FI91638C - Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91638C FI91638C FI893901A FI893901A FI91638C FI 91638 C FI91638 C FI 91638C FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 91638 C FI91638 C FI 91638C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- compounds
- general formula
- compound
- oxepino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 formaldehyde compound Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
91638
Menetelmå tetrasyklisten masennuslååkkeiden valmistami-seksi
Keksinto koskee menetelmåa kaavan (I) mukaisten 5 tetrasyklisten yhdisteiden ja niiden toiminnallisten joh-dannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa 10
WjrN 5
R
R1 merkitsee yhta tai kahta identtista tai eri- 15 laista susbtituenttia, sarjasta H, OH, halogeeni, C^-al-kyyli tai C1.4-alkoksi; R2 merkitsee yhta tai kahta identtista tai eri-laista substituenttia, joilla on sama merkitys kuin R1:11a; 20 R3 ja R4 ovat kaikki substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toi-nen on H ja toinen OH; R5 on H tai C^-alkyyli; X on O tai S; 25 n on 0 tai 1.
Keksinnon mukaisilla yhdisteilla on mielenkiin-toinen masentuneisuuden vastainen vaikutus, omaamatta, yllattåen, hermojånnitystS laukaisevia tai rauhoitusomi-naisuuksia.
30 Tåssa suhteessa nama uudet yhdisteet eroavat tun- netuista sukulaisyhdisteista, kuten niista, joita on ku-vattu esimerkiksi GB-patentissa 1 567 862, ja ne ovat hy-vin kayttokelpoisia torjuttaessa masennustiloja ilman etta rauhoituslaake-sivuvaikutukset olisivat haitallisia 35 potilaalle. Sen lisåksi keksinnon mukaisia yhdisteita voidaan kayttaå torjuttaessa tuskatiloja, kuten aukiokam-moa.
91638 2
Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitå, joissa vasti-neilla pJ , R^, R^ ja n on sama merkitys kuin edellå,
V
10 ja nåiden toiminnallisia johdannaisia pidetåan eraina aktiivisimmista yhdisteistå. Erityisesti voidaan mainita yhdisteet III ja IV ja niiden toiminnallisetjohdannaiset.
15 jrH3 ocø orø
20 I
CH3 cH3
III IV
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden måårittelyssM 25 C1_4-alkyyli merkitsee tyydytettyja alkyyli-substituentte- ja, joissa on 1-4 hiiliatomia, erityisesti metyylia, etyy-liå, propyylia, isopropyyliå, butyyliM, sek.-butyylia, isobutyylia ja tert.-butyyliM, C^_4~alkoksi merkitsee alkoksi-substituentteja, joissa on 1-4 hiiliatomia, jois-3Q sa alkyyli-ryhmalla on edellå mainittu merkitys.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden toiminnallisten johdannaisten katsotaan merkitsevån: - typpioksideja; - farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja; 35 - 0-asyyli estereitå; - kvaternaarisia ammonium-johdannaisia.
3 91638 O-asyyli esterit ovat estereitS, jotka ovåt tyydytettyjen ja tyydyttymSttSraien alifaattisten kar-boksyylihappojen johdannaisia, joissa on 1-20 hiiliatomia, kuten efcikkahapon, propionihapon, oktaanikarboksyylihapon, 5 dodekaanikarboksyylihapon, palmitiinihapon, palmitoliini-hapon, steariinihapon, linolihapon ja nåiden kaltaisten happojen johdannaisia.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen kat-sotaan merkitsevan happoadditiosuoloja, jotka ovat farma-10 seuttisesti hyvaksyttavien epaorgaanisten ja orgaanisten happojen johdannaisia. Tavanomaisia happoja ovat kloori-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propio-nihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, malonihappo, viini-happo, sitruunahappo, askorbiinihappo, salisyylihappo, 15 bentsoehappo ja naiden kaltaiset hapot.
Keksinnbn mukaisia yhdisteitS voidaan valmistaa tavalliseen tapaan kuten analogisia yhdisteitakin.
Sopiva synteesi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa on OH ja R4 on H, on tunnettu siita, 20 etta yleiskaavan ‘Orø'*' : 25 C-NHR.* mukaisten yhdisteiden tai niiden suolan, joissa vasti-12 5 neilla R , R , R , n ]a X on edella mainittu merkitys, 30 annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai for-maldehydi-lMhteen, kuten paraformaldehydin kanssa, sopi-vassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan mSåratyn liuotti-men kiehumislMmpotilassa, joskin alemmat l&mp5tilat huo-neen lSmpotilaan saakka ovat hyvin mahdollisia. Reaktiota 35 joudutetaan lisaamSlia katalyyttiS, jona kSytetSSn, muun 4 91638 muassa, fosforihappoa, polyfosforihappoa, kloorivetyhap-poa ja rikkihappoa. Reaktio voi tapahtua suoraan tai imi-niumsuola-vålituotteen kautta.
Lahtoaineita V on selostettu kirjallisuudessa.
5 Toinen valmistusmenetelmM, jolla saadaan yleiskaa- van I mukaisia yhdisteitå, joissa R·^ on H ja on OH/ lahtee yhdisteistå, joiden yleiskaava VI on:
VI
"Vx ς p/ 1 2 5 15 jossa vastineilla R1, R , R , X ja n on edellS mainittu merkitys, jotka voidaan muuttaa pelkistSmSllS yleis-
*3 A
kaavan I mukaisiksi vhdisteikdi(RJ on H; R4 on OH). Sopi-via pelkistimia ovat kaikki reagenssit, joita voidaan kSyttåa amidi-sidosten pelkiståmiseen, esimerkiksi me-20 tallihydridit kuten LiAlH^, LiAlH^-AlCl^-seokset ja
NaBH^, sopivissa liuottimissa, kuten eetterisså tai tet-rahydrofuraanissa, ja etanolissa tapauksessa NaBH^.
Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitS voidaan, vuoros-taan, valmistaa hapettamalla yleiskaavan VII mukaisia 25 yhdisteitS:
30 / VII
^ \ C-
W
II
5 91638 joSsa vastineilla R1, R2, R^, x ja n on edella mainittu merkitys. Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, esimerkiksi aikaisenunin mainitun GB-patentin 1 567 862 perusteella.
5 5 Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on H, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on C^_^-alkyyli. TamSn tyyppinen konversio saadaan aikaan alkyloimalla IShtoaine (syklinen amiini), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua alkyylihalogenoidin kanssa 10 tai pelkistysalkyloimalla Schiff'in emSksen avulla.
Edella selostetuissa valmistusmenetelmisså saadaan yleensa cis- ja trans-yhdisteiden seoksia, se on, yleiskaavan I mukaisia yhdisteita, jotka sisaltyvSt keksin-non piiriin ja yhdisteita, joissa R^ ja R^ ovat toisiinsa 15 nMhden trans-asemassa. JSlkimmSiset yhdisteet eivåt si- sally keksinnon piiriin ja ne on poistettava, esimerkiksi kiteyttamalla tai kromatografioimalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan tavallisesti rasemaattina. Haluttaessa, tSmå rasemaatti voidaan loh-20 kaista enantiomeereikseen tavalliseen lapaan optisesti aktiivisen hapon avulla. Molempien enantiomeerien, mutta myoskin niiden seosten, katsotaan muodostavan osan keksin-nostS. KdyttSmalia optisesti puhtaita IShtoaineita on myoskin mahdollista saada toista enantiomeereista.
25 Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden typpioksideja saadaan hapettamalla vapaata emåsta I vetyperoksidin tai perhapon avulla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden kvaternåårisiå ammonium-johdannaisia saadaan antamalla kaavan I mukaisten -30 amiinien reagoida sopivien reagenssien, kuten metyyli- jodidin, etyylibromidin ja naiden kaltaisten reagenssien kanssa, alalia tunnetulla tavalla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden O-asyyli-esterei-ta saadaan antamalla naiden yhdisteiden reagoida hapon, 35 happokloridin tai hapon aktiivisen esterin kanssa, sopivis- 6 91638 sa liuottimissa ja tarvittaessa katalysoimalla epåorgaa-nisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten p-tolueenisul-fonihapolla. Taman tyyppiset esterointimenetelmåt ovat 1 yleisesti tunnettuja orgaanisen kemian yhteydesså.
5 Nama esterit omaavat usein paremman imeytymiskyvyn, joten biologinen kayttSkelpoisuus lisaantyy. Tasså yhteydessa korkeammat esterit ovat erityisen merkittåviå johtuen niiden edullisista lipofiilisistå ominaisuuksista. Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan jatkokasitella 10 farmaseuttiseiksi valmisteiksi enteraalista antoa tai pa-renteraalista antoa vårten sekoittamalla sopivien apuai-neiden kanssa. Mahdollisia antomuotoja ovat anto suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi tabletin, pillerin, jauheen, kapselin, liuoksen, emulsion, 15 suspension, pastan, suihkeen tai perapuikon muodossa.
Suun kautta tapahtuvaa antomuotoa pidetaan tavallisesti ensisijaisena avohoitopotilaille; lisaksi sairaalassa oleville potilaille kaytetåan laajalti antoa ruiskeiden avulla.
20 Påivittåinen annos on ensisijaisesti 0,01-20 mg ke- hon painon kiloa kohden. Ihmisille antoa vårten annos 10-700 mg paivaå kohden ja erityisesti 25-500 mg påivåa kohden on ensisijainen annos.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista • 25 keksintoa.
Esimerkki 1 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylibents/2,3:6, ij-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli 59 g 1,N-dimetyyli-dibents/b,f7oksepiini-5-etaani-30 amiinia liuotettiin 200 mlraan 95-%:ista alkoholia typpi-^ atmosfåårin suojaamana. Sekoittaen lisattiin 2 1 2-norm.
HCl:a, sen jålkeen 880 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Tata seosta sekoitettiin 40 tuntia 50°C:ssa. 20 C:seen jaahdyttåmisen jalkeen vesikerros poistettiin ja saostu-35 nut kiintea aine liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia.
II
7 91658
Vesikerros uutettiin 2 x 800 ml:11a eetteriå ja yhdiste-tyt orgaanisst liuokset pestiin 2 x 650 ml:11a 1-norm.
HCl:a. Happouutteet keråttiin yhteen ja pH såådettiin ar-voon 10 25 % tiseUa ammoniakin vesiliuoksella. 10 minuu-5 tin sekoittamisen jalkeen lisattiin 2 1 metyleeniklori-dia. Seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia, minka jalkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 x 600 ml:11a metyleenikloridia. Tåmå uute kulvattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa 700 ml:ksi.
10 20°C:seen jaåhdyttåmisen jålkeen seosta sekoitettiin 5 tun-tia, minka jalkeen saostuneet kiteet koottiin yhteen ja pestiin metyleenikloridilla. Emåliuos konsentroitiin 200 ml:ksi ja sekoitettiin 2 tuntia 15°C:ssa. Toinen kide-era keråttiin yhteen ja pestiin kylmålla metyleeniklori-15 dilla. Kokonaissaanto oli 70 g (63 %).
Kiteyttamållå uudelleen metyleenikloridista saatiin riittavan puhdasta ainetta, sp. 129°C.
Esimerkki 2
Seuraavia yhdisteitcl valmistettiin samalla tavalla 20 kuin esimerkissa 1 selostettua: cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylibents/2,3:6/7/-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli/ sp. 168°Cf cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-10-metyylidibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli, sp. 185°C, 25 cis-12-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino^4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-2-buteeni-dioaatti (1:1), sp. 206°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-^2,3:6,77oksepiino^4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-buteenidio-30 aatti (1:1), sp. 194°C, cis-8-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli(Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 181°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 35 6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 163°C.
91638 8
Esimerkki 3 cis-2,3,3a,12b~tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents-(2,2)16,7/oksepiino^4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z) -2-buteenidio-aatti (1 :1).
5 a) Liuos, jossa oli 46 g 2,3,3a,12b-tetrahydro-2,9- dimetyyli-1H-dibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia litrassa DMSO:n (dimetyylisulfoksidi) ja _t-butanolin seosta 4:1 (til./til.)r pantiin 3 litran reaktioastiaan. Liuos kyllastettiin hapella johtamalla siihen happea tun-10 nin ajan. Liuos jååhdytettiin 10°C:seen johtamalla siihen happea ja lisattiin annoksittain 13,5 g natriummetoksidia. Jååhdytyshaude poistettiin ja 30 minuutin kuluttua tehtiin tarkistus reaktion taydellisen tapahtumisen toteamiseksi. Tarvittaessa sydtettiin jålleen happea 2 tuntia. Reaktio-15 astian sisålto kaadettiin 4 litraan vettå ja seos tehtiin happameksi laimealla HClrlla. Seos uutettiin metyleeni-kloridilla ja tamå uute pestiin vedellå. Orgaaninen ker-ros kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja luotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Jåånnos liu-20 keni låmmittamisen jålkeen taydellisesti. cis-isomeeri kiteytettiin sitten erilleen ja emåliuos kromatografioi-tiin silikageelilla etyyliasetaatilla. Nåin saatiin toi-nen era cis-isomeeria. cis-isomeerin kokonaissaanto oli 25,5 g.
25 b) 5 litran reaktioastiassa valmistettiin suspensio, jossa oli 11 g LiAlH^:a 800 mlrssa eetteriå. Sitten lisattiin, jåahdyttåen, liuos, jossa oli 22 g AlCl^sa 800 ml:ssa eetteriå. Saatu suspensio jååhdytettiin noin 5°C:seen, minkå jålkeen lisattiin tiputtamalla tunnin 30 kuluessa aikaisemmassa vaiheessa saatua cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-12b-hydroksi-2,9-dimetyyli-lH-dibents/2, oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia (25,5 g), liuotettuna 650 ml:aan THF:a (tetrahydrofuraani). Lamp6tila pidettiin tåmån lisåyksen ajan 5°C:ssa. Lisåyksen jålkeen seosta se-35 koitettiin edelleen tunnin ajan, tic:tå kåytettiin reaktion 91638 9 tåydellisen tapahtumisen tarkistamiseksi, ja reaktioseos hajoitettiin lisååmållå hitaasti 150 ml 1-norm. NaOH:a. Seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan, minka jalkeen orgaaniset suolat suodatettiin erilleen ja pestiin perus-5 teellisesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt suodokset haih-dutettiin kuiviin ja jåannos liuotettiin tolueeni/eta-noli-seokseen (3:1, til/til.) ja kromatografioitiin piidi-oksidilla tålla liuotinseoksella.
Kiteyttåmållå uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta 10 saatiin puhdasta tuotetta, joka sekoitettiin 6,1 g:n kanssa maleiinihappoa. Kiteyttåmållå etyyliasetaatista saatiin 20,6 g (65 %) puhdasta lopputuotetta, sp. 163°C. Esimerkki 4
Seuraavia yhdisteitå valmistettiin samalla tavalla 15 kuin esimerkisså 1 selostettuna.
cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,7?-oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 162°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, 20 Sp. 242°C, cis-6-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 134°C cis-1,2,3,4,4a;13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidio-25 aatti (1:1), sp. 174°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibentso/2,3:6,jj-tiepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, sp. 229°C. cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/T,3:6,7 7 -oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), 30 Sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-lH-dibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 191°C, cis-6-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-35 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, sp. 201°C, 10 91638 cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,7/- tiepiino/4,5-c/pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, cis-2,3,3a, 12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti 5 (1:1)/ sp. 163°C.
Esimerkki 5 cis-1, 2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyylidibents/2,3: 6,77oksepiino^4,b-c/pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 a) liuos, jossa oli 8,6 g cis-1 ,2,3,4,4a , 1 3b-heksahvd- ro-13b-hydroksi-2,1O-dimetyylidibents/2,3:6,77oksepiino-/4,5-c7pyridin-1-onia 550 ml;ssa THF:a, pantiin litran reaktioastiaan. Lisattiin, sekoittaen, 6 g LiAlH^:a ja 1,5 tunnin kuluttua seos hajoitettiin lisaamallå 24 ml 15 vetta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja suolat suoda-tettiin erilleen ja pestiin THF: 11a.- Yhdistettyjen THF-liuosten kuiviin haihduttamisen jalkeen massa liuotettiin 200 ml:aan eetteria ja kiintea aine (dimeeri-yhdiste) suo-datettiin erilleen imua kåyttåen.
20 b) kiintea aine suspendoitiin 200ml:aan etanolia (96 %) ja siihen johdettiin 10 minuutin ajan HCl-kaasua.
Seos lammitettiin kiehumislampotilaan, kiintean aineen mennessa hitaasti liuokseen. Liuosta sekoitettiin edel-leen 15 minuuttia, minka jalkeen seos haihdutettiin 25 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa kvaternaarista iminium-suolaa.
c) 1 g kvaternaarista iminium-suolaa liuotettiin mahdollisimman hyvin 25 ml:aan absoluuttista etanolia, lammittaen. Seos jaåhdytettiin huoneen lampotilaan ja 30 lisattiin 1,5 g NaBH^:a. Eksotermisen reaktion pååtyttya seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia typpiatmosfaarin suojaamana huoneen lampotilassa. Sitten lisattiin 15 ml metanolia ja reaktioseosta kiehutettiin 30 minuuttia.
Seos haihdutettiin kuiviin ja jaannos liuotettiin 10 ml:aan 35 tolueenia ja pestiin vedellå. Uute kuivattiin natriumsul- li 91638 1 1 faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Maleaattia valmistet-tiin esimerkissa 3 selostetulla tavalla, sp. 174°C.
Esimerkki 6
Seuraavia yhdisteitå valmistettiin samalla tavalla 5 kuin on selostettu esimerkissa 5: cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-10 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio
aatti (1:1), sp. 191°C
Esimerkki 7
Raseemisen cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/ 2 ,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyrrol-3a-olin enantiomee-15 rien erottaminen.
150 g raseemista cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metvy-li-1H-dibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia liuo-tettiin 3 litraan 96-%dsta etanolia, minkå jålkeen lisåt-tiin 106 g (-)dibentsoyyliviinihappoa /7~)DBt7· 5 påivån 20 kuluttua kiteet suodatettiin erilleen imua kayttåen. Ema-liuos kiteytettiin jalleen (-) DBT:11a ja tamå toistet-tiin viela kahdesti. Yhteen keratyt kiteet pestiin puhtaik-si 33-%:isella NaOH:Ha ja metyleenikloridilla, minka jalkeen kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Ema-• 25 liuos kiteytettiin jalleen (-) DBT:sta ja kiteet eristet-tiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sit-ten heksaanista. Nåin saatiin 4,8 g (-)-cis-2,3,3a,12b-tet-rahydro-2-metyyli-1H-bents/2,3:6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia; /α7^° = -103° (c=0,5, CH2C12), sp. 113,5°C.
30 Yhteen keratyt emåliuokset ja kåsittelemåton kitei- nen aines eristettiin ja kasiteltiin sitten samalla tavalla kuin on selostettu edella (+)-dibentsoyyliviiniha-pon kanssa. Saatiin 6,5 g (+)-cis-2,3,3a,12b-tetrahydro- 2-metyyli-1 H-bents/2,3 : 6,77oksepiino/4,5-c7pyr:rol-3a-olia: 35 /57^° = +101° (c = 0,5, CH2C12), sp. 114°C.
12 91 638
Esimerkki 8 cis-1 ,2,3,4,4a,! 3b-heksahydro-3,1 O-dimetyylibents/2,3 : 6 , Tj-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri) 2,05 g trietyyliamiinia lisattiin sekoittaen typen 5 suojaamana seokseen, jossa oli 5 g esimerkin 1 yhdistetta 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sitten lisattiin 1,3 2 ml asetyylikloridia 5 ml:ssa kuivaa dimetyylffiorina— midia, låmpotilan kohotessa 35°C:seen. SuspenSiota se-koitettiin edelleen 48 tuntia huoneen lampotilassa, minka 10 jalkeen reaktiota tåydennettiin lisååmållå lisåerina 0,2 ml asetyylikloridia ja 0,2 ml trietyyliamiinia. Edelleen 4 tunnin sekoittamisen jalkeen seos kaadettiin ve-teen ja uutettiin eetterilla, ja orgaaninen kerros pestiin vedella ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kiteytet-15 tin uudelleen etanolista, jonka jalkeen saatiin toinen era ainetta emaliuoksesta silikageeli-kolonnissa kroma-tografioinnin jalkeen (tolueeni-etanoli 9:1). Keratyt fraktiot kiteytettiin uudelleen etanolista, minka jalkeen saatiin 2,15 g cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dime-20 tyylibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-ase-taattia (esteria), sp. 160°C.
Esimerkki 9
Seuraavia yhdisteita. valmistettiin seunalla tavalla kuin on selostettu esimerkissa 8: " 25 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,77“ oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri), sp.
128°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3;ί6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-heksadekanoaatti 30 (esteri), sp. 68°C, cis-6-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1Hrdibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 151°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77ok-35 sepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 123°C.
,3 91 638
Esimerkki 10 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-4a-hydrdksi-2,2,10-trime-tyyli-dibentsd/2,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyridiniumjodidi 5,0 g (17 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettå liuotet-5 tiin seokseen, jossa oli 200 ml tolueenia, 100 ml eetteria ja 50 ml metanolia. Sekoittaen lisåttiin huoneen lampoti-lassa 50 ml metyylijodidia. 24 tunnin kuluttua oli muodos-tunut kiteitå. Emåliuos suodatettiin erilleen ja kiteet keråttiin talteen. Nåin saatiin 6,75 g (91 %) kvaternaa-10 ristå jodidia, sp. > 260°C (hajoten).
Esimerkki 11 (2 ,4a ,13b )-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyyli-dibentso/2,3:6,77oksepiino£4,5-c7pyridin-4a-oli-N-oksidi 8,43 g (28,6 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettå liuo-15 tettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja jååhdytettiin sekoittaen 0°C:seen. Sitten lisåttiin 2 tunnin aikana liuos, jossa oli 10 g m-klooriperbentsoehappoa 100 mlrssa metyleenikloridia. 2,5 tunnin kuluttua reaktio oli ta-pahtunut tåydellisesti. Ylimååråinen hapetin tuhottiin 20 lisååmållå hitaasti kyllåstettyå natriumsulfiitti-liuos- ta (100 ml). Seuraavaksi lisåttiin 200 ml 2-norm, nat-riumhydroksidiliuosta ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jåånnos liuotettiin kuumaan etanoliin niin tåydellisesti kuin mahdollista. JåljeHe jååneet suolat poistettiin suo-. 25 dattamalla ja suodos haihdutettiin jålleen kuiviin. Nyt jåånnostå kiehutettiin metyleenikloridi-ylimåårån kanssa ja suodatettiin jålleen imussa. Metyleenikloridi-kerros haihdutettiin kuiviin ja jåånnos kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 6,75 g (76 %) hienoja kitei-30 tå, sp. 213°C.
Claims (8)
14 91 638
1. Analogiamenetelmå terapeuttisesti kSyttOkelpois-ten tetrasyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava I io Ry vr4 i 15 jossa R1 merkitsee yhtS tai kahta substituenttia, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevåt vetyS, hyd-roksia, halogeenia, C1.4-alkyylia tai C1.4-alkoksia; R2 merkitsee yhtå tai kahta substituenttia, jotka 20 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevSt vetyS, hyd-roksia, halogeenia, C1.4-alkyyliå tai C1.4-alkoksia; R3 ja R4 ovat kaksi substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toinen on H ja toinen on OH; .. 25 R5 on H tai C1.4-alkyyli; X on 0 tai S; ja n on 0 tai 1; tai niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitå, etta 30 a) yhdisteen, jolla on yleinen kaava V SOT'Ø'·1 as M^nhr5 a II 91638 jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevSt samaa kuin edellå, tai sen suolan annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai formaldehydi-lShteen kanssa, tai b) pelkistetåån yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
10 VI R5 jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevat samaa kuin edellå, ja nSin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan typpiok-15 sidiksi, farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi suolaksi, 0- asyyli-C1.20-esteriksi tai kvaternååriseksi ammoniumjohdan-naiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, t unnet t u siitå, ettS valmistetaan yhdiste, jolla on 20 yleinen kaava II
25 HO·^—-TH M 5 R3 30 jossa R1, R2, R5 ja n merkitsevat samaa kuin edella, tai sen toiminnallinen johdannainen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t unnet t u siita, etta valmistetaan yhdiste, jolla on kaava III 91638 CH3 crø 5 (_} 111 Λ CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tun net t u siitå, ettS valmistetaan yhdiste, jolla on kaa-va IV ch3 Ηοώ—Ae
20 CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen. II 91658
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802109 | 1988-08-26 | ||
| NL8802109 | 1988-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893901A0 FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| FI893901L FI893901L (fi) | 1990-02-27 |
| FI91638B FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| FI91638C true FI91638C (fi) | 1994-07-25 |
Family
ID=19852805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893901A FI91638C (fi) | 1988-08-26 | 1989-08-18 | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977158A (fi) |
| EP (1) | EP0357126B1 (fi) |
| JP (1) | JP2521157B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003177A (fi) |
| AT (1) | ATE104981T1 (fi) |
| AU (1) | AU618392B2 (fi) |
| CA (1) | CA1325807C (fi) |
| DE (1) | DE68914917T2 (fi) |
| DK (1) | DK415789A (fi) |
| ES (1) | ES2056194T3 (fi) |
| FI (1) | FI91638C (fi) |
| IE (1) | IE62754B1 (fi) |
| MX (1) | MX9203809A (fi) |
| NZ (1) | NZ230128A (fi) |
| PT (1) | PT91555B (fi) |
| ZA (1) | ZA895623B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59607332D1 (de) * | 1995-02-08 | 2001-08-30 | Novartis Ag | Antineurodegenerativ wirksame 10-Aminoaliphatyl-dibenz- b,f oxepine |
| AU2418499A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020440B1 (en) | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| JP5245428B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| US20090233958A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| CA2715192A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Adolor Corporation | Beloxepin, its enantiomers, and analogs thereof for the treatment of pain |
| US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| US4271177A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4271179A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4158059A (en) * | 1976-05-24 | 1979-06-12 | Akzona Incorporated | Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py |
| AU604726B2 (en) * | 1986-06-26 | 1991-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Antiarrhythmic agent |
-
1989
- 1989-07-20 IE IE236389A patent/IE62754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 ZA ZA895623A patent/ZA895623B/xx unknown
- 1989-07-28 NZ NZ230128A patent/NZ230128A/xx unknown
- 1989-08-15 CA CA000608326A patent/CA1325807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 ES ES89202105T patent/ES2056194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 DE DE68914917T patent/DE68914917T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 EP EP89202105A patent/EP0357126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 AT AT8989202105T patent/ATE104981T1/de active
- 1989-08-18 AU AU40022/89A patent/AU618392B2/en not_active Ceased
- 1989-08-18 FI FI893901A patent/FI91638C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-23 US US07/397,228 patent/US4977158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-23 DK DK415789A patent/DK415789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-25 PT PT91555A patent/PT91555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-25 JP JP1220140A patent/JP2521157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-25 KR KR1019890012102A patent/KR900003177A/ko not_active Ceased
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203809A patent/MX9203809A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68914917T2 (de) | 1994-08-11 |
| JP2521157B2 (ja) | 1996-07-31 |
| PT91555B (pt) | 1995-05-04 |
| ATE104981T1 (de) | 1994-05-15 |
| NZ230128A (en) | 1990-10-26 |
| EP0357126B1 (en) | 1994-04-27 |
| PT91555A (pt) | 1990-03-08 |
| AU4002289A (en) | 1990-03-01 |
| DE68914917D1 (de) | 1994-06-01 |
| FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| DK415789D0 (da) | 1989-08-23 |
| FI893901L (fi) | 1990-02-27 |
| IE892363L (en) | 1990-02-26 |
| IE62754B1 (en) | 1995-02-22 |
| EP0357126A1 (en) | 1990-03-07 |
| AU618392B2 (en) | 1991-12-19 |
| DK415789A (da) | 1990-02-27 |
| MX9203809A (es) | 1992-07-01 |
| CA1325807C (en) | 1994-01-04 |
| ZA895623B (en) | 1990-05-30 |
| US4977158A (en) | 1990-12-11 |
| KR900003177A (ko) | 1990-03-23 |
| JPH02111776A (ja) | 1990-04-24 |
| FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| ES2056194T3 (es) | 1994-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91638C (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| CA2096475A1 (fr) | Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0147317A2 (fr) | Nouveaux dérivés ortho-condensés du pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| EP0366511A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2601011A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2468370A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| CA2045849A1 (fr) | Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0301936A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| FR2567126A1 (fr) | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2669633A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0502020B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE BENZO [b] PHENANTHROLINES-1,7 LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| JPS6011711B2 (ja) | テトラヒドロチオピラノピラゾ−ル類 | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0412898A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0173585A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la pipéridine, nouveaux dérivés de la pipéridine et leurs procédés de préparation | |
| WO2002102803A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| KR20010112673A (ko) | 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |