FI91638B - Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91638B FI91638B FI893901A FI893901A FI91638B FI 91638 B FI91638 B FI 91638B FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 893901 A FI893901 A FI 893901A FI 91638 B FI91638 B FI 91638B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- general formula
- compounds
- oxepino
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
91638
Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kaavan (I) mukaisten 5 tetrasyklisten yhdisteiden ja niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa 10 5
R
R1 merkitsee yhtä tai kahta identtistä tai eri- 15 laista susbtituenttia, sarjasta H, OH, halogeeni, C^-al-kyyli tai C1.4-alkoksi; R2 merkitsee yhtä tai kahta identtistä tai erilaista substituenttia, joilla on sama merkitys kuin R1: llä; 20 R3 ja R4 ovat kaikki substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toinen on H ja toinen OH; R5 on H tai C^-alkyyli; X on O tai S; 25 n on 0 tai 1.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoinen masentuneisuuden vastainen vaikutus, omaamatta, yllättäen, hermojännitystä laukaisevia tai rauhoitusomi-naisuuksia.
30 Tässä suhteessa nämä uudet yhdisteet eroavat tun netuista sukulaisyhdisteistä, kuten niistä, joita on kuvattu esimerkiksi GB-patentissa 1 567 862, ja ne ovat hyvin käyttökelpoisia torjuttaessa masennustiloja ilman että rauhoituslääke-sivuvaikutukset olisivat haitallisia 35 potilaalle. Sen lisäksi keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää torjuttaessa tuskatiloja, kuten aukiokam-moa.
2 91638
Yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa vastineilla fJ , ja n on sama merkitys kuin edellä,
* V
10 ja näiden toiminnallisia johdannaisia pidetään eräinä aktiivisimmista yhdisteistä. Erityisesti voidaan mainita yhdisteet III ja IV ja niiden toiminnalliset johdannaiset.
15 jrH3 QCP QC0 20 l CH3 cH3
III IV
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyssä 25 C1_4~alkyyli merkitsee tyydytettyjä alkyyli-substituentte-ja, joissa on 1-4 hiiliatomia, erityisesti metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek.-butyyliä, isobutyyliä ja tert.-butyyliä, C^_4~alkoksi merkitsee alkoksi-substituentteja, joissa on 1-4 hiiliatomia, jois-3Q sa alkyyli-ryhmällä on edellä mainittu merkitys.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden toiminnallisten johdannaisten katsotaan merkitsevän: - typpioksideja; - farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja; 35 - 0-asyyli estereitä; - kvaternäärisiä ammonium-johdannaisia.
3 91638 O-asyyli esterit ovat estereitä, jotka ovat tyydytettyjen ja tyydyttymättöraien alifaattisten kar-boksyylihappojen johdannaisia, joissa on 1-20 hiiliatomia, kuten etikkahapon, propionihapon, oktaanikarboksyylihapon, 5 dodekaanikarboksyylihapon, palmitiinihapon, palmitoliini- hapon, steariinihapon, linolihapon ja näiden kaltaisten happojen johdannaisia.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen katsotaan merkitsevän happoadditiosuoloja, jotka ovat farma-10 seuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten ja orgaanisten happojen johdannaisia. Tavanomaisia happoja ovat kloori-vetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, etikkahappo, propio-nihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, malonihappo, viini-happo, sitruunahappo, askorbiinihappo, salisyylihappo, 15 bentsoehappo ja näiden kaltaiset hapot.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tavalliseen tapaan kuten analogisia yhdisteitäkin.
Sopiva synteesi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa on OH ja R4 on H, on tunnettu siitä, 20 että yleiskaavan : 25 C-nhr.* mukaisten yhdisteiden tai niiden suolan, joissa vasti-12 5 neilla R , R , R , n ]a X on edellä mainittu merkitys, 30 annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai formaldehydi-lähteen, kuten paraformaldehydin kanssa, sopivassa liuottimessa. Reaktio suoritetaan määrätyn liuottimen kiehumislämpötilassa, joskin alemmat lämpötilat huoneen lämpötilaan saakka ovat hyvin mahdollisia. Reaktiota 35 joudutetaan lisäämällä katalyyttiä, jona käytetään, muun 4 91638 muassa, fosforihappoa, polyfosforihappoa, kloorivetyhap-poa ja rikkihappoa. Reaktio voi tapahtua suoraan tai imi-niumsuola-välituotteen kautta.
Lähtöaineita V on selostettu kirjallisuudessa.
5 Toinen valmistusmenetelmä, jolla saadaan yleiskaa van I mukaisia yhdisteitä, joissa R·* on H ja on OH, lähtee yhdisteistä, joiden yleiskaava VI on:
VI
"Vx ς p/ 1 2 5 15 jossa vastineilla R1, R , R , X ja n on edellä mainittu merkitys, jotka voidaan muuttaa pelkistämällä yleis- *3 Λ kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi(RJ on H; R4 on OH). Sopivia pelkistimiä ovat kaikki reagenssit, joita voidaan käyttää amidi-sidosten pelkistämiseen, esimerkiksi me-20 tallihydridit kuten LiAlH^, LiAlH^-AlCl^-seokset ja
NaBH^, sopivissa liuottimissa, kuten eetterissä tai tet-rahydrofuraanissa, ja etanolissa tapauksessa NaBH^.
Yleiskaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan, vuorostaan, valmistaa hapettamalla yleiskaavan VII mukaisia 25 yhdisteitä:
30 / VII
^ \ C-
II
5 91638 jossa vastineilla R1, R2, R^, x ja n on edellä mainittu merkitys. Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, esimerkiksi aikaisemmin mainitun GB-patentin 1 567 862 perusteella.
5 5 Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on H, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on C-j_4~alkyyli. Tämän tyyppinen konversio saadaan aikaan alkyloimalla lähtöaine (syklinen amiini), esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua alkyylihalogenoidin kanssa 10 tai pelkistysalkyloimalla Schiff'in emäksen avulla.
Edellä selostetuissa valmistusmenetelmissä saadaan yleensä cis- ja trans-yhdisteiden seoksia, se on, yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka sisältyvät keksinnön piiriin ja yhdisteitä, joissa R^ ja R^ ovat toisiinsa 15 nähden trans-asemassa. Jälkimmäiset yhdisteet eivät sisälly keksinnön piiriin ja ne on poistettava, esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografioimalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan tavallisesti rasemaattina. Haluttaessa, tämä rasemaatti voidaan loh-20 kaista enantiomeereikseen tavalliseen lapaan optisesti aktiivisen hapon avulla. Molempien enantiomeerien, mutta myöskin niiden seosten, katsotaan muodostavan osan keksinnöstä. Käyttämällä optisesti puhtaita lähtöaineita on myöskin mahdollista saada toista enantiomeereista.
25 Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden typpioksideja saadaan hapettamalla vapaata emästä I vetyperoksidin tai perhapon avulla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden kvaternäärisiä ammonium-johdannaisia saadaan antamalla kaavan I mukaisten -30 amiinien reagoida sopivien reagenssien, kuten metyyli- jodidin, etyylibromidin ja näiden kaltaisten reagenssien kanssa, alalla tunnetulla tavalla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden O-asyyli-esterei-tä saadaan antamalla näiden yhdisteiden reagoida hapon, 35 happokloridin tai hapon aktiivisen esterin kanssa, sopivis- 6 91638 sa liuottimissa ja tarvittaessa katalysoimalla epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten p-tolueenisul-fonihapolla. Tämän tyyppiset esteröintimenetelmät ovat 1 yleisesti tunnettuja orgaanisen kemian yhteydessä.
5 Nämä esterit omaavat usein paremman imeytymiskyvyn, joten biologinen käyttökelpoisuus lisääntyy. Tässä yhteydessä korkeammat esterit ovat erityisen merkittäviä johtuen niiden edullisista lipofiilisistä ominaisuuksista. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan jatkokäsitellä 10 farmaseuttiseiksi valmisteiksi enteraalista antoa tai pa-renteraalista antoa varten sekoittamalla sopivien apuaineiden kanssa. Mahdollisia antomuotoja ovat anto suun kautta, paikallisesti tai parenteraalisesti, esimerkiksi tabletin, pillerin, jauheen, kapselin, liuoksen, emulsion, 15 suspension, pastan, suihkeen tai peräpuikon muodossa.
Suun kautta tapahtuvaa antomuotoa pidetään tavallisesti ensisijaisena avohoitopotilaille; lisäksi sairaalassa oleville potilaille käytetään laajalti antoa ruiskeiden avulla.
20 Päivittäinen annos on ensisijaisesti 0,01-20 mg ke hon painon kiloa kohden. Ihmisille antoa varten annos 10-700 mg päivää kohden ja erityisesti 25-500 mg päivää kohden on ensisijainen annos.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista • 25 keksintöä.
Esimerkki 1 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylibents/2,3:6, ij-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli 59 g 1,N-dimetyyli-dibents/b,f7oksepiini-5-etaani-30 amiinia liuotettiin 200 mlraan 95-%:tsta alkoholia typpi-; atmosfäärin suojaamana. Sekoittaen lisättiin 2 1 2-norm.
HCl:a, sen jälkeen 880 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta. Tätä seosta sekoitettiin 40 tuntia 50°C:ssa. 20 C:seen jäähdyttämisen jälkeen vesikerros poistettiin ja saostu-35 nut kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan metyleenikloridia.
Il 7 91638
Vesikerros uutettiin 2 x bOO ml:11a eetteriä ja yhdistetyt orgaanisst liuokset pestiin 2 x 650 ml:11a 1-norm.
HCl:a. Happouutteet kerättiin yhteen ja pH säädettiin arvoon 10 25 %:iseUa ammoniakin vesiliuoksella. 10 minuu-5 tin sekoittamisen jälkeen lisättiin 2 1 metyleeniklori-dia. Seosta sekoitettiin edelleen 10 minuuttia, minkä jälkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin 2 x 600 ml:11a metyleenikloridia. Tämä uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa 700 ml:ksi.
10 20°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seosta sekoitettiin 5 tuntia, minkä jälkeen saostuneet kiteet koottiin yhteen ja pestiin metyleenikloridilla. Emäliuos konsentroitiin 200 ml:ksi ja sekoitettiin 2 tuntia 15°C:ssa. Toinen kide-erä kerättiin yhteen ja pestiin kylmällä metyleeniklori-15 dilla. Kokonaissaanto oli 70 g (63 %).
Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridista saatiin riittävän puhdasta ainetta, sp. 129°C.
Esimerkki 2
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla 20 kuin esimerkissä 1 selostettua: cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylibents/2,3:6,7/-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli, sp. 168°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-10-metyylidibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli, sp. 185°C, 25 cis-12-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-2-buteeni-dioaatti (1:1), sp. 206°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino^4,5-c7pyridin-4a-oli (Z)-buteenidio-30 aatti (1:1), sp. 194°C, cis-8-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli(Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 181°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 35 6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 163°C.
8 91638
Esimerkki 3 cis-2,3,3a,12b~tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents- (2,2)16,7/oksepiino^4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z) -2-buteenidio-aatti (1:1).
5 a) Liuos, jossa oli 46 g 2,3,3a,12b-tetrahydro-2,9- dimetyyli-1H-dibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia litrassa DMSO:n (dimetyylisulfoksidi) ja _t-butanolin seosta 4:1 (til./til.), pantiin 3 litran reaktioastiaan. Liuos kyllästettiin hapella johtamalla siihen happea tun-10 nin ajan. Liuos jäähdytettiin 10°C:seen johtamalla siihen happea ja lisättiin annoksittain 13,5 g natriummetoksidia. Jäähdytyshaude poistettiin ja 30 minuutin kuluttua tehtiin tarkistus reaktion täydellisen tapahtumisen toteamiseksi. Tarvittaessa syötettiin jälleen happea 2 tuntia. Reaktio-15 astian sisältö kaadettiin 4 litraan vettä ja seos tehtiin happameksi laimealla HCl:llä. Seos uutettiin metyleeni-kloridilla ja tämä uute pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja luotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia. Jäännös liu-20 keni lämmittämisen jälkeen täydellisesti, cis-isomeeri kiteytettiin sitten erilleen ja emäliuos kromatografioi-tiin silikageelillä etyyliasetaatilla. Näin saatiin toinen erä cis-isomeeria. cis-isomeerin kokonaissaanto oli 25,5 g.
25 b) 5 litran reaktioastiassa valmistettiin suspensio, jossa oli 11 g LiAlH^:ä 800 mlrssa eetteriä. Sitten lisättiin, jäähdyttäen, liuos, jossa oli 22 g Aleissa 800 ml:ssa eetteriä. Saatu suspensio jäähdytettiin noin 5°C:seen, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla tunnin 30 kuluessa aikaisemmassa vaiheessa saatua cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-12b-hydroksi-2,9-dimetyyli-lH-dibents/2, oksepiino/4,5-c7pyrrol-1-onia (25,5 g), liuotettuna 650 ml:aan THF:a (tetrahydrofuraani). Lämpötila pidettiin tämän lisäyksen ajan 5°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seosta se-35 koitettiin edelleen tunnin ajan, tlc:tä käytettiin reaktion 9 91638 täydellisen tapahtumisen tarkistamiseksi, ja reaktioseos hajoitettiin lisäämällä hitaasti 150 ml 1-norm. NaOH:a. Seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen orgaaniset suolat suodatettiin erilleen ja pestiin perus-5 teellisesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin tolueeni/eta-noli-seokseen (3:1, til/til.) ja kromatografioitiin piidioksidilla tällä liuotinseoksella.
Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta 10 saatiin puhdasta tuotetta, joka sekoitettiin 6,1 g:n kanssa maleiinihappoa. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 20,6 g (65 %) puhdasta lopputuotetta, sp. 163°C. Esimerkki 4
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla 15 kuin esimerkissä 1 selostettuna.
cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,7?-oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 162°C, cis-11-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, 20 Sp. 242°C, cis-6-kloori-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli, sp. 134°C cis-1, 2,3,4,4aj 13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidio-25 aatti (1:1), sp. 174°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibentso/2,3:6,jj-tiepiino/4,5-c7pyridin-13b-oli-hydrokloridi, sp. 229°C. cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/T,3:6,7 7 -oksepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), 30 Sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-lH-dibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio-aatti (1:1), sp. 191°C, cis-6-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-35 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, sp. 201°C, 91638 10 cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,7/- tiepiino/4,5-c/pyrrol-3a-oli-hydrokloridi, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2,7-dimetyyli-1H-dibents/2,3: 6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidioaatti 5 (1:1)/ sp. 163°C.
Esimerkki 5 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyylidibents/2,3: 6,7/oksepiino^4,b-c/pyridin-13b-oli (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 a) liuos, jossa oli 8,6 g cis-1 ,2,3,4,4a , 1 3b-heksahvd- ro-13b-hydroksi-2,1O-dimetyylidibents/2,3:6,77oksepiino-/4,5-c7pyridin-1-onia 550 ml;ssa THF:a, pantiin litran reaktioastiaan. Lisättiin, sekoittaen, 6 g LiAlH^:ä ja 1,5 tunnin kuluttua seos hajoitettiin lisäämällä 24 ml 15 vettä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja suolat suodatettiin erilleen ja pestiin THF: 11a.- Yhdistettyjen THF-liuosten kuiviin haihduttamisen jälkeen massa liuotettiin 200 ml:aan eetteriä ja kiinteä aine (dimeeri-yhdiste) suodatettiin erilleen imua käyttäen.
20 b) kiinteä aine suspendoitiin 200ml:aan etanolia (96 %) ja siihen johdettiin 10 minuutin ajan HCl-kaasua.
Seos lämmitettiin kiehumislämpötilaan, kiinteän aineen mennessä hitaasti liuokseen. Liuosta sekoitettiin edelleen 15 minuuttia, minkä jälkeen seos haihdutettiin 25 kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa kvaternääristä iminium-suolaa.
c) 1 g kvaternääristä iminium-suolaa liuotettiin mahdollisimman hyvin 25 ml:aan absoluuttista etanolia, lämmittäen. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 30 lisättiin 1,5 g NaBH^:ä. Eksotermisen reaktion päätyttyä seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia typpiatmosfäärin suojaamana huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin 15 ml metanolia ja reaktioseosta kiehutettiin 30 minuuttia.
Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 10 ml:aan 35 tolueenia ja pestiin vedellä. Uute kuivattiin natriumsul- li 11 91638 faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Maleaattia valmistettiin esimerkissä 3 selostetulla tavalla, sp. 174°C.
Esimerkki 6
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla 5 kuin on selostettu esimerkissä 5: cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77-oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 178°C, cis-5-kloori-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents-10 /2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli (Z)-2-buteenidio
aatti (1:1), sp. 191°C
Esimerkki 7
Raseemisen cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/ 2 ,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyrrol-3a-olin enantiomee-15 rien erottaminen.
150 g raseemista cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metvy-li-1H-dibents/2,3:6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia liuotettiin 3 litraan 96-%dsta etanolia, minkä jälkeen lisättiin 106 g (-)dibentsoyyliviinihappoa /7~)DBt7· 5 päivän 20 kuluttua kiteet suodatettiin erilleen imua käyttäen. Emä- liuos kiteytettiin jälleen (-) DBT:llä ja tämä toistettiin vielä kahdesti. Yhteen kerätyt kiteet pestiin puhtaiksi 33-%:isella NaOH:Ha ja metyleenikloridilla, minkä jälkeen kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Emä-• 25 liuos kiteytettiin jälleen (-) DBT:stä ja kiteet eristettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja sitten heksaanista. Näin saatiin 4,8 g (-)-cis-2,3,3a,12b-tet-rahydro-2-metyyli-1H-bents/2,3:6,7/oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia; /£7^° = -103° (c=0,5, CH2C12), sp. 113,5°C.
30 Yhteen kerätyt emäliuokset ja käsittelemätön kitei nen aines eristettiin ja käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin on selostettu edellä (+)-dibentsoyyliviiniha-pon kanssa. Saatiin 6,5 g (+)-cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1 H-bents/2,3 : 6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-olia: 35 /57^° = +101° (c = 0,5, CH2C12), sp. 114°C.
12 91 638
Esimerkki 8 cis-1 ,2,3,4,4a,! 3b-heksahydro-3,1 O-dimetyylibents/2,3:6, Tj-oksepiino/4,5-c/pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri) 2,05 g trietyyliamiinia lisättiin sekoittaen typen 5 suojaamana seokseen, jossa oli 5 g esimerkin 1 yhdistettä 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Sitten lisättiin 1,3 2 ml asetyylikloridia 5 ml:ssa kuivaa dimetyylfSomina— midia, lämpötilan kohotessa 35°C:seen. Suspensiota sekoitettiin edelleen 48 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä 10 jälkeen reaktiota täydennettiin lisäämällä lisäerinä 0,2 ml asetyylikloridia ja 0,2 ml trietyyliamiinia. Edelleen 4 tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kiteytet-15 tin uudelleen etanolista, jonka jälkeen saatiin toinen erä ainetta emäliuoksesta silikageeli-kolonnissa kroma-tografioinnin jälkeen (tolueeni-etanoli 9:1). Kerätyt fraktiot kiteytettiin uudelleen etanolista, minkä jälkeen saatiin 2,15 g cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dime-20 tyylibents/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-ase- taattia (esteriä), sp. 160°C.
Esimerkki 9
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 8: " 25 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2-metyylidibents/2,3:6,77“ oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-asetaatti (esteri), sp.
128°C, cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,10-dimetyylidibents-/2,3;ί6,77oksepiino/4,5-c7pyridin-4a-oli-heksadekanoaatti 30 (esteri), sp. 68°C, cis-6-kloori-2,3,3a, 1 2b-tetrahydro-2-metyyli-1 H-rdibents-/2,3:6,77oksepiino/4,5-c7pyrrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 151°C, cis-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-metyyli-1H-dibents/2,3:6,77ok-35 sepiino/4,5-c7pytrol-3a-oli-asetaatti (esteri), sp. 123°C.
li 13 91 638
Esimerkki 10 cis-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-4a-hydrdksi-2,2,10-trime-tyyli-dibentso/2,3:6,77oksepiino/4,5-c/pyridiniumjodidi 5,0 g (17 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettä liuotet-5 tiin seokseen, jossa oli 200 ml tolueenia, 100 ml eetteriä ja 50 ml metanolia. Sekoittaen lisättiin huoneen lämpötilassa 50 ml metyylijodidia. 24 tunnin kuluttua oli muodostunut kiteitä. Emäliuos suodatettiin erilleen ja kiteet kerättiin talteen. Näin saatiin 6,75 g (91 %) kvaternää-10 ristä jodidia, sp. > 260°C (hajoten).
Esimerkki 11 (2 ,4a ,13b )-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-2,1O-dimetyyli-dibentso/2,3:6,77oksepiino£4,5-c7pyridin-4a-oli-N-oksidi 8,43 g (28,6 mmoolia) esimerkin 1 yhdistettä liuo-15 tettiin 300 ml:aan metyleenikloridia ja jäähdytettiin sekoittaen 0°C:seen. Sitten lisättiin 2 tunnin aikana liuos, jossa oli 10 g m-klooriperbentsoehappoa 100 mlrssa metyleenikloridia. 2,5 tunnin kuluttua reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Ylimääräinen hapetin tuhottiin 20 lisäämällä hitaasti kyllästettyä natriumsulfiitti-liuos- ta (100 ml). Seuraavaksi lisättiin 200 ml 2-norm. nat-riumhydroksidiliuosta ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin niin täydellisesti kuin mahdollista. Jäljelle jääneet suolat poistettiin suo-. 25 dattamalla ja suodos haihdutettiin jälleen kuiviin. Nyt jäännöstä kiehutettiin metyleenikloridi-ylimäärän kanssa ja suodatettiin jälleen imussa. Metyleenikloridi-kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 6,75 g (76 %) hienoja kitei-30 tä, sp. 213°C.
Claims (8)
14 91 638
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrasyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava I io Ry vr4 i 15 jossa R1 merkitsee yhtä tai kahta substituenttia, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, hyd-roksia, halogeenia, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksia; R2 merkitsee yhtä tai kahta substituenttia, jotka 20 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, hyd- roksia, halogeenia, C1.4-alkyyliä tai C1.4-alkoksia; R3 ja R4 ovat kaksi substituenttia, jotka ovat cis-konfiguraation mukaisesti sijoittuneet ja joista toinen on H ja toinen on OH; .. 25 R5 on H tai C1.4-alkyyli; X on 0 tai S; ja n on 0 tai 1; tai niiden toiminnallisten johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) yhdisteen, jolla on yleinen kaava V M^nhr5 a 35 II 91638 Jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suolan annetaan kondensoitua reaktiossa formaldehydin tai formaldehydi-lähteen kanssa, tai b) pelkistetään yhdiste, jolla on yleinen kaava VI
10 VI R5 jossa R1, R2, R5, n ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja näin saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan typpiok-15 sidiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, 0- asyyli-C1.20-esteriksi tai kvaternääriseksi ammonium johdannaiseksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on 20 yleinen kaava II
25 HO·^—-TH v< 5 R3 30 jossa R1, R2, R5 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen toiminnallinen johdannainen.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava III 91638 CH3 ΟγΌ 5 (_} 111 Λ CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava IV ch3 ά(°Ί3> Ηοώ—Ah
20 CH3 tai sen toiminnallinen johdannainen. Il 91638
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802109 | 1988-08-26 | ||
| NL8802109 | 1988-08-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893901A0 FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| FI893901A FI893901A (fi) | 1990-02-27 |
| FI91638B true FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| FI91638C FI91638C (fi) | 1994-07-25 |
Family
ID=19852805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893901A FI91638C (fi) | 1988-08-26 | 1989-08-18 | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977158A (fi) |
| EP (1) | EP0357126B1 (fi) |
| JP (1) | JP2521157B2 (fi) |
| KR (1) | KR900003177A (fi) |
| AT (1) | ATE104981T1 (fi) |
| AU (1) | AU618392B2 (fi) |
| CA (1) | CA1325807C (fi) |
| DE (1) | DE68914917T2 (fi) |
| DK (1) | DK415789A (fi) |
| ES (1) | ES2056194T3 (fi) |
| FI (1) | FI91638C (fi) |
| IE (1) | IE62754B1 (fi) |
| MX (1) | MX9203809A (fi) |
| NZ (1) | NZ230128A (fi) |
| PT (1) | PT91555B (fi) |
| ZA (1) | ZA895623B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0726265T3 (da) * | 1995-02-08 | 2001-10-22 | Novartis Ag | 10-Aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepiner med antineurodegenerativ virkning |
| AU2418499A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020440B1 (en) | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| JP5245428B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
| MX2010009110A (es) * | 2008-02-19 | 2010-11-30 | Adolor Corp | Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor. |
| US20090233958A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271177A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4158059A (en) * | 1976-05-24 | 1979-06-12 | Akzona Incorporated | Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py |
| US4271179A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| WO1988000049A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antiarrhythmic agent |
-
1989
- 1989-07-20 IE IE236389A patent/IE62754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 ZA ZA895623A patent/ZA895623B/xx unknown
- 1989-07-28 NZ NZ230128A patent/NZ230128A/xx unknown
- 1989-08-15 CA CA000608326A patent/CA1325807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 AT AT8989202105T patent/ATE104981T1/de active
- 1989-08-17 DE DE68914917T patent/DE68914917T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 ES ES89202105T patent/ES2056194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 EP EP89202105A patent/EP0357126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-18 FI FI893901A patent/FI91638C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-18 AU AU40022/89A patent/AU618392B2/en not_active Ceased
- 1989-08-23 DK DK415789A patent/DK415789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-23 US US07/397,228 patent/US4977158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-25 JP JP1220140A patent/JP2521157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-25 KR KR1019890012102A patent/KR900003177A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-25 PT PT91555A patent/PT91555B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203809A patent/MX9203809A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE892363L (en) | 1990-02-26 |
| FI91638C (fi) | 1994-07-25 |
| FI893901A (fi) | 1990-02-27 |
| EP0357126B1 (en) | 1994-04-27 |
| DK415789A (da) | 1990-02-27 |
| MX9203809A (es) | 1992-07-01 |
| NZ230128A (en) | 1990-10-26 |
| AU618392B2 (en) | 1991-12-19 |
| DE68914917T2 (de) | 1994-08-11 |
| JP2521157B2 (ja) | 1996-07-31 |
| IE62754B1 (en) | 1995-02-22 |
| PT91555A (pt) | 1990-03-08 |
| PT91555B (pt) | 1995-05-04 |
| FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| ZA895623B (en) | 1990-05-30 |
| CA1325807C (en) | 1994-01-04 |
| EP0357126A1 (en) | 1990-03-07 |
| JPH02111776A (ja) | 1990-04-24 |
| DE68914917D1 (de) | 1994-06-01 |
| ATE104981T1 (de) | 1994-05-15 |
| US4977158A (en) | 1990-12-11 |
| ES2056194T3 (es) | 1994-10-01 |
| AU4002289A (en) | 1990-03-01 |
| DK415789D0 (da) | 1989-08-23 |
| KR900003177A (ko) | 1990-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| FI91638B (fi) | Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi | |
| NO180482B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer | |
| BE823841A (fr) | Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH04112877A (ja) | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2696177A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2567126A1 (fr) | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0412898A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| FR2826005A1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| JP2718715B2 (ja) | ９，１０−セコ−シクロアルタン誘導体 | |
| EP2540717A1 (en) | Lamivudine oxalate and preparation method thereof | |
| KR970001473B1 (ko) | 피라졸 설포닐클로라이드 유도체의 제조방법 | |
| CN110698420A (zh) | 一种2-噁唑甲胺杂环化合物的制备方法 | |
| FR2719844A1 (fr) | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP2557429B2 (ja) | シクロアルテノール−７−オン誘導体 | |
| JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 | |
| BE898221A (fr) | Dérivés d'azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d'addition d'acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH10120680A (ja) | 新規インドリジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |