KR20010112673A - 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법 - Google Patents

트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법 Download PDF

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    • C07D451/06—Oxygen atoms

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 트로피세트론 염산염에 관한 제조방법이며, 본 발명품은 항암 구토방지제에 사용된다. 본 발명의 제조 방법은 일반식(IV)의 3-인돌카르복시산과 일반식(V)의 3-트로판올의 낮은 에스테르화 반응성을 높여 주기 위하여 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 사용하여 반응성을 활성화 시켜줌으로서 일반식(IV)의 3-인돌카르복시산과 일반식(V)의 3-트로판올의 에스테르 교환반응이 잘 이루어질 수 있는 획기적인 방법을 발명하였으며, 또한 기존의 다단계 합성공정 및 무수분-진공하에서 반응하는 방법이 많은 위험성과 문제점을 갖고있어 상업화하기가 불가능했던 것을 본 발명에서 개발한 방법으로 대량 생산 및 낮은 제조원가로 제조할 수 있는 획기적인 방법을 개발하였다.

Description

트로피세트론 염산염(일반식Ⅰ)의 제조방법{Preparation of Tropisetron HCl}
본 발명은 항암 구토방지제로 이용되고 있는 일반식(I)의 트로피세트론 염산염을 간단한 방법으로 제조하는데 있다.
본 발명은 다음일반식(I)의 트로피세트론 염산염의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 트로피세트론 화합물(I)은 5-하이드록시트립타민 수용체를 차단하는 역할을 하는데, 이 역할에 대해서 유력하면서도 선택적으로 작용하는 약물이다. 이 약물은 항암치료인 방사선 요법이나 화학요법을 실시할 때 생기는 부작용인 오심 및 구토를 예방하거나 줄이는데 사용되는 약물이다. 이 약물의 메카니즘을 간단히 설명하면 다음과 같다. 항암 치료를 받을 때 환자의 신체에서 5-하이드록시트립타민이 분비되는데 위장관의 미주신경 말단과 뇌의 화학 수용체 트리거 존에서 수용체와 결합을 하여 구토증이 발생하게 된다. 그래서 항암 치료를 받는 환자들이 약물에 대한 여러 부작용과 더불어 오심이나 구토증을 수반하게 되고, 이로 인하여 음식물을 섭취하지 못하는 일이 빈번하다. 이 때 트로피세트론이나 온단세트론의 구토 방지용 약물을 사용하면 5-하이드록시트립타민과 수용체간의 결합을 억제함으로써 말초와 중추신경에서 신호전달을 막게되어 항 구토증효과를 나타낸다. 이러한 효과를 갖고 있는 트로피세트론은 스위스의 Sandoz사에서 최초로 합성이 되었고, 현재 나보반(HCl염 화합물)이라는 제품으로 정맥 투여용이나 경구투여용으로 만들어 판매하고 있으며, Sandoz사는 이 약물에 대해 신규물질 특허권을 갖고 있는 것으로 알려져 있다. 오심 및 구토 방지제에는 여러 가지 약물이 알려져 있는데 트로피세트론 이외에도 온단세트론, 그라니세트론(Drug 42, p805, 1991), 자토세트론 (J. Med. Chem. 35, p310, 1992) 등이 알려져 있다. (J. Med. Chem. 30, p65, 1987; USP 5137895, USP 4910207, USP 5017582)
일반식(Ⅱ)의 트로피세트론 제조 방법에 대해서는 문헌을 통하여 잘 알려져 있지 않으며, 단지 Sandoz사의 GB 2125398 특허에 그 제조방법(반응식(A))이 설명되어 있다. 하지만 본 연구자들에 의해 실시해 본 결과 반응이 잘 진행되지 않으며, 반응이 약 일주일 이상 걸리는 문제점을 갖고 있다. 그리고 특허에 설명되어 있는 대로 중간체를 분리 분석하고자 하였으나 중간체의 화합물이 대기 중에서 불안정하여 쉽게 분해되는 경향이 있어서 분리 분석할 수 없었고, 최종적으로 얻어진 일반식(Ⅱ)의 트로피세트론의 수율이 기록되어 있지 않아서 효율적으로 결과물을얻었는지 알 수 없었다.
반응식 (A)
본 발명의 방법은 Sandoz사의 특허 방법(반응식(A))에서 문제가 되고 있는 다단계(3단계) 방법을 1단계로 합성 가능한 방법(반응식(B))을 개발하였다. Sandoz사의 방법은 일반식(Ⅳ) 인 3-인돌카르복시산을 일반식(Ⅲ)인 3-인돌카르보닐크로라이드로 변환한 후, 일반적으로 반응성이 매우 낮은 일반식(Ⅴ)의 3-트로판올을 공기 중에서 매우 다루기 힘든 부틸리튬과 반응시켜 일반식(Ⅵ)인 3-트로판올 리튬염을 제조한 뒤 반응하였으며, 고순도의 일반식(Ⅱ) 인 트로피세트론을 얻기 위하여 컬럼을 사용하였다. 본 발명의 방법에서는 기존의 제조방법이 갖고있는 여러 가지 문제점과 폭발위험성을 해결할 수 있는 방법을 개발하여 다단계 공정을 1단계 공정으로 줄임으로서 제조공정을 매우 단순하게 하였으며, 공기 중에서 폭발위험성이 있는 부틸리튬을 사용하지 않고도 고순도, 고수율의 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론을 제조할 수 있는 획기적인 제조방법을 개발하였다. (반응식(B))
반응식 (B)
.
본 발명에서는 새로운 방법으로 일반식(Ⅰ)의 트로피세트론 염산염을 개발하는데 있다. 이하, 본 발명의 방법을 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 첫째, 기존의 다단계 합성방법을 단순하게 제조할 수 있는 방법을 개발하는데 있으며, 둘째 기존의 Sandoz사의 합성방법에서 무수분, 진공 하에서 제조하는 방법이 대량생산하는데 많은 위험성과 문제점을 내포하기 때문에 이러한 문제점을 해결하여 제조공정을 단순하게 하고, 제조원가를 낮출 수 있는 방법을 개발하는데 있다. 기존의 다단계합성 방법은 일반식(Ⅳ)인 3-인돌카르복실산과 일반식(Ⅴ)인 3-트로판올의 낮은 반응성 때문에 무수분, 진공 하에서 n-부틸리튬을 사용하는 방법을 사용하였다. 이는 대량생산하는데 많은 문제점과 위험성을 갖고있으며, 또한 제조원가도 상당히 높아 경제적이지 못하다. 본 발명에서는 이러한 문제점과 위험성을 해결할 수 있는 획기적인 제조방법을 개발하였다. 일반식(Ⅳ) 인 3-인돌카르복실산 및 일반식(Ⅳ)인 3-트로판올의 낮은 반응성을 높여 주기 위하여 1,3-디시클로헥실카보디이미드와 파라-톨루엔설폰산을 사용하였다. 그 결과 기존의 제조방법이 갖고 있는 많은 문제점과 위험성이 해결되었고, 다단계의 제조방법을 1단계의 제조방법으로 제조공정을 매우 단순하게 하였다. 또한 높은 수율(70-85%), 고순도의 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론을 대량생산할 수 있는 방법을 개발하였다.
실시예1 : 트로피세트론(Ⅱ)의 제조
500mL 3구 둥근플라스크에 콘덴서, 온도계를 설치하고 3-인돌카르복실산(3-Indolecarboxylic acid) 50g을 넣고 톨루엔 300mL를 가한다. 동 조건하에서 파라-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid) 37g을 넣고 교반하면서 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) 110g을 가한 뒤 약 50도로 승온한다. 동 온도에서 3-트로판올(3-Tropanol) 48g을 가한 뒤 110도로 승온하여 약 8시간 교반, 숙성한다. 반응완료 후 반응액을 실온으로 냉각한 뒤 반응 용매를 농축, 제거한다. 농축한 물질에 물 300mL를 넣고 에틸아세테이트 300mL를 이용하여 3회 추출한다. 추출한 유기 용매층을 마그네슘설페이트로 건조한 뒤 농축하면 노란색의 고체가 얻어진다. 이 고체를 헥산과 에틸아세테이트로 재결정하면 미색의 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론 61.75g (수율: 70%)이 얻어진다.
실시예 2 : 트로피세트론염산염(Ⅰ)의 제조
500mL 3구 둥근 플라스크에 실시예 1의 반응에서 얻어진 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론 61.75g을 넣고 0.1N 염산에탄올용액 400mL를 가하고 승온, 교반하여 반응물을 투명한 액체로 만든다. 동 조건에서 4시간 숙성 후 반응액을 0 ℃에서 보관하면 흰색 고체가 생성된다. 이 고체를 여과하면 흰색의 일반식(Ⅰ)인 트로피세트론 염산염 62.68g (수율: 90%)이 얻어진다.
비교예 1
반응성 실험을 위하여 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide)를 넣지 않고 이하 반응은 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
비교예 2
반응성 실험을 위하여 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) 55g (0.7당량)을 가하고 이하 반응은 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
비교예 3
반응성 실험을 위하여 파라-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 넣지 않고 이하 반응은 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
비교예 4
반응성 실험을 위하여 황산(sulfonic acid) 15.2 g (0.5 당량)을 넣고 이하 반응은 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다.
표 1에 에스테르화 반응률 및 반응 결과를 나타내었다.
표 1. 에폭시화 반응률 및 반응 결과
*: 반응률은 가스크로마토그래피법을 이용하여 측정하였음
DCC: 1,3-디시클로헥실카보디이미드
p-TsOH: 파라-톨루엔설폰산
본 발명은 일반식(Ⅴ)인 3-트로판올(3-Tropanol)의 낮은 에스테르화 반응성을 높여 주기 위하여 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide)를 사용하였다. 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide)는 일반식(Ⅴ)인 3-트로판올(3-Tropanol)이 일반식(Ⅳ)인 3-인돌카르복실산(3-Indolecarboxylic acid)과의 에스테르화 반응시 반응성을 높여주는 새로운 합성 방법을 개발하였다. 또한 기존의 다단계 합성공정을 1단계의 합성공정으로 줄임으로서 제조공정을 매우 단순하게하고, 제조원가를 대폭 낮추는 획기적인 합성방법을 개발하였다. 본 발명의 특징은 현재의 제조방법인 무수분, 진공상태에서 합성하는 방법을 획기적인 방법으로 개선하여 대량생산 할 수 있는 방법을 개발하였다. 또한 기존의 낮은 수율을 새로운 합성방법 개발로 높은 수율(70-85%)의 일반식(Ⅱ)인 일반식(Ⅴ)트로피세트론을 제조할 수 있는 방법을 개발하였다.

Claims (5)

  1. 반응식(B)에서 출발물질인 일반식(Ⅳ)인 3-인돌카르복실산과 일반식(Ⅴ)인 3-트로판올이 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) 또는 1,1-카르보닐디이미다졸 하에서 반응하여 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론을 만드는 제조방법을 특징으로 하는 일반식(I)의 제조방법이다.
  2. 반응식(B)에서 출발물질인 일반식(Ⅳ)인 3-인돌카르복실산 유도체와 일반식(Ⅴ)인 3-트로판올이 1,3-디시클로헥실카보디이미드(1,3-Dicyclohexylcarbodiimide) 또는 1,1-카르보닐디이미다졸 하에서 반응하여 일반식(Ⅱ)인 트로피세트론을 만드는 제조방법을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법이다.
    R1은 H, 할로겐, 그리고 C1에서 C10을 포함하는 탄소 화합물이며, R2는 H, 그리고 C1에서 C5를 포함하는 탄소 화합물이다.
  3. 일반식(Ⅱ)의 제조시 산 촉매는 염산, 황산, 또는 파라-톨루엔술폰산등을 0.1당량에서 1.0당량 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법이다.
  4. 일반식(Ⅱ)의 제조시 반응온도는 40도에서 150도 이고, 반응에 사용되는 유기용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메칠포름아미드, 디메칠아세트아마이드등을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법이다.
  5. 제1항에 있어 일반식(Ⅰ)의 제조에 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 부탄올 등을 사용하는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법이다..
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