SE463210B - Azabicykliska estrar och amider, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Azabicykliska estrar och amider, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE463210B
SE463210B SE8303651A SE8303651A SE463210B SE 463210 B SE463210 B SE 463210B SE 8303651 A SE8303651 A SE 8303651A SE 8303651 A SE8303651 A SE 8303651A SE 463210 B SE463210 B SE 463210B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SE8303651A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8303651D0 (sv
SE8303651L (sv
Inventor
P Donatsch
G Engel
B Huegi
B P Richardson
P Stadler
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE8303651D0 publication Critical patent/SE8303651D0/sv
Publication of SE8303651L publication Critical patent/SE8303651L/sv
Publication of SE463210B publication Critical patent/SE463210B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

463 10 15 20 25 30 210 N I (wglg V och syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav.
Alla dessa föreningar och salter kallas nedan föreningar enligt uppfin- ningen.
En förekommande alkylgrupp är företrädesvis metyl, etyl eller propyl.
Alkoxi är företrädesvis metoxi eller etoxi. Aralkyl är lämpligtvis aryl(C1_4)alkyl.
Alkenyl är företrädesvis allyl eller metallyl. En förekommande arylgrupp är företrädesvis osubstituerad fenyl eller fenyl som är mono- eller poly-substituerad med (C l_¿¿)alkyl, Lex. metyl, halogen, t.ex. fluor, hydroxi eller (C l_¿})alkoxi, t.ex. metoxi. Företrädesvis är en förekommande substituerad arylgrupp mono- substituerad. Aralkyl är lämpligtvis bensyl. l-Ialogen är fluor, klor, brom eller jod.
I gruppen med formeln II kan karbonylsidokedjan vara bunden till ringkolatomen i ställningarna 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 i kärnan, men företrädesvis i 4- och S-ställning. Särskilt är karbonylgruppen bunden till den ring som innehåller X, särskilt i 3-ställning. A är företrädesvis indol.
R 1 är bunden till ringkolatomen i 1:-, 5-, 6- eller 7-ställning i kärnan, företrädesvis S-ställning, och Rz är bunden till ringkolatomen i 2- eller 3- ställning i kärnan. Tautomerer täcks också av formeln I, t.ex. när RZ är hydroxi eller merkapto i 2-ställning.
R3 är lämpligtvis väte eller alkyl. n är lämpligtvis 3 eller li, företrädesvis 3.
Gruppen IV kan föreligga i olika konformationer. Exempelvis kan den sexlediga ring som innehåller kväveatomen och den kolatom till vilken B-gruppen är bunden, nedan kallad piperidylringen, föreligga i stol- eller bâtkonforma- tionerna eller i en mellankonformation.
Gruppen B kan ha två olika konfigurationen Dessa kan inses genom att man låter gruppen IV ha en konformation där ett referensplan kan dras genom kolatomerna i piperidylringen och kväveatomen sitter ovanför planet och alkylenbryggan ligger under planet. B-gruppen har (ii-konfiguration när den är under planet på samma sida som alkylenbryggan. Detta motsvarar endo- konfigurationen och även konfigurationen i tropin etc. B-gruppen har B- 463 210 konfiguration när den befinner sig ovanför planet på samma sida som kväve- atomen. Detta motsvarar exo-konfigurationen och även konfigurationen i pseudotropin etc. Nedan används exo/endo-nomenklaturen. Endoisomererna är föredragna. 5 Rs är företrädesvis alkyl och särskilt metyl.
En grupp med formeln V är även känd som kinuklidinyl. Lämpligtvis är denna 3- eller lß-kinuklidinyl och särskilt B-kinuklidinyl.
En grupp av föreningar omfattar föreningar med formeln Iqa co.o (Cflzil. N-RB R, -i- Rz -Iqa / N | R3 - 10 där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, och n' är 2 eller 3, och R 1, Rz, RB och Rs har den ovan angivna definitionen, liksom syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav.
En annan grupp av föreningar omfattar indolkarboxylsyraestrar av tropin- 15 och isopelletierin (homotropan), särskilt med formeln Iqb co .o (cH2)n. N-Rgqb Iqb Iqb _ R \4-_ N 2qb i 3qb där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, och R Iqb och Rzqb oberoende är väte, halogen eller (C 1_,+)alkyl, R3qb är väte eller (C 1_4)alkyl, 20 Rsqb är väte eller (Cl_7)alkyl eller aralkyl, och n' har den ovan angivna definitionen, liksom syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav. 465 210 i 4 Ytterligare en grupp av föreningar omfattar indolkarboxylsyraamider av tropin och isopelletierin (homotropan), särskilt med formeln Iqc /\ co.NH (cflân- N-RB Iqc “"R i\4- Zqc %""Z_ där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, och 5 Rzqc har den för Rz ovan angivna definitionen utom (C 1_¿¿)alkoxi och hydroxi, och n', R 1, R3 och Rs har den ovan angivna definitionen, liksom syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav. 10 Föreliggande uppfinning erbjuder även förfaranden för framställning av föreningar med formeln I och syraadditionssalter eller kvartära ammoniumsalter därav, innefattande stegen att man a) kondenserar en lämplig förening med formeln VI A-CO-Ol-l VI 15 där A har den ovan angivna definitionen, ett reaktivt derivat därav, eller en prekursor till syran eller derivatet, med en lämplig förening med formeln VII Hß-D v11 där B och D har den ovan angivna definitionen, 20 eller en prekursor till föreningen, eller 10 15 20 25 465 21Û b) alkylerar en förening med formeln I med en sekundär aminogrupp för att framställa en förening med formeln I med en tertiär aminogrupp, c) avskyddar en skyddad form av en förening med formeln I för att få en förening med formeln I, d) halogenerar en förening med formeln I där A är en grupp med Formeln II och R 2 är väte för att få motsvarande förening där Rz är halogen, eller e) alkoxylerar en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln II och Rz utvinner den resulterande föreningen med formeln I som sådan eller som ett är halogen, för att få motsvarande förening, där Rz är alkoxi, och syraadditionssalt eller som ett kvartärt ammoniumsalt därav.
Kondensationsförfarandet enligt uppfinningen för att få amider och estrar kan utföras på konventionellt sätt för analoga föreningar.
Exempelvis kan karboxylsyragruppen aktiveras i form av ett reaktivt syraderivat, särskilt för framställning av amider. Lämpliga reaktiva syraderivat kan bildas genom reaktion med N,N'-karbonyldiimidazol, vilket ger en inter- mediär karboxylsyraimidazolid, eller med N-hydroxisuccinimid. Alternativt kan en syraklorid användas, t.ex. som framställts genom reaktion med oxalylklorid.
För framställning av estrar kan alkoholen användas, t.ex. i form av ett alkalimetallsalt, företrädesvis litiumsaltet. Sådana salter kan framställas på kon- ventionellt sätt, t.ex. genom reaktion mellan n-butyllitium och alkoholen i tetrahydrofuran. Om så önskas kan en heterocyklisk eller tertiär amin, t.ex. pyridin eller trietylarnin, vara närvarande, särskilt för framställning av amider.
Lämpliga reaktionstemperaturer kan vara från ca -l0° till ca lO°C. I fallet med föreningar där B är NH och D är en grupp med formeln V, så kan reaktionstemperaturen exempelvis vara upp till ca IOOOC, t.ex. i kokande metanol eller etanol.
Andra lämpliga inerta organiska lösningsmedel innefattar t.ex. tetra- hydrofuran eller dimetoxietan.
Vid dessa reaktioner antas endo- eller exo-konfigurationen för substi- 463 210 ' 6 10 15 20 25 30 35 tuenten B i gruppen med formeln IV bibehållas. Föreningen med formeln VII kan om så önskas omsättas som en blandning av endo- och exo-isomerer och den rena endo- eller exo-isomeren isoleras, t.ex. genom kromatografi eller kristallisation.
Föreningarna enligt uppfinningen kan omvandlas till andra föreningar enligt uppfinningen, t.ex. på konventionellt sätt. Vissa inbördes omvandlingar finns exemplifierade iförfarandena b), c), d) och e).
Alkyleringsreaktionen enligt förfarande b) kan utföras på konventionellt sätt. Varje förekommande fri aminogrupp kan vara alkylerad, särskilt föreningar med formeln II där X är NH. Lämpliga alkyleringsbetingelser innefattar reaktion med en alkylhalogenid i närvaro av ett natriumalkoholat. Lämpliga temperaturer kan vara från ca -50° till ca -30°C.
Avskyddningsreaktionen enligt förfarandet c) är särskilt lämplig för framställning av föreningar med sekundära aminogrupper, t.ex. Rs = H i gruppen med formeln IV, eller primära aminogrupper, t.ex. R6 = Nl-lz.
Exempelvis kan en förening med formeln I framställas i skyddad form, t.ex. att Rs är ersatt med en sekundär arninoskyddsgrupp såsom bensyl. Bensyl- gruppen kan avspjälkas på konventionellt sätt, t.ex. genom hydrering för att bilda motsvarande förening med formeln I där Rs är väte. Lämpligtvis kan hydreringen utförasi närvaro av palladium på aktivt kol vid rumstemperatur eller vid något förhöjd temperatur. Lämpliga lösningsmedel innefattar ättiksyra, etylacetat eller etanol.
En primär arninogrupp som Ró kan vara skyddad med exempelvis N- bensyloxikarbonyl. Denna grupp kan avspjälkas genom hydrering analogt med vad som angivits ovan. I närvaro av en bensylgrupp avspjälkas N-bensyloxi- karbonylgruppen vanligtvis först, varför denna grupp kan avspjälkas selektivt.
Aminogruppen kan även föreligga i form av en nitrogrupp. Denna kan reduceras selektivt på konventionellt sätt, t.ex. med järn i saltsyra.
I-Ialogenering enligt förfarande d) kan utföras på konventionellt sätt.
Exempelvis kan man med N-klorsuccinimid få klorering. Sådana reaktioner kan utföras i suspension i kloroform. Reaktion med N-jodsuccinimid kan alternativt leda till jodering.
Utbyte av reaktiva halogengrupper enligt förfarande e) kan utföras på konventionellt sätt, t.ex. genom reaktion med någon lämplig alkohol vid t.ex. rumstemperatur från 10 till åtminstone 20 timmar.
En prekursor till ett utgångsmaterial kan användas om så önskas. En sådan prekursor kan vara kapabel att omvandlas till utgångsmaterialet på konventionellt sätt, men istället utförs förfarandet enligt uppfinningen med prekursorn och det andra utgångsmaterialet eller -materialen eller en prekursor 10 15 20 25 30 35 7 463 210 därtill. Den resulterande produkten omvandlas till föreningen enligt uppfinningen på konventionellt sätt, t.ex. genom användning av samma reaktionsbetingelser som prekursorn kan omvandlas till utgângsmaterialet med. Typiska prekursorer innefattar skyddade former av ett utgångsmaterial, t.ex. där aminogrupperna är tillfälligt skyddade.
Föreningarna enligt uppfinningen kan isoleras och renas på konventionellt sätt.
I den mån som framställningen av något utgångsmaterial inte särskilt beskrivs här, är det känt eller kan framställas på sätt analogt med kända föreningar, eller pâ sätt analogt med vad som beskrivs här, t.ex. i exemplen, eller med kända förfaranden för analoga föreningar.
Föreningar med formeln VII där B är -NH- och D är en grupp med formeln IV, vari n är 4, är nya och ingår i föreliggande uppfinning. Dessa föreningar har aldrig specifikt föreslagits tidigare, även om de faller under olika generiska beskrivningar.
Föreningarna är användbara mellanprodukter, t.ex. för framställning av amider såsom beskrivs här, vilka har en intressant farmakologisk profil och t.ex. aldrig beskrivits som serotonin M-antagonister och som har andra aktiviteter beskrivna nedan. Dessa föreningar med formeln VII kan exempelvis framställas genom reduktion av motsvarande oxim, liksom de övriga föreningarna med formeln Vi! där B är -NH-. Föreningar med formeln VII där B är -O- kan man framställa på konventionellt sätt genom reduktion av motsvarande keton.
Alla de ovan angivna reduktionerna kan utföras t.ex. genom katalytisk hydrering, t.ex. över platina (antas huvudsakligen leda till endo-isomerer), Bouveault-Blanc-reaktionsförfaranden, t.ex. natrium/amylalkohol eller butanol (antas huvudsakligen leda till exo-isomerer), eller aluminiumhydrid-förfaranden, eller natriumborhydrid-förfaranden (som ofta leder till en blandning av endolexo- isomerer).
Varje blandning av exo- och endo-formerna kan separeras genom kromatografi.
Fria basformer av föreningar enligt uppfinningen kan omvandlas till saltformer. Exempelvis kan syraadditionssalter framställas på konventionellt sätt genom omsättning med lämplig syra, och vice versa. Lämpliga syror för saltbildning innefattar saltsyra, malonsyra, bromvätesyra, maleinsyra, äppelsyra, fumarsyra, metanäulfonsyra, oxalsyra och vinsyra. Kvartära ammoniumsalter av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på konventionellt sätt, t.ex. genom reaktion med metyljodid.
I de följande exemplen är alla temperaturer angivna i Celsius-grader och 465 lO 15 20 25 30 35 210 s okorrigerade. Alla NMR-spektrumvärden är i ppm (tetrametylsilan = 0 ppm).
Nomenklati_i_r_ Endo-S-metyl-8-aza-bicyklo(3.2.l Jokt-B-yl = tropyl eller cx-tropyl Exo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.l )okt-3-yl = pseudo- eller ß-tropyl Endo-9-metyl-9-aza-bicyklo(3.3.l]non-3-yl = isopelletierinyl eller a-homo-tro- Panyl Exo-9-metyl-9-aza-bicyklo[3.3.l]non-3-yl = B-isopelletierinyl eller ß-homo-tro- panyl eller pseudopelletierinyl l-aza-bicyklo(2.2.2.)oktyl = kinuklidinyl Konfigurationerna för titelföreningarna enligt Exempel A-2; A-B; och B-6 har bekräftats med röntgenanalys. Konfigurationen för de återstående föreningarna antas följa den för utgångsmaterialen med formeln VII som användes rena, utom där annat anges.
I tabellerna ger kolumnrubriken "konfiguration" den angivna konfigura- tionen för gruppen B-D, dvs. endo eller exo. Kolumnrubriken "Framst." ger numret på det exempeli A-serien som beskriver framställningsförfarandet.
Använda förkortningar: lII-I III-Il III-III 5-klor-2-metoxi-lß-metylaminofenyl Z-metoxi-lt-dim etylaminofenyl lt-amino-S-klor-Z-metoxifenyl III-IV = ll-amino-Z-metoxifenyl III-V = 3-jod-2-metoxi-ll-metylaminofenyl III-VI = S-klor-Z-metoxi-lß-dimetylaminofenyl III-VII = Z-klor-li-aminofenyl III-VIII = B-jod-lß-amino-Z-metoxifenyl III-IX = 2-metoxi-lß-metylaminofenyl III-X = Z-klor-li-nitrofenyl III-XI = lß-brom-Z-metoxifenyl III-XII = Bß-diklorfenyl III-XIII = 5-klor-2-metoxi-4-(l-pyrrolyUfenyl III-XIV = 2-metoxi-4-(l-pyrrolyDfenyl l) vätemaleat 2) vätemalonat 3) sönderdelning a) biqbasjfumaraf 5) erhållen genom reduktion av motsvarande lf-nitroförening 6) hydrobromid 7) via imidazoiylintermediär 10 15 20 25 30 35 9 465 21.0 8) exe-formen har C-3 H bred multiplett vid ca 5,15 ppm i HINMR; endo-formen har C-3 H dubbeltriplett vid 5,1 ppm. Exo-alkohol elueras före endo-isomer på silikagel - elueringsmedel CH2Cl2/596 CH3OH/59ó NHQOH 9) väteoxalat 10)i närvaro av trietylamin istället för pyridin EXEMPEL A-l: N-(endo-9-metyl-9-aza-bicyklo ( 3.3.1 Jnon-3-ylindol-3-yl-karboxylsyraamid även kallad N-(3 oz-homotropanyl)indol-3-yl-karboxylsyraamid (förfarande a) (förening med formeln I där A = II i B-ställning; RI = Rz = H; X = NH; B = NH; D = IV- can-konfiguration; n = 3; Rs = CH3) a) Indol-3-yl-karboxylsyraklorid 32,2 g (0,2 M) torr indol-3-yl-karboxylsyra suspenderas i 150 ml absolut metylenklorid. 26 ml (0,3 M) oxalylklorid sätts till den omrörda blandningen vid 20°C under 30 minuter. Gasutveckling sker. Blandningen omrörs i 3 1/2 timmar vid 20°C. 150 ml hexan tillsätts. Blandningen omrörs i ytterligare 20 minuter, och den resulterande titelföreningen avfiltreras, tvättas med metylenkloridl- hexan 1:1 och torkas vid 200 i vakuum, vilket ger beiga kristaller, smp. l35-l36° (sönd.) som används vidare utan rening. b) 9-Metyl-9-aza-bicyklo(3.3.1]nonan-3-on-oxim (även kallad B-homotro- panonoxim) 176 g (2,15 M) natriumacetat och 150 g (2,15 mol) hydroxylaminhydro- klorid krossas i en mortel till en tunn pasta, extraheras med 1 liter metanol, saltet avfiltreras och lösningen behandlas med 99,5 g (0,65 M) endo-9-metyl-9- aza-bicyklo[3.3.1]nonan-3-on (3-homotropan). Oximen börjar kristallisera efter 10 minuter, och blandningen omrörs i ytterligare 4 timmar vid 20°C. För upparbetning koncentreras blandningen under vakuum, och återstoden behandlas med kaliumvätekarbonatlösning och extraheras med kloroform som innehåller något isopropanol. De sammanslagna organiska faserna tvättas med en liten mängd vatten, torkas med natriumsulfat och koncentreras, vilket ger titelföre- ningen. Smp. l26-l27° (ur toluen/hexan). c) Endo-9-metyl-9-aza-bicyklo(3.3.l ]non-3-yl-amin (även kallad 3a-amino- homotropan) En lösning av 50,5 ml (0,95 M) koncentrerad svavelsyra i 200 ml absolut tetrahydrofuran sätts till en kyld och omrörd blandning av 73 g (1,9 M) litium- aluminiumhydrid i 900 ml absolut tetrahydrofuran vid -10°C inom 2 timmar.
Blandningen får stå över natten. En lösning av 80 g (0,475 M) endo-9-metyl-9- aza-bicyklo[3.3.1)nonan-3-on-oxim i 1,4 liter absolut tetrahydrofuran sätts droppvis under 30 minuter till den omrörda blandningen vid 300 och får reagera 465 210 1” 10 15 20 25 30 35 ytterligare vid 400 i 3 timmar. För upparbetning kyls reaktionsblandningen till 100, och en blandning av 150 ml vatten i 150 ml tetrahydrofuran tillsätts försiktigt. Blandningen omrörs i 1 timme vid BOOC. Den resulterande fällningen avfiltreras. Återstoden tvättas med metylenklorid och eter. De organiska faserna slås samman och destilleras, vilket ger titelföreningen, kp. 115-1190 (17-18 torr) -nåo =1,5oes.
(Som inses ger reduktionen huvudsakligen endo-produkten. Analog reduktion av 8- metyl-S-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-3-on-oxirn ger exo-produkten). d) N-(endo-e-meryi-s-aza-bicykio(3.3.1 ]n°n-3-y1)ind01-3-y1-karboxyisyra- EES! En lösning av 15,4 g (0,1 M) endo-9-metyl-9-aza-bicyklo(3.3.l)non-3- ylamin i 50 ml absolut pyridin sätts droppvis till en omrörd suspension av 14,5 g (0,08 M) indol-B-yl-karboxylsyraklorid (framställd i steg a) i 50 ml absolut mefyienkiorid vid -1o°c nu o°c.
Den resulterande gula suspensionen värms till 200 och omrörs över natten. För upparbetning tillsätts 2N natriumkarbonat-vattenlösning. Blandningen extraheras flera gånger med metylenklorid och upparbetas på konventionellt sätt.
Titelföreningen erhålls efter kristallisation 3 gånger. Smp. 247-2490 (sönd.).
EXEMPEL A-2: IndoI-B-yl-karboxylsyra-endo-S- metyl-S-aza-bicyklo [3.2.l )okt-3-yl-ester (förfarande a) (Förening med formeln I där A = IIi B-ställning; R 1 = Rz = H; X = NH; B = O; D = IV i car-konfiguration; n = 2; Rs = CH3) 6,35 g (45 mM) endo-8-metyl-8-aza-bicyklo[3.2.l ]oktan-3-ol (tropin) i 20 ml absolut tetrahydrofuran behandlas vid 0° till 100 med 17 ml av en 2 molar lösning av butyllitium i hexan. Blandningen omrörs i ytterligare 30 minuter.
Hexanet avlägsnas under vakuum och ersätts med en motsvarande mängd tetrahydrofuran för att ge litiumsaltet. 4,8 S (27 mM) indol-ß-yl-karboxylsyraklorid i 20 ml tetrahydrofuran sätts till blandningen, och den beiga suspensionen omrörs över natten vid 20°C.
Blandningen upparbetas på sedvanligt sätt,varvid man fördelar mellan metylen- klorid och natriumkarbonat för att få titelföreningen i rå form, som kromato- graferas på silikagel (250 g) under eluering av titelföreningen med metylenklorid innehållande 1096 metanol och 0,596 ammoniak. Smp. 201-2020 (metylenkloridl- etylacetat). Smp. 283-2850 (sönd.) - hydrokloridsalt. Metojodid 285-2870 (sönder- delning).
Alternativt kan indol-3-yl-karboxylsyraklorid omsättas med N,N'-kar- bonyldi-imidazol för att bilda imidazoliden. Denna kan omsättas med det ovan 10 l5 20 25 30 35 11. 463 210 angivna litiumsaltst vid 10 till 150 i tetrahydrofuran.
Exemgel _-_3_: l-metyl-N-(endo-9-metyl-9-aza-bicyklo f 3.3.1 )non-3-yl)indol-3-yl-karboxylsyra- amid även kallad 1-metyl-N-(3a-homotropanyl)indol-3-yl-karboxylsyraamid (förfarande b) (förening med formeln I där A = II i B-ställning; RI = Rz = H; X = NCH D = IV i oz-konfiguration; n = 3; Rs = C113). 0,46 g (20 mM) natrium löst i 170 ml torr flytande ammoniak vid -500 behandlas droppvis med 1,3 ml (22,5 mM) absolut etanol utspädd med något absolut eter. Den resulterande färglösa suspensionen av natriumetanolat omrörs i 15 minuter vid -50°. 4,46 g (15 mM) N-(endo-9-metyl-9-aza-bicyklof 3.3.1 )non-3- yl)indol-B-yl-karboxylsyraamid tillsätts, vilket ger en klar lösning. Blandningen omrörs i 10 minuter vid -50°, och 1,25 ml (20 mM) metyljodid i 4 ml absolut eter tillsätts.
Blandningen omrörs vid -50° i ytterligare 14 l/ 2 timme. För upparbetning 3;ß=NH; avlägsnas ammoniaken i vakuum. Återstoden fördelas mellan metylenklorid och vatten och upparbetas på sedvanligt sätt för att ge ett färglöst skum som kromatograferas på l20 g silikagel, varvid man med metylenklorid innehållande 5% metanol/396 ammoniak eiuerar titelföreningen från syran. Smp. 210-2120 (omkristalliserad ur etylacetat/metanol). Smp. 295-2970 (sönd.) - hydrokloridsalt.
Föreningen kan alternativt framställas analogt med Exempel l utgående från 1-metyl-indol-3-yl-karboxylsyra.
EXEMPEL A-li: 5-fluor-l-met yl-indol-3-yl-karboxylsyra-endo-9-aza-bicyklo ( 3.3.1 ]non-3-yl- ester även kallad (N-desmetyl-.3oi-homotropanyD-S-fluor-i-metyl-indol-3-yl-kar- boxylsyraester (förfarande c) (förening med formeln I; A = II i B-ställning; RI = fi-F; RZ = H; X = NCHB; B = -O-; D = IV i oL-konfiguration; n = 3; Rs = H) 4,9 g S-fluor-l-metyl-indol-3-yl-karboxylsyra-endo-9-bensyl-9-aza-bi- cykIo(3.3.l]non-3-yl-ester i 200 ml etanol hydreras vid rumstemperatur och normaltryck i närvaro av 1,5 g (10%) palladium-på-aktivt-kol-katalysator. Efter 45 minuter är upptagningen av ca 230 ml väte avslutad, odw kataiysatorn avfiltreras. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, vilket ger en kristallin återstod aV Ütelföfenïnåen- SmP- 1304310 (omkristalliserad ur etanol/något hexan).
EXEMPEL A-5: 2 --metoxi-indol-3-yl-karboxylsyra-(endo-8-metyl-ß-aza-bicykio ( 3.2.1 )okt-3-yl- ester även kallad 2-metoxi-indol-3-yl-karboxylsyratropylester (förfarandena d och e) 463 210 12 10 15 20 25 30 35 (förening med formeln I; A = II i 3-ställning; RI = H; Rz = 2-OCH3; X = NH; B = O; D = IV i car-konfiguration; N = 2; Rs = CHB) 5,68 g (20 mM) indol-B-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-8-aza-bicyklo- [3.2.l)okt-3-yl-ester sätts till en omrörd suspension av 4 g (30 mM) N- klorsuccinimid i 80 ml absolut kloroform vid 200. Blandningen omrörs i 3 timmar vid 20°, vilket ger 2-klorindol-B-yl-karboxylsyra-(endo-S-metyl-8-aza-bicyklo- [3.2.l )okt-3-yl)ester i en klargul lösning.
Den klargula lösningen behandlas med l0 ml absolut metanol och får stå över natten. Sedvanlig upparbetning genom fördelning av blandningen mellan lN natriumkarbonat-vattenlösning och metylenklorid ger en ráprodukt, som kroma- tograferas på silikagel (BO-faldiga mängden), varvid man eluerar titelföreningen med metylenklorid innehållande 1096 metanol och 0,596 ammoniak, smp. 204 till 2060 (ur etanol).
EXEMPEL A-6: 3-10d-indoi-a-yi-karboxyisyra-endo-s-meryl-s-aza-bicykio(3.2.1 Jokr-z-yi-esfef (förening med formeln I där A = Il i iii-ställning; R 1 = H; RZ = 3-1; X = NH; B = -O-; D = IV i car-konfiguration; n = 2; Rs = CH3) (förfarande d) En lösning av 2,84 g (l0 mM) indol-lß-yl-karboxylsyra-endo-8-metyl-S- aza-bicyklo[3.2.l ]okt-3-yl-ester sätts droppvis vid 150 till en omrörd suspension av 2,48 g (ll mM) N-jodsuccinimid i 200 ml absolut kloroform. Blandningen omrörs i ytterligare 30 minuter vid 20°. Fördelning mellan IN natriumkarbonat- lösning och metylenklorid och sedvanlig upparbetning ger titelföreningen, smp. 163-1650 (sönd.) (ur etanol). Föreningen kan dock framställas av 3-jod-indol-4-yl- karboxylsyra analogt med det i Exempel 2 beskrivna sättet.
EXEMPEL A-10: Indol-li-yl-karboxylsyra-endo-S-metyl-S-aza-bicyklo f 3.2.1 ]okt-3-yl-ester även kallad indol-lß-yl-karboxylsyratropylester (Förening med formeln I; A = Ill ltl-ställning; R = R = H; R = NH; B = O; D = IV l 2 3 i rar-konfiguration; n = 2; Rs = CI-l3) 7 g (50 mM) endo-S-metyl-S-aza-bicyklo(3.2.l]oktan-3-ol (tropin) i 15 ml absolut tetrahydrofuran behandlas vid l0-l5° droppvis med 20 ml (40 mM) 2 molart butyllitium i hexan. Blandningen omrörs i 30 minuter vid 200 och koncentreras sedan till en volym pâ ca 10 ml för eliminering av hexan för att ge litiumenolatet. 10 ml tetrahydrofuran tillsätts. 4,8 g (30 mM) torr indol-ll-yl-karboxylsyra i 15 ml absolut tetrahydro- furan behandlas portionsvis med 5,85 g (36 mM) NN-karbonyldiimidazol. 10 15 20 25 30 13 463 21 o Blandningen får stå i 90 minuter vid 200 och sätts sedan droppvis till litium- enolatet. Den erhållna suspensionen omrörs över natten vid 20°C och fördelas mellan metylenklorid/litet isopropanol och IN natriumkarbonat. De organiska faserna tvättas och torkas över natriumsulfat för att vid indunstning ge titel- föreningen.
Smp. 220-2220 (sönd.) (ur etanol).
EXEMPEL A-ll: Indol-lt-yl-karboxylsyra-endo-9-metyl-9-aza-bicyklo (3.3.1 )non-3-yl-ester även kallad 3oi-homotropanylindol-ll-yl-karboxylsyraester (Förening med formeln I; A = lI i lt-ställning; X = NH; RI = R B = O; D = IV i car-konfiguration; n = 3; Rs = Cl-l3) (förfarande a) a) 7,65 g (50 mM) endo-9-metyl-9-aza-bicyklo(3.3.1)nonan-3-ol i 15 ml absolut tetrahydrofuran behandlas droppvis vid 10 till l5° med 20 ml (40 mM) 2 molar butyiiitiumhexanlösning. Den erhållna blandningen omrörs vid 200 i 30 =H;R =NH; 2 3 minuter. Hexanet avdunstas sedan och ersätts med tetrahydrofuran för att ge en lösning av litiumsaltet. b) 4,8 g (30 mM) torr indol-ü-yl-karboxylsyra i 15 ml absolut tetrahydro- furan behandlas portionsvis vid rumstemperatur med 5,85 g (36 mM) N,N'- karbonyldiimidazol. Sedan gasutvecklingen upphört får lösningen stå i 90 minuter vid 20° och behandlas sedan droppvis med det ovan angivna litiumsaltet vid 10 till 150. Den erhållna suspensionen omrörs i 15 timmar vid 200 och fördelas mellan metylenklorid/något isopropanol och IN natriumkarbonatiösning. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas med natriumsulfat och indunstas för att ge titelföreningen. Smp. 189-1900 (ur etanol).
SERIE B-EXEMPEL Följande föreningar med formeln I där D är en förening med formeln IV fram- ställs: Exempel A B n Rs Konf. Smp. Framst. ß-1 s-kiorindoi-a-yi o 2 C113 endo 235-z37° 3) 2 ß-z u-meroxiindoi-a-yi o z (m3 endo 193-191? z B-3 5-metoxiindol-3-yl O 2 CHB endo 2l4-2l6° 2 ß-a i-metyl-indoi-s-yi o z C113 endo 1434419 3 ß-s indoi-a-yl o z CHB exo z39-2uo° 3) 2 463 210 14 Exempel A B n Rs Konf. Smp. Framst. 5-6 1nde1-3-y1 o 3 CHB ende zos-zo9° 3) 2 5-7 1nde1-3-y1 o z n-C3H7 ende 15s-139° z 5-3 '1nde1-3-y1 o 2 5ensy1 exe 1s4-1e3° s) z 5 5-9 1nde1-3-y1 o z eeney1 ende 1ez-1e3° s) z 5-1o 1nde1-3-y1 o z H ende 2e1-ze3° 3) sf 5-11 s-f1ner1nde1-3-y1 o 3 H ende 247-24s° 3) 4 5-12 1-me1y11nde1-3-y1 o 3 H ende 147-14s° 4 5-13 1nde1-3-y1 o 3 H ende z34-233° 3) 4 1o 5-14 s-me1y11nde1-3-y1 o 3 CHB ende zzs-z3o° z 5-13 z-me1y11nde1-3-y1 o 3 CH3 ende zo4-zos° z B-16 fi-fluor-l-metyl- 1nde1-3-y1 o 3 CH3 ende 1o7-1os° 3 e11er z 5-17 s-f1eer1nde1-3-y1 o 3 CH3 ende z44-243° 3) z 15 B-18 S-fluor-l-metyl- 1nde1-3-y1 o 3 5eney1 ende 1z7-1zs° 3 5-19 1-merylinde1-3-y1 o 3 CHB ende 1o3-1o4° 3 5-zo 3-me1y11nde1-3-y1 NH 3 CHB ende ze3-z67° 3) 1 B-21 S-fluorindol-B-yl NH 2 CHB endo 220-2220 1 20 B-22 l-metylindol-B-yl NH 2 Cl-IB endo 169-1700 3 ellerl 5-23 z-mery1inde1-3-y1 NH z CH3 ende 19s-197° 3) 1 5-24 1nde1-3-y1 NH z CH3 exe ze1-2s2° 3) 1 5-23 1nde1-3-y1 NH z CHB ende 2o3-zos° 1 5-26 s-1der1nde1-3-y1 NH z CH3 ende 21o-21z° 1 23 5-27 1nde1-3-y1 o 3 eeneyl ende z34-z3ß° 1 5-zs 1-mery11nde1-3-y1 o 3 beneyl ende 147-14s° z B-29 S-fluorindol-B-yl O 3 bensyl endo 193-1940 2 5-30 5enee11en-3-y1 o 3 CH3 ende 1z9-13o° z 5-31 eenee11en-3-y1 NH 3 CH3 ende 2z5-zzs° 17) 30 5-32 5eneefnren-3-y1 NH 3 CH; ende 199-zo1° 1 5-33 eeneefefen-3-y1 o 3 CHB ende 77-7z° z 5-34 1(H)1nden-3-y1 NH 3 C113 ende 1s1-1s3° 1 5-33 1nde1-3-y1 NH 4 C53 exe ze4-zee° 3) 110) 5-36 1nde1-3-y1 o 4 CHB exe ze4-ze7° 3) 2 I) 20 25 30 15 - 465 210 SERIE C-EXEMPEL Följande föreningar med formeln I där D är en grupp med formeln IV framställs: Exempel A B n Rs Konf. Smp. Framst.
C-1 indel-s-yl o 2 C113 ende 191-192? 2 C-2 indel-s-yl o z C113 ende las-mf lo C-a s-jedindel-s-yl o 3 C113 ende 172-171? e C-a indel-u-yl N11 2 C113 exe 2e7-2e9° a) 1 C-s indel-u-yl NH 2 C113 ende 2z1-z23° 3) 1 C-e indel-s-yl N11 2 C113 ende z2o-221° 1 SERIE E-EXEMPEL Följande föreningar med formeln I där A är en grupp med :formeln II eller III och D är en grupp med formeln V framställs: Exempel A B D-substitution Smp. Framst. 5-1 indel-a-y) o 3 z19-2z1° un) 7 REPRESENTATIVA UTGÅNGSMATERIAL MED FORMELN VII Exempel n Rs Konf. B Karakterisering Trivialnamn e) 2 C113 ende o sme. 59-e1° Treean b) 2 C113 exe o sme. 1o5-1o7° Pseudetreein C) 2 CH3 endo NH kp. 82°/ 12 mm Tropinamin d) 2 CHB exe NH ke. 75°/o,o5 mm Peeede- _ tropinamln e) 3 C113 ende N11 ke. 115°/17 mm f) 3 CHB endo Ol-l amorf + g) 3 bensyl endo OH smp. 69-700 + h) 2 n-C H endo OH olja ++ 37 + framställd genom reduktion av keton med NaBH4 med separation av isomerer ++ framställd genom reduktion av keton med NaBl-ílj. Huvudprodukt. 1) N-mety1-1o-eze-b1eyk1e[4.3.1 ]dee-x-y1em1n (för Exempel B-35) 15 g natrium får reagera analogt med det sätt som beskrivs nedan i Exempel j) med 9,69 g IO-metyl-IO-aza-bicyklo[4.3.ljdekan-ß-on-oximacetat (smp. 253-253,5°C framställt analogt med det i Exempel A-lb beskrivna sättet] 465 210 16 10 15 20 25 30 35 vilket ger en olja, kp. l05°/0,9 mm, efter upparbetning på konventionellt sätt.
'H-NMR (200 MHz) 3,27-3,04 (multiplett, 2H, HC-(l)- och H-C(6); 2,59 (singlett, 3H, H-C(l1)), 2,0l-l,49 (multiplett, l3H 6 x 2H-C och H-C(8)); l,24 (singlar-r, zH; 2.1-1-N urbyrbaf med D2o); Uc-NMR (z5,2 MHz) 56,41 (d) (dublett), 42,85 (kvartett C-ll), 41,44 (dublett), 37,13 (triplett, C-7 och C-9), 32,54 (triplett, C-2 och C-5) och 24,88 (triplett C-3 och C-4). Konfigurationen antas vara exo. j) N-mefyi-io-azabicyklo(431hlekan-s-ol (för Exempel 5-36) 5 g natriumstycken sätts till en varm lösning av 3,5 g 8-metyl-l0l azabicyklo [4.3.l]dekan-8-on i 100 ml torr n-butanol. Blandningen återloppskokas i I timme, kyls och surgörs med koncentrerad saltsyra till pH 2. Blandningen indunstas till torrhet, vilket ger en återstod som upptas i natriumhydroxid.
Blandningen extraheras med kloroform, torkas och destilleras, kp. 90-95°/0,025 mm.
'H-NMR (200 MHz) 4,07-4,23 (multiplett, 'H-C-(S) halvvärdesbredd ca 20 Hz); 3,63-3,69 (triplett, 0,33 H, j = 7 Hz, HO-C-(S) en isomer utbytbar med D20), 2,l3-l,38 (multiplett, l2I-l, 6 x CHZ). 13 C-NMR (25,2 MHz) 63,10 (dublett C-S), 56,20 (dublen, c-1 och c-e), 43,13 (kvarten, NCH3), 36,30 (rupier: c-7 och c- 9), 34,80 (triplett, C-2 och C-5), 25,04 (triplett C-3 och C-4). Konfigurationen antas vara exo.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar farmakologisk aktivitet och är därför användbara som läkemedel, t.ex. för terapi.
Särskilt uppvisar föreningarna serotonin M-receptorantagonistaktivitet såsom visas vid standardtester. Exempelvis observerade man vid ett test effekten av föreningarna vid hämning av verkan av serotonin vid reducering av amplituden för den sammansatta aktionspotentialen från isolerad kaninvagusnerv enligt principerna i Riccioppo Neto, European Journal of Pharmacology (1978) 42, 351- 356, under betingelser som tillåter differentiering mellan aktionspotentialer genererade i myelinerade nervfibrer (A-fibrer) och sådana genererade i små icke- myelinerade fibrer (C-fibrer) såsom beskrivs av B. Oakley och R. Schater, Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, sid. 85 till 96. Serotonin självt utövar sin effekt selektivt på C-fibrerna och reducerar aktionspotentialens amplitud i dessa fibrer progressivt med dosen.
Denna verkan av serotonin blockeras inte av de kända serotoninantagonisterna metitepin, metysergid, BOL-l48, som har sagts blockera D-receptorer för serotonin men inte M-receptorer (se Gaddam och Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), E, 323-328). Det förefaller därför som om serotonin reducerar amplituden för den aktionspotential som uppbärs av C-fibrerna via en effekt förmedlad av M-receptorer för serotonin som är belägna på dessa nervfibrer. 10 15 20 25 30 35 1, 465 210 Testet kan utföras genom att man upprättar en dossvarskurva för serotonin (1o'7-5 x 1o'6 och när C-fiberaktionspotentialen återvunnit sin ursprungsamplitud förinkuberas föreningen enligt uppfinningen vid en inställd koncentration på från ca 10-16 M till ca 10-6 M med nerven i 30 till 60 minuter. Varierande serotoninkoncentra- tioner (104 1111 10"” den koncentration som var närvarande under förinkubationsperioden.
M) efter uppsättning av nerven. Serotoninet uttvättas, M) appliceras sedan med föreningen enligt uppfinningen vid M-receptorantagonisterna enligt uppfinningen blockerar antingen helt serotoninets verkan (icke-konkurrerande antagonist) eller orsakar parallell- förskjutning av serotonin/dos-svarskurvan till höger (dvs. ökade serotonin- koncentrationer krävdes för effekt) (konkurrerande antagonist). pD'2 eller pAz- värdet kan erhållas på konventionellt sätt.
Serotonin M-receptorantagonistaktiviteten visas även genom inhibering av effekten av serotonin på isolerat kaninhjärta enligt metoden i SLR. Fozard och A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology, (1978) _l_+_9_, 109-112 vid 'U nu 1o'5 eller pAZ-värdena kan beräknas på konventionellt sätt.
Verkan av föreningarna som serotonin M-receptorantagonister för koncentrationer av 10 M av föreningen enligt uppfinningen. pD'2 behandling av analgesi bekräftas genom verkan vid varmplattest i en dos från ca 0,1 till 100 mg/kg s.c. eller p.o.
Serotonin M-receptorantagonistaktiviteten visas vidare vid kantaridin- 8 M. En blåsa âstadkommes på underarmshuden på frivilliga försökspersoner med kantaridin. När serotonin appliceras på basen av sådana blåsor ger den smärta som kan mätas, varvid intensiteten är proportionell mot den serotoninkoncentration som appliceras. blåsbastest i en koncentration på ca 10' Förfarandet har beskrivits av C.A. Keele och D. Armstrong i Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, sid. 30 till 57. Denna algetiska verkan av serotonin inhiberas inte av serotonin D-receptorantagonister såsom lysergsyradietylamid eller dess bromderivat och antas därför förmedlas av M-receptorer.
Vid det följda förfarandet mäts ytan under kurvan istället för topp- amplituden med en linjär integrator kopplad till en smärtintensitetsindikator som manövreras av försökspersonen. Med ökande koncentrationer av serotonin kan en kumulativ dos-svarskurva för serotonin erhållas. När inget ytterligare svar erhålls vid ökning av serotoninkoncentrationen, tvättas serotoninet bort och blåsan inkuberas med fysiologisk buffertlösning i åtminstone 40 minuter innan föreningen enligt uppfinningen, t.ex. de föredragna föreningarna i Exemplen A-2 eller A-3, appliceras. Testsubstansen förinkuberas med blåsbasen i 30 minuter vid 463 210 10 15 20 25 30 35 18 en koncentration på ca l0_8M, innan varierande serotoninkoncentrationer appliceras. Ett pAz-värde kan erhållas på konventionellt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen är därför indicerade för användning som serotonin M-receptorantagonister, t.ex. för behandling av smärta, särskilt migrän, vaskulär och klusterhuvudvärk och trigeminusneuralgi samt även för behandling av hjärtcirkulationssjukdomar, t.ex. för behandling av plötslig död, och eventuellt som antipsykotiska medel.
En indicerad daglig dos är från ca 0,5 till 500 mg lämpligtvis administrerad i deldoser i enhetsdosform 2 till 4 gånger per dag innehållande från ca 0,2 till ca 250 mg av föreningen eller i form med utdragen frisättning.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar vidare antiarrytmisk aktivitet såsom anges av deras serotonin M-receptorantagonistaktivitet och vid standard- tester. Exempelvis inhiberar föreningarna arrytmier inducerade av norepinefrin på bedövade råttor. Vid detta test ges infusioner av norepinefrin (3 till 10 mikrogram/djurkroppsvikt) tills en arrytmisk fas visad med ECG-mätningar räcker längre än l0 sekunder. Efter kontroll med 3 på varandra följande injektioner av norepinefrin injiceras föreningen enligt uppfinningen vid från ca 10 till ca 500 mikrogram/kg djurkroppsvikt följt av norepinefrininjektioner. Den arrytmiska fasen reduceras eller avskaffas beroende på dosen av testförening.
Föreningarna är därför indicerade för användning som antiarrytmiska medel. En indicerad dagsdos är från ca 0,5 till ca 500 mg lämpligtvis administrerad oralt eller genom injektion i deldoser 2 till 4 gånger per dag eller i enhetsdosform innehållande från ca 0,2 till ca 250 mg, eller i form med fördröjd frisättning.
Föreliggande uppfinning avser följaktligen en förening enligt uppfinningen i farmaceutiskt godtagbar form, t.ex. i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt, för användning som läkemedel, särskilt för användning som serotonin M-antagonist för sådana sjukdomar där blockering av serotonin lvl-receptorer skulle förväntas ha gynn- samma effekter, t.ex. som analgetiskt medel, särskilt som antimigränmedel och som antiarrytmiskt medel.
Den föredragna indikationen är den analgetiska indikationen. Föredragna föreningar är titelföreningarna i Exemplen A-2 och A-B.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i form av fri bas eller farmaceutiskt godtagbart salt, t.ex. lämpliga syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter. Sådana salter uppvisar samma slag av aktivitet som de fria baserna. Föreliggande uppfinning avser följaktligen även en farmaceutisk komposition, som innehåller en förening enligt uppfinningen, särskilt en förening 10 19 463 210 med formeln I, ett syraadditionssalt därav eller ett kvartärt ammoniumsalt där- av, i förening med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädnings- medel. Sådana kompositioner kan beredas på konventionellt sätt till att utgöra exempelvis en lösning eller en tablett.
En grupp av föreningar innefattar föreningar med formeln I, där A är en grupp med formeln II, vari R 1 och Rz oberoende är väte, halogen, (C 1_¿¿)alkyl eller (C1_,¿)alkoxi, RZ sitter i 4- eller 5-ställning, RB är väte eller (C 1 4)alkyl, den fria valensen sitter i 3-, li- eller S-ställning; D är en grupp med formeln IV, vari RS är väte, (C l_¿¿)alkyl eller bensyl eller en grupp med formeln V där den fria valensen är bunden till B-ställningen.
En grupp av föreningar innefattar föreningarna med formeln I ovan med uteslutning av vilket som helst av de speciella exemplen, t.ex. föreningen i Exemplen A-2 eller A-3.

Claims (9)

463 10 15 20 2 1 0 2° PATEN TKRAV
1. Förening med formeln I A-CO-B-D I där A är en grupp med formeln II R1 * .Rg n . där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, X är -CH2-, -N R3-, -O- eller -S-, R 1 och Rz oberoende är väte, halogen, (C 1_4)alkyl, (C l_4)alkoxi, hydroxi, amino, (Chqjalkylamino, di(Cl_q)alkylamino, merkapto eller (C 1_#)alkyltio, R3 är väte, eller (C 1_¿¿)alkyl, B är -O- eller -Nl-I-, D är en grupp med formeln IV ¶CH2)nN-R8 1v är 2, 3 eller 11-, Rs är väte, (C l_7)alkyl, (C3_5)alken_yl eller feny1(C1_4)alkyl, N V / f ccH2>2> och syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav. där n eller en grupp med formeln V
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är en förening med formeln Iqa co.ø (CHZ), N-Rs Iqa _? 2 “Z \-l- , lO 15 20 25 2, 465 210 där karbonylgruppen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, n' är 2 eller 3, och R I, Rz, R3 och Rs har den i patentkravet l angivna definitionen, eller syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav.
3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är en förening med formeln Iqb co .o (ßHzln- N-Rgqb L- R Iqb 2qb \-l- Iqb Z"2 3qb där karbonylgruppen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, och Rlqb *h R2qb RBqb är väte eller (C 1_4)alkyl, oberoende är väte, halo en eller (C )alkyl, g 1-4 Rsqb är väte, (C 1_7)all n' är 2 eller 3, eller syraadditionssalter eller kvartära ammoniumsalter därav.
4. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är en förening med formeln Iqc _co.'N'H (crazy, N-RB Iqc R2qc l l N' l Rs där karbonylgruppen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, och Rzqc har den för R2 i patentkravet 1 angivna definitionen utom (C 1_¿¿)- alkoxi och hydroxi, och n', R 1, eller syraadditionssalter eller kvartära ammoniumsalter därav. R3 och RS har den i patentkravet 1 eller 2 angivna definitionen,
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är N-(endo-9-metyl-aza-bicyklo (3.3.l ]non-3- yl)bensotien-3-yl-karboxylsyraester eller syraadditionssalter eller kvartära ammoniumsalter därav. 46 10 15 20 25 210 22
6. Förening enligt patentkravet 3, k ä n n e t e c k n a d av att den är indol-B-yl-karboxylsyra-endo-8~metyl-8-aza- bicyklo(3.2.l ]okt-3-yl-ester eller syraadditionssalter eller kvartära ammonium- salter därav.
7. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt patent- kraven l till 6, A-CO-B-D I där A är en grupp med formeln II Rl -L- BZ n X/ där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, X är -Cl-l2-, -NR 3-, -O- eller -S-, R 1 och Rz oberoende är väte, halogen, (C 1_¿¿)alkyl, (C 1_¿¿)alkoxi, hydroxi, amino, (C 1_4)all R3 är väte, eller (C 1_q)alkyl, B är -O- eller -NH-, D är en grupp med formeln IV ¶CH2)nN-R8 w där n är 2, 3 eller 4, Rs är väte, (C 1_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_¿})alkyl, eller en grupp med formeln V N l (CHZM V och syraadditionssalter och kvartära ammoniumsalter därav, k ä n n e t e c: k n a t av att det innefattar stegen att man a) kondenserar en lämplig förening med formeln VI Å-CO-OH V1 där A har den ovan angivna definitionen, eller ett reaktivt derivat därav, eller en prekursor till syran eller derivatet, med en lämplig förening med formeln VII Hß-D VII 10 15 20 25 23 där B och D har den ovan angivna definitionen, 4 6 3 2 i Û eller en prekursor till föreningen, eller b) alkylerar en förening med formeln I med en sekundär amlnogrupp för att bilda en förening med formeln I med en tertiär aminogrupp, c) avskyddar en skyddad form av en förening med formeln I för att få en förening med formeln I, d) halogenerar en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln II och Rz är väte, för att få motsvarande förening, där RZ är halogen, eller e) alkoxylerar en förening med formeln I, där A är en grupp med formeln II och Rz är halogen, för att fâ motsvarande förening, där Rz är alkoxi, och utvinner den erhållna föreningen med formeln I som sådan eller som ett syraaddi- tionssalt eller som ett kvartärt ammoniumsalt därav.
8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln I enligt något av patentkraven 1 till 6, A-CO-B-D I där A är en grupp med formeln II R1 _R x/ 2 II där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, ' X är -CH2-, -N R3-, -O- eller -S-, RI och RZ oberoende är väte, halogen, (C 1_4)alkyl, (C1_u)alkoxi, hydroxi, amino, (C Hpalkylamino, di(Cl_4)alkylamino, merkapto eller (C 1__¿¿)alkyltio, R3 är väte, eller (C 1_¿¿)alkyl, B är -O- eller -NH-, D är en grupp med formeln IV Écflzlnläga iv där n är 2, 3 eller u, Rs är väte, (C1_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_q)alkyl, eller en grupp med formeln V 465 10 15 20 25 210 Zil- /N (CH2)2 V eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt därav i förening med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädnings- medel.
9. Användning av föreningar med formeln I enligt något av patentkraven I till 6, A-CO-B-D I där A är en grupp med formeln II R1 'l" 32 II X/ där den fria valensen är bunden till endera av de kondenserade ringarna, X är -CI-I2-, -NR3-, -O- eller -S-, RI och Rz oberoende är väte, halogen, (C 1_4)alkyl, (C1_4)alkoxi, hydroxi, amino, (Cbßalkylamino, di(Cl_¿¿)alkylamino, merkapto eller (C 1 4)alkyltio, RB är väte, eller (C1_¿¿)alkyl, B är -O- eller -NI-l-, D är en grupp med formeln IV šcflfinN-RB IV där n är 2, 3 eller ll, Rs är väte, (C 1_7)alkyl, (C3_5)alkenyl eller fenyl(C1_4)alkyl, eller en grupp med formeln V N / (cH2)2 V eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller kvartärt ammoniumsalt därav, för framställning av ett läkemedel med serotonin-M-receptorantagonistisk aktivitet.
SE8303651A 1982-06-29 1983-06-27 Azabicykliska estrar och amider, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE463210B (sv)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH397982 1982-06-29
CH426782 1982-07-13
CH695082 1982-11-30
CH695182 1982-11-30
CH749582 1982-12-22
CH749482 1982-12-22
CH125683 1983-03-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8303651D0 SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
SE8303651L SE8303651L (sv) 1983-12-30
SE463210B true SE463210B (sv) 1990-10-22

Family

ID=27561049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8303651A SE463210B (sv) 1982-06-29 1983-06-27 Azabicykliska estrar och amider, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4803199A (sv)
AT (1) AT391136B (sv)
AU (2) AU570002B2 (sv)
CH (2) CH669792A5 (sv)
CY (1) CY1500A (sv)
DE (6) DE3348331C2 (sv)
DK (1) DK172475B1 (sv)
FI (1) FI74707C (sv)
FR (1) FR2531083B1 (sv)
GB (4) GB2125398B (sv)
HK (1) HK60690A (sv)
HU (1) HU191053B (sv)
IL (1) IL69081A (sv)
IT (1) IT1173724B (sv)
NL (2) NL191991C (sv)
NZ (1) NZ204714A (sv)
PT (1) PT76937B (sv)
SE (1) SE463210B (sv)
SG (1) SG53789G (sv)
WO (1) WO1984000166A1 (sv)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (sv) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkylenöverbry ggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
DE3445377A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
ATE86110T1 (de) * 1984-12-20 1993-03-15 Sandoz Ag Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten.
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0201165B1 (en) * 1985-03-14 1994-07-20 Beecham Group Plc Medicaments for the treatment of emesis
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
EP0200444B1 (en) * 1985-04-27 1992-11-11 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazole-carboxamide having 5-ht antagonist activity
GB8511988D0 (en) * 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
DE3687980T2 (de) * 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
DE3782107T2 (de) * 1986-07-25 1993-04-01 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
EP0255297B1 (en) * 1986-07-31 1993-04-21 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation, and their pharmaceutical use
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
ES2094718T3 (es) * 1986-09-22 1997-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de la serotonine para el tratamiento de heridas.
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) * 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
DE3777805D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-30 Glaxo Group Ltd Arzneimittel zur behandlung oder vorbeugung des entzugssyndromes.
PH23937A (en) * 1986-12-16 1990-01-23 Robins Co Inc A H Anxiolytic-n-(1-azabicyclo(2.2.2.)oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
JPS63277622A (ja) * 1986-12-17 1988-11-15 グラクソ、グループ、リミテッド 医薬
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
DE3751404T2 (de) * 1986-12-17 1995-12-21 Glaxo Group Ltd Verwendung von heterocyclischen Verbindungen zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen.
IL84845A0 (en) * 1986-12-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions comprising a certain carbazolone derivative or a salt thereof
US5246941A (en) * 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
DE3852145T2 (de) * 1987-02-18 1995-04-06 Beecham Group Plc Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten.
EP0289170B1 (en) * 1987-04-25 1993-06-23 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
US4985420A (en) * 1987-12-10 1991-01-15 Duphar International Research B.V. 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
EP0329932B1 (en) * 1988-02-23 1995-10-18 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of quinolizine and quinolizinone derivatives in the manufacture of medicaments
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5017573A (en) * 1988-07-29 1991-05-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Indazole-3-carboxylic acid derivatives
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
EP0353372B1 (en) * 1988-08-04 1993-02-03 Synthelabo Antischizophrenic-S-N-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
AU626980B2 (en) * 1989-02-02 1992-08-13 Astellas Pharma Inc. Tetrahydrobenzimidazole derivatives
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
AU9102991A (en) * 1990-11-29 1992-06-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
AU1578692A (en) * 1991-03-07 1992-10-06 G.D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
EP0603220A1 (en) * 1991-09-12 1994-06-29 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic compounds as 5-ht 4? receptor antagonists
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5748825A (en) * 1992-08-03 1998-05-05 Rockwell, Iii; Marshall A. Liquid crystal optical waveguide display system
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9414900D0 (en) * 1994-07-23 1994-09-14 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
AU2319100A (en) * 1999-01-28 2000-08-18 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Amide derivatives and drug compositions
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
WO2002015662A2 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor antagonists
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPR701101A0 (en) * 2001-08-14 2001-09-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides
JP2005504059A (ja) * 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
ATE355293T1 (de) * 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
DE60322186D1 (de) * 2002-02-12 2008-08-28 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem
CA2476417A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclo-substituted benzoylamides and thioamides for treatment of cns-related disorders
WO2003070731A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds for the treatment of disease
BR0307735A (pt) * 2002-02-19 2005-01-25 Upjohn Co Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2004013137A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
CA2499128C (en) * 2002-09-25 2012-07-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2004039815A2 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
KR20050115337A (ko) 2003-04-30 2005-12-07 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 단백질 티로신 포스파타제 ―１ｂ의 억제제로서의 치환된아미노 카르복실산
US7396833B2 (en) 2003-12-22 2008-07-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1H-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
RU2417225C2 (ru) * 2004-03-25 2011-04-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
ATE487716T1 (de) 2004-04-22 2010-11-15 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2- benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
AU2005243147A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Memory Pharmaceuticals Corporation 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
CN100390172C (zh) * 2004-09-10 2008-05-28 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
JP2008520693A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤としての置換アミノ酸
JP2008525464A (ja) 2004-12-22 2008-07-17 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション α−７ニコチン性受容体リガンド並びにその製造及び使用
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
US8580730B2 (en) 2009-05-20 2013-11-12 (Inserm) Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods of treating lesional vestibular disorders by administering serotonin 5-HT3 receptor antagonists
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
PL3201203T3 (pl) 2014-09-29 2021-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Krystaliczna postać 1-(1-metylo-1h-pirazol-4-ilo)-n-((1r,5s,7s)-9-metylo-3-oksa-9-azabicyklo[3.3.1]nonan-7-ylo)-1h-indolo-3-karboksyamidu
RU2681931C2 (ru) * 2017-08-01 2019-03-14 Фарид Шамилевич Шагиахметов Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2478134A (en) * 1947-11-25 1949-08-02 Samuel W Smith Simulated bowling target
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
SE331841B (sv) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH614709A5 (sv) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
DE2548968A1 (de) * 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB2111479A (en) * 1981-10-01 1983-07-06 Beecham Group Plc Benzamides
FI74707C (sv) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara alkylenöverbry ggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
ATE19881T1 (de) * 1982-12-10 1986-06-15 Merrell Toraude & Co Tropyl- und pseudotropylalkylbenzoate und ihre verwendung in der behandlung von migraene.
GB8302483D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU603399B2 (en) 1990-11-15
DE3348332C2 (sv) 1992-08-06
HK60690A (en) 1990-08-17
NL191991C (nl) 1996-12-03
PT76937A (en) 1983-07-01
CH669792A5 (sv) 1989-04-14
SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
GB8520188D0 (en) 1985-09-18
FR2531083A1 (fr) 1984-02-03
CH669954A5 (en) 1989-04-28
HU191053B (en) 1986-12-28
AU570002B2 (en) 1988-03-03
NL970021I1 (nl) 1997-08-01
GB2125398B (en) 1986-11-26
ATA235883A (de) 1990-02-15
DE3322574A1 (de) 1983-12-29
DE3322574C2 (sv) 1992-07-30
DE3348334C2 (sv) 1992-08-06
SG53789G (en) 1989-12-08
FI832293L (fi) 1983-12-30
FI74707B (fi) 1987-11-30
PT76937B (en) 1986-03-11
DK172475B1 (da) 1998-09-14
GB2166727B (en) 1986-11-26
GB8520187D0 (en) 1985-09-18
US4803199A (en) 1989-02-07
FI832293A0 (fi) 1983-06-22
GB2166726A (en) 1986-05-14
GB2166728A (en) 1986-05-14
IL69081A0 (en) 1983-10-31
GB2125398A (en) 1984-03-07
NL8302253A (nl) 1984-01-16
AU1628683A (en) 1984-01-05
FR2531083B1 (fr) 1986-11-28
US4910207A (en) 1990-03-20
AU8243487A (en) 1988-04-28
DK295183D0 (da) 1983-06-27
US5017582A (en) 1991-05-21
CY1500A (en) 1990-08-03
IL69081A (en) 1987-02-27
AT391136B (de) 1990-08-27
IT1173724B (it) 1987-06-24
WO1984000166A1 (en) 1984-01-19
GB8520186D0 (en) 1985-09-18
DE3348333C2 (sv) 1992-08-27
DK295183A (da) 1983-12-30
IT8348580A0 (it) 1983-06-27
GB2166726B (en) 1986-11-26
NZ204714A (en) 1986-08-08
GB8317365D0 (en) 1983-07-27
NL970021I2 (nl) 1998-01-05
SE8303651L (sv) 1983-12-30
GB2166727A (en) 1986-05-14
NL191991B (nl) 1996-08-01
FI74707C (sv) 1988-03-10
GB2166728B (en) 1986-11-26
DE3348331C2 (sv) 1992-08-06
DE19475004I2 (de) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE463210B (sv) Azabicykliska estrar och amider, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US4789673A (en) Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
US5272154A (en) 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE3687980T2 (de) Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
DE60305903T2 (de) Tropanderivative als ccr5-modulatoren
GB2145416A (en) Benzoic acid derivatives
US20090170894A1 (en) Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
EP1562945B1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
IE903617A1 (en) Heterocyclic compounds
US20080004307A1 (en) Azaindoles Having Serotonin Receptor Affinity
EP1987033B1 (en) Diazabicycloalkane derivatives and their medical use
JPS63280061A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
AU761055B2 (en) 8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and -octane derivatives
EP1599476B1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives
CA2091375A1 (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
EP0496064B1 (en) Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives
JPH02503569A (ja) 新規な化合物
AU2008322957A1 (en) Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
EP0630893B1 (en) N,n&#39;-disubstituted amide derivative
Manfredini et al. Design, synthesis and binding at cloned muscarinic receptors of N-[5-(1′-substituted-acetoxymethyl)-3-oxadiazolyl] and N-[4-(1′-substituted-acetoxymethyl)-2-dioxolanyl] dialkyl amines
CZ20001278A3 (cs) Deriváty 8-azabicyklo [3,2,1]oktan-3-methanaminu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
JPS5967284A (ja) インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
EP1790643B1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, it&#39;s preparation method and use as blocking agents of acetycholine
AU2005235724A1 (en) Compounds as CRRI antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 8303651

NAL Patent in force

Ref document number: 8303651-7

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490173, 920612, EXPIRES: 20070225

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490173, 920612, EXPIRES: 20070611

NUG Patent has lapsed