CH669792A5 - - Google Patents

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CH669792A5
CH669792A5 CH904/84A CH90484A CH669792A5 CH 669792 A5 CH669792 A5 CH 669792A5 CH 904/84 A CH904/84 A CH 904/84A CH 90484 A CH90484 A CH 90484A CH 669792 A5 CH669792 A5 CH 669792A5
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endo
quaternary ammonium
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acid addition
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CH904/84A
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Peter Donatsch
Guenter Engel
Bruno Huegi
Brian Peter Richardson
Paul Stadler
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Sandoz Ag
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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft bicyclische heterocyclische Carbonsäureester oder -amide eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidinylamins und deren Verwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 7.
In der Formel I steht jede Alkylgruppe vorzugsweise für Methyl, Äthyl oder Propyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy, Aralkyl steht zweckmässigerweise für Aryl (Ci 4)Alkyl, Alkenyl bedeutet vorzugsweise Allyl oder Methallyl.
Die Gruppe der Formel IV kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, an den der Substituent B gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen ligenden Form auftreten.
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Der Substituent B kann in zwei verschiedenen Konfigu- gen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säuread-rationen auftreten. Dieses kann mittels einer Equatorialebe- ditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt, ne veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome e) Zu Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2
des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoff- worin R2 für (Q 4)Alkoxy steht und deren Säureadditionsatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene 5 salzen und quaternären Ammoniumsalzen kann man gelan-befinden. Der Substituent B besitzt die a-Konfiguration, gen indem man Verbindungen der Formel I worin R2 für falls er sich unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Halogen steht alkoxyliert und die so erhaltenen Verbindun-Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfigu- gen der Formel I als Basen oder in Form von deren Säuread-ration und der Konfiguration des Tropins usw. Der Substi- ditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen gewinnt, tuent B besitzt die ß-Konfiguration, falls er sich oberhalb der 10 Die Umsetzung zur Herstellung von Amiden und Estern Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet, kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derar-Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Kon- tiger Verbindungen üblich ist.
figuration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomen- Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überfüh-
klatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden rung in ein reaktives Säurederivat, insbesondere für die Her-erfindungsgemäss bevorzugt. 15 Stellung von Amiden, aktiviert werden. Geeignete reaktive
In der Gruppe der Formel IV ist Rs vorzugsweise Alkyl, Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hy-insbesondere Methyl. droxy-succinimide können durch Umsetzung mit N,N'-Car-
Die Gruppe der Formel V ist ebenfalls als Quinuclidinyl- bonyl-diimidazol oder N-Hydroxysuccinimid erhalten wer-gruppe bekannt. Üblicherweise handelt es sich hierbei um den. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet wer-ein B- oder 4-Quinuclidinyl und insbesondere um ein B-Qui- 20 den, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalyl-nuclidinyl. chlorid erhält.
Die Herstellung von bicyclischen heterocyclischen Car- Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr bonsäureestern oder Amiden gemäss Anspruch 1 ist gekenn- —10: bis ungefähr +10 C. Im Falle von Verbindungen, zeichnet durch Kondensation von entsprechenden bicycli- worin B für NH und D für eine Gruppe der Formel V ste-schen heterocyclischen Carbonsäuren mit einem eine AI- 25 jienf kann die Reaktionstemperatur bis zu 100° betragen und kylenbrücke enthaltende Piperidinol oder Piperidinylamin die Reaktion in siedendem Methanol oder Äthanol erfolgen, und Gewinnung der erhaltenen bicyclischen heterocyclischen Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Carbonsäureester oder- amide als Basen oder als Säureaddi- beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. tionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze. Die Herstellung Es ist anzunehmen, dass bei diesen Umsetzungen die en-von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2 und de- 30 do- oder exo-Konfiguration des Substituenten B erhalten ren Säureaditionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen bleibt. Die Verbindung der Formel VII kann, falls er-ist gekennzeichnet durch wünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomere verwendet a) Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der For- werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktions-mel VI, Produkte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der
35 Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
A-COOH VI
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in an-worin A die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzt, dere Verbindungen gemäss der Erfindung, beispielsweise auf oder eines reaktiven Derivates hiervon, mit einer geeigneten an sich bekannte Weise umgewandelt werden. Einige UmVerbindung der Formel VII, 40 Wandlungen werden in den obigen Verfahren b), c), d) und e)
beschrieben.
HB-D VII Die Alkylierungsreaktion des Verfahrens b) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Jede freie Amino-worin B und D die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung gruppe kann alkyliert werden, insbesondere Verbindungen besitzen, und Gewinnung der erhaltenen Verbindungen der 45 der Formel II, worin X für NH steht. Geeignete Alkylie-Formel I als Basen oder in Form von deren Säureadditions- rungsbedingungen umfassen eine Reaktion mit einem Alkyl-salzen oder quaternären Ammoniumsalzen. halogenid in Gegenwart von Natriumalkoholat. Geeignete b) Zu Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2 die Reaktionstemperaturen betragen von — 50 bis ungefähr eine tertiäre Amminogruppe besitzen und deren Säureaddi- - 30 °C.
tionssalzen oder quaternären Ammoniumsalzen kann man 50 Durch Abspaltung der Schutzgruppe gemäss Verfahren gelangen indem man Verbindungen der Formel I die eine se- c) kann man zu Verbindungen der Formel I mit sekundären kundäre Aminogruppe besitzen alkyliert und die so erhalte- Aminogruppen beispielsweise worin R8 = H in der Gruppe nen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von der Formel IV gelangen.
deren Säureadditionssalzen isoliert. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in ge-
c) Zu Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2 55 schützter Form hergestellt werden, wobei beispielsweise Rs worin D für eine Gruppe der Formel IV steht worin R8 Was- ersetzt wird durch eine Schutzgruppe einer sekundären Amiserstoff bedeutet und deren Säureadditionssalze und quater- nogruppe, beispielsweise Benzyl.
nären Ammoniumsalze kann man gelangen indem man Verbindungen der Formel I, worin D für eine Gruppe der For- Die Benzylgruppe kann auf an sich bekannte Weise, bei-mel IV steht worin R8 Benzyl bedeutet einer katalytischen 60 spielsweise durch Hydrierung, abgespalten werden, wobei Hydrierung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen I die entsprechende-Verbindung der Formel I erhalten wird, als Basen oder in Form von deren Säureadditionssalzen oder worin Rs für Wasserstoff steht.
quaternären Ammoniumsalzen gewinnt. Zweckmässigerweise wird die Hydrierung in Anwesen-
d) Zu Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 2 heit eines Palladium-Aktivkohlekatalysators bei Raumtem-worin R2 für Halogen steht und deren Säureadditionssalzen 65 peratur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt. Ge-und quaternären Ammoniumsalzen kann man gelangen in- eignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Äthylacetat oder dem man eine Verbindung der Formel I worin R2 Wasser- Äthanol.
Stoff bedeutet halogeniert und die so erhaltenen Verbindun- Eine Aminogruppe kann sich in Form einer Nitrogruppe
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befinden, die dann selektiv in an sich bekannter Weise, beispielsweise mittels Eisen und Chlorwasserstoffsäure reduziert wird.
Die Halogenierung gemäss Verfahren d) kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise verwendet man als Chlorierungsmittel N-Chlorosuccinimid. Diese Reaktion kann in einer Chloroformsuspension erfolgen. Bei Verwendung von N-Jodosuccinimid gelangt man zu den entsprechenden Jodderivaten.
Der Ersatz von reaktiven Halogengruppen gemäss Verfahren e) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol bei beispielsweise Raumtemperatur während mindestens 10 bis 20 Stunden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Verbindungen der Formel VII, worin B für -NH- steht und D eine Gruppe der Formel IV bedeutet, worin n für 4 steht, sind Ausgangsstoffe des obigen unter a) angegebenen Verfahrens. Diese Verbindungen wurden bisher nicht spezifisch nahegelegt, obzwar sie von verschiedenen allgemeinen Offenbarungen umfasst werden.
Die Verbindungen der Formel VII können beispielsweise hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Oxi-me, wie die anderen Verbindungen der Formel VII, worin B für -NH- steht. Verbindungen der Formel VII, worin B für -O- steht, können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
Alle oben erwähnten Reduktionen können beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, dass hierbei insbesondere endo-Isomere erhalten werden), mittels der Bou-veault-Blanc-Reaktion, d.i. in Gegenwart von Natrium/' Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, dass hierbei insbesondere exo-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei angenommen wird, dass ein Gemisch von endo- und exo-Formen entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure und umgekehrt. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Methyljodid.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N.M.R-Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan = Oppm).
Nomenklatur
Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl = Tropyl oder a-Tropyl
Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl = Pseudo oder ß-Tropyl
Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl = Isopelle-tierinyl oder a-Homo-tropanyl
Exo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl = ß-Isopelle-tierinyl oder ß-Homo-tropanyl oder Pseudopelletierinyl l-Aza-bicyclo[2,2,2]octyl = Quinuclidinyl Die Konfigurationen der Titelverbindungen der Beispiele A-2 und B-l wurden durch Röntgenanalyse bestätigt. Es wird angenommen, dass die Konfiguration der übrigen Verbindungen derjenigen der Ausgangsverbindungen der Formel VII entspricht, die in reinem Zustand verwendet werden, sofern nichts anderes angegeben ist.
In den Tabellen geben die Kolonnen, die mit Konfiguration bezeichnet werden, die Konfiguration der Gruppe B-D, das ist endo oder exo an. Die Kolonne, die mit Herstellung bezeichnet ist, gibt die Kos der Beispiele in der A Serie an, die das Herstellungsverfahren beschreiben.
Nachfolgend sind die Bedeutungen der in den Tabellen enthaltenen Indices aufgeführt.
Index 3) Zersetzung
Index 7) Via Imidazolyl Zwischenverbindung Index 10) In Gegenwart von Triäthylamin anstelle von Pyridin
Beispiel A-l
N-( Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]non-3-yl)-indol-3-yl carbonsäureamid ebenfalls genannt N-(3a-Homatropanyl)-in-dol- 3-yl-carbonsäureamid (Verfahren a)
(Verbindung der Formel I, worin A = II in 3-Stellung; R, = R2 = H; X = NH; B = NH; D = IV-a Konfiguration; n = 3; R8 = CH3)
a) Indol-3-yl-carbonsäurechlorid
32,2 g (0,2 M) trockener Indol-3-yl-carbonsäure werden in 150 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Danach werden 26 ml (0,3 M) Oxalylchlorid dem gerührten Gemisch bei 20 °C während 30 Minuten zugefügt. Hierbei entsteht Gasentwicklung. Das Gemisch wird noch während 3'/i Stunden bei 20 gerührt, danach mit 150 ml Hexan versetzt und das Gemisch noch während 20 Minuten weiter gerührt. Die hierbei gebildete Titelverbindung wird abfiltriert, mit Methylenchlorid/Hexan 1:1 gewaschen, bei 20° im Vakuum getrocknet, wobei beige Kristalle vom Schmelzpunkt 135-136 (Zersetzung) erhalten werden. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung zur nächsten Umsetzung verwendet.
b)9-Methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]nonan-3-on-oxim (ebenfalls genannt 3-Homotropanonoxim )
176 g (2,15 M) Natriumacetat und 150 g (2,15 M) Hy-droxylaminhydrochlorid werden in einem Mörser zu einer dünnen Paste vermählen, diese nachher mit 1 Liter Methanol extrahiert, das gebildete Salz abfiltriert und das Filtrar mit 99,5 g (0,65 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]nonan-3-on (3-Homatropan) versetzt. Das Oxim beginnt nach 10 Minuten auszukristallisieren und das Gemisch wird noch während 4 Stunden bei 20° gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einer wässrigen Kaliumbicarbonatlösung behandelt und mit Chloroform, das etwas Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 126-127 (nach Umkristallisation aus Toluol/Hexan) erhalten wird.
c) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 ]non-3-yl-amin (ebenfalls genannt 3a-Amino-homotropan)
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Eine Lösung von 50,5 ml (0,95 M) konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einem gekühlten und gerührten Gemisch von 73 g (1,9 M) Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran bei —10 °C während 2 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird danach über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wird eine Lösung von 80 g (0,475 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3,3,l]nonan-3-on-oxim in 1,4 Liter absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 Minuten zu dem gerührten Gemisch bei 30 °C zugefügt und danach noch während 3 Std. bei 40° reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird dieses auf 10 °C abgekühlt und ein Gemisch von 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wird sorgfältig zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 30 °C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltirert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid und Äther gewaschen, die organischen Phasen werden anschliessend vereinigt und destilliert, wobei die Titelverbindung vom Siedepunkt 115-119 °C (17-18 Torr) —no0 = 1,5066 erhalten wird.
(Es wird darauf hingewiesen, dass bei der Reduktion hauptsächlich die endo-Verbindung erhalten wird. Eine analoge Reduktion von 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]octan-3-on-oxim ergibt die exo-Verbindung.)
d) N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,1 Jnon- 3-yl)-indol-3-yl-carbonsäureamid
Eine Lösung von 15,4 g (0,1 M) Endo-9-methyl-9-aza-bi-cyclo [3,3,l]non-3-yl-amin in 50 ml absolutem Pyridin wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 14,5 g (0,08 M) Indol-3-yl-carbonsäurechlorid (hergestellt in der Verfahrensstufe a) in 50 ml absolutem Methylenchlorid bei —10 C bis 0 JC zugefügt.
Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird auf 20 ° erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung zugefügt. Das gebildete Gemisch wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird nach 3-maliger Umkristallisation mit dem Schmelzpunkt 247-249° (Zersetzung) erhalten.
Beispiel A-2
1-Methyl-N- (endo-9-methyl-9-aza- bìcyclo[3,3,1 ]non-3-yl) indol-3-yl-carbonsäureamid ebenfalls genannt 1-Methyl-N-(3a~homotropanyl)-indol- 3-yl-carbonsäureamid
(Verfahren b) (Verbindung der Formel I, worin A = II in 3-Stellung; Ri = R2 = H; X = NCH3; B = NH; D = IV in a Konfiguration; n = 3; R6 = CH3).
0,46 g (20 mM) Natrium werden in 170 ml trockenem, flüssigem Ammoniak bei — 50° gelöst und danach tropfenweise mit 1,3 ml (22,5 mM) absolutem Äthanol, der mit etwas absolutem Äther verdünnt wurde, versetzt. Die erhaltene farblose Suspension von Natriumethanolat wird während 15 Minuten bei —50° gerührt. Anschliessend werden 4,46 g (15 mM) N-(Endo-9-methyl-9-aza- bicyclo[3,3,l] non-3-yl)-indol-3-yl-carbonsäureamid zugesetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Danach wird das Gemisch während 10 Minuten bei —50° gerührt und mit 1,25 ml (20 mM) Methyl-jodid in 4 ml absolutem Äther versetzt.
Das Gemisch wird bei —50° während weiterer 4'/2 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise erhält man einen farblosen Schaum, der am 120 g Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid enthaltend 5% Methanol und 3% Ammoniak chromatographiert wird, wobei die im Titel erwähnte Verbindung vom Schmelzpunkt 210-212° (nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Metha-nol), Schmelzpunkt das Hydrochlorids 295-297° (unter Zersetzung) erhalten wird.
Die Verbindung kann ebenfalls analog dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt werden, unter Verwendung von l-Methyiindol-3-yl-carbonsäure als Ausgangsverbindung.
Beispiel A-3
5-Fluor-l-methyl-indol-3-yl-carbonsäure- endo-9-aza-bicyclo [3,3,1 ]non-3-yl-ester ebenfalls genannt (N-Desmethyl-3a-ho-motropanyl ) -5-fluor-1 -methyl-indol-3-yl-carbonsäureester
(Verfahren c) (Verbindung der Formel I; A = II in 3-Stellung; R, = 5-F; R, = H; X = NCH3; B = -O-; D = IV in a Konfiguration; n = 3; Rg = H)
4,9 g 5-Fluor-l-methyl-indol-3-yl- carbonsäure-endo-9-benzyl- 9-aza-bicyclo[3,3,l]non-3-yl-ester in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 atm in Gegenwart von 1,5 g (10%) Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 45 Minuten und einer Aufnahme von 230 ml Wasserstoff ist die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltirert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei als kristalliner Rückstand die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 130-131° (nach Umkristallisation aus Äthanol/wenig Hexan) erhalten wird.
(Für die Ausgangsverbindung siehe Beispiel B-9)
Beispiel A-4
Indol-4-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9- aza-bicyclo-[3,3,1 ]non-3-yl-ester ebenfalls genannt 3a-Homotropanyl-in-dol-4-yl-carbonsäureester
(Verbindung der Formel I, worin A = II in 4-Stellung; X = NH; R, = H; R2 = H; B = O; D = IV in a Konfiguration; n = 3; R8 = CH3) (Verfahren a)
a) 7,65 g (50 mM) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3,3,l]no-nan- 3-ol werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10-15° tropfenweise mit 20 ml (40 mM) einer 2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20° weiter gerührt. Danach wird im Vakuum, um das Hexan zu entfernen, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Lithiumsalzes wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiter verwendet.
b) 4,8 g (30 mM) trockene Indol-4-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,85 g (35 mM) N,M'-Carbonyldiimidazol versetzt, wobei starke Kohlendioxyd-entwicklung einsetzt. Die klare beige Lösung lässt man nach Beendigung der Gasentwicklung 90 Minuten bei 20 °C stehen und fügt sie anschliessend tropfenweise bei 10-15° der obigen Lösung des Lithiumsalzes zu. Hierbei entsteht eine gelbe Suspension, die bei 20 °C während 15 Stunden gerührt, wenig Isopropanol und einer IN wässrigen Natriumcarbo-natlösung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 189-190°.
Beispiele der B Serie:
Es werden folgende Verbindungen der Formel I, worin D eine Verbindung der Formel IV ist, hergestellt.
5
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669 792 6
Beisp.
A
B n
ß-8
Konf.
Smp.
Herst..
B-l
Indol-3-yl
0 3
ch3
endo
208-209'3»
4
B-2
5-Fluor-indol-3-yl 0 3
H
endo
247-248°3)
3
B-3
1-Methyl-indol-
0 3
H
endo
147-148
3
3-yl
B-4
Indol-3-yl
0 3
H
endo
234-235c3)
3
B-5
5-Methyl-indol-
0 3
ch3
endo
228-230°
4
3-yl
B-6
2-Methyl-indol-
0 3
ch3
endo
204-205°
4
3-yl
B-7
5-Fluor-l-me-
0 3
ch3
endo
107-108°
2
thylindol-3-yl
B-8
5-Fluor-indol-3-yl
0 3
ch3
endo
244-24503'
4
B-9
5-Fluor-l-me-
0 3
benzyl endo
127-128°
2 oder 4
thylindol-3-yl
B-10
1-Methyl-indol-
0 3
ch3
endo
103-104°
2
3-yi
B—11
5-Methyl-indol-
NH 3
ch3
endo
265-267°3)
1
3-yl
B-l 2
5-Fluor-indol-3-yl NH 2
ch3
endo
220-222°
1
B-l 3
1-Methyl-indol-
NH 2
ch3
endo
169-170°
2 oder 1
3-yl
B-14
2-Methyl-indol-
NH 2
ch3
endo
196-197"31
1
3-yl
B-l 5
Indol-3-yl
NH 2
ch3
exo
261-262'3>
1
B-l 6
Indol-3-yl
NH 2
ch3
endo
205-206°
1
B-17
5-Chlor-indol-3-yl NH 2
ch3
endo
210-212"
1
B-l 8
Indol-3-yl
0 3
Benzyl endo
234-235"
1
B-l 9
1-Methyl-indol-
0 3
Benzyl endo
147-148
2
3-yi
B-20
5-Fluor-indol-3-yl 0 3
Benzyl endo
193-194°
2
B-21
Benzothien-3-yl
0 3
ch3
endo
129-130°
2
B-22
Benzothien-3-yl
NH 3
ch3
endo
225-226°
17>
B-23
Benzofuran-3-yl
NH 3
ch3
endo
199-201°
1
B-24
Benzofuran-3-yl
0 3
ch3
endo
77-78°
2
B-25
Indol-3-yl
NH 4
ch3
exo
264-266 "3)
110)
B-26
Indol-3-yl
0 4
ch3
exo
264-267'3>
4
Repräsentative Ausgangsverbindungen der Formel VII
Beisp.
n
R8
Konf.
B
Charakt.
Trivialbez.
B-l 2
2
ch3
endo nh
Sdpkt. 82/12 mm
Tropinamin
B-l 5
2
ch3
exo nh
Sdpkt. 75/0,05 mm
Pseudotropinamin
A-l
3
ch3
endo nh
Sdpkt. 115/17 mm
A-3
3
ch3
endo
0
amorph +
B-9
3
Benzyl endo
0
Smp. 69-70° +
+ Hergestellt durch Reduktion des Ketons mittels NaBH4 mit Isomerentrennung i) N-Methyl-I0-aza-bicyclo[4,3,I]dec-8-yl-amin (für Beispiel B-25)
15 g Natrium (in Form von kleinen Stücken) werden mit 9,69 g 10-Methyl-10-aza-bicyclo[4,3,l]decan-8-on-oxim-ace-tat [Smp. 253-253,5 , hergestellt analog Beispiel A-lb] unter Verwendung des im nachfolgenden Beispiels j) beschriebenen Verfahrens umgesetzt, wobei nach üblicher Aufarbeitung ein Öl mit einem Siedepunkt von 105' /0,9 mm erhalten wird.
H.N.M.R (200 MHz) 3,27-3,04 (Multiple«, 2H, HC-(l) und H-C(6); 2,59 (Single«, 3H, H-C(ll); 2,01-1,49 (Multiple«, 13H 6 x 2H-C und H-C(8); 1,24 (Single«, 2H, -2.H-N austauschbar mit D20); l3C N.M.R. (25,2 MHz) 56,41 (d) (Double«), 42,85 (Quartett C-ll), 41,44 (Double«), 37,13 (Triple«, C-7 und C-9), 32,54 (Triple«, C-2 und C-5) und 24,88 (Triple«, C-3 und C-4). Es wird angenommen, dass die Verbindung eine exo-Konfiguration besitzt.
j) N-Methyl-10-azabicyclo[4,3,1 ]decan-8-ol (für Beispiel B-26)
5 g Natrium (in Form von kleinen Stücken) werden zu 55 einer heissen Lösung von 3,5 g 8-Methyl-10-azabicyclo-[4,3,l]decan-8-on in 100 ml trockenem n-Butanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, abgekühlt und durch Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das Gemisch wird danach zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wässriger Natriumhydroxid-Lösung aufgenommen. Das Gemisch wird danach mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und destilliert. Die Titelverbindung siedet dabei bei 90-95°/0,025 mm.
H.N.M.R (200 MHz) 4,07-4,23 (Mulitplett, H-C (8) halbe Breite ca. 20Hz); 3,63-3,69 (Triple«, 0,33 H, j = 7Hz HO-C-(8) ein Isomer austauschbar mit DoO); 2,13-1,36 (Multiple«, 12H, 6 x CH2); l3C.N.M.R (25,2 MHz) 63,10
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65
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(Doublett, C 8); 56,8 (Doublett, C-l und C-6); 43,13 (Quartett, NCH3), 36,30 (Triplett, C-2 und C 9), 34,80 (Triplett, C-2 und C-5), 25,04 (Triplett, C-3 und C-4). Es wird angenommen, dass die Verbindung eine exo-Konfiguration besitzt.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Erfindung eine antagionistische Wirkung am Serotonin M Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, dass die Verbindungen der Erfindung den Einfluss von Serotinin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) und in den kleinen nichtmyelinhaltigen Fasern (C-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Expérimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, Seite 85 bis 96, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, dass sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blok-kieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli, Brit. J. Pharmacol, (1957), J2, 323-328). Es erscheint daher, dass Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluss von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (10""7 — 5 x IO"6 M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10~16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10~7 Mol bis ungefähr 10~4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäss der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäss der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d.h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt) (kompetitiver Antagonist). Der pDV oder pA2-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäss der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10~n bis 10~5 M gemessen wird. Die pD'2- und pA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Die Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog.«hot piate test» in Do- • sen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Seroto-nin-M-Receptor Antagonismus der Verbindungen ist beim
Menschen in Konzentrationen von 10"s M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt,
wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A, Keele und D. Amstrong in «Substances producing Pain and Itch», Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Ly-sergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, dass diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäss dem beschriebenen Test wird hiebei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäss der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels A-2 inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10~s M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA2-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als An-tipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen der Erfindung angezeigt, die zweckmässigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen überdies eine anti-arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptorantagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/ Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemässe Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, dass die arrhytmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen der Erfindung sind deshalb angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmässigerweise unterteilt 2 bis 4 mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielswei-
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se in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen zur Verwendung als Pharma-zeutika, insbesondere aufgrund ihrer Verwendung als Serotonin M Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin-M-Re-ceptoren eine günstige Wirkung erwarten lässt, beispielsweise Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiar-rhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäss der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M-Receptoren Antagonismus die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als 5 Antiarrhytmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die im Titel des Beispiels A-2 genannte Verbindung.
C

Claims (5)

  1. 669 792
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Bicyclische heterocyclische Carbonsäureester oder -amide eines eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinols oder Piperidinylamins mit der Massgabe, dass a) in jedem bicyclischen heterocyclischen Carbonsäure-amid, das zwei Sauerstoffheteroatome enthält, die Alkylenbrücke an das Piperidinyl - Stickstoffatom und ein Ring -Kohlenstoffatom gebunden ist und b) jeder bicyclische heterocyclische Piperidinyl-Carbon-säureester im Piperidinyl-Teil eine Alkylenbrücke mit mindestens drei Kohlenstoffatomen enthält, die an zwei Ring-Kohlenstoffatome des Piperidinylringes gebunden ist sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I.
    worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und n' für 3 steht, und
    Rb R2, R3 und R8 obige Bedeutung besitzen, als auch de-5 ren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze. 4. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel Iqb,
    A-CO-B-D
    worin A eine Gruppe der Formel II
    I
    20
    II
    25
    bedeutet, worin die freie Bindung sich an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann,
    X für -nr3-, -O- oder -S-,
    R, und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (Q 4)Alkoxy, (C] 4)Alkyl, Hydroxy, Amino, (C14)A1-kylamino, di(C14Alkylamino, Mercapto oder (C14)Alkyl-thio, und
    R3 für Wasserstoff, oder (C,_4)Alkyl stehen und B -O- oder -NH- bedeutet und D eine Gruppe der Formel IV,
    N-R
    8qb
    Iqb worin die Carbonylgruppe an jeden der anellierten Ringe gebunden sein kann und
    Riqb und R2qb unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (Q 4)Alkyl stehen,
    R3 obige Bedeutung besitzt
    R8qb für Wasserstoff oder (Q 7)Alkyl oder Aralkyl steht, und n' für 3 steht, als auch deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze.
  3. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel Iqc,
    30
    35
    Iqc
    )
    'n fl
    IV
    bedeutet, worin n für 2, 3 oder 4 und
    R8 für Wasserstoff, (Q 7)Alkyl, (C3_5)Alkenyl oder Aralkyl stehen mit der Massgabe, dass a) falls B für -O- steht n 3 oder 4 bedeutet und b) falls B für -NH- steht D auch eine Gruppe der Formel V
    worin die Carbonylgruppe an jeden der anneliierten Ringe gebunden sein kann und 40 R2qc die obige Bedeutung von R2 besitzt, jedoch nicht für (C14)Alkoxy oder Hydroxy steht, und n" für 2 oder 3 steht und Rb R3 und R8 obige Bedeutung besitzen, als auch deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze. 45 6. Benzothien-3-yl-carbonsäure-endo- 9-methyl-9-aza-bi-cyclo[3.3.1]non- 3-yl-ester und dessen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  4. 7. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprü-50 chen 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Serotonin M Receptor Antagonismus.
    bedeuten kann sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
  5. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 2 der Formel Iqa,
    55
    60
    Iqa
    65
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