozard en A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology, (1978) 4£, 109-112 in concentraties van 10 11 - 10 M van de verbinding volgens de uitvinding. De pDT2 of pA£ waarden kunnen op de gebruikelijke 25 wijze worden berekend.

De werking van de verbindingen als serotonine M-receptor antagonisten voor het behandelen van analgesie werd bevestigd door de werking bij de hete plaatproef in een dosis van ongeveer 0,1-100 mg/kg s.c. of p.o.

30 De serotonine M receptor antagonistische werking werd verder geïndiceerd bij de cantharidine blaarbasisproef ' _g in een concentratie van ongeveer 10 M. Met cantharidine werd een blaar op de huid van het voorste gedeelte van de arm van humane vrijwilligers opgewekt. Werd serotonine 35 op de basis van dergelijke blaren aangebracht, dan wekt dit 8302253 37 een pijn op die gemeten kan worden en waarvan de intensiteit evenredig is met de concentratie van het toegepaste serotonine. De werkwijze is beschreven door C. A. Keel en D. Armstrong in Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, 5 London, 1964, biz. 30-57. Deze analgetische werking van serotonine wordt niet geremd door de serotonine D receptor antagonisten, zoals lysergzuurdiethylamide of het broom-derivaat daarvan en daarom wordt aangenomen dat dit verloopt door bemiddeling van M receptoren.

10 Bij de gevolgde werkwijze wordt het oppervlak onder de kromme inplaats van de piekamplitude met een lineaire integrerende schakeling gekoppeld met een indicator voor de pijnintensiteit, die door de vrijwilliger werd bediend, gemeten. Bij toenemende concentraties van serotonine 15 kan een cumulatieve dosis-responskromme voor serotonine worden verkregen. Zodra geen verdere respons op de toeneming van de serontonineconcentratie werd verkregen, werd serotonine uitgewassen en werd de blaar tenminste 40 minuten geincubeerd met een fysiologische bufferoplossing voordat 20 de verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld de aanbe volen verbindingen van de voorbeelden A-2 of A-3, weed toegediend. De te onderzoeken verbinding werd 30 minuten

—S

in een concentratie van ongeveer 10 M met de blaarbasis voorgeincubeerd, voordat variërende concentraties serotonine 25 werden toegepast. Op de gebruikelijke wijze kan een pA^ waarde worden verkregen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als serotonine M receptor antagonisten, bijvoorbeeld voor het behandelen 30 van pijn, in het bijzonder van migraine, vasculaire en cluster hoofdpijnen en trigeminale neuralgie en eveneens voor het behandelen van hartcirkulatieziekten, bijvoorbeeld voor het behandelen van onverwachte dood en mogelijk als anti-psychotica. Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt 35 tussen ongeveer 0,5 en 500 mg, geschikt in gescheiden doses 8302253 38 in een eenheidsdoseringsvorm 2-4 malen daags, die ongeveer 0,2 tot ongeveer 250 mg van de verbinding bevatten, of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend. De verbindingen volgens de uitvinding vertonen bovendien een anti-arrhytmische 5 werking, zoals uit bun serotonine M receptor antagonistische werking en uit standaardproeven blijkt. Zo remmen de verbindingen bijvoorbeeld arrhytmie geïnduceerd door norepinephrine in geanesthetiseerde ratten. Bij deze proef worden in-fusies van norepinephrine (3-10 microgram/kg lichaamsgewicht van 10 de dieren) gegeven totdat een arrhytmische fase, zoals uit ECG-metingen blijkt, langer dan 10 seconden duurt. Na toediening van 3 achtereenvolgende injekties van norepinephrine werd de verbinding volgens de uitvinding in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 500 microgram per 15 kg lichaamsgewicht geinjekteerd, gevolgd door norepinephrine- injekties. De arrhytmische fase werd bekort of opgeheven, afhankelijk van de dosis van de te onderzoeken verbinding.

en>

De verbinding/zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als anti-arrhytmische middelen. Eén geïndiceerde 20 dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0,5 en ongeveer 500 mg, geschikt oraal of door injekties in gescheiden doses 2-4 malen daags of in een eenheidsdoseringsvorm, die ongeveer 0,2 tot ongeveer 250 mg bevat, of in een langzaam vrijkomende vorrn^ toegediend.

25 De onderhavige uitvinding verschaft derhalve . een verbindingen volgens de uitvinding in/farmaceutisch aanvaardbare vorm, bijvoorbeeld in vrije basevorm, of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of in een kwater-naire ammoniumzoutvorm, voor toepassing als farmaceut!cum, 30 in het bijzonder voor gebruik als een serotonine M antagonist voor die ziekten of aandoeningen waarvan men kan verwachten dat blokkering van de serotonine M receptoren een gunstige werking zal hebben, bijvoorbeeld als een analgetisch middel, in het bijzonder als middel tegen migraine en als een anti-35 arrhytmisch middel.

8302253 39

De aanbevolen indicatie is de analgetische indicatie. De aanbevolen verbindingen zijn de in de titel van de voorbeelden A-2 en A-3 vermelde verbindingen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 5 zowel in vrije basevorm, als in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, bijvoorbeeld geschikte zuuradditiezouten of kwatemaire ammoniumzouten, worden toegediend. Dergelijke zouten vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije basen.

10 De onderhavige uitvinding verschaft dus eveneens een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in het bijzonder een verbinding met formule 1, een zuuradditiezout daarvan en/of een kwaternair ammoniumzout daarvan, desgewenst tezamen met 15 een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel, bevat.

Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd en bijvoorbeeld een oplossing of een tablet zijn.

Een groep verbindingen omvat de verbindingen 20 met formule 1, waarin A een groep met formule 2 voorstelt, waarin Rj en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, waarbij R^ op de 4- of 5-plaats aanwezig is, R^ een waterstofatoom 25 of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, waarbij de vrije valentie zich op de 3-, 4- of 5-plaats bevindt, of een groep met formule 3 is, waarin R^ een waterstof- of halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, R^ een waterstof- of halogeenatoom voorstelt, 30 Rg een amino- of nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di-(Cj_^)alkyl-aminogroep of een halogeenatoom of een 1-pyrrolylgroep weergeeft, R^ een waterstof-of halogeenatoom is, D een groep met formule 4 voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool-35 stofatomen, een benzylgroep of een groep met formule 5 is, 8302253 40 waarin de vrije valentie aan de 3-plaats is gehecht, waarbij de hiervoor vermelde voorwaard®voor formule 1 gelden.

Een andere groep verbindingen omvat die met de hiervoor vermelde formule 1, onder uitsluiting van elk 5 van de specifieke voorbeelden, bijvoorbeeld de verbinding van de voorbeelden A-2 of A-3.

10 8302253

Claims

1 L ó o conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

7. Verbindingen volgens conclusie 2 met 10 formule Iqb, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is gehecht en Rj^ en ^qb* onafh-ankelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, R_ . een waterstofatoom of 3qb een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, Rg^ een 15 waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een aralkylgroep weergeeft enn' = 2 of 3, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

8. Verbindingen volgens conclusie 2 met formule lqc, waarin de carbonylgroep aan elke geconden- 20 seerde ring is gehecht en R^ dezelfde betekenis heeft als gedefinieerd in conclusie 2, met uitzondering van alkoxy met 1-4 koolstofatomen en hydroxyl en n?, Rj, Rg en R^ de in conclusie 2 of 7 gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten 25 daarvan.

9. Verbindingen volgens conclusie 2 met formule Isa, waarin R, , R. , R,. en R_ . de in conclusie * 4pa 5pa 6pa 7pb 5 gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

10. Verbindingen volgens conclusie 2 met formule lsb, waarin R, , R_ , R, en R_ , de in conclusie 4pa 5pa 6pa 7pb 5 gedefinieerde betekenissen hebben, evenals de zuuradditie zouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

11. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin 35 A een groep met formule 2 voorstelt, waarin Rj en R^, on- 8302253 afhankelijk van, elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen weergeven, waarbij zich. op de 4-of 5-plaats bevindt, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep 5 met 1-4 koolstofatomen weergeeft en de vrije valentie zich op de 3-, 4- of 5-plaats bevindt, of een groep met formule 3 voorstelt, waarin een halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R,. een waterstof- of halogeenatoom, Rr een aminogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 O 10 koolstofatomen of een di(Cj_^)alkylaminogroep, halogeen atoom of 1-pyrrolylgroep, R^ een waterstof- of halogeenatoom en D een groep met formule 4, wharin RQ een waterstof- O atoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een benzyl-groep of een groep met formule 5, waarbij de vrije binding 15 aan de 3-plaats is gehecht, weergeeft, voorstellen, waarvoor de voorwaarden verbonden aan formule 1 in conclusie 2 gelden, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

12. N-(endo-9-methyl-aza-bicyclo/3,3, lJnon-3- 20 yl)indool-3-yl carbonzuuramide volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

13. De endo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2, ljoct-3-ylester van indool-3-yl carbonzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten 25 daarvan. 14. 1-Methy1-N-(endo-9-methyl-aza-bicyclo^3,3,l7~ non-3-yl)indool-3-yl carbonzuuramide volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

15. De endo-9-aza-bicyclo^3,3, l_/non-3-ylester van 5-fluor-I-methyl-indool-3-yl carbonzuur volgens conclusie 2 ,evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

16. De endo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2, ljoct-35 3-ylester van 2-methoxy-indool-3-yl carbonzuur volgens 8302253 conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan. 17? De endo-8-meth.yl-8-aza-bicycloZ3,2, l7oct-3-ylester van 2-chloor-indool-3-yl carbonzuur volgens 5 conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

18. De endo-8-methyl-8-aza-bicyclo£3,2,I_7oct-3-ylester van 3-jood-indool-4-yl carbonzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammonium- 10 zouten daarvan.

19. De l-aza-bieyclo£2,2,27oct-3-ylester van 5-chloor-2-methoxy-4-methylamino-benzoêzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

20. De exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo£3,2,ljoct- 3-ylester van 4-amino-5-ch_loor-2-methoxybenzoêzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

21. De exo-8-aza-bicyelo£3,2,lJoct-3-ylester 20 van 4-amino-5-chloor-2-methoxybenzóêzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammonium-zouten daarvan.

22. De endo-8-meth.yl-8-aza-bicycloZ"3,2,ljoct-3-ylester van indool-4-yl carbonzuur volgens conclusie 2, 25 evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

23. De endo-9-methyl-9-aza~bicyclo/5,3, l/non- 3-ylester van indool-4-yl carbonzuur volgens conclusie 2, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten 30 daarvan.

24. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-chloor-indonyl-3-yl, 0, 2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 35 kwaternaire ammoniumzouten daarvan. 8302253 • * 47

25. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 4-methoxy-indool-3-yl, 0, 2,Cïï^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 5 kwatemaire ammoniumzouten daarvan.

26. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-methoxy-indool-3-yl, 0, 2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 10 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

27. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 is en A, B, n, R„ en de configura- O tie van het B-D gedeelte l-methyl-indool-3-yl, 0, 2, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammo-15 niumzouten daarvan.

28. Verbinding, volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R_ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl,. 0, 2, CHg en exo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammonium-20 zouten daarvan.

29. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 25 ammoniumzouten daarvan.

30. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R_ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 2, n-C^H^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 30 ammoniumzouten daarvan.

31. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 2, benzyl en exo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 35 ammoniumzouten daarvan. «302253

32. Verbinding, volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 2, benzyl en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 5 ammoniumzouten daarvan.

33. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 2, H en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammo- 10 niumzouten daarvan.

34. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-indool-3-yl, 0, 3, H en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 15 ammoniumzouten daarvan.

35. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, RQ en de O configuratie van het B-D gedeelte l-methyl-indool-3-yl, 0, 3, H en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 20 ammoniumzouten daarvan.

36. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O - configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 3, H en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammonium-25 zouten daarvan.

37. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R_ en de O configuratie van het B-D gedeelte 5-methyl-indool-3-yl, 0,

1. Van een alkyleenbrug voorziene piperidyl- esters of amiden van een di-carbocyclisch of heterocyclisch *· carhonzuur of van een gesubstitueerd benzoezuur, onder de voorwaarden dat 5 a) tenminste een van de ortho- of metaplaatsen - Λ v van de fenylring van elke benzoezuurester met de alkyleen-brug tussen twee koolstofatomen van de piperidylring is gesubstitueerd, b) elke benzoezuurester waarvan beide ortho- 10 plaatsen ongesubstitueerd zijn, of met een halogeenatoom of alkylgroep op tenminste een van de ortho-plaatsen en slechts een waterstof- of halogeenatoom op de meta- en para-plaatsen, met de alkyleenbrug tussen twee koolstofatomen van de piperidylring, minimaal 3 koolstofatomen in de alky-15 leenbrug bevat, c) elke benzoezuurester met een alkyleenbrug tussen het stikstofatoom van de piridylring en een koolstof-atoom van de ring met een oxysubstituent tenminste een andere substituent dan een oxosubstituent of slechts twee oxysub- 20 stituenten in de benzo'ezuurkemen bevat, d) elk monocycliseh heterocyclisch carbonzuur-amide of ester, waarvan de heterocyclische ring een 6-ring is die stikstofatomen in de ring bevat of een heterocyclisch carbonzuuramide is waarvan de heterocyclische ring twee 25 zuurstofatomen bevat, een alkyleenbrug tussen het stikstof atoom van de piperidylring en een koolstofatoom van de ring bevat, ♦ ·» e) elk benzoezuuramide een alkyleenbrug bevat die tussen het stikstofatoom van de piperidylring en een 30 koolstofatoom van de ring is gebonden, 8302253 hl f) elk benzoezuuramide geen alkyl-, hydroxy-of halogeensubstituenten op elk van de ortho-plaatsen bevat, en g) thenoyl- en naftoyl 8-aza-bicyclo/3,2,lj- 5 oct-3-yle$ters zijn uitgesloten, alsmede de zuuradditiezouten en kwateraaire ammoniumzouten daarvan.

2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 5 naire ammoniümzouten daarvan.

47. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, NH, 2, GH^ en exo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 10 ammoniumzouten daarvan.

48. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n , RQ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, NH, 2, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 15 ammoniumzouten daarvan.

49. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte 5-chloor-indool-3-yl, NH, 2, Cïïg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 20 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

50. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en O de configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 3, benzyl en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 25 ammoniumzouten daarvan.

51. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte l-methyl-indool-3-yl, 0, 3, benzyl en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 30 naire ammoniumzouten daarvan.

52. Verbinding volgens conclusie 2 , waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-indool-3-yl, 0, 3, benzyl en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 35 kwaternaire ammoniumzouten daarvan. 8302253 s “τ

53. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte benzothieen-3-y1, 0, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater-5 naire ammoniumzouten daarvan. 54., Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, RQ en de O configuratie van het B-D gedeelte benzothieen-3-yl, NH, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 10 ammoniumzouten daarvan.

55. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte benzofuran-3-yl, NH, 3, GHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 15 ammoniumzouten daarvan.

56. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R„ en de O configuratie van het B-D gedeelte benzofuran-3-yl, 0, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 20 ammoniumzouten daarvan.

57. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 1(H)-ideen-3-yl, NH, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 25 ammoniumzouten daarvan.

58. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, NH, 4, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 30 ammoniumzouten daarvan.

59. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, RQ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-3-yl, 0, 4, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 35 ammoniumzouten daarvan. 8302253 60,. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-5-yl, 0, 2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire i 5 ammoniumzouten daarvan.

61. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, RQ en. de O configuratie van het B-D gedeelte indool-5-yl, 0, 3, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 10 ammoniumzouten daarvan.

62. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte 3-jood-indool-5-yl, 0,

2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 30 naire ammoniumzouten daarvan.

45. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte l-methyl-indool-3-yl, NH, 2, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 35 kwaternaire ammoniumzouten daarvan. 8302253 ( • *

46. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van hetB-D gedeelte 2-methyl-indool-3-yl, NH,

2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin A een groep met formule 2 voorstelt, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is gehecht, 10. een -CH^-, NR^-, -0-, of -S-groep weergeeft, Rj en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een aminogroep, een (Cj_^)alkylamindgroep, een di(Cj_^)alkylaminogroep, een 15 mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen zijn, R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 kool-stofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een arylgroep' of een aralkylgroep voorstelt, of een groep met formule 3 is, waarin R^-R^, onafhankelijk van elkaar, 20 een waterstofatoom, een aminogroep, een nitrogroep, een al- kylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^)alkyl-aminogroep , een halogeenatoom, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een (Cj_4.)alkanoylaminogroep een Py^°lylgroep weergeven, 25 onder de voorwaarde dat tenminste een van de substituenten R, en Rr een andere betekenis heeft dan waterstof, B = -0-4 5 of -NH- en D een groep met formule 4, waarin n = 2, 3 of 4 en Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een 30 aralky lgroep weergeeft, of een groep met formule 5 voorstelt, onder de verdere voorwaarden dat i) indien A een groep met formule 3 is en B = -NH-, D een groep met formule 5 is, ii) indien A een groep met formule 3 voorstelt, 35 waarin hetzij R^ een waterstofatoom is, hetzij R^ een halo- 8302253 geenatoom of een alkylgroep voorstelt en R^-Ry gekozen worden uit halogeen en waterstof en B = -0- en D een groep met formule 4 weergeeft, n = 3 of 4, iii) indien Δ een groep met formule 3 voor-5 stelt en een van de substituenten R^-Ry een alkoxygroep weergeeft en D een groep met formule 5 is, hetzij een van de andere substituenten R^-Ry een andere betekenis heeft dan waterstof of alkoxy, hetzij slechts twee van de substituenten R^-Ry een alkoxygroep voorstellen, en 10 iv) indien A een groep met formule 3 voor stelt, waarin R^ een alkylgroep of een halogeenatoom is, B een -0-groep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

3, GHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater-15 naire ammoniumzouten daarvan.

63. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, RQ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-4-yl, NH, 2, CHg en exo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 20 ammoniumzouten daarvan.

64. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte indool-4-yl, NH, 2, CH.g en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 25 ammoniumzouten daarvan. *

65. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R„ en de O configuratie van het B-D gedeelte indool-5-yl, NH, 2, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire 30 ammoniumzouten daarvan.

66. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-chloor-2-methoxy-4-methylaminofenyl, 0, 2, CH^, endo is, evenals de zuuradditie- 35 zouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan, 8302253 « «; .

67. Verbinding volgens conclusie 2, waar.in D een groep met formule 4 voorstëlt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 2-methyl-4-dimethylamino-fenyl, 0, 2, benzyl, endo is, evenals de zuuradditiezouten 5 en kwatemaire ammoniumzouten daarvan.

68. Verbinding volgens conclusie 6, waarin D een groep met formule 4 is en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 4-amino-5-chloor-2-methoxyfenyl, 0, 2, CHg, endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwatemaire 10 ammoniumzouten daarvan.

69. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 4-amino-5-chloor-2-methoxy-fenyl, 0, 2, ïï, endo is, evenals de zuuradditiezouten en 15 kwatemaire ammoniumzouten daarvan.

70. Verbinding volgens conclusie 6, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 4-amino-2-methoxyfenyl, 0, 2, E, endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 20 naire ammoniumzouten daarvan.

71. Verbinding volgens conclusie 6, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 4-amino-2-methoxyfenyl, 0, 2, H, exo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 25 naire ammoniumzouten daarvan.

72. Verbinding volgens conclusie 6, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte. 4-amino-2-methoxyfenyl, 0, 2, CHg, endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater- 30 naire ammoniumzouten daarvan.

73. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-chloor-2-methoxy-4- dimethylaminofenvl, 0, 2, CH0, endo is, evenals de zuur- 3 35 additiezouten en kwatemaire ammoniumzouten daarvan. 8302253 , w

74. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 2-chloor-4-aminofenyl, 0, 2, CHg, endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater-5 naire ammoniumzouten daarvan.

75. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 3-jood-4-amino-2-methoxy-fenyl, 0, 2, CH^, endo is, evenals de zuuradditiezouten en 10 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

76. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 3-joad-4-methylamino-2-methoxyfenyl, 0, 2, CHg, endo is, evenals de zuuradditie- 15 zouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

77. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte 2-methoxy-4-methylamino-fenyl, 0, 3, Cïïg, endo is, evenals de zuuradditiezouten 20 en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

78. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 2-chloor-4-nitrofenyl, 0, 2, CHg, endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater-25 naire ammoniumzouten daarvan.

79. Verbinding volgens conclusie 2, waarin A een indolyl-3-yl groep voorstelt, B = -0- en D een 3-chinu-clidinylgroep voorstelt, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

80. Verbinding volgens conclusie 2, waarin A een 5-chloor-2-methoxy-4-methylaminofenylgroep voorstelt, B = -Nïï- en D een 3-chinuclidinylgroep weergeeft, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

81. Verbinding volgens conclusie 2, waarin 35 A een 4-broom-2-methoxyfenylgroep voorstelt, B = 0, D een 8302253 ' λ ——-- T&r ** groep met formule 4 weergeeft, met een endoconfiguratie, n = 2 ea L een methylgroep voorstelt, alsmede de zuur- O additiezouten en kwaternaire anrmoniumzouten daarvan.

82. Verbinding volgens conclusie 2, waarin 5. een 3,5-dichloorfenylgroep voorstelt, B = 0, D een groep met formule 4, met de endoconfiguratie, weergeeft, n = 3 en Rg een methylgroep weergeeft, alsmede de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

83. Verbinding volgens conclusie 2, waarin 10. een 5-chloor-2-methoxy-4-(l-pyrrolyl)fenylgroep voorstelt, B = 0, D een groep met formule 4, met de endoconfiguratie, weergeeft, n = 2 en R0 een methylgroep voorstelt, alsmede O de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

84. Verbinding volgens conclusie 2, waarin 15. een 2-methoxy-4-(I-pyrrolyl)fenylgroep voorstelt, B = 0, D een groep met formule 4, met de endoconfiguratie, weergeeft, n = 2 en R0 een methylgroep voorstelt, alsmede de O zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

85. Verbinding volgens conclusie 2, waarin A 20 een 3,5-dichloorfenylgroep voorstelt, B = 0 een D een 3- ehinuclidinylgroep weergeeft, alsmede de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

86. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt, alsmede de zuuradditie-25 zouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

87. Verbinding volgens conclusie 86, waarin n - 3, alsmede de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

88. Verbinding volgens conclusie 2, waarin 30. een groep met formule 5 voorstelt, alsmede de zuuradditie zouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

89. Verbinding volgens conclusie 2, waarin A een indolylgroep voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan,

90. Verbindingen volgens conclusies 1-89, 8302253 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezóut of kwater-nair ammoniumzout daarvan, voor toepassing als farmaceuticum.

91. Verbindingen volgens een der conclusies 1-89 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezóut of 5 kwaternair ammoniumzout daarvan, voor toepassing als een serononine M antagonist, een analgetisch middel , een middel tegen migraine of een antx-arrhytmisch middel.

92. Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1-89 en/of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezóut en/of kwater- nair ammoniumzout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager en/of een verdunningsmiddel, bevatten.

93. Verbinding volgens conclusie 7, zoals gedefinieerd in conclusie 2, waarin B een NH groep voorstelt 15 en D een groep met formule 4 is, waarin n = 4.

94. Werkwijze voor het bereiden van een piper-idylester of amide van een di-carbocyclisch of heterocyclisch carbonzuur of gesubstitueerd benzoezuur, met het kenmerk, dat .men een verbinding volgens conclusie 1, waarin de sub- 20 stituenten en symbolen de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, bereidt door een geschikt di-carbocyclisch of heterocyclisch carbonzuur of benzoezuur, of een reaktief zuurderivaat daarvan, of een voorloper van het zuur of derivaat, te condenseren met een geschikt, van 25 een alkyleenbrpg voorzien, piperidylamine of piperidinol, of een voorloper daarvan, en desgewenst de verkregen piper-idylester of amide, of een zuuradditiezóut of kwaternair ammoniumzout daarvan, omzet in de gewenste piperidylester of amide, of een zuuradditiezóut of kwaternair ammoniumzout 30 daarvan en de verkregen piperidylester of amide als zodanig, of als een zuuradditiezóut of kwaternair ammoniumzout daarvan, wint.

95. Werkwijze volgens conclusie 94, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, 35 waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 2 gede- 8302253 gefinieerde betekenissen hebben, bereidt door a) een geschikte verbinding met formule 6, waarin A een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, of een reaktief derivaat daarvan, of een voorloper van het 5 zuur of derivaat, te condenseren met een geschikte verbin ding met formule 7, waarin S en D de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een voorloper van de verbinding, of b) een verbinding met formule 1 met een secun- 10 daire aminogroep te alkyleren tot een verbinding met formule 1 met een tertiaire aminogroep, * c) van een beschermde vorm van een verbinding met formule 1 de beschermende groep te verwijderen, waardoor een verbinding met formule 1 wordt verkregen, 15 d) een verbinding met formule 1, waarin A een groep met formule 2 voorstelt en R^ een waterstofatoom weergeeft, te halogeneren tot een overeenkomstige verbinding waarin R^ een halogeenatoom is, of e) een verbinding met formule I, waarin A een 20 groep met formule 2 voorstelt en R£ een halogeenatoom is, te alkoxyleren tot een overeenkomstige verbinding waarin R^ een alkoxygroep is en de verkregen verbinding met formule 1 als zodanig of als een zuuradditiezout of als kwaternair ammoniumzout daarvan te winnen.

96. Werkwijzen als beschreven in de beschrij ving en/of voorbeelden. 30 8302253 * A-CO-B-D }j_r4 ' R» . . :'Ytf /“Λ A^NX j^4) R5 3 4 * ^ A CO—OH HB—D R?pa /~7\

3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwater-30 naire ammoniumzouten daarvan.

38. Verbinding volgens conclusie 2 waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de 0 configuratie van B-D 2-methylindool-3-yl, 0, 3, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammonium-35 zouten daarvan. 8302253

39. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n , R0 en de O configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-l-methyl-indool-3-yl, 0, 3, CH^ en endo is, evenals de zuuradditiezouten 5 en kwaternaire aimnoniumzouten daarvan.

40. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-indool-3-yl, 0, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 10 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

41. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voórstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-l-methyl-indool-3-yl, 0, 3, benzyl en endo is, evenals de zuuradditiezouten 15 en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

42. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte l-methyl-indool-3-yl, 0, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 20 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

43. Verbinding volgens conclusie 2,waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-methyl-indool-3-yl, NH, 3, CHg en endo is, evenals de zuuradditiezouten en 25 kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

44. Verbinding volgens conclusie 2, waarin D een groep met formule 4 voorstelt en A, B, n, Rg en de configuratie van het B-D gedeelte 5-fluor-indool-3-yl, NH,

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin 15 aryl een ongesubstitueerde fenylgroep of een fenylgroep die mono- of poly-gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, en waarin aralkyl een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is die gesubstitueerd is door een ongesub-20 stitueerde fenylgroep of een fenylgroep die mono- of poly- gesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan^voorstelt.

4. Verbindingen volgens conclusie 2 welke 25 formule Ipa hebben, waarin een halogeenatoom, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, R_ een waterstofatoom, R,. een 5pa 6pa aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen of een di(Cj_^)alkylaminogroep, Ry een waterstof-, fluor-, 30 chloor- of broomatoom en R_ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstellen, evenals de zuuradditiezouten en kwaternaire ammoniumzouten daarvan.

5. Verbindingen volgens conclusie 2 die 35 formule lpb hebben, waarin R, , R_ , R,. en Rn de in r 4pa’ 5pa 6pa 8pa 8302253 conclusie 4 gedefinieerde betekenissen hebben en R^^ een waterstof- of halogeenatoom is, evenals de zuuradditiezouten en kwatemaire ammoniumzouten daarvan.

6. Verbindingen volgens conclusie 2 met 5 formule lqa, waarin de vrije valentie aan elke gecondenseerde ring is gehecht en n' =2 of 3 en Rt, R0, R- en RQ de in

6. YYC°e0/VVvN"Rjpa /~A R«£l*4i>a - COO 4n —R5 ^ R*pa ^ vY^R4pa /CO.o^3)-rs Rspa ,pb R<—Of~l—Rl V_V 1na ^''V iqa Γ~7\ Rj ·/ co .0 M(CHi),' N —t / y\ I \—V 1 . CO.NJH 'xr/fCHiL' N-Re ν-βζ^—1’* <* ,,b Γ *·' """Vy c° ° ""W00""—(¾ *tS - »^v ,* R$ pz SANDOZ AG, Bazel, Zwitserland 8302253 ____ ... _ <4