MX2010009110A - Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Beloxepina, sus enantiomeros, y analogos de la misma para el tratamiento de dolor.

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Abstract

La presente descripción proporciona métodos para el tratamiento de dolor con beloxepina, enantiómeros de beloxepina, y análogos de la misma.

Description

BELOXEPIN A. SUS EN ANTIOMEROS Y ANALOGOS DE LA MISMA PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR i ! 1- REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de acuerdo con 35 U.S.C.§ 1.119(e) solicitud provisional No. 61/029,913 presentada el 19 de j Febrero de 2008, la solicitud provisional No. 61/029,915 presentada el 19 de Febrero de 2008, la solicitud provisional No. 61/029,916 presentada el 19 de Febrero de 2008 y la solicitud provisiona No. 61/050,921 presentada él 6 de Mayo de 2008, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. 2. DECLARACION CON RESPCTO A INVESTIGACION ! i FEDERALMENTE PATROCINADA Ninguna 3. PARTES PARA UN ACUERDO DE INVESTIGACION CONJUNTA Ninguna j I 4. REFERENCIA A LISTA DE SECUENCIA. CUADROS O PROGRAMA DE COMPUTADORA Ninguna. 5. ANTECEDENTES El dolor agudo y crónico de origen nociceptivo y no ñociceptivo constituye un padecimiento discapacitante que significativo de individuos. Con frecuencia, el por una sensibilidad aumentada a estímulos qu no son nocivos (alodinia) y/o estímulos dolorosos (hiperalgesia). Aunque los antidepresivos tales como los inhibidores dé la decantación de norepinefrina y serotonina (5HT) se han utilizado como una terapia principal para tratar ciertos tipos de dolor, por ejemplo, dolor asociado con neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, fibromialgia, síndrome del intestino irritable y cistitis intersticial, ninguna de estas terapias ha demostrado ser efectiva a un nivel global. A pesar del número de terapias disponibles, una cantidad significativa de individuos aún sufre dolor debilitante a diario. En consecuencia, existe una necesidad en la téjcnica para crear compuestos y régimen adicionales útiles para tratar él dolor, ya sea agudo o crónico o debido a un origen nociceptivo o no-nociceptivo. 6. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La ( + )beloxepina racémica también conocida como "Org-44¡28" y "c s-1 ,2,3,4,4a, 13b-hexah id ro-2, 10-dimetildiben-[2,3:6,7]oxepinol- [4, 5c]piridina-4a-ol]", es un compuesto tetracíclico sometido a evaluación clínica como posible antidepresivo a finales de la década de los '90s. De acuerdo con los informes publicados, la beloxppina es un inhibidor altamente específico de la recantación de noradrenalina en sinaptosomas de cerebro de rata y pjrimates en ensayos in vitro, que tiene una afinidad mayor que 100 vejces menor para otros portadores de monoamina (es decir, transportadores de serotonina y dopamina), y una afinidad nula o mínima para receptores noradrenérgicos, histaminérgicos y colinérgicos (Spérling & Demling, 1997, Drugs of Today 33(2):95-102). También se ha informado que tiene una afinidad moderada para el receptor de 5;HT2c (Claghorn & Lesem, 1996, Progrese Drug Res 46:243-262).' En estudios preclínicos con modelos animales de depresión, se observó que la beloxepina muestra propiedades antidepresivas al contrarrestar el comportamiento de inmovilidad adquirido* la hipotermia inducida por reserpina y el comportamiento evitativo condicionado. En estas pruebas, la beloxepina no provocó sedación, i 1 discapacidad motriz u otros efectos secundarios desfavorables;. Su perfil en el comportamiento durante el sueño/vigilia definido por la EEG es compatible con el de un antidepresivo no sedante con propiedades para mejorar el sueño (Sperling & Demling, 1997, supra). Los resultados de los estudios durante el sueno en voluntarios humanos han demostrado que la beloxepina (25-400 mg) prolonga la latencia REM dependiendo de la dosis, tanto ajguda como subcrónicamente y disminuye la duración total del sueño REM nocturno, según registro la EEG (Van Bemmel et ja/., 1999, Neuropsychobiology 40(2): 107-114). No se observó sedación ni otro efecto secundario. Con base en estos estudios, se concluyo que la beloxepina puede reducir la continuidad del sueño en pacientes deprimidos y puede mejorar la profundidad del sueño. ! En un estudio de seguridad de una sola dosis, la beloxépina mostró una cinética lineal en un amplio margen, con un tmax dependiente de la dosis de una a cuatro horas y ti/2 de 11 Ja 15 horas después de las dosis de 10 a 500 mg. Los parámetros farmacocinéticos en estado estable obtenidos en sujetos saludables normales, que participaron en un estudio de seguridad y tolerancia de múltiples dosis en aumento, mostraron que en dosis dé 50 a 800 mg, el tmax fue de 1.17 horas y el t1 2 variaba de 12 a 14 horas. No se observaron efectos adversos importantes en los voluntarios saludables que recibieron hasta 800 mg/día de beloxepijna. En un estudio de Fase HA en pacientes hospitalizados por depresión, 2/3 de los pacientes presentaron una respuesta moderada a buena, con base en la reducción del puntaje de HAMD (Claghorn & Lesem, ' 996, supra). En ensayos clínicos subsiguientes, la beloxepina mostró una eficacia insuficiente para el tratamiento de depresión Jmayoj. En consecuencia, cesó el desarrollo adicional de la beloxepina (Paanakker eí al., 1998, J. Pharm. Biomed. Anal. 16(6):981 -989); Como se mencionará más adelante en la presente, s ha descubierto de manera sorprendente que la beloxepina ¡ no es un inhibidor selectivo del transportador de norepinefrina ("NET"), como se informa en la literatura. Por el contrario, las pruebas de afinidad con más de 125 receptores, canales y transportadores, indica que la beloxepina sólo se comprometen con moderada afinidad con el NET (K¡= 700 nM) y también se comprometen con moderada afinidad con los receptores 5HT2A, 5HT2B y 5HT2c (K¡ = 440 nM, 1000 nM 830 1 nM, respectivamente). En ensayos funcionales, la beloxepina mostró baja inhibición de la recaptación de norepinefrina (IC50 = |l30 nM) y actividad antagónica en los receptores 5HT2A, 5HT2B y 5f T2C (IC50s de 5200 nM, > 10,000 nM y > 10,000 nM, respectivamente) además, la beloxepina solo mostró una afinidad mínima para los transportadores de serotonina (inhibición al 27% con 10 µ? en un ensayo de competencia) y dopamina (inhibición a 16% con 10 µ? en un ensayo de competencia). Por lo tanto, se descubrió de manera sorprendente que la beloxepina en lugar de ser un NRI selectivo como se informa en la literatura, es un antagonista doble del inhibidor de NET 5HTZA,2B,2C- Históricamente, los antidepresivos que incluyen aquellos que inhiben la recaptación de NE (NRIs) y/o 5HT (SRIs) se han utilizado como una terapia principal para tratar dolor agudo y crónico de origen ya sea nociceptivo o no nociceptivo, por ejemplo, neuropatía, neuralgia post-herpética (PHN), dolor asociado con fibromialgia, i dolor asociado con el síndrome del intestino irritable1 y cistitis intersticial (Sindrup and Jensen, 1999, Pain 83(3):389-400, Collins eí al., 2000, J. Pain & Symptom Management 20(6):449-458; Crowell er Pharmacol. Exper. Ther. 320(3): 1178-1185). Los efectos observados son ¡guales a los que se observaron a nivel clínico para tratar padecimientos de dolor neuropático. Es decir, los compuesto$ con mayor afinidad para el transportador de NE son más efectivos para tratar el dolor y los compuestos con mayor afinidad, para los transportadores de 5HT tienen una eficacia limitada {véase, por ejemplo, Max et al., 1992; N. Engl. J. Med 326(19): jl 250- jl 256; Collins et al., 2000, supra). En efecto, en un estudio cara a cara controlado con placebo de doble anonimato que comparó la maprotilina de NRI tetraciclícos y la paroxetina de SRI, la reducción en la intensidad del dolor fue mucho mayor para las personas que completaron el estudio aleatorizadas con maprotilina !(45%), en comparación con la paroxetina (26%) o el placebo (27%) (AtkinSjOn et al., 1999, Pain 83(2): 137-145). Dada su baja afinidad para el NET y su inhibición' baja pero selectiva la recaptación de NE, no se espera que la belOíXepina sea efectiva para tratar el dolor. De manera sorprendente, se ha descubierto que la beloxepina no solo es extremadamente ¡efectiva en modelos de roedores de varios síndromes de dolor diferentes, sino que su actividad anti-alodínica es superior a la de los compuestos de NRI conocidos (por ejemplo, reboxetina), compuestos ! dobles de I NRI/SRI (por ejemplo, duloxetina) y antidepresivos tricíclico (por i ejemplo, amitriptilina) o utilizados actualmente para tratar el dolor cuando se dosifica en las mismas concentraciones! mediante administración IP. En efecto, la magnitud de la alodinia al tacto observada para la beloxepina en el modelo de roedor L5 SNL de dolor a los 30 minutos después del tratamiento se encuentra entre las más I elevadas I observadas en este modelo para fármacos administrados por vía IP. Ver también la FIGURA 11 y el Ejemplo 12, que presentan una Como se demuestra en la FIGURA 3, la beloxepina produjo un umbral medio observado de aproximadamente 15 g - cajsi 5 veces mayor - en las mismas condiciones experimentales que la reboxetina. Con referencia a la FIGURA 2, la beloxepina produjo un efecto anti-alod ínico al tacto que fue 852% mayor que el; observado con controles tratados con el vehículo y casi 100% del observado con animales con intervención quirúrgica simulada. La beloxepina también mostró una actividad muy; sólida en modelos de roedores de dolor nociceptivo agudo (FIGURAS 6A Y 6B), dolor inflamatorio (FIGURA 7 y FIGURA 9), dolor neuropático (FIGURA 10 y Ejemplo 12), dolor por incisión post-operatoria (FIGURA 12, FIGURA 13, FIGURA 14 y Ejemplo 13), y do¡lor visceral (FIGURA 8). Por ejemplo, con referencia a las FIGURAS 6A y 6B, la beloxepina mostró una actividad anti-nociceptiva casi equivalente a i la de 3 mg/kg de morfina. Con referencia a la FIGjURA 7, la beloxepina mostró una neutralización casi completa de la hiperalgesia en ratas tratadas con Adyuvante Completo: de Freund (FCA) y con referencia a la FIGURA 8, la beloxepina1 inhibió la contorsión por dolor inducida por ácido acético en ratones de una manera dependiente de la dosis. Como se observa en lo anterior, la beloxepina, es decir (+)-beloxepina, es una mezcla racémica de dos enantiómeros. La estructura química de la beloxepina se ¡lustra a continuación: Los sustituyentes OH y H unidos a los átomos de carbono marcados con asteriscos se encuentran en la configuración cis uno respecto al otro. Estos átomos de carbono son quirales. Como consecuencia, la beloxepina es una mezcla racémica de dos cis enantiómeros, un enantiómero ( + ) y un (-) enantiómero. Las configuraciones absolutas sobre los carbonos quirales de los enantiómeros ( + ) y (-) se desconocen. Las actividades biológicas de los enantiómeros ( + ) y (-) de beloxepina no se han informado en la técnica. Los estudios llevados a cabo con estos enantiómeros revelan que tienen distintas actividades biológicas. Los datos sobre afinidad e inhibición en los receptores NET y 5HT2A. 5HT2B y 5HT2c para estos enantiómero^, así como los datos para la ( + )-beloxepina racémica Cuadro 1 , con una sola actividad, es en realidad tres compuestos diferentes con tres diferentes actividades biológicas: (i) ( + )-beloxépina racémica, un antagonista doble de NRI/5HT2A.2B,2C; ¡ (i¡) ( + )- i beloxepina, un antagonista de 5HT2A,2B,2C y (i¡¡) (-)-belojxepina, un NRI. Se sabe que todas estas actividades biológicas se correlacionan con usos terapéuticos. En consecuencia, en un aspecto, la presente descripción enantiómero. En algunas modalidades, la (-)-beloxepina es en esencia (-)-beloxepina enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la (-)-beloxepina es enantioméricamente pura. La (-)-beloxepina puede estar presente en la composición en la forma de base libre o en la forma de una sal. Ejn alcunas modalidades, la (-)-beloxepina está presente en la forma jde una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La composición de la (-)-beloxepina puede utilizarse in vitro o in vivo, como se describirá en mayor detalle en lo siguiente. Cuando se utilice in vivo, la composición puede formularse para la administración a animales en contextos veterinarios o para la administración en seres humanos a través de casi cualquier vía o modo de administración, que incluyen pero sin limitarse a oral, tópica, ocular, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. En algunas modalidades, la composición se formula para administración oral, por ejemplo, a seres humanos. Tanto los compuestos NRI selectivos como los no I selectivos i han demostrado ser efectivos en el tratamiento de una variedad de I enfermedades y trastornos. Se espera que todas estas enfermedades y trastornos respondan de manera similar al tratamiento cor (-)-beloxepina. De esta manera, en otro aspecto, la presente descriación proporciona métodos para tratar enfermedades y trastornos en respuesta al tratamiento con compuestos NRI. Los mélodos comprenden en general administrar a un mamífero, que lincluye un í humano, que padece una enfermedad o indicación en rejspuesta al tratamiento con un compuesto NRI, una cantidad de una composición de (-)-beloxepina descrita en la presente efectiva para tratar la enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, la comp-osición de (-)-beloxepina comprende beloxepina enriquecida en el (-) enantiómero. En algunas modalidades, la composición de beloxepina comprende en esencia (-)-beloxepina enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de beloxepina comprende en esencia (-)-beloxepina enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de beloxepina comprende (-)-beloxepina enantioméricamente pura. Una clase importante de enfermedades o trastornos} conocidos por responder al tratamiento con NRI es la de las enfermedades mentales. Ejemplos específicos de tales enfermedades o¡ trastornos mentales se incluyen, pero no se limitan a, las diversas enfermedades y señales mentales clasificadas en el IV Manual Diagnósticos y Estadístico de Trastornos Mentales (Revisión de Texto 2000; denominado en lo sucesivo como "DSM|-IV" l;omo trastornos del ánimo (tales como, por ejemplo, depresión), trastornos de ansiedad (tales como, por ejemplo, OCD), trastornos alimenticios (tal como, por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimía | nerviosa), trastornos impulsivos (tales como, por ejemplo, tricótilomania) trastornos del sueño (tales como, por ejemplo, insomnio relacionado con retiro de opioides) trastornos de la personalidad (tales como, por ejemplo, ADHD) y trastornos somatoformes (tales como ci¡ertos tipos de dolor). Otra clase importante de enfermedades o señales conocidas por responder al tratamiento con compuestos NRI selectivos es el dolor, que incluye dolor agudo y dolor crónicl?, ya sea de origen nociceptivo (por ejemplo somático o visceral) o no nociceptivo (por ejemplo, neuropático o simpático) (que se menciona además en lo siguiente). Se espera que todas estas enfermedades o trastornos respondan al tratamiento con varias modalidades d|e las composiciones de (-)-beloxepina descritas en lo siguiente. La composición de (-)-beloxepina puede administrarse sola o puede administrarse en combinación con, o junto con uno o más fármacos adicionales útiles para tratar señales que responden a la terapia con NRI u otras señales. Los ejemplos específicois no limitantes de fármacos que pueden utilizarse en combinación o junto con las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la p'resente en un régimen para tratar enfermedades o trastornos que responderi a la terapia con NRI se proporciona en una sección posterior. En aún otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para inhibir el trasportador de NE. La inhibición de este transportador, generalmente tiene como consecuencia una inhibición de la recaptación de NE. En general, los métodos comprenden poner en contacto un transportador de NE con una cantidad de (-)-beloxepina efectiva para inhibir NET. En algunas modalidades, el método se lleva a cabo en ausencia de ( + )-beloxepina. En algunas modalidades, el transportador de NE se pone en contacto con una composición de (-)-beloxepina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina comprende beloxepína enriquecida en el (-) enantiómero. Eri algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina comprende ¡en esencia (-)-beloxepina enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina comprende (-)-jbelox pina i enantioméricamente pura. Los métodos pueden llevarse a la práctica ¡n vitro con transportadores o células aisladas que expresen el transportador NE o in vivo tal como un método terapéutico para el tratamiento de enfermedades o trastornos que son provocados, al menos en parte, por la recaptación alterada de NE. Los ejemplos específicos de enfermedades o trastornos que son provocados, al menos en parte, por la recaptación de NE incluyen, pero no se limitan a aquello que se mencionan en lo anterior.
Como se observa en lo anterior, los compuestos con njiayor afinidad para el transportador de NE son más efectivos para tratar el dolor y los compuestos con mayor afinidad para el transportador de 5HT tienen una eficacia limitada (véase, por ejemplo, Max et al., 1992; N. Engl. J. Med. 326(19): 1250-1256; Collins er ja/., 2000, supra). Por lo tanto, en vista de la afinidad moderada de la (-)-beloxepina para el NET (K¡ = 390 nM), no se había previsto que este compuesto fuera útil para tratar el dolor. A pesar de lo que se esperaba, se ha observado de manera sorprendente que, en experimentos llevados a cabo e informados en la presente, la (-)-beloxepina mostró una eficacia terapéutica sólida en el pódelo de roedor de dolor. Estos datos indican que la (-)-beloxepirjia es ideal para el tratamiento de muchos tipos diferentes de síndromes de dolor. ; En consecuencia, en aún otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para tratar dolor en mamíferos, que incluyen humanos. Los métodos comprenden en general administrar a un mamífero que padece dolor, que incluye un humano, una cantidad de i ¦ I una composición de (-)-beloxepina descrita en la presente eféctiva para tratar el dolor. En algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina comprende beloxepina enriquecida en el (-) enantiómero.
En algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina i comprende (-)-beloxepina en esencia enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de (-)-beloxepina comprende (-)-beloxepina enantioméricamente pura.
Los métodos pueden utilizarse para tratar numerosos tipos I I diferentes de síndromes de dolor, que incluyen dolor agudo o crónico que puede tener un origen nociceptivo (por ejemplo somático o visceral) u origen nociceptivo (por ejemplo neuropático o simpático). En algunas modalidades, el dolor nociceptivo incluye, pero sin limitarse a, dolor inflamatorio tal como el asociado con el síndrome del intestino irritado ("IBS") o artritis reumatoide, dolor asociado con cáncer y dolor asociado con osteoartritis. En algunas modalidades, el dolor es dolor nociceptivo, que incluye, pero sin limitarse a dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética (PHN), neuralgia trigeminal, lesión focal de los nervios periféricos, anestesia dolorosa, dolor central (por ejemplo, dolor post-acciclente cerebrovascular, dolor debido a lesión en la médula espinal o dolor asociado con esclerosis múltiple) y neuropatía periférica i (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía heredada u otras neuropatías adquiridas). La composición de (-)-beloxepina puede administrarse sola o puede administrarse en combinación con o junto con uno o más fármacos adicionales útiles para tratar y/u otras señales;. Ejemplos específicos no limitantes combinación con o junto con las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presente en un tratamiento para el dolor o régimen de manejo del dolor se proporcionan en una sección posterior. En consecuencia, en un aspecto, la presente descripción proporciona composiciones que comprenden ( + )-beloxepína, y de manera opcional, uno o más portadores, excipientes o diluyentes aceptables. La ( + )-beloxepina puede estar presente en la composición como una mezcla no racémica enriquecida en el enantiómero ( + ). En algunas modalidades, la ( + )-belojxepiná es ( + )-beloxepina en esencia enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la ( + )-beloxepina es enantioméricamente pura. La (+)-beloxepina puede estar presente en la composición en la forma de una base libre o en la forma de una sal. En algunas modalidades, la ( + )-beloxepina esta presente en la forma ¡de una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La composición de ( + )-beloxepina puede utilizarse in vitro o in vivo, como se describirá con mayor detalle en lo siguiente. Al utilizarse in vivo, la composición puede utilizarse para la administración en animales en contextos veterinarios o para la administración en humanos a través de casi cualquier vía o modo de administración, que incluye, pero se limita a, oral, tópico, ocular, bucal, sistémico, nasal, inyección, transdérmico, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. En algunas modalidades, la composición se formula para administración oral, por ejemplo, en seres humanos. Los antagonistas de 5HT2 selectivos y no selectivos han demostrado ser efectivos en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos. Por ejemplo, se sabe que él receptor 5HT2A interviene, al menos en parte, en varias funciones del CNS (por ejemplo, estimulación neuronal), comportamiento, aprendizaje, ansiedad, contracción del músculo liso (que incluye vasoconstricción y vasodilatación) y agregación de trombocitos. Los antagonistas del receptor de 5HT2A que han establecido utilidad terapéutica incluyen, i pero no se limitan a, nefazodona (utilizada para tratar la depresión); trazodona (utilizada para tratar la depresión con o sin¡ ansiedad, insomnio crónico, fibromialgia, control de pesadillas o sueño alterado y, de manera extraoficial, trastorno de pánico, neuropatía diabética, bulimia nerviosa, trastornos obsesivo compulsivo, abstinencia alcohólica y esquizofrenia); mirtazipina (utilizada para tratar depresión moderada a severa y, de manera extraoficial, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad, trastorno compulsivo, trastornó de tensión post-traumática, apnea del sueño y pruritis); quetanserina (clasificada por la Organización Mundial de la Salud y el NIH como un anti-hipotensivo); ciproheptadina (utilizada para tratar fiebre del heno y otras alergias, estimular el apetito en individuos con poco peso, combatir la disfunción sexual inhibida por SSRI, tratár el síndrome de Cushing y como profiláctico para migrañas), pizotifen (utilizado como un profiláctico para migrañas y para el tratamiento de depresión y ansiedad o fobia social, sarpogrelato (un antagonista del receptor de 5HT2A selectivo introducido como un agente terapéutico para la isquemia asociada con trombosis y que ha demostrado producir un efecto anti-nociceptivo en modelos de dolor inflamatorio de rata y atenuar la hiperalgesia térmica primaria y la alodinia i mecánica secundaria después de la lesión térmica en ratas (Sasaki et al., 2006, Pain 122:130-136, y las referencias mencionadas en el mismo), volinanserina (evaluada actualmente en ensayos clínicos de Fase III para el tratamiento de insomnio de sueño interrumpido), epilvanserina (evaluada en la actualidad en ensayos clínicos de Fase III para el tratamiento de insomnio con sueño interrumpido y antisicóticos atípicos, que incluyen clozapina, risperidona, olanzapina, quetiepina, ziprasidona, aripiprazol, pa liperidona, asenapina, iloperidona, todas las cuales cuentan con japrobación para su uso en los Estados Unidos, y sertindol,! zotepina, amisulprida, bifeprunox y meperona, que están aprobadas para su uso en otros países además de los Estados Unidos (utilizados para tratar una variedad de trastornos del ánimo y del sueño y, en algunos casos trastornos sicóticos tales como esquizofrenia, manía, manía agua, manía bipolar, mantenimiento bipolar y agitación psicótica). La utilidad clínica potencial de los antagonistas de 5HT2A se ha observado en la WO 2006/100519, donde se establecej que tales compuestos serían efectivos para el tratamiento de padecimientos neurológicos, que incluyen trastornos del sueño tales como insomnio, trastornos sicóticos tales como esquizofrenia y también depresión, ansiedad, trastorno del pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, dolor, trastornos alimenticios tales como anorexia nerviosa y dependencia o toxicidad aguada asociadas con agentes narcóticos tales como LSD o MDMA. Se afirma que tales compuestos son benéficos para controlar los síntomas extrapiramidales asociados! con la administración de agentes neurolépticos. También se afirma qué son efectivos para disminuir la presión ocular y, por lo tanto, tra ar el glaucoma y también se afirma que son efectivos para tratar síntomas menopáusicos, en particular, bochornos. El receptor de 5HT2A también se asocia con la contracción del músculo liso vascular, agregación de trombocitos, formación de trombos y espasmos de la arteria coronaria. En consecuencia, los antagonistas selectivos de 5HT2A pueden tener cierto potencial en el tratamiento de enfermedades vasculares. Por ejemplo, el sarpogrelato, un antagonista selectivo de 5HT2A, se ha introducido a nivel clínico como un agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades isquémicas asociadas con la trombosis (Nagatomo, et al., 2004, Pharmacology & Therapeutics 104(1 ):59-81). Se sabe que el receptor de 5HT2B interviene, al ¡menos en parte, en las contracciones gástricas. La yohimbina, un antagonista de 5HT2A y/o 5HT2B ha demostrado ser útil en estudios clínicos para tratar la impotencia masculina y se ha prescrito para tratar la disfunción eréctil, disfunción sexual inducida por SSRI, trastorno hipersexual femenino, trastorno por tensión postraumática (PTSD) y para facilitar la recuperación de recuerdos traumáticos en pacientes con PTSD. Los antagonistas del receptor de 5HT2B también han demostrado ser útiles para el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, en especial, los trastornos que tienen que! ver con la movilidad alterada, que incluyen el síndrome del intestino irritable Gl i ¦ (WO 01/08668), trastornos de motilidad gástrica, dispepsia, GÉRD, taquigastria, migraña/dolor neurogénico (WO 97/44326); dolor i (Patente Norteamericana No. 5,958,934); ansiedad y depresión (WO 97/44326); hiperplasia prostética benigna (Patente Norteamericana No. 5,952,221); trastornos del sueño (WO 97/44326); trastorno del pánico, trastorno obsesivo compulsivo, alcoholismo, hipertensión, anorexia nerviosa y priapismo (WO 97/44326); asma y enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (Patente Norteamericana No. 5,952,331); incontinencia y disfunción urinaria (WO 96/24351); trastornos del útero, tales como dismenorrea, parto prematuro, restructuración post-parto, endometriosis y fibrosis; e hipertensión pulmonar (Launay, et al. 2002, Nature Medicine 8( 10): 1129-1135). Se sabe que el receptor de 5HT2c interviene al menos en parte, en varias funciones del CNS (ansiedad, plexos coroides y secreción i de fluido cerebro-espinal (CSF). Los antagonistas del receptor de 5HT2c que han demostrado tener utilidad terapéutica incluyen, pero no se limitan a, mesulergina (posiblemente útil para tratgr la enfermedad de Parkinson); agomelatina (por el momento el desarrollo para el tratamiento de depresión por Novartis); y metisergida (útil para el tratamiento y profilaxis de migraña). Se espera que todas estas enfermedades y trastornos respondan de manera similar al tratamiento con ( + )-beloxepina. Los antagonistas de 5HT2c también han resultado ser útiles para el tratamiento de trastornos de CNS tales como ansiedad, depresión (tanto bipolar como unipolar), episodios depresivos únicos, recurrentes o mayores, con o sin características sicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio postparto, trastornos distímicos con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastorno por tensión pos traumática, fobia social, demencia vascular con ánimo deprimido, trastornos del ánimo inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ahsiolítico y similares; el trastorno esquizoafectivo del tipo depresivo! trastorno adaptativo con ánimo deprimido, epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo, migraña, enfermedad de Alzheimer con inicio temprano o tardío, y/o con ánimo deprimido, trastornos cognitivos que incluyen demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognitivos no especificados de otro modo, trastornos del sueño (que incluyen alteraciones del ritmo Circadiano, disosmia, insomnio, apne† del sueño y narcolepsia), trastornos de alimentación, tales como anorexia, anorexia nerviosa y bulimia; ataques de pánico, abstinencia de toxicomanía por cocaína, etanol, nicotina, benzodiacepinas, cafeína, fenciclidina, opiatos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) hipnóticos sedantes, anfetaminas, esquizofrenia y también algunos trastornos asocijados con traumatismo medular y/o lesiones en la cabeza tales como hidrocefalias. Los antagonistas del receptor de 5-HT2B también han demostrado ser útiles para estimular la memoria y/o cognición en humanos sanos sin déficit cognitivo y/o memoria (véase WO 02/14273). Por lo tanto, en otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para tratar enfermedades y trastornos' que responden al tratamiento con compuestos antagonistas de 5HT2. En general, los métodos comprenden administrar a un mamífero, que incluye un ser humano, que padece una enfermedad o ¡señal que responde a un tratamiento con un compuesto antagonista de 5HT2, una cantidad de una composición de ( + )-beloxepina descrita en la presente efectiva para tratar la enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno responde al tratamiento con un compuesto que actúa como antagonista de uno de los receptores de 5HT2A, 5HT2B o 5HT2C. Ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos que responden al tratamiento con antagonistas selectivos y no selectivos de 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C se proporcionan en lo Í anterior (también véase Leysen, 2004, Current Drug Targéts: CNS & Neurological Disorders 3(1 ): 11 -26). En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno responde al tratamiento con un antagonista doble que antagoniza; 5HT2A 2B, En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno responde al tratamiento con un antagonista triple de 5HT2A,2B,2C- En algunas modalidades, la composición de (+)-beloxepina comprende beloxepina enriquecida en el enantiómero (+). En algunas modalidades, la composición de ¡beloxepina comprende ( + )-beloxepina en esencia enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de beloxepina comprendé (+)-beloxepina enantioméricamente pura. La composición de ( + )-beloxepina puede administrarse s la o puede administrarse en combinación o junto con uno o más fármacos adicionales útiles para tratar señales que responden a los f compuestos antagonistas de 5HT y/u otras señales. Los ejemplos específicos no limitantes de los fármacos que responden a los compuestos antagonista de 5HT2 y/u otras señales. Los ejemplos específicos no limitantes de los fármacos que pueden utilizarse en combinación con o junto con las composiciones de ( + )- eloxepina descritas en la presente en un régimen para tratar enfermedades y/o trastornos que responden a la terapia con antagonistas dé 5HT2 se proporcionan en una sección posterior. En aún otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para antagonizar receptores de 5HT2, que in¡cluyeri los subtipos de receptores de 5HT2A, 5HT2B y/o 5HT2c- En general, los i . | métodos comprenden poner en contacto un receptor de 5HT2 con una cantidad de ( + )-beloxepina efectiva para antagonizar e| recjeptor (según se midió en un ensayo celular convencional). En algunas modalidades, el método se lleva a cabo en la ausencia de (-)-beloxepina. En algunas modalidades, el receptor de 5HT2 se pone en contacto con una composición de ( + )-beloxepina como se describe en la presente. En algunas modalidades, la composición de ( + )-beloxepina comprende beloxepina que está enriquecida en el enantiómero ( + ). En algunas modalidades, la composición de (+)-beloxepina comprende ( + )-beloxepina en es|encia enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de (+)-beloxepina comprende ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. Los métodos pueden llevarse en la práctica in vitro con receptores o células aislados que expresen uno o más dé los tipos 2A, 2B o 2C de receptores de 5TH2 o in vivo como un método terapéutico para el tratamiento de enfermedades o trastornos que, al menos en parte, tiene que ver con antagonismos del receptor de 5HT2 que incluyen uno o más de los subtipos del receptor 5MT2A, 5HT2B y 5HT2c- Los ejemplos específicos de enfermedades o trastornos que, al menos en parte, tiene que ver con tal de receptores incluyen, pero no se limitan a los que se lo anterior. El ( + ) enantiómero de beloxepina también es útil para tratar el dolor. En efecto, en experimentos llevados a cabo e informados en la presente, la ( + )-beloxepina mostró eficacia terapéutica en^un modelo de roedor de dolor. En consecuencia, en aún otro aspecto, la presente descripción proporciona métodos para tratar el dolor en mamíferos, que incluyen humanos. Los métodos comprenden por lo general administrar a un mamífero que padece dolor, que incluye un humano, una cantidad de una composición de ( + )-beloxepina descrita en la presenjte efectiva para tratar el dolor. En algunas modalidades, la composición dé (+)-beloxepina comprende beloxepina enriquecida en el ( + ) erjantiómero. En algunas modalidades, la composición de ( + )-beloxepina comprende ( + )-beloxepina en esencia enantioméricamente pura. En algunas modalidades, la composición de ( + )-beloxepina comprende ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. ' Los métodos pueden utilizarse para tratar numerosos tipos diferentes de síndromes de dolor, que incluyen dolor agudo o crónico con origen ya sea nociceptivo (somático o visceral)! u origen nociceptivo (por ejemplo, neuropático o simpático). E¡n algunas modalidades, el dolor es dolor nociceptivo que incluye', pero sin limitarse a, dolor inflamatorio tal como el asociado con IBS o artritis reumatoide, dolor asociado con cáncer y dolor asociado con osteoartritis. En algunas modalidades, el dolor es un dolor nociceptivo que incluye, pero sin limitarse a, dolor neuropátici (tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, lesión focal de los nervios periféricos, anestesia dolorosa), dolor central (por ejemplo, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor debido á una lesión en la medula espinal o dolor asociado con esclerosis múltiple) y neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía heredada u otras neuropatías adquiridas). La composición de ( + )-beloxepina puede administrarse sola o I puede administrarse en combinación con o junto con uno o más i i fármacos adicionales útiles para tratar dolor y/u otras señales.
Ejemplos específicos no limitantes de fármacos que pueden utilizarse ? | en combinación con o junto con las composiciones de (+)-beloxepina descritas en la presente en un tratamiento' de dolor o régimen de manejo de dolor se proporcionan en una sección posterior. I Los análogos de la beloxepina se conocen en la técnica. Por ejemplo, los análogos de beloxepina se describen en la Patente Norteamericana No. 4,977,158 cuya descripción se incorpora en la presente para referencia. Se espera que estos análogos muestren actividades analgésicas similares a la beloxepina. De acuerdo con un aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar dolor en un mamífero que comprende administrar en un mamífero que padece dolor, que incluye un ser humano, una cantidad de beloxepina y/o un análogo de i beloxepina efectiva para tratar el dolor. La beloxepina o análogo de beloxepina puede administrarse como el compuesto per se o en la forma de una composición. La beloxepina o análogo de beloxepina puede incluirse en la composición como la base libre o en la forma de la sal. En algunas modalidades, la beloxepina y análogo de beloxepina se incluye pn la composición en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable'. ! | La composición puede formularse para administración en animales en contextos veterinarios o para administración en humanos, a través de casi cualquier vía o modo de administración, que incluye, pero sin limitarse a, oral, tópico, ocular, bucal, sistémico, nasal, inyección, transdérmico, rectal, vaginal, inhalación o insuflación. En algunas modalidades, la composición se formula i para administración oral, por ejemplo, en seres humanos. Los métodos pueden utilizarse para tratar numerosos tipos diferentes de síndromes de dolor, que incluyen dolor agudo o crónico de origen ya sea nociceptivo (por ejemplo, somático o visceral) o no nociceptivo (por ejemplo, neuropático o simpático). En algunas i modalidades, el dolor es dolor nociceptivo que incluye, pero sin limitarse a, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio tal como el asociado con el síndrome del intestino irritable ("IBS") o artritis reumatoide, dolor asociado con cáncer y dolor asociado con osteoartrosis. En algunas modalidades, el dolor es un dolor nociceptivo que incluye, pero sin limitarse a dolor neuropático tal como neuralgia post-artrítica ("PHN"), neuralgia trigeminal, lesión focal de Itos nervios periféricos, anestesia dolorosa, dolor central (por ejemplo, dolor post-accidente cerebrovascular, dolor debido a una lesión en la médula espinal o dolor asociado con esclerosis múltiplje) y neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía heredada u otras neuropatías adquiridas. La beloxepina y/o análogo de beloxepina puede adjministrarse solo o puede administrarse en combinación con o junto con uno o más fármacos adicionales útiles para tratar el dolor y/u lotras señales. Los ejemplos específicos no limitantes de los fármacos que pueden utilizarse en combinación con o junto con la beloxepina y/o análogos de beloxepina en un tratamiento del dolor o régirnen para el manejo del dolor se proporcionan para una sección posterior. E una formalidad específica, la beloxepina se administra en combinación o junto con uno o más análogos de beloxepina. Como se observó en lo anterior, se ha informado sobre los análogos de la beloxepina en la técnica. Por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,977,158, cuya descripción se incorpora en presente para referencia, describe los análogos de beloxepina acuerdo con la fórmula estructural (I), en donde: en donde: j n es 0 ó 1 ; j X es O, o S; ! R1 representa uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes [ I seleccionados de H, OH, halógeno, alquilo de Ci-C4 y alcoxi de d-c4; I R representa uno o dos sustituyentes idénticos o| diferentes seleccionados de H, OH, halógeno, alquilo de C1-C4 y alcoxi dé Ci-C4; j R3 y R4 son dos sustituyentes que se encuentran en la configuración c/s, R3 es OH y R4 es H; y ! R5 es H o alquilo de C^-C4. Se espera que estos análogos de beloxepina comprendan racematos y (+)-c/s y (-)-cis enantiómeros con diferentes actividades biológicas que se correlacionan con las actividades de los isómeros de (±)-, ( + ) y (-)-beloxepina correspondientes. En consecuencia, los J diversos enantiómeros de los análogos de beloxepina del la fórmula i estructural (I) que corresponden al (-) enantiomero de beloxepina pueden utilizarse en la composición y los métodos descritos en la presente. 7. BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina (30 mg/kg IP) en ratas L5 SNI_, 14 días después de la cirugía; La FIGURA 2 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina (3, 10 y 30 mg/kg IP) en ratas L5 SNL, 16 días después de cirugía; La FIGURA 3 proporciona una gráfica que ilustra el electo antialodínico superior de la beloxepina (30 mg/kg IP) en comparjáción con la reboxetina, o un inhibidor de la recaptación de norepinef riña selectivo (30 mg/kg IP) en ratas L5 SNL; La FIGURA 4 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina administrada por vía oral (60 mg/kg PO) en ratas L5 SNL 8 días después de la cirugía; ¦ La FIGURA 5 proporciona una gráfica que compara los efectos antialodínicos producidos por la beloxepina, duloxetina, amitritilina y reboxetina (cada una a una concentración de 30 mg/kg IP) en ratas L5 SNL; , Las FIGURAS 6A y 6B proporcionan gráficas que demuestran la sólida actividad anti-nociceptiva de la beloxepina en un modelo de roedor de nocicepción aguda; La FIGURA 7 proporciona una gráfica que ilustra la sólida actividad anti-hiperalgésica de la beloxepina en un modeló animal de dolor inflamatorio (ratas tratadas con Adyuvante Completó de Freund); La FIGURA 8 proporciona una gráfica que ilustra l actividad sólida de la beloxepina en un modelo de roedor de dolor visceral (ratones tratados con ácido acético); La FIGURA 9 proporciona una gráfica que compara los efectos mecánicos anti-hiperalgésicos de (30 mg^kg j IP) (+)-beloxepina y una mezcla equimolar reconstituida (racémica) (30 mg/kg IP) de ( + )-beloxepina y (-)-beloxepina, en ratas tratadas con FCA, 24 horas después de la inyección de FCA; La FIGURA 10 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínicos de la beloxepina administrada por vía oralf (60 mg/kg PO) en ratas L5 SNL 7 días después de la cirugía; La FIGURA 11 proporciona una gráfica que compara los efectos antialodínicos de la beloxepina, duloxetina y es reboxetina (cada compuesto dosificado a 30 mg/kg IP) en ratas L5 SNL; La FIGURA 12 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina (30 mg/kg IP) en el modelo de rata con incisión entre las patas traseras 24 horas después de la cirugía; ¡ j La FIGURA 13 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina administrada por vía oralj (60 ijng/kg IP) en el modelo de rata con incisiones en las patas traseras 24 horas después de la cirugía; y La FIGURA 14 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de la beloxepina administrada por vía intravenosa (3 mg/kg IV) en el modelo de rata con incisiones en las patas traseras 24 horas después de la cirugía. La FIGURA 15 proporciona una gráfica que ilustra la inhibición de CYP2D6 de (O-desmetilación con dextrometorfano) por beloxépina y quinidina; La FIGURA 16 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de ( + ) y (-)-beloxepina (30 mg/kg IP) en ratas L5j SNL 8 días después de cirugía; La FIGURA 17 proporciona una gráfica que demuestr-a el e!fecto antialodínico de (-)-beloxepina (30 mg/kg IP) en ratas L5 SNL 14 días después de cirugía; i I La FIGURA 18 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de (-)-beloxepina administrada por vía oral en ratas (60 i mg/kg PO) en L5 SNL 7 días después de cirugía; La FIGURA 19 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de ( + )-beloxepina administrada por vía oral (60 mg/kg PO) en ratas L5 SNL 14 días después de cirugía; La FIGURA 20 proporciona una gráfica que demuestra el efecto i ? antialodínico (-)-beloxepina (30 mg/kg IP) en el modelo de rata con i' incisiones en las patas traseras 24 horas después de cirugía; , La FIGURA 21 proporciona una gráfica que demuestra el efecto antialodínico de (+)-beloxepina (30 mg/kg IP) en el modelo de rata con incisiones en las patas traseras 24 horas después de cirugía; La FIGURA 22 proporciona una gráfica que representa los efectos anti-nociceptivos de la (-)-beloxepina (30 mg/kg IP) n el modelo de rata en una placa calentada a 50°C; y La FIGURA 23 proporciona una gráfica que representa anti-nociceptivos de ( + )-beloxepina (30 mg/kg IP) en el modelo de rata en una placa calentada a 50°C. 8. DESCRIPCION DETALLADA La presente descripción tiene que ver con el uso de ;beloxépina y o sus análogos para tratar el dolor. La descripción se basa, en parte, en el sorprendente descubrimiento de que la beloxepina es un inhibidor selectivo de baja potencia de la recaptación de NE, produce una actividad significativa y sólida en un amplio espectro de modelos ! i de roedores de varios tipos de síndrome de dolor, que incluyen modelos de roedores de dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor I í visceral y dolor neuropático. Como se menciona en la breve descripción, la inhibición de la recaptación de NE se correlaciona con la eficacia en el tratamiento de dolor (véase, Max et al., ¡1992, supra; Collins et al., 200, supra; Atkinson et al., 1999, supra; Levental et al., 2007, supra). Con base en esta baja actividad jen el NET, no se esperaría que la beloxepina fuera útil para tratiar el dolor. Sin embargo, esto produce una actividad sólida en ¡numerosos modelos animales de dolor y, en el caso de la anti-alodinjia al tacto, una actividad de mayor magnitud que la observada con ¡ numejrosos compuestos que se conocen por ser efectivos en el tratamiento de ¦ l: dolor. j La presente descripción también se enfoca en, entre iotras cosas, composiciones que comprenden el (-) enantipmeró de (+)-beloxepina racémica y métodos para utilizar el (-) eiíantiómero I de (+J-beloxepina racémica y composiciones que comprenden el (-) enantiómero de la ( + )-beloxepina racémica. La presente descripción se relaciona además con, entre otras cosas, con composiciones que comprenden el enantiómero (+) de (i)-beloxepina racémica y métodos para utilizar el enantjiómerjo ( + ) de la (+ beloxepina racémica y composiciones que comprenden el enantiómero ( + ) de la (+.)-beloxepina racémica. | 8.1 Compuestos v Composiciones de Beloxepina La beloxepina racémica ( + )-beloxepina, es decir, "beloxepina", también conocida como "Org-4428" y "c/s-1 ,2,3,4,4a, 13b-hexariidro-2, 10-dimetildiben-{2,3;6,7}oxepino {4,5c}piridina-4a-ol}" sé ilustra en lo siguiente: Los sustituyentes de OH y H unidos a los átomos de carbono marcados con asteriscos se encuentran en la configuración c s con respecto uno del otro. Debido a que estos carbonos son qui'rales, este isómero cis geométrico es una mezcla racémica de dos enantiómeros, un enantiómero ( + ) y un (-) enantiómero] Las configuraciones absolutas alrededor de los carbonos quiralés de estos enantiómeros ( + ) y (-) no se conocen en la actualidad. i Se ha informado sobre los análogos de la beloxepina en la j ¡ técnica. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,977,158, cuya descripción se incorpora a la presente para referencia, describe los I análogos de beloxepina de acuerdo con la fórmula estructural (I): en donde: I n es 0 ó 1 ; X es O, o S; R1 representa uno o dos sustituyentes eléctricos oí diferéntes seleccionados de H, OH, halógeno, alquilo de Ci-C4 y alcoxi de Ci-C4; R2 representa uno o dos sustituyentes idénticos oí diferentes seleccionados de H, OH, halógeno, alquilo de Ct-C* y alcoxi de Ci- C4; R3 y R4 son dos sustituyentes que se encuentran en la configuración cis, en donde R3 es OH y R4 es H; y | R5 es H o alquilo de C1-C . Se espera que estos análogos tengan propiedades biológicas y farmacológicas similares a la beloxepina, y por lo tanto,1 se espera que sean efectivos para tratar y manejar varios síndromes de! dolor según se describe en la presente. Los análogos de beloxepina de acuerdo con la formula (I) se denominan en la presente ! como "análogos de beloxepina" u otros equivalentes gramaticales. Por lo tanto, los análogos de beloxepina pueden utilizarse en* I as diversas composiciones y métodos descritos en la presente y las diversas modalidades ilustrativas descritas para la beloxepina también aplican para los análogos de beloxepina como si tales modalidades se describieran de manera específica. La beloxepina, sus enantiómeros (-) y ( + ) y/o los análogos de la misma (es decir, análogos de beloxepina, ( + )-beloxep¡ina yj (-)- i beloxepina) pueden utilizarse en los diversos métodos descritos en la presente como el compuesto per se, o pueden incluirse en una composición formulada para, entre otras cosas, un modo de administración específico. La beloxepina o análogo de beloxepina I puede estar presente en la composición como la base libre o en la í forma de una sal, por ejemplo, una sal por adición de ácido. En las modalidades, tales sales son sales farmacéuticamente aceptablejs. Como se utiliza en la presente, una composición ,rac:émicaj esta "enriquecida" en un enantiómero particular donde la presencia d ese enantiómero es superior a la del otro enantiómero es decir, cuando ese enantiómero comprende más del 50% del total de la ; beloxepina I en la composición. Una composición enriquecida en un enantiómero i i particular, comprenderá por lo general alrededor de 60%, 70%, 80%, 90% ó más del enantiómero especificado. La cantidad de enriquecimiento de un enantiómero particular puede confirmarse utilizando métodos analíticos convencionales utilizados Ide m'anera rutinaria por aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen espectroscopia NMR en la presencia de reactivos de modificación I [ quiral, análisis cromatográfico de gases utilizando columnas quirales i y análisis cromatográfico con líquidos a alta presión utilizando i columnas quirales. En algunas modalidades, un solo enantiómero estará en esencia libre del otro enantiómero. "En esencia libre de" significa que la composición comprende menos del 10% del ehantió'mero especificado no deseado, según se establece utilizando métodos analíticos convencionales utilizados de manera rutinaria para aquellos con experiencia en la técnica, tales como los mencionados en lo anterior. En algunas modalidades, la cantidad de enantiómero no deseado que comprende la composición del compuesto! puede ser menor que 10%, por ejemplo, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3¡%, 2%, 1% ó menos. A las composiciones del compuesto enriquecido I de manera enantiomérica que contienen por lo menos alrededor de ¡90% de un enantiómero específico se denominan en la presentej como "en esencia enantioméricamente pura". Por lo tanto, las composiciones en esencia enantioméricamente puras de los compuestos activos a nivel quiral pueden contener el margen de alrededor de por lo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96% ó 97% o incluso más (que incluye cualquier cantidad que caiga dentro del margen de alrededor de 98-100%) de una enantiómero específico. Las composiciones de compuestos quiralmente activos que. contienen por lo menos I aproximadamente 98% de una enantiómero específico se; denominan ' í aquí como "enantioméricamente puras". De esta manera, las composiciones enantioméricamente puras de compuestos quiralmente activos pueden contener, en la escala de por lo menos aproximadamente 98%, 99%, o aún más (incluyendo cualquier cantidad que esté dentro de la escala de aproximadamente1 98-100%) de un enantiómero específico. La fórmula estructural (I) es beloxepina, cuando X es¡ O, n es 1, R1 y R4 son de manera independiente H, R2 es 2-metilo, R3 es H y R5 es metilo. Aunque se ilustran varios aspectos de la presente descripción en la presente con (-)-beloxepina se espera qué los I [ análogos de beloxepina de acuerdo con la formula estructural (I), en i 1 I lo anterior, en los que las configuraciones alrededor de (os átomos de carbono marcados con asterisco en relación con el anillo de i oxepina sean los mismos para aquellos de la (-)-beloxepina I (denominada en la presente como "análogos correspondiente de (-)-beloxepina" o "enantiómeros correspondientes" o otros equivalentes gramaticales) tendrá actividades biológicas y, por lo tanto, otros terapéuticos similares a los de (-)-beloxepina. Por lo ! ¡ tanto, los análogos correspondientes de (-)-beloxepina también pueden utilizarse en las diversas composiciones y métodos descritos en la presente y las diversas modalidades ilustrativas descritas para (-)-beloxepina aplican también para los análogos correspondientes de (-)-beloxepina como si tales modalidades se describieran de manera específica. I En las diversas composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presente, la beloxepina puede estar presente como úna mezcla racémica enriquecida en el (-) enantiómero, como el (-) enantiómero en esencia enantioméricamente puro o como el (-) enantiómero enantioméricamente puro. En las modalidades específicas, las composiciones comprenden (-)-beloxepina en esencia enantioméricamente pura o (-)-beloxepina enantioméricamente pura. j Los métodos para sintetizar beloxepina racémica y j aislar el (-) enantiómero vía separación quiral se describen en uha sección anterior. j modo de ejemplo y sin limitación, ácidos de hidrohaluro (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, hidriódico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos adecuados para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, [ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido g f ¡cólico, ácido oxálico, ácido í ; pirúvico ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, 3-(4-hidroxibenzoilo) ácido bénzico, acido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfóhicos I (por ejemplo, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfóhico, acido 2-naftalensulfónico, ácido 4-tuluenosulfónico, , ácido alcanforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-opt-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido I trimetilacético, acido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ¡ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares. En algunas modalidades, la (-)- beloxepina está presente en la composición como la base libre. En algunas modalidades, la (-)-beloxepina está presente en la composición como una sal de adición ácida orgánica. 1 La fórmula (I) estructural es la beloxepina cuando Xjes O, n es 1, R1 y R4 cada uno son H, R2 es 2-metilo, R3 es OH y R es metilo. Aunque varios aspectos de la descripción actual se ilustran aquí con la (+)-beloxepina, se espera que los análogos de la beloxepina de acuerdo con la fórmula (I) estructural anterior, en la cual las configuraciones sobre los átomos de carbono marpados con asteriscos respecto al anillo de oxepina son los mismos como i aquellos de la ( + )-beloxepina (referida en la presente como i i "análogos de ( + )-beloxepina correspondientes" o "enantiómeros i i correspondientes" u otros equivalentes gramaticales) tendrán i actividades biológicas, y de este modo usos terapéuticos, similar a I aquellos de la ( + )-beloxepina. De este modo, los análogos ( + )-beloxepina correspondientes también pueden usarse en las diversas composiciones y los métodos descritos aquí y las diversas modalidades ilustrativas descritas para la ( + )-beloxepina también aplica a los análogos ( + )-beloxepina como si tales modalidades se describen específicamente. En las diversas composiciones de ( + )-beloxepina descritas en la presente, la beloxepina puede estar presente como una jtnezcla no-racémica enriquecida en el enantiomero ( + ), como el enantiomero ( + ) sustancial y enantioméricamente puro o como enantiómer ( + ) enantioméricamente puro. En las modalidades especificas', las composiciones comprenden ( + )-beloxepina sustiancial y enantioméricamente pura o ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. Se describen métodos para sintetizar la beloxepina racém|ica y aislar el enantiomero ( + ) mediante la separación quiral en una s cción posterior. j Dependiendo del uso pretendido, la ( + )-beloxepina puede estar presente en la composición como la base libre o en la forma de una sal, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Én al'gunas modalidades, la ( + )-beloxepina está presente en la composición en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Generalmente, jsales farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más de las actividades farmacológicas deseadas del compuesto principal y que son adecuadas para la administración a los seres humanos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácidos de hidrohaluro (por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidrióp'ico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos adecuados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido jpropiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónjico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ¡ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, jácido 3-(4-hidroxibenzoil) bénzico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónicos (por ejemplo, ácido metanosulfóni.co, ¡ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-tuluenosulfónico, ácido alcanfprsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílüco, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucóriico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido ! esteárico, ácido mucónico, y similares. En algunas modalidades la (-)-beloxepina está presente en la composición como la base libre. En algunas modalidades, la (-)-beloxepina está presente en la composición como una sal |de adición ácida orgánica. | Generalmente, "sales farmacéuticamente aceptables" j son aquellas sales que retienen sustancialmente una o más dé las actividades farmacológicas deseadas del compuesto principal y que i son adecuados para la administración a los seres humanos. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ácidos inorgánicos adecuados para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácidos de hidrohaluro (por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, hidriódico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos adecuados para formar las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, lácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido I hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido pirúvico ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido m'álico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido palmítico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoilo)bénzico, ácido i I cinámico, ácido mandélico, ácidos alquilsulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, acido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, etc.), ácidos arilsulfónicos (por ejemplo, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-tuluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, etc.), ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, acido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares. j 8.2 Métodos de Síntesis La beloxepina puede sintetizarse o puede prepararse usando métodos descritos en la literatura, por ejemplo, la beloxepina pueden sintetizarse como se describe en la Patente de los Estados Unidos ! j No. 4,977,158, la descripción de la cual se incorpora | aquí para referencia y los enantiómeros (-) y ( + ) aislados por cromatografía quiral convencional (véase, por ejemplo, Técnicas de Separación Quiral: Un Acercamiento Práctico, 2o ed., Wiley-VCH, Weinheim, I 2001). También pueden sintetizarse los análogos de beloxepina f usando los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos i No. 4,977,158 y los ( + ) y (-) enantiómeros aislados correspondientes por cromatografía quiral convencional. ^ Un método específico para sintetizar beloxepina racémica que puede adaptarse rutinariamente para sintetizar los análogos de beloxepina racémica y de los cuales los ( + ) y (-) enantiómeros correspondientes pueden aislarse como se ilustra en el Esquerna 1, siguiente: Esquema 1 Los detalles sintéticos específicos, así como las condiciones utilizadas para la separación quiral de los enantiómeros (-) y ( + ) de beloxepina se proporcionan en la sección de los Ejemplos. 8.3 Usos de Beloxepina v sus Análogos El dolor generalmente se entiende para referirse a la I percepción o condición de la experiencia sensorial o emocional desagradable, que puede o no asociarse con el daño rjeal en los tejidos. Generalmente se entiende para incluir dos amplias categorías: aguda y crónica (véase, por ejemplo, Ánalgesics, Buschmann et al, Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, j Weinheim , 2002; Jain, 2000, Emerging Drugs 5(2): 241-257) es decir ya sea de origen nociceptivo (por ejemplo somático o visceral) o dé origen no nociceptivo (por ejemplo neuropático o simpático). El dolor agudo generalmente incluye dolor nociceptivo que surge de las tensiones/esguinces, quemaduras, infarto al miocardio, pancreatitis agudo, cirugía, trauma y cáncer. El dolor crónico generalmente incluye dolor nociceptivo, incluyendo, pero no limitados a, dolor inflamatorio tal como aquel asociado con IBS o artritis reumaíoide, dolor asociado con el cáncer y dolor asociados con ostéoartrítis; y ! i dolor no nociceptivo, incluyendo, pero no limitados a, dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia I trigeminal, lesión del nervio periférico focal, clorolosa a la anestesia, dolor central (por ejemplo, dolor pos-ataque cerebrovascular, dolor debido a la lesión del médula espinal o dolor asociado con¡ esclerosis múltiple) y neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética, i j neuropatía heredada u otras neuropatías adquiridas). ; Los datos presentados en la sección de los Ejemplos confirman que la beloxepina es sorprendentemente efectiva al tratar el dolor en i i los modelos del roedor de dolor neuropático, nociceptivo agudo, I inflamatorio y visceral. Basados en estos datos animales, se espera I que la beloxepina y análogos de beloxepina serán útiles al tratar I varios síndromes de diferente dolor incluyendo, pero no se limitan a, I dolor agudo de origen nociceptivo, tal como, por ejemplo, dolor quirúrgico, dolor crónico de origen nociceptivo, tal como,; por 1 I ejemplo, dolor inflamatorio o dolor de cáncer y dolor crónico de origen no-nociceptivo, tal como, por ejemplo, dolor neuropático. i En general, una cantidad "terapéuticamente efectiva" de un compuesto o composición es una cantidad que erradica q mejora la enfermedad o indicación subyacente que se trata y/o que erradica o mejora uno o más de los síntomas asociados con e( trastorno subyacente tal que el paciente reporta una mejora en el sensación o condición, sin soportar que el paciente pueda aún afligirse cpn la enfermedad o indicación subyacente. Los beneficios terapéuticos í | también incluyen detener o retardar el avance de la enfermedad o indicación, sin importar si se realiza la mejora. j En el contexto de depresión, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica p mejora la depresión o los síntomas de la misma, incluyendo, pero no limitada a, los cambios en humor, sensación de intensa tristeza, desesperación, retardo mental, pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, auto-desprecio, insomnio, anorexia, ¡ pérdida de peso, energía y libido disminuidos y ritmos circadianos hormonales. i En el contexto de trastorno de la ansiedad, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica o mejora el trastorno de la ansiedad o uno de los síntomas de los mismos incluyendo, pero no se limitan a, un miedo 'de pérdida de control de una de las propias acciones, un sentido de'terro que surge de la razón no aparente, un miedo a la catástrofe,' inquijétud, nerviosismo, incertidumbre al fastidio sobre los eventos futjüros, dolores de cabeza, fatiga y los síntomas autonómicos sub-águdojs. En el contexto de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica o mejoraj el dolor o los síntomas del mismo, incluyendo, pero no limitada a, sensaciones punzantes, sensaciones de combustión, sensaciones ¡eléctricas, dolor, incomodidad, amargura, tensión, agotamiento, , insomnio, entumecimiento y debilidad. Una cantidad efectiva también puede ser una cantidad de una composición que bloquea el inicio del dolor o los síntomas de los mismos. De este modo, la composición puede administrarse terapéuticamente después del inicio de la sensación de dolor o uno o más de sus síntomas, y/o profilácticamente antes del j inicio de la sensación de dolor o uno o más de sus síntomas. En algunas modalidades, la composición puede administrarse en respuesta a la sensación de dolor o uno o más de sus síntomas y i profilácticamente para evitar su repetición. Como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 2, (-)-beloxepina une el transportador de norepinefrina ("NE") e inhibe la recaptación de NE. El uso de compuestos de NRI para tratar una variedad de enfermedades y trastornos mediados, por lo, menos en í ¡ parte, por la recaptación de NE desregulada se documenta bien. Por ejemplo, atomoxetina de NRI (vendida bajo el nombre comercial STATTERA por Eli Lilly & Co.) se aprueba en los Estados Unidos para el tratamiento de trastorno de déficit de atención1 (AbD) y trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD); treboxetina NRI (vendido bajo el nombre comercial EDRONAX por Pharmacia-Upjohn) se aprueba en el REINO UNIDO e Irlanda para el tratamiento de enfermedad depresiva; la viloxazina de NRI (vendido bajo el nombre comercial VIVALAN por AstraZeneca) se aprueba en los i Estados Unidos para el tratamiento de depresión; maprotiíina dé NRI (vendida bajo el nombre comercial LUDIOMIL a través de Ciba-Geigy Corporation) se aprueba en los Estados Unidos para el tratamiento de enfermedad depresiva en pacientes con neurosis! depresiva (trastornos distímicos), enfermedad maníaco-depresiva; trastorno depresivo mayor y el alivio de la ansiedad asociada con depresión; y nortriptilina de NRI (vendida bajo el nombre comercial Ayentylj® por Eli Lilly) se aprueba en los Estados Unidos para el tratamiento de trastornos depresivos. La capacidad de (±)-beloxepina racémica para cruzar la barrera de la sangre-cerebro se ha establecido en la literatura (beloxepina tiene un logBB reportado de 0.82; Kelder et al, 1999, PharmJ Res. 16:1514). Por consiguiente, las composiciones de (-):-belox\epina I descritas en la presente se espera sean útiles para tratar cua quier enfermedad y/o trastorno mediado, por lo menos en parte, por la recaptación de NE desregulada. En algunas modalidades específicas, t se espera que las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presente serán útiles para tratar todas las diversas enfermedades que responden al tratamiento con otros agentes N R I i mientras incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, atpmoxetina, reboxetina, maprotilina y nortriptilina. Las enfermedades y trastornos conocidos para ser mediado, por lo menos en parte, por cia recaptación de NE desregulada y se conoce para responder al tratamiento con compuestos NRI y que se espera que sea tratable con las composiciones (-)-beloxepina descritas en la presente, incluyen, pero no se limitan a, trastornos urinarios, incluyendo la i incontinencia urinaria; tal como el trastorno al humor en la depresión y el trastorno afectivo estacional (SAD); trastornos cognoscitivos tal como demencia; trastornos sicóticos tal como esquizofrenia y manía; trastornos de la ansiedad; trastorno de la personalidad tal como ADHD; trastornos de la comida tal como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; dependencias químicas que resultan de las adicciones a los fármacos o sustancias de abuso tal como adicciones a la nicotina, alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiazepinas; síndromes del retiro; trastornos endocrinos tal jcomo hiperprolactinaemia; trastornos de impulso tal como tricotilomania y i | cleptomanía; trastorno del tic tal como síndrome de Tourette; trastornos del tracto gastrointestinal tal como síndrome del intestino irritable (IBS), ileus, gastroparesis, úlcera péptica, enfermedad de reflujo gastroesofageal (GORD o su sinónimo GERD), flatulencia y otros trastornos del intestino funcional tal como dispepsia (por ejemplo, dispepsia no ulcerativa (NUD)) y dolor de pecho n¡o-cardíaco (NCCP); trastornos vasculares incluyendo vasoespasmos tal como en vasculatura cerebral; y otros trastornos diversos, incluyendo la enfermedad de Parkinson, shock e hipertensión, trastorno sexual, síndrome pre-menstrual y síndrome de fibromialgia. | Una clase importante de enfermedades o trastornos conocida por ser sensible al tratamiento con NRIs es la enfermedad mental. Ejemplos específicos de tales enfermedades mentales o trastornos incluyen, pero no se limitan a, diversas enfermedades mentales y señales clasificadas en el Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales IV (Revisión de Texto 2000; referido más adelante como "DSM-IV") como trastornos de humor (tales como, por ejemplo depresión), trastornos de ansiedad (tales como, por ejemplo j OCD), trastornos alimenticios, (tales como, por ejemplo, anorexia i nerviosa y bulimia nerviosa), trastornos de impulso (tales como, por ejemplo, tricotilomania), trastornos del sueño (tales comoj por ejemplo, insomnio relacionada con el retiro del opioide), trastornos de personalidad (tales como, por ejemplo, ADHD) y 1 trastornos somatoformes (tales como ciertos tipos de dolor). En algunas modalidades, las composiciones (-) - descritas en la p'resente se usan para tratar tales trastornos de humor. I También se piensa que el dolor es mediado por Id menps en parte por recaptación de NE. El dolor generalmente se enjtiendé para referirse a la percepción o condición de experiencia sensorial o emocional desagradable que puede o no asociarse con el daño r(eal a los tejidos. Generalmente se entiende para incluir dos amplias ¡ i categorías, aguda y crónica (véase, por ejemplo, Buschmann et al., (2002) "Analgesics," Wiley VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; Jain, 2000, "Emerging Drugs" 5 (2): 241 257) y' puede ser de origen nociceptivo (por ejemplo somático o visceral) u origen no-nociceptivo (por ejemplo neuropático o simpático). El dolor águdo generalmente incluye dolor nociceptivo que surge de las tensiones/esguinces, quemaduras, infarto al miocardio, pancreatitis aguda, cirugía, trauma y cáncer. El dolor crónico generalmente incluye dolor nociceptivo, incluyendo, pero no limitados a, dolor I ; inflamatorio tal como aquel asociado con IBS o artritis reumatoide, I dolor asociado con el cáncer y dolor asociados con ostéoartritis; y dolor no nociceptivo, incluyendo, pero no limitados a, ¡dolor neuropático (por ejemplo neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, lesión del nervio periférico focal, clorolosa ja la anestesia), dolor central (por ejemplo, dolor post-ataque cerebrovascular, dolor debido a la lesión del médula espinal o dolor asociado con esclerosis múltiple) y neuropatía periférica (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía heredada u otras neuropatías adquiridas). Los datos presentados en la sección de los Ejemplos confirman que (-)-beloxepina es efectiva al tratar el dolor en el moclelo roedor de dolor neuropático. Basada en estos datos animales, selespera que las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la presente serán ¡ j útiles para tratar varios síndromes de dolor diferentes, incluyendo dolor crónico de origen nociceptivo, tal como, por ejemplo, dolor inflamatorio y dolor crónico de origen no-nociceptivo, tal|como, por ejemplo, dolor neuropático. Por consiguiente, en algunas 1 I modalidades, las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la presente se usan para tratar el dolor, incluyendo varios dolores de los tipos discutidos en lo anterior. También se espera que las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la presente también serán útiles para bloquear el inicio del dolor. En algunas modalidades, tales composiciones comprenden beloxepina que se enriquece en el (-) enantiómero. En algunas modalidades, tales i composiciones comprenden la (-)-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. En algunas modalidades, tales composiciones comprenden la (-)-beloxepina enantiom;éricamente pura. La terapia puede aplicarse enseguida del inicio del dolor y/o uno o más de sus síntomas o profilácticamente para evitar o tardar su inicio. ' | Cuando se utiliza para tratar diversas enfermedadjes o trastornos discutidas aquí, la composición de (-)tbeloxepina ; j generalmente se administrará en cantidades efectivas para tratar la enfermedad o trastorno particular. Como se reconocerá por especialistas experimentados, lo que se entiende ser "terapéuticamente efectiva" y proporcionar el beneficio terapéutico a menudo depende de la enfermedad o trastorno específico 'que trata. Los especialistas experimentados podrán determinar una cantidad terapéuticamente efectiva basada en el amplio criterio establecido para la indicación particular. En general, una "cantidad terapéuticamente efectiv¡a" de una composición es una cantidad que erradica o mejora la enfermedad o indicación subyacente que se trata y/o que erradica o mejjora uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente tal que el paciente reporta una mejora en el sensación o condiciónj sin soportar que el paciente pueda aún afligirse con la enfermedad o indicación subyacente. Los beneficios terapéuticos también incluyen detener o retardar el avance de la enfermedad o indicación, sin importar si se realiza la mejora. ¡ | En el contexto de depresión, una cantidad terapéuticamente i | efectiva es una cantidad de la composición que erradica ó mejora la depresión o los síntomas del mismo, incluyendo, pero no se limitan a, cambios en el humor, sensación de intensa tristeza, i desesperación, retardo mental, pérdida de concentración, inquietud pesimista, agitación, auto-desprecio, insomnio, anorexia, pérdida de peso, energía y libido disminuidos y ritmos circadianos hormonales.
En el contexto de trastorno de la ansiedad, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica o mejora el trastorno de la ansiedad o uno de lós síntomas que incluyen, pero no se limitan a, miedo de pérdida de control de las propias acciones, sentido de terror que surge sin ninguna razón clara, miedo a la catástrofe, inquietud, nerviosismo, incertidumbre al i i fastidio sobre los eventos futuros, dolores de cabeza, fatiga y los i síntomas autonómicos sub-agudos. En el contexto de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica o mejora1 el dolor o los síntomas del mismo, incluyendo, pero no limitados a, sensaciones punzantes, sensaciones de combustión, sensaciones I eléctricas, dolor, incomodidad, amargura, tensión, agotamiento, I insomnio, entumecimiento y debilidad. Una cantidad efectiva también puede ser una cantidad de una composición que bloquea el inicio del dolor o los síntomas del mismo. De este modo, la composición puede administrarse terapéuticamente después del inicio de la sensación de dolor o uno o más de sus síntomas, y/o profilácticamente antes del inicio de sensación de dolor o uno o más de sus síntomas. En algunas modalidades, la composición puede administrarse después en respuesta a la sensación de dolor o uno o más de sus síntomas y profilácticamente para evitar su repetición. Como se describe en más detalle en el Ejemplo 2, la ( + )-beloxepina se une a y antagoniza los subtipos del receptor 5HT2A, 5HT2B y 5HT2c- Los antagonistas de los receptores 5HT¿ son fútiles para tratar una variedad de enfermedades y trastornos ! diferentes, mediados por lo menos en parte por trastorno de absorción 5-HT, incluyendo pero no limitados a lo siguiente: Condiciones neurológicas, incluyendo trastornos del sueño ¡(incluyendo perturbaciones de ritmo de Circadiano, disosmia, insomnio, apnea i del sueño y narcolepsia); trastornos sicóticos tal como esquizofrenia, depresión, ansiedad, trastorno al pánico, trastorno compulsivo obsesivo, dolor; trastornos de la comida (anorexia, anorexia nerviosa y bulimia de la anorexia), trastornos del humor (fo(bia social incluyendo, demencia vascular con estado depresivo), síntomas extrapiramidales asociados con la administración de agentes neurolépticos; reducción de la presión del intraocular y por lo tanto en el tratamiento de glaucoma, tratamiento de ' síntjomas menopáusicos, en particular, bochornos; enfermedades cardiovasculares; trastornos del tracto Gl, especialmente trastornos que involucran la movilidad alterada, incluyendo el síndrome del intestino irritable; trastornos de motilidad gástrica, dispepsia, GERD, taquigastria, dolor (por ejemplo dolor de migraña/neurogé iica); hiperplasia prostática benigna, hipertensión, priapismo, asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructivas, incontinencia, disfunción de la vejiga, trastornos del útero (dismenorrea, parto prematuro, remodelacíón al post parto, endometriosis y fibrosis); hipertensión pulmonar; epilepsia, enfermedad de 'Alzheimer, trastornos cognoscitivos incluyendo demencia, trastornos| amnésicos y .cognoscitivos; trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión i de la cabeza como hidrocefalia. Las composiciones y métodos descritos en la presente también son útiles como mejoradores de la memoria y/o cognición en humanos saludables. La capacidad de la (±)-beloxepina racémica para cruzar la barrera hematoencefálica se ha establecido en la literatura (beloxepina tiene un logBB reportado de 0.82; Kelder et al, 1999, Pharm. Res. 16.1514). Por consiguiente, las composiciones de la (+)-beloxepina descritas en la presente se esperan sean útiles para tratar cualquier enfermedad y/o trastorno mediado, por I oj menos en parte, mediante desregulación del receptor 5HT2, por ejemplo, antagonismo del receptor 5HT2 generalmente y antagonismo del receptor 5HT2A, 5HT2B y/o 5HT2C específicamente. En algunas modalidades específicas, se espera que las composiciones! ( + )-beloxepina descritas en la presente serán útiles para tratar muchas enfermedades diferentes que responden al tratamiento con otros antagonistas 5HT2, incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación, condiciones neurológicas, incluyendo trastornos d;el sueño (incluyendo perturbaciones de ritmo de Circadiano, . disosmia, I insomnio, apnea del sueño y narcolepsia); trastornos sicoticos como esquizofrenia, depresión, ansiedad, trastorno de pánicoj, trasjtorno compulsivo obsesivo, dolor; trastornos de la comida (anorexia, anorexia nerviosa y bulimia de la anorexia), trastornos del humor (fobia social incluyendo, demencia vascular con estado depresivo), síntomas extrapiramidales asociados con la administración de ? agentes neurolépticos; reducción de la presión infraocular y por lo tanto el glaucoma, tratamiento de síntomas menopáusicos, en particular, bochornos; enfermedades cardiovasculares; trastornos del tracto Gl, especialmente trastornos que involucran la movilidad alterada, incluyendo el síndrome del intestino irritable; trastornas de motilidad gástrica, dispepsia, GERD, taquigastria, dolor (por ejémplo dolor de migraña/neurogénica); hiperplasia prostética' benigna, hipertensión, priapismo, asma, enfermedad de las vías respiratorias obstructivas, incontinencia, disfunción de la vejiga, trastornos del útero (dismenorrea, parto prematuro, remodelación al post-parto, endometriosis y fibrosis); hipertensión pulmonar; ¡ epilepsia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognoscitivos incluyendo demencia, trastornos amnésicos y cognoscitivos; trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión de la cabeza pomo hidrocefalia. Las composiciones y métodos descritos en la presente también son útiles como mejoradores de la memoria y/o cognición en humanos sanos. Los datos de los animales presentados aquí establecen que la (+)-beloxepina también es útil para tratar el dolor. El dolor I | generalmente se entiende para referirse a la percepción o condición de experiencia sensorial o emocional desagradable que puede o no asociarse con el daño real a los tejidos. Generalmente se entiende que incluye dos amplias categorías; aguda y crónica (véase, por ejemplo, Buschmann et al, 2002, "Analgesics," Wiley v H, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; Jain, 2000, Expert Opinión on Emerging Drugs 5(2): 241-257) y pueda ser de origen nociceptivo (por ejemplo somático o visceral) o de origen no-nociceptivo (por ejemplo neuropático o simpático). El dolor agudo generalmente incluye dolor nociceptivo que surge de las tensiones'/esguínces, quemaduras, infarto al miocardio, pancreatitis aguda, cirugía, trauma y cáncer. El dolor crónico generalmente incluye dolor nocicelptivo, incluyendo, pero no limitados a, dolor inflamatorio tal como aquel asociado con IBS o artritis reumatoide, dolor asociado con el cáncer y dolor asociado con osteoartritis; y dolor no nociceptivo, incluyendo, pero no limitados a, dolor neuropático tal como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, lesión del nervio periférico focal, clorolosa a la anestesia, dolor central (por ejemplo, dolor pos-ataque cerebrovascular, dolor debido a la lesión del médula espinal o jdolor asociados con esclerosis múltiple) y el neuropatía periféricaj (por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía heredada, u jotras neuropatías adquiridas). Los datos presentados en la sección de los Ejemplos confirman que la ( + )-beloxepina es efectiva al tratar el dolor en fun modelo roedor de dolor. Basado en estos datos de animales, se espera que ejemplo, dolor neuropático. Por consiguiente, en algunas modalidades, las composiciones de ( + )-beloxepina descritas en la presente se usan para tratar el dolor, incluyendo varios tipos de dolor discutido anteriormente. También se espera que las composiciones (+)-beloxepina descritas en la presente serán ¡útiles para bloquear el inicio del dolor. En algunas modalidades, la composición de la ( + )-beloxepina comprende beloxepi'na que se enriquece en el enantiómero ( + ). En algunas modalidades, j tales composiciones comprenden sustancialmente ( + )-beloxépina enantioméricamente pura. En algunas modalidades, tales composiciones comprenden la ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. : Cuando se utiliza para tratar diversas enfermedades o i [ trastornos discutidos aquí, la composición de la ( + )-beloxépina j I generalmente se administrará en cantidades efectivas para tratar la enfermedad o trastorno particular. Como se reconocerá por especialistas experimentados, lo que se entiende ser "terapéuticamente efectiva" y proporcionar beneficio terapéutico a menudo depende de la enfermedad específica o trastorno que se está tratando. Los especialistas experimentados podrán determinar una cantidad terapéuticamente efectiva basada en el amplio criterio establecido para la indicación particular. En general, una cantidad "terapéuticamente efectiva" de una composición es una cantidad que erradica o mejora la enfermedad o indicación subyacente que se trata y/o que erradica o mejora uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente tal que el paciente reporta una mejora en la sensación o condición, sin soportar que el paciente pueda aún afligirse con la enfermedad o indicación subyacente. Los beneficios terapéuticos también incluyen detener o retardar el avance de la enfermedad o indicación, sin importar si se realiza la mejora, incluyendo aquellas enfermedades, condiciones y señales descritas anteriormente. En el contexto de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad de la composición que erradica o mejora el dolor o i los síntomas del mismo, incluyendo, pero no limitados a, sensaciones i punzantes, sensaciones de combustión, sensaciones eléctricas, i dolor, incomodidad, amargura, tensión, agotamiento, insomnio, i entumecimiento y debilidad. Una cantidad efectiva también puede ser una cantidad de una composición que bloquea el inicio del dolor o los síntomas del mismo. Una cantidad efectiva también puede ser una cantidad de una composición que comprende ( + )-beloxepiná que bloquea el inicio del dolor o los síntomas del mismo. j La terapia puede aplicarse enseguida del inicio del dolor y/o uno más de sus síntomas, o profilácticamente para evitar p tardar su inicio. 8.4 Terapias de Combinación Beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos pueden usarse exclusivamente o en combinación con, o coadyuvantemente a, otros agentes terapéuticos para tratar el djolor.
Por consiguiente, pueden combinarse beloxepina y/o¡ sus análogos con otros analgésicos, incluyendo pero no limitados a, cannabinoide y opioides. Varios canabinoides están disponibles, pueden ser adecuados para el uso en la terapia de combinación, incluyendo, pero no limitados a, un cannabinoide que se' selecciona de un A9-tetrahidrocannabinol y canabidiol y mezclas de los mismos. También se espera que las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la presente serán útiles en la terapia de combinación para el tratamiento de dolor. Por consiguiente, las composiciones (-)-beloxepina descritas en la presente pueden combinarse con otros analgésicos, incluyendo pero no limitados a, canabinoide y opioides. Varios cannabinoides están disponibles, pueden ser adecuados para el uso en la terapia de combinación, incluyendo, pero no I i;m itad jos a, un canabinoide que se selecciona de un A9-tetrahidrocánabmol y canabidiol, y mezclas de los mismos. También se espera que las composiciones de ( + )-beloxepina 1 i descritas en la presente serán útiles en la terapia de combinación para el tratamiento de dolor. Por consiguiente, las composiciones de i la ( + )-beloxepina pueden combinarse con otros analgésicos, incluyendo pero no limitados a, cannabinoide y opioides. Varios j canabinoides están disponibles, pueden ser adecuados para el uso i j en la terapia de combinación, incluyendo, pero no limitados a, un canabinoide que se selecciona de un A9-tetrahidrocánabinol y canabidiol, y mezclas de los mismos. Alternativamente, beloxepina (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos pueden usarse en combinación con por lo ! meno is un opioide. Una amplia variedad de opioides está disponible que puede ser adecuada para el uso en la terapia de combinación para tratar el dolor. Como tal, la terapia de combinación puede involucrar un opioide que se selecciona, pero no limitados a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil-morfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazpcina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dirriefeptanol, dimetiltiambuteno, dioafetilbutirato, dipipanona, eptazocina, I i etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazenb, fentanil, I heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ? ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, loperamida, meperidina (petidina), meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, | narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpinanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverétum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fanazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sulfentanil, tilidina, ( tramadol, diastereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos; y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el opioide se selecciona de morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, propoxifeno, fentanilo, tramadol y mezclas de los mismos.
El componente del opioide de la terapia de combinación puede además incluir uno o más de otros ingredientes activos que pueden emplearse convencionalmente en analgésico y/o próductos de combinación tos-frío-antitusivo. Por ejemplo, tales ingredientes convencionales incluyen aspirina, acetaminofen, fenilpropanolamina, I fenilefrina, clorfeniramina, cafeína, y/o guaifenesina. Se describen ingredientes típicos o convencionales que pueden incluirse n el componente del opioide, por ejemplo, en Physicians Desk\ Refei\ence, 1999, la descripción de la cual se incorpora aquí en la preisente para referencia, en su totalidad. El componente del opioide además puede incluir uno o más compuestos que pueden diseñarse para mejorar la ponencia del analgésico del opioide y/o reducir el desarrollo de tolerancia de analgésico. Por ejemplo, tales compuestos incluyen dextrometorfan u otros antagonistas de NMDA (Mao et al, 1996, Pain 67:361), L-364,718 y otros antagonistas de CCK (Dourish ef al, 1988, Eür. J.
Pharmacol 147:469), inhibidores NOS (Bhargava ef al, ¾ 996, Neuropeptides 30:2), inhibidores PKC (Bilsky et al, 1996', J., Pharmacol. Exp. Ther. 277:484) y antagonistas de dinorfina o antisuero (Nichols ef al, 1997, Pain 69:317). Las descripciones de cada uno de los documentos anteriores están incorporajdas por la presente aquí para referencia, en sus totalidades. 1 Alternativamente, beloxepina, (-)-beloxepina, (+)-beloxepina, y/o sus análogos pueden usarse con por lo menos un no j analgésico opioide, tal como por ejemplo, diclofenaco, un inhibidor GOX2, aspirina, acetaminofen, ibuprofeno, naproxen, y similares^ y mezclas de los mismos. Otros agentes que pueden usarse en combinación con la beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos, incluyendo los antiinflamatorios (NSAIDS). Ejemplos específicos de í anti-inflamatorios adecuados incluyen, pero no limitados a, corticoesteroides, derivados ácido aminoarilcarboxílico tal como, i pero no limitados a, etofenamato, ácido meclofenámico, ácido mefanámico, ácido niflúmico; derivados de ácido arilacéticó tal como, pero no limitados a, acemetacina, cinmetacina de amfenac, clop^rac, diclofenac, fenclofenac, fenclorac, ácido fenclózico, fentiazac, ¡ ! I glucametacina, isozepac, lonazolac, ácido metiazónico, oxametacina, I i proglumetacina, sulindac, tiaramida y tolmetina; derivados; de ácidos arilbutírico tal como, pero no limitados a, butibufen y1 fenb!ufen; ácidos arilcarboxílicos tal como, pero no limitados a) clidanac, cetorolac y tinoridina; derivado de ácido arilpropiónico tal como, pero no limitados a, ácido buclóxico, carprofen, fenoprofen, flunoxaprofen, ibuprofen, ibuproxam, oxaprozin, picetoprofen, pirprofen, | pranoprofen, ácido protizónico y tiaprofénico; pirazoles tal como, I pero no limitados a, mepirizol; pirazolonas tal como, pero no limitados a, clofezona, feprazona, mofebutazona, oxife'nbutazona, fenilbutazona, pirazolidininonas de fenilo, suxibuzona y tiazolinobutazona; derivados de ácidos salicilico tal como, pero no limitados a, bromosaligenina, fendosal, salicilato ide glicol, mesalamina, salicilato de 1-naftil, olsalazina y sulfasalázina; tiazincarboxamidas tal como, pero no limitados a, droxicam, ¡soxicam y piroxicam; y otros agentes antiinflamatorios tal como, pero no limitados a, ácido e-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido i ? 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, bucóloma, carbazonas, difenpiramida, ditazol, guaiazuleno, ésteres de aminoalquilo heterocíclico y de ácido micofenólico y 1 derivados, nabumetona, nimesulida, orgoteina, oxaceprol, derivadosi de oxazol, paranilina, pifoxima, 2-sustituida-4,6-di-terciario-butil-s-hidrox¡-1 ,3- pirimidinas, proquazona y tenidap. Beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus ' análogos, también puede usarse entre sí en combinación. De este modo, en I algunas modalidades, la terapia de combinación involucra la administración de dos o más análogos de la beloxepina o beloxepina y uno o más análogos de beloxepina. Se han usado compuestos que inhiben la recaptación de NE en combinación con otras terapias para tratar las diversas señales], Por ejemplo, la amitriptilina se ha usado en combinación | con clordiazepóxido para tratar trastorno de ansiedad y trastorno depresivo importante y se ha usado en combinación con perfenázina para tratar el trastorno de la ansiedad, esquizofrenia y trastorno depresivo importante. La nortriptilina se ha usado en combinación con budenosida para tratar el asma. Se espera: que las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presente tarjnbién serán útiles en terapias de combinación. Cuando se usa en terapia de combinación, pueden 1 usarse las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presente en I combinación con, o como un complemento a, otros agentes. Cuando se usan las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la presente en combinación con otros agentes, los dos agentes pueden administrarse en un solo componedor farmacéutico o pueden administrarse en composiciones farmacéuticas separadas. Los dos componentes pueden administrarse por la misma! ruta de ! I administración o por una ruta diferente de administración. Los dos componentes también pueden administrarse simultáneamente entre sí o secuencialmente. De este modo cada componente de la (terapia de combinación puede administrarse separadamente' aunque suficientemente en forma estrecha al momento de la administración del otro componente como se proporciona el efecto desead¡o. Mientras la terapia de combinación que involucra las composiciones de la (-)-beloxepina descritas en la présente son útiles en muchos contextos, el otro agente usado con la composición de (-)-beloxepina dependerá de la enfermedad específica o indicación que se trata. El especialista experimentado podrá determinar qué otro agente usado en combinación, con las composiciones de (-)-beloxepina basadas en el gran criterio establecido para la indicación particular. Mientras no se pretenda ser ligado por cualquier teoría de operación, la terapia de combinación puede incluir la administración de las composiciones de (-)-beloxepina descritas en la presentí con otros agentes conocidos para inhibir la recaptación de NE. Alternativamente, la terapia de combinación puede incluir la administración de las composiciones de la (-)-beloxepina con agentes que no inhiben la recaptación de NE. En algunas modalidades, se administran las composiciones de la (-)-beloxepina en combinación con compuestos que inhiben otros transportadores de monoamiña, tal como el transportador 5HT. En algunas modalidades específicas, se administran composiciones de la (-)-beloxepina en combinación con un inhibidor de recaptación de serotonina selectiva (SSRIi), tal ¡como, pero no limitados a, fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citaprolam o sertralina, para tratar la depresión. La terapia de combinación para el tratamiento de depresión también puede involucrar un inhibidor (MAOls) de oxidasa de monoamina, tal como, pero no limitada a, tranilcipromina, fenelzina o isocarboxazida. Se han usado compuestos que se oponen a los receptores 5HT2 en combinación con otras terapias para tratar las diversas señales. Se espera que las composiciones ( + )-beloxepina descritas en la presente también serán útiles en terapias de combinación. Cuando se usa en la terapia de combinación, las composiciones de la ( + )-beloxepina pueden usarse en combinación con, o conio un complemento a, otros agentes. Cuando se usan composiciones de la (+)-beloxepina en combinación con otros agentes, los dos agentes pueden administrarse en un solo componedor farmacéutico o pueden administrarse en composiciones farmacéuticas separadas. Los dos componentes pueden administrarse por la misma ruta de administración o por una ruta diferente de administración. Los dos componentes también pueden administrarse simultáneamente entre sí o secuencialmente. Así cada componente de la terapia de combinación puede administrarse en forma separada pero suficientemente en forma estrecha al momento de la administración del otro componente para proporcionar el efecto deseado. I Mientras la terapia de combinación que involucra las composiciones de ( + )-beloxepina descritas en la presenté es útil en muchos contextos, el otro agente usado con las composiciones de ( + )-beloxepina dependerán de la enfermedad específica o la indicación que se trata. El especialista experimentado podrá determinar qué otro agente se usa en combinación1 con las composiciones (+)-beloxepina basado en el amplió criterio establecido para la indicación particular. Mientras no sé pretenda unirse por cualquier teoría de operación, la terapia de combinación puede incluir la administración de las composiciones ( + )-|beloxépina descritas en la presente con otros agentes conocidos para antagonizar los receptores 5HT2 generalmente y los receptores 5HT2A, 5HT2B y/o 5HT2c específicamente. Alternativamente; la terapia de combinación puede incluir la administración de las composiciones (+)-beloxepina descritas en la presente con agentes que no se oponen a los receptores 5HT2. 8.5 Propiedades adicionales de Beloxepina Como se indica en el Ejemplo 3, un estudio de selección, inicial,, sugirió que la beloxepina inhibe la isoenzima CYP2D6 de i i citocromo P450 polimórfico (IC50 = 536 nM). Un análisis subsecuente, más definitivo en el cual la inhibición CYP2D6 por beloxepina fue los microsomas hepáticos humanos medidos! utilizan el dextrometorfan como el modelo. Allí, la inhibición directa de beloxepina causada de CYP2D6 con un valor IC50 de sólo 3117 µ? (Figura 15), indica que, la inhibición de CYP sería por consiguiente insignificante para la beloxepina. Las enzimas de citocromo P450 juegan un papel importante en el metabolismo del fármacoi Por ejemplo, muchos antidepresivos tricíclicos usados la fuera de la etiqueta para tratar el dolor son metabolizados por CYP2D6. EI uso de inhibidores de esta enzima en regímenes de terapia de combinación puede aumentar por consiguiente dramáticamente sus niveles. La co-administración de inhibidores CYP2D6 con 'substratos de CYP2D6 también pueden prolongar el intervalo1 de QT, conduciendo a arritmias. Ciertos profármacos actúan de acuerdo con CYP2D6 j para liberar el fármaco activo. Los inhibidores CYP2D6 probablemente reducirán la eficacia de tales fármacos activados por CYPÍ2D6. Gomo un ejemplo específico, la evidencia clínica sugierej que los Profármacos activados por CYP2D6 tales como codeína trarnadol que son menos efectivos en pacientes quienes son genéticamente deficiente en CYP2D6 o en pacientes que reciben los inhibidores CYP2D6 potentes. El citocromo P4502D6 (CYP2D6) es un miembro polimorfo de la i súper-familia P450 que está ausente en 5-9% de la población Caucásica, resultando en una deficiencia en la oxidación del fármaco i conocido como polimorfismo de debrisoquina/esparteina^ El j metabolismo por isoenzimas polimorficas tales como CYP2D6 pueden i ser problemáticas en el desarrollo del fármaco debido a la amplia ! I variación en los farmacocinéticos de la población del paciente. i I' CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados actualmente que i incluyen ß-bloqueadores, antidepresivos y neurolépticos (Bertz y Granneman, 1997, Clin. Pharmokinet. 32 (3): 210-58). Los polimorfismos de 2D6 se han asociados con una capacidad reducida para disponer los fármacos importantes; esto conducé a consecuencias clínicas indeseables (Ingelman-Sundberg et al., 1999, Trends. Farmacol. Sci. 20(8):342-349). El impacto de polimorfismos i i P450 humanos en el tratamiento con fármaco en metabolizádores i i escasos se indica en Mesa 2 debajo (Ingelman-Sundberg et al., 1999, tendencias. Farmacol. Sci. 20 (8): 342-349). 1 Cuadro 2 Impacto de polimorfismos P450 humanos en el tratamiento con fármaco en metabolizádores escasos Enzima polimórfica Supresión disminuida Efectos Adversos Activación del profármaco reducido CYP 2C9 S - Warfarina Hemorragia Losarían Fenitoina Ataxia Losartan Tolbutamida Hipoglicaemia NSAIDs Sangrando Gl 1 CYP 2CI 9 Omeprazol Proguanil Diazepam Sedación í CP2D6 Tricfclico Cardiotoxicidad Tramadol Antidepresivos Codeína Haloperidol Parkinsonismo Etilmorfina Fármacos anti-arrltmicos Arritmias Perfenazina Perhexilina Neuropatía SSRIs Náusea Zuclopentixol S-Mianserina Tolterodina Abreviaciones: NSAIDs, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; SSRIs] inhibidores de recaptación de serotonina selectiva De este modo, en vista de lo anterior y los datos del Ejemplo 3, I i los especialistas experimentados apreciarán que en diversas terapias de combinación discutidas aquí, las dosificaciones pueden necesitar i ajustarse cuando se administra beloxepina y/o sus análogos en combinación con, o coadyuvantemente a, fármacos: que! se metabolizan por, o activan por, CYP2D6. Como se indica en lo anterior, los ensayos de tamización preliminares para la inhibición de isozimas CYP45Ó humano expresados por ADNc por beloxepina a 10 µ?, inhibición extensa sugerida de CYP2D6 (97%). La inhibición potencial de CYP2D6 se i | reevaluó utilizando dextrometorfan como el sustrato ejemplar y midiendo la inhibición de CYP2D6 por beloxepina en microspmas i hepáticos humanos. En estos estudios definitivos, la beloxepina provocó inhibición directa de CYP2D6 con un valor de IC50 de! 31.7 t j µ? (Figura 15). En las concentraciones de plasma terapéuticas anticipadas, la inhibición de CYP sería por consiguiente insignificante para la beloxepina. Esto sugiere que la 'beloxepina tenga poco potencial para las interacciones del fármaco-fármacó. Como se evidencia por el Ejemplo 4, la (-)-beloxepiná no inhibe apreciablemente la isoenzima CYP2D6 de citocromo P450 ípolimprfica (IC50 = 4370 nM). Se metabolizan muchos fármacos que serían útiles en las composiciones descritas en la presente o activados por CYP2D6. i Subsecuentemente la (-)-beloxepina no inhibe este| isoenzima P450 apreciablemente, la terapia de combinación con (-)-beloxepinas puede aplicarse sin tener que alterar dosificaciones dé fármacos ( I Cso = 236 nM) que es aproximadamente el 18 veces más activo (como un inhibidor de CYP2D6) que el (-) enantiómero en este i | ensayo. De este modo, los especialistas experimentados apreciarán que en varias terapias de combinación discutidas aquí, las dosificaciones pueden necesitar ajustarse cuando las composiciones de ( + )-beloxepina se administran en combinación con, o coadyuvan a, fármacos que, o se metabolizan por o activan por CYP2D6. ' 8.6 Formulaciones v Administración Beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos (o sales de los mismos) pueden combinarse con un portador j farmacéutico seleccionado en base a la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar como sé describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences¡ 2005, la descripción de la cual se incorpora aquí por la presente j para referencia, en su totalidad. Las proporciones relativas del i ingrediente activo y el portador pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, ruta seleccionada de administración y práctica farmacéutica estándar. La beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, j y/o j sus composiciones de los análogos (o sales de los mismos) descritas en la presente, pueden administrarse a un mamífero en una variedad de formas adaptadas a la ruta seleccionada de administración, por ejemplo, oral o parenteralmente. La administración parenteral en este respeto incluye la administración por las siguientes rutas: i intravenosa, intramuscular, hipodérmica, intraocular, intrasinovial, i i transepitelial incluyendo transdérmica, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente incluyendo la inhalación oftálmica, dérmica, ocular, rectal y nasal mediante insuflación, aerosol y sistémico rectal. Las composiciones comprenden beloxepina, (-)-belox¡epinai ( + )-beloxepina, y/o sus análogo, (y sales de los mismb-s) puede formularse para la administración oral, por ejemplo, con un diluente inerte o con un portador comestible asimilable o puede adjuntarse en cápsulas de gelatina de cáscaras duras o suaves o puede comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente con la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipiente y usarse en la forma de tabletas que se pueden ingerir, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,, obleas, y i i similares. La cantidad de compuestos activos en tales composiciones i j terapéuticamente útiles son preferentemente tales que se obtendrá una dosificación adecuada. Pueden prepararse composiciones preferidas o preparaciones de modo que una forma de¡ unidad de dosis oral contenga de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg de cada enantiómero de la beloxepina (y j todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos y concentraciones i específicas de las mismas). Las tabletas, comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener uno o más de lo siguiente: un 'aglutinante tal como tragacanto de goma, acacia, almidón de maíz o gélatina; un excipiente, tal como fosfato de dicalcio; agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico yl similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; o agente saborizanté tal como menta, aceite de gauteria o saborizanté de cereza. Cuando la forma de la unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido. Varios jotros materiales pueden estar presentes como cubiertas, por ejemplo, tabletas, pildoras o cápsulas pueden cubrirse con laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, la i sacarosa como agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y saborizanté, tal como cereza p sabor de ? J naranja. Claro, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de unidad de dosificación es preferente y j farmacéuticamente pura y sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Las composiciones también pueden formularse para administración paternal o intraperitoneal. Las soluciones de los enantiómeros de la beloxepina como bases libres o sales farmacológicamente aceptables pueden prepararse 1 en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. Una dispersión también puede prepararse en glicerol, glicoles de polietileno líquido y mezclas de los mismos y aceites. Bajo las condiciones ordinarias de almacenaje y! uso, estas preparaciones pueden contener un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos. Las composiciones adecuadas para la administración por inyección típicamente incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas í i estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma es preferentemente estéril y fluida para proporcionar una fácil capacidad de inyección con jeringa. Es preferentemente estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y es preferentemente conservada contra la acción contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, gliceról, propilen glicol, polietilen glicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los i | mismo y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, I por ejemplo, por el uso de una cubierta, tal como leciti na , mediante el mantenimiento del tamaño de la partícula requerido en el caso de una dispersión, y por el uso de tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será ¡ j preferible incluir a los agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones i i i inyectables puede lograrse por el uso de agentes que retardan la i | absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando los compuestos activos en las cantidades requeridas, en el solvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados en lo anterior, como se requiera, seguidjos por la esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones pueden i I prepararse incorporando el ingrediente activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados en lo anterior. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir secado al vacío y la técnica de secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de la solución filtrada previamente estéril de la misma. i | 8.7 Dosificaciones eficaces j Beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos (o sales de los mismos), generalmente se administrará en una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como se describe aquí. La cantidad de beloxepina y/o compuestos análogos de beloxepina que dependerán de una variedad de factores, incluyendo, por ejemplo, la indicación de dolor particular o síndrome que se tratan, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, i la severidad de la indicación de dolor o síndrome que se trata, la edad y peso del paciente, y el biodisponibilidad de la beloxépina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxepina, y/o sus análogos (o sales dé los mismos) administrados. La determinación de una dosificación efectiva está bien dentro de las capacidades deí aquellos experimentados en la técnica. Las cantidades de dosificación típicamente estarán en el rjango de aproximadamente 0.0001 ó 0.001 ó 0.01 mg/kg/djía de los compuestos activos totales a aproximadamente 0.1 ó 1.0 ó 2.0 ó 2.5 ó 5.0 ó 10.0 ó 20.0 ó 25.0 ó 50.0 ó 75.0 ó 100 mg/kg/|día de los compuestos activos totales, con una dosis espterada de aproximadamente 5 mg/kg/día a aproximadamente 1500 mg/kg/día de I los compuestos activos totales, pero puede ser más alto o bajar, i dependiendo de, entre otros factores, los factores arriba expresados.
La cantidad de la dosificación e para proporcionar niveles de plasma de compuestos activps qué son suficientes para mantener efectos terapéuticos o profilácticos individualmente. Como ejemplos no limitantes, las composiciones i j pueden administrarse una vez por día o múltiples veces por día, dependiendo de, entre otras cosas, el modo de administración, la i indicación específica a tratarse y el juicio del médico que prescribe. ! i En los casos de administración local o absorción selectiva, tal como | l la administración tópica local, la concentración local efectiva de los compuestos activos y/o las composiciones no pueden relacionarse con la concentración del plasma. Los especialistas experimentados podrán perfeccionar las dosificaciones locales eficaces sin la experimentación indebida. | Las dosificaciones iniciales del compuesto de la (-)-beloxépina i I y/o composiciones útiles para el tratamiento de dolor puede i estimarse de datos in vivo, tales como los datos animales descritos en la sección de los Ejemplos. Las dosificaciones iniciales del compuesto y/o composiciones de ( + )-beloxepina útiles para el tratamiento de dolor pueden estimarse de los datos in vivo, tal como los datos animales descritos en la sección de los Ejemplos. Basados en los datos animales descritos en la sección e los Ejemplos (por ejemplo, Ejemplos 4-13), se espera que una dosificación efectiva de beloxepina para el tratamiento d l dolor en humanos pueda obtenerse administrando una dosis de ¡beloxepina suficiente para lograr una concentración del plasma similar a acjuella lograda siguiendo la administración de 30 mg/kg, i.p. a las ratas o PO a 60mg/kg a las ratas. Tal como, en algunas modalidades la dosis efectiva de beloxepina para el tratamiento de dolor es la dosificación requerida para lograr la concentración del plasma lograda cuando la beloxepina de 30 mg/kg se administra i.p. a las ratas o cuando beloxepina de 60 mg/kg se administra oralmente a las ratas. ¡ Basado en los datos animales descritos en los Ejemplos 4, 7, 18 y 13, se espera que una dosificación efectiva de la (-)-beloxepina para el tratamiento de dolor en humanos puede obtenerse administrando una dosis de (-)-beloxepina suficiente para lograr una concentración en plasma similar a aquella lograda siguiendo la administración de 30 mg/kg, i.p. a las ratas. Como a tal, ten algunas modalidades la dosis efectiva de la (-)-beloxepina para el tratamiento de dolor es la dosificación requerida para lograr la concentración de plasma lograda cuando 30 mg/kg de (-)-beloxepina se a'dminiótran i.p. a las ratas. ! Basados en estos datos animales, se espera que! las dosis orales de beloxepina, (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina (Ejemplo 13), de entre aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 120 ó 25 ó 30 ó 35 ó 40 ó 45 ó 50 ó 60 ó 70 ó 80 ó 90 ó 95 ó 100 ó 2^0 ó 500 ó 750 ó 1000 ó 1500 mg/día serán efectivos para tratar el j dolor. Por consiguiente, algunas modalidades involucran la administración de una dosificación oral de beloxepina que varia de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg por dosis, una o más veces ! j por día. Se espera que rangos de dosificación similares de análogos de la beloxepina serán efectivos. ¦ En el contexto de terapia de combinación, la dosificación apropiada de los agentes combinados será fácilmente comprobable por el especialista experimentado basado en el amplio criterio establecido. Por medio de la guía general dónde un cánabirjoide, opioide y/u otro agente se utiliza en combinación con beloxepina, (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina, la dosificación irá típicámente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/díá del cannabinoide, opioide y/u otro compuesto activo y aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg/día de beloxepina, (-)-beloxepina o ( + )-beloxepina. En ciertas modalidades, la dosificación puede ser aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/día del cannabinoide, opioide y/u otro compuesto activo y aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día de beloxepina y en otras modalidades, la dosificación diariaípuede ser aproximadamente 1.0 mg del canabinoide, opioide ¡ y/u otro compuesto activo y aproximadamente 0.1 mg de beloxepina. Alternativamente, cuando la beloxepina se combina con un compuesto del cannabinoide (por ejemplo, A9-tetrahidroCjanabinol o canabidiol), un compuesto opioide (por ejemplo, morfina) y/u otro agente y la combinación se administra oralmente, la ^osificación generalmente puede ir de aproximadamente 15 a aproximadamente 200 mg del cannabinoide, el opioide y/u otro agente y I aproximadamente 0.1 a aproximadamente 4 mg de beloxepina, (-)-beloxepina o ( + )-beloxepina. Se espera que los rangos de la i | dosificación similares serán eficaces para las terapias de combinación con análogo de beloxepina, (-)-beloxepina, y/o ( + )-beloxepina. 8.8 Equipos Beloxepina, (-)-beloxepina, ( + )-beloxep¡na y/o sus análogos, y/o sales de los mismos, pueden congregarse en la! forma de equipos. En algunas modalidades, el equipo proporciona los compuestos y reactivos para preparar una composición para la administración. La composición puede ser una forma seca o liofilizada de, o en una solución, particularmente una solución estéril. Cuando la composición está en una forma seca,1 el re!activo puede comprender un diluyente farmacéuticamente aceptable jpara preparar una formulación líquida. El equipo puede contener un dispositivo para la administración o para distribuir las composiciones, incluyendo, pero no limitadas a, jeringa, pipeta, parche transdérmico o inhalante. ¡ Los equipos pueden incluir a otros agentes terapéuticos para el uso junto con las composiciones descritas en la presente. n algunas ! i modalidades, los agentes terapéuticos pueden proporcionarse en forma separada o mezclada con las composiciones descritas en la presente. . Los equipos pueden incluir las instrucciones apropiadas para la i ¡ preparación y administración de la composición, efectos secundarios j de las composiciones, y cualquier otra información pertinente. Las j instrucciones pueden estar en cualquier formato adecuado; i | incluyendo, pero no limitado a, materia impresa, vídeo, disco legible por computadora o disco óptico. 9. EJEMPLOS i | Los siguientes ejemplos de elaboración que pretenden ser ilustrativos y no limitantes resaltan varias características de beloxepina y ciertos usos descritos aquí.
Ejemplo 1 : Síntesis de (i)-Beloxepina y Aislamiento de (-)-Beloxepina y ( + )-Beloxepina ! Con referencia al Esquema 1, reproducido en lo siguiente, se sintetizó beloxepina, y los enantiomeros de (-) y ( + ) de la misma se aislaron, como sigue. i (500 mi) bajo nitrógeno y con agitación mecánica se agregó carbonato de cesio (189 g, 581 mmoles, 2.50 eq), o-cresól (28I8 mi, 279 mmoles, 1.20 eq), cloruro de cobre(l) (12 g, 120 mmoles, 0i5 eq) y tris(3,6-dioxaheptil)amina (TDA) (37 mi, 120 mmoles, 0.5 eq). La reacción se desgasificó al burbujear nitrógeno a través de: la mezcla en agitación durante 10 minutos. La mezcla se calentó entonces a 80°C durante 2 días bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a i I temperatura ambiente y se diluyó con 1:1 de dietil éter/hexános. i Mientras se agitaba, la mezcla se acidificó cuidadosamente con HCI j de 6M, luego se diluyó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con 1:1 dietil éter/hexanos y todos los orgánicos se combinaron y lavaron con carbonato de sodio de 0.5M. iLas capas acuosas básicas se combinaron, acidificaron con HCI de 6M y el producto se extrajo con dietil éter. Los orgánicos se concentraron y purificaron por un tapón de gel de sílice utilizando 2-5% de gradiente de isopropanol/hexano para dar 31.48 g de aceite amarillo/verde (51% de rendimiento, basándose en 1H NMR pureza de 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.29 (dd, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); M$: (MJH)' = 241.1. | Preparación de 6-metildibenzof b,fToxepin-10 (11H)ona (C): Una mezcla de B (60.7 g, 213 mmoles, 1.00 eq, 85% de pureza), ! I ácido polifosfórico (93 g, 852 mmoles, 4.00 eq) y sulfolano (200 mi) i | se sumergió en un baño de aceite a 120°C y se calentó durante 90 minutos. Se agregó agua helada y el producto se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio 0.5 M, se concentró y purificó por un tapón de gel de sílice utilizando un gradiente de 1-4% de acetato de etilo/hexanos para dar! 41.4 g de aceite anaranjado (80%**). **Rendimiento basándose en 85% de pureza del material de partida B y 92% de pureza del producto C.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.91 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.57 (s, 3H) ¡ Preparación del ter-butil-éster del ácido (4-metil-11 -oxo-10,11-d¡hidro-benzorb.f1oxepin-10-ihacético (D): A una ¡mezcla de 60% de hidróxido de sodio en aceite de mineral (8.16 g, 204 mmoles, 1.2 eq) en tetrahidrof urano (400 mi) se enfrío en un bañ;o de salmuera/agua se agregó por goteo una solución de acetojna C j(41.4 g, 170 mmoles, 1.0 eq, 92% de pureza) en tetrahidrofuran (200 mi). La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. El bromuro se agregó por goteo durante un periodo de 10 minutos y la reacción se agitó y enfrió durante 40 minutos. La reacción se, extinguió bruscamente con agua y se concentró. El producto sin purificar se dividió entre agua y dietiléter, las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con salmuera. Los orgánicos se concentraron y el sólido resultante se trituró en hexanos, se filtró y se secó para dar 44.1 g de un sólido blanquizco. El filtrado se concentró y fueron I i cristales después de 3 días. Los cristales se filtraron y se secaron I para dar 1.5 g de un sólido cristalino naranja pálido. Rendimiento i i total = 78%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.86 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.42 (s. 9H); MS: M+ = 338.4 ' Preparación de ácido (4-metilo-11 -oxo-10.11 -dihidro-dibenzorb,floxepin-10-il) -acético (E): El éster D (440 g, 128 mmoles, 1.0 eq) se disolvió en diclorometano (500 mi) yise agregó ácido trifluoroacético (34.5 mi, 448 mmoles, 3.5 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48h. La reacción se diluyó con I ¡ agua y las capas se separaron. Los orgánicos se concentraron, se trituraron en 1:1 dietil éter/hexanos (250 mi), se filtró y se' secó para dar 34.6 g de un sólido amarillo pálido (94%).1H NMR ¡(400 jMHz, DMSO) 12.40 (brs, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H); MS: (M-H)' = 281.2 Preparación de N-metil-2-(4-met¡l-11 -oxo-10.11 -dihidro-dibenzorb.Hoxepin-10-il)-acetamida (F): El ácido E (34.5 g, 120 mmoles, 1.0 eq) se suspendió en tetrahidrofurano (200 mi) bajo nitrógeno. A la mezcla se agregó N, N-diisopropiletilamina (31.3 mi, 180 mmoles, 1.5 eq), metil amina (120 mi, 240 mmoles, 2.0 eq) y TBTU (46.2 g, 144 mmoles, 1.2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entre 30 y 60 minutos, , unas formas de precipitado espeso y la reacción se vuelven verde claro. Se agregan otros 100 mi de tetrahidrofurano y se reinicia la agitación lenta. Se agregó N,N-dimetilformamida (100 mi) seguida p!or cantidad adicional de TBTU (15 g). La mezcla de reacción se concentró ¿asi a sequedad y el producto se dividió entre dietiléter y una solución acuosa al 50% de bicarbonato de sodio. La solución acuosa se lavó con dietil éter y todos los orgánicos se combinaron y concentraron. El sólido resultante se trituró en 300 ml 1:1 dietil éter/hexanos, se filtró y se secó para dar 33.3 g del sólido blanquecino (93%).1H NMR (400 Hz, CDCI3) 7.84 (dd, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.96 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H); MS: (M + H)+ = 296.0 Preparación de 2-(11 -hidroxi-4-metil-10.11 -dihiidro-dibenzorb.floxepin-10-iH-N-metil-acetamida (G): La acetona F (33.2 g, 112 mmoles, 1.0 eq) se disolvió parcialmente en metanol/tetrahidrofurano (200 ml/200 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se agregó borohidruro de sodjio (10.6 g, 281 mmoles, 2.5 eq) en porciones de 2 g durante un perjodo de 15 minutos. Se eliminó el baño con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió I bruscamente con agua y se concentró casi a sequedad. El producto sin purificar se suspendió en diclorometano, se agregó agua y las j capas se separaron. La capa acuosa se lavó nuevamente con diclorometano y los orgánicos se combinaron y concentraron. A la espuma resultante se í i le agregaron 250 ml de 1:1 dietil éter/hexanos con agitación vigorosa. Un precipitado blanco se formó inmediatamente y se filtró y se secó para dar 32 g de un polvo blanco (97%); MS: (M + H) + = 298.0 Preparación de 6-metil-11-(2-metilamino-etil)-10.1H-dihídro-dibenzorb.floxepin-10-ol (H): La amida G (31.9 g, 107 mimóles* 1.0 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi) bajo nitrógeno j y el complejo de sulfuro de borano-dimetilo (2.0 M en tetrahidrofurano, 161 mi, 322 mmoles, 3.0 eq) se agregó por goteo durante 15 minutos. í La reacción entonces se calentó 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo/agua y metanol (50 mi) se agregó en porciones de 10 mi durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de HCI 4M en dioxano (130 mi, ~ 5 eq) se agregó por goteo durante 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró casi a sequedad y se agregaron agua y 10% de acuosa se lavó con 10% acetato de etilo/dietil éter. La capa ac;u~osa í | se basificó con una solución de bicarbonato de sodio saturada y el producto se extrajo con 10% metanol/diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron para dar 25.8 g de un aceite amarillo (82%). MS: (M + H) + = 284.0 Preparación de ter-butiléster del ácido G2-? 1 -hidroxi-4- I ¡ metil-10.11 -dihidro-dibenzorb.floxepin-10-i ?-etH -metí l-carbárn ico ! ' i' (I): A una solución de la amina H (25.0 g, 86 mmoles, 1.0 eq, 96.9% j puro) y trietilamina (14.3 mi, 102 mmoles, 1.2 eq) en diclorometano (300 mi) se agregó di-ter-butildicarbonato (19.6 g, 90 mmoles' 1.05 eq) poco a poco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se diluyó con HCI de 0Í5 M y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con HCI de' 0.5 M, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron y se secaron para dar 35 g de un aceite amarillo (100% rendimiento basado en 93% de pureza). MS: (M + H)+ = 384.0 Preparación de butiléster del ácido metil-r2-(4-metil- ! ' |' dibenzorb.floxepin-10-in-carbámico (J): El alcohol I (23.5 g, 57 i mmoles, 1.0 eq, 93% de pureza) se disolvió en diclorometano (300 mi) y se agregó trietilamina (20.6 mi, 148 mmoles, 2.6 eq). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó cloruro de metansulfonilo (5.73 mi, 74 mmoles, 1.3 eq). La mezcla de reacción se agitó, enfrió durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 'HCI de 0.5 M y las capas se separaron. Los orgánicos se concentraron y se secaron para dar 28 g de un aceite del amarillo claro sin purificar. El mesilato se disolvió en tolueno (200 mi) y se agregó ,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (42.6 mi, 285 mmoles, 5.0 eq). La j mezcjla se calentó a 115°C durante 1 hora y se diluyó con agua. Las capjas se separaron y los orgánicos se concentraron y purificaron por un tapón de gel de sílice con 5-15% acetato de etilo/hexanos para dar 14.76 g I de un aceite amarillo claro. Esta cantidad total se recolectó en dos lotes (8.44 g, 81% puro por LC/MS) y (6.32 g, 77% purb por LC/MS).1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.40 (brm, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.70 (brs, 1H), 3.39 (brm, 2H), 2.91- 2.82 (brm, 5H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS: (M + H)+ = 36,6.0 i I Preparación de metil-r2-(4-metil-dibenzorb.floxepin-10-iD- I etil-amina (K): La olefina J (14.8 g, 32 mmoles, 1.0 eq, 79% puro) se disolvió en diclorometano (150 mi) y se agregó una solución de ¡ | HCI en dietil éter (2.0M, 75 mi, 160 mmoles, 5 eq). La mezcla se ? ¡ agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y las capis se separaron. La capa acuosa se lavó con 10% ! de metanol/diclorometano y todos los orgánicos se combinaron, se concentraron y se purificaron por una columna de gel de sílice instantánea que utiliza un gradiente de 2-10% de metanol/diclorometano (más 1% de NH4OH) para dar 8.0 g de un aceite amarillo en 91% de rendimiento y 96% de pureza.1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); MS: (M + H)+ = 266.0 Preparación de Beloxepina (L): A la amina K (7.0 g, 25 I [ mmoles, 1.0 eq) bajo nitrógeno se agregó etanol (23 mi), una solución acuosa de HCI (2.0 M, 226 mi, 19 eq) y una solución acuosa I de formaldehído (37%, 100 mi, 52 eq). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió en ? [ un baño de hielo y se basificó con NaOH 2M a pH ~ 8. El producto se i extrajo con 10% de metanol/diclorometano. Los orgánicos se combinaron, se concentraron y purificaron por una columna de gel de sílice instantánea utilizando un gradiente de 4-9% de I metanol/diclorometano (más 1% de NH4OH) para dar 4.9 g de un sólido blanco en 66% de rendimiento y 100% de pureza. 1H N MR (400 MHz, CDCI3) 7.62 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.28 (brs, 1H), 3.10 (brt, 1H), 3.00 (brm ,! 1 H), ¡ 2.82 (brm, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.118 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.80 (brm, 1H); MS: (M + H)+ = 296.0. Teoría CHN (jl mol H20): %C 72.82 %H7.40 %N 4.47. CHN Actual (1 mol H2O . %C| 7.29 %H 7.29 %N 4.48. i | | | Preparación de M y N: La separación quiral de la mezcla L i racémica (beloxepina racémica) se llevo a cabo utilizando las siguientes condiciones: (i) Columna: Quiralpak AD-H, 21 x 250rhm, 5 mieras; (ii) Flujo: 15 ml/min, (iii) Fase móvil: 60% de metanol (0.2% de trietilamina), 20% de etanol, 20% de hexano; y (iv) Detección: 270 n m . j M: Tiempo de Retención Máximo: Máximo 2 [(-)-be(oxepina] = 5.8 min. [a]D23.7 = -111.34 (c. 12.0 mg/ml, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.62 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.27 (brm, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.79 (brm, 1H), 2.46 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (nv, 1H), 2.07 (brs, 1H), 1.85 (brm, 1H); MS: (M + H)+ = 296.0; Teoría de CHfjl: %C 77.26 %H 7.17 %N 4.74 y CHN Real: %C 77.16 %H 7.25 %N 4.76 N: Tiempo de Retención Máximo 1 [( + )-beloxepina] j = 4.7 min. [a]D23.7 = + 110.80 (c. 11.1 mg/ml, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.62 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m,i 1H),j7.00 (m, 1H), 3.27 (brm, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.80 ¡(brrn, ¡ 1 H), 2.46 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.p5 (s, 1H), 1.80 (brm, 1H); MS: (M + H)+ = 296.0; Teoría CHN: %C 77.26, %H 7.17 % N 4.74 y CHN real: %C 76.96 %H 7.24 %N 4.74 Preparación de mezcla racémica reconstituida de beloxepina ? í (ver Figura 9): Se combinaron 300 mg de ( + )-Beloxepina y 300 mg de (-)-Beloxepina y se disolvieron en 10 mi de hexan'os/metanol (30:70). La solución se concentró en un rotovap a 37°C para dar una espuma blanquecina (Beloxepina lote 9).1H NMR (400 MHz, CDCI3) consistente para el producto. LC/MS: ESI + M+ = 295.6 puréza = 100% RT = 0.64; Teoría de CHN: %C 77.26 %H 7.17 %|N 4.74 de, CHN encontrado: %C 77.04, %H 7.17, 7.20 %N 4.77, 4.79, j Ejemplo 2: Beloxepina Es un Inhibidor de Recaptación de NE Las afinidades de aglutinación de (±)-, (-)- y ( + )j-beloxepina para el NE, dopamina y transportadores de serotonina, así como los i receptores 5HT2A, 5HT2B y 5HT2c se determinaron en ensayos de aglutinación competitivos con ligandos radioetiquetados. La i capacidad de estos compuestos para inhibir la recaptación de NE y i j 5HT, así como la capacidad de agonizar y antagonizar los receptores i ¡ 5HT2A, 5HT2B y 5HT2c también se estudió. La beloxepina tuvo sólo afinidad marginal a la serotonina y transportadores dé dopamina (SERT: 27% de inhibición a 10 µ?, en un ensayo de competición; DAT: 16% de inhibición a 10 µ?, en un ensayo de competición). Las afinidades de aglutinación de beloxepina para el NE, serotonina y transportadores de dopamina se determjinarori en ensayos de aglutinación competitivos con ligandos radioetiquetados. La capacidad de beloxepina para inhibir la recaptación de NE también se determinó. Se observó que la beloxepina | tuvo sólo afinidad marginal para el transportador de serotonina| (27% de inhibición de aglutinación a 10 µ? en un ensayo de com¡peticipn) y transportador de dopamina (16% de inhibición de aglutinación a 10 µ? en un ensayo de competición). Otros resultados observados se proporcionan en lo siguiente. Protocolos. Para el transportador de NE el ensayó de aglutinación, se incubó [3H]nisoxetina (1.0 nM) con diversas concentraciones de beloxepina durante 2 horas a 4°C con membranas preparadas de células de ovario de hámster chino (CHO) células que expresan de manera heteróloga el transportador de NE humano clonado (hNET). La radioactividad destinada se determinó por espectroscopia de centelleo. El aglutinamiento no-específico se definió como la cantidad de aglutinamiento que ocurrió én la presencia de 1.0 µ? de desipramina. El K¡ se determinó utilizando métodos estándar. j El IC50 de inhibición de recaptación de NE se! determinó midiendo el grado al cual varias concentraciones de incorporación de beloxepina inhibida de [3H]norepinefrina en sinaptósomas de hipotálamo de rata (las mediciones se llevaron a cabo durante 20 minutos a 37°C). Para el ensayo aglutinante del transportador 5HT, se incubó j [3H]imipramina (2.0 nM) en la presencia de varias concentraciones de f beloxepina durante 1 hora a 22°C con membranas preparadas de células CHO que expresan de manera heteróloga el transportador de ¡ j serotonina humana (hSERT). La radioactividad destinada se I determinó por espectroscopia de centelleo. El aglutinamiento no-específico se definió como la cantidad de aglutinamiento que ocurrió en la presencia de 10 µ? de imipramina. El K¡ se determinó utilizando métodos estándar. El IC50 de la inhibición de recaptación de 5HT se determinó radioactividad destinada se determinó por espectroscopia de centelleo. La aglutinación no-específica se definió] como la aglutinación que ocurrió en presencia de 10 µ? BTCP. El K¡ se determinó utilizando métodos estándar.
El IC50 de inhibición de recaptación de DA se determinó midiendo el grado al cual varias concentraciones de incorporación de beloxepina inhibida de [ H]-DA en sinaptosomas de estriatum de rata (las mediciones se llevaron a cabo durante 15 min a 37°C). Resultados. El K¡s e IC50s de beloxepina para el NE, 5HT y j transportadores de DA se proporcionan en lo siguiente, mostrando que la beloxepina es un inhibidor débil, aunque selectivo', de recaptación de NE. K¡NET = 700 nM IC50NE = 130 nM K¡SERT = 27% de inhibición de aglutinación a 10 µ? en un ensayo de competición K¡DAT = 16% de inhibición de aglutinación a 10 µ? en un ensayo de competición Para el ensayo de aglutinación del receptor 5HT2A, se incubó [3H]cetanserina (0.5 nM) durante 60 min a 22°C con membranas j preparadas de células HEK-293 que expresan de manera heterologa i I el receptor 5HT2A humano clonado de acuerdo con el método de Bonhaus et al., 1995, Brit. J. Pharmacol. 115:622-628. Se agregaron diversas concentraciones del compuesto de prueba y la i I radioactividad unida se determinó por conteo de cintilación. El i aglutinante no específico se determinó en presencia de 1.0 µ? de cetanserin no etiquetado. El valor K1 para el compuesto de prueba se determinó utilizando métodos estándar. Para el ensayo del aglutinante receptor 5HT2B, [125]] (±) 1,2,5- dimetoxi-4,2-aminopropano (DOI) (0.2 NM) se incubó durante 15 min a 37°C con membranas preparadas de células de ovario de hámster chino heterologamente expresan el receptor 5HT2B humaho clonado de acuerdo con el método de Choi et al., 1994, FEBS Let;t 352!393-399. Se agregaron diversas concentraciones del compuestó de prueba y la radioactividad vinculada se determinó por conteo de escintilación. El aglutinante no específico se determinó en presencia de 1.0 µ? de DOI no etiquetado. El valor Ki para el compuesto de prueba se determinó usando métodos estándar. Para el ensayo aglutinante del receptor 5HT2c, [3H] rriesulergina (1.0 nM) se incubó durante 60 min a 37°C con membranas I preparadas de células de ovario de hámster chino heterólogamente expresan al receptor 5HT2c humano clonado de acuerdo con el l método de Stam et al., 1994, Eur. J. Pharmacol. 269:339-348. Se i agregaron diversas concentraciones del compuesto de prueba y la radioactividad limitada se determinó por conteo de ciníilación. El i aglutinante no específico se determinó en presencia de 10 µ? RS102221. El valor para el compuesto de prueba se determinó utilizando métodos estándar. Los efectos agonistas en el receptor 5HT2A se evaluaron por i incubación a 22 °C de una serie de concentraciones del compuesto i ¡ de prueba con células HEK-293 intactas heterólogamente éxpresan el receptor 5HT2A humano clonado y [Ca2+] intracelular de medición por t fluorimetria de acuerdo con el método de Jer an et al., 2001, Eur. J. Pharmacol. 414:23-30). Los efectos del antagonista se evaluaron por la capacidad de una serie de concentraciones del compuesto de prueba para bloquear el incremento en [Ca2+] intracelular ocurrido en presencia de serotonina 3.0 nM bajo las mismas condiciones. EC50 y I los valores IC50 se determinaron usando métodos estándar. Los efectos agonistas en el receptor 5HT2B se evaluaron por incubación a 22°C de una serie de concentraciones del compuesto de prueba con células CHO intactas heterólogamente expresajn el receptor 5HT2B humano clonado y miden [Ca2 + ] intracelular por fluorometría de acuerdo con el método de Porter et al., 19|91, Brit. J. Pharmacol. 128:13-20. Los efectos antagonistas se evaluaron por la capacidad de una serie de concentraciones del compuesto de prueba para bloquear el incremento en [Ca ] intracelular que ocurrió en presencia de serotonina de 0.3 nM bajo las mismas condiciones. Los valores EC5o e IC50 se determinaron usando métodos estándar. Los efectos agonistas en el receptor 5HT2c se evaluaron por incubación a 22°C de una serie de concentraciones del compuesto de prueba con células CHO intactas heterólogamente expresando al ! G receptor 5HT2c humano clonado y midiendo [Ca2+] intracelular por fluorometría de acuerdo con el método de Jerman et a/., 2001, Eur. i I' J. Pharmacol. 414:23-30. Los efectos antagonistas se evaluaron por la capacidad de una serie de concentraciones del coripuesto de prueba para bloquear el incremento en [Ca2+] intracelular que ocurrió en presencia de serotonina 3.0 nM bajo las mismas condiciones. Los valores EC50 e IC50 se determinaron usando métodos estándar. Resultados. Se resumieron los resultados de varios ensayos aglutinantes y funcionales en el Cuadro 1, se reprodujeron siguiente. ! nd = indeterminado La (±) beloxepina racémica es un inhibidor débil de recaptación NE (Ki = 700 nM) con afinidad marginal en los 5HT y transportadores de dopamina (SERT: 27% de inhibición a 10 µ?; DAT: 16j% de inhibición a 10 µ?). La (±) beloxepina racémica se probó (en ensayos de aglutinante con más de 100 receptores, canales o transportadores. De estos experimentos, se determinó ,que la (±) beloxepina racémica también se comprometen con afinidad modesta i ! a, y antagoniza, los receptores 5HT2A, 5HT2B y 5HT2C. Estos datos i | revelan que la (±) beloxepina racémica es antagonista NRI/5HT2A,2B,2C dual y que, se contribuye bastante sorprendentemente, la actividad de NRI virtual y exclusivamente por I el (-) enantiomero y la actividad del antagonista 5HT2A,2B,2C virtual y exclusivamente por el enantiomero ( + ).
Ejemplo 3: Inhibición de Citocromo P450 Isoenzima CYP2D6 por Beloxepina, (-) - Beloxepina y ( + ) - Beloxepina ! Protocolo. La actividad inhibidora de beloxepina, (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina en función de citocromo P45d se probó utilizando los métodos de Chauret (Chauret et al., 2001, Drug Metabolism and Disposition, 29(9), 1196-1200) utilizando 7-metoxi-4-(aminometil)-coumarin (MAMC) (Venhorst er al., 2000, ¡ european Journal of Pharmaceutical Sciences 12 (2): 151-158) como sustrato. i El origen de la enzima fue microsomas que contiene CYP2D6 recombinante humano obtenido de BD Bioscience. La conversión de MAMC a 7-hidroxi-4-(aminometil)coumarin se midió utilizando una Fusión de PerkinElmer con un filtro de excitación de 3^0 nm y un filtro de emisión de 460 nm. Resultados. La actividad de cada una de beloxepina, (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina en este ensayo se presenta en el Cuadro siguiente: Cuadro 3 Isoenzima CYP2D6 IC50s (nM) Compuesto ICS0 (nM) (i)-beloxepina 536 (-)-beloxepina 4370 (+)-beloxep¡na 236 Se encontró beloxepina para inhibir la actividad CYP2D6 con un IC5o = 536 nM, se encontró ( + )-beloxepina para inhibir lá actividad CYP2D6 con un IC50 = 236 nM, al mismo tiempo que se encontró (-)-beloxepina para inhibir la actividad CYP2D6 con un IC50 = 4370 nM. | Evaluación de beloxepina como un Inhibidor Directo de CYP2D6 Humano (O-desmetilación de dextrometorfano): Incubaciones icrosomales para Estimación de ICsn j Protocolo: La capacidad de beloxepina para .inhibir O-desmetilación de dextrometorfano (CYP2D6) se investigój utilizando microsomas hepáticas humanas combinadas. La beloxepina se incubó con microsomas de hígado humano a concentraciones de 0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 y 100 µ? de beloxepina. Las incubaciones de, 200 pL.se realizaron por duplicado en regulador de pH de fosfato de^otasio de 0.1 M (pH 7.4) con 0.02 mg de proteína microsomal, 3 mM de MgCI2, 1 mM, de EDTA y 7.5 µ? de la sonda del sustrato de dextrometorfano t I en una placa de polipropileno de 96 pozos mantenga a 37°C. Después de 3 minutos de pre-incubación, la reacción se inició con la adición de 2 mM de NADPH. AI finalizar el período de incubación de | j 10-minutos, las alícuotas de 100 µ?_ se extrajeron y agregaron á una nueva placa que contuvo 100 µ?_ de estándar interno en écetoriitrilo acidificado para detener la reacción. Las muestras extinguidas bruscamente se sometieron a vórtex y la proteína precipitada se extrajo por centrifugación. Las alícuotas sobrenadantes dé 100 pL se transfirieron a frascos LC y se inyectaron 5 \ L en el sistema de HPLC para análisis LC/MS/MS del dextrorfan metabolito. Estándares y muestras de control de calidad se prepararon de forma sjmilar utilizando estándares de dextrorfan auténticos. Método Analítico: Las concentraciones de dextorfañ se determinaron por cromatografía líquida de alto rendimiento con detección espectrométrica de masa tándem (LC/MS/MS) después de la precipitación de la proteína con acetoñitrilo acidificado que contiene estándar interno. Se realizaron separaciones con una bomba cuaternaria Flux Rheos 2000 (Leap Technologies, Inc., Carrboro, NC) utilizando un XTerra® MS C18, 3.5 µ?-?, columna ]·4.6 x 50 mm (Waters Corporation, Milford, MA). El dextrorfan y el estándar interno se eluyeron con 10 mM de formiato de amonio con 0.1% de ácido fórmico: 0.1% de ácido fórmico en acetoñitrilo ('80:2?| v/v) activado bajo condiciones de gradiente a 1.0 ml/min. Un MDS Sciex API4000 (Applied Biosystems, Foster City, CA,) espectrómetro de masa de cuádruplo triple equipado con una fuente dej ionización lonspray de Turbo se utilizó como el detector. El instrumento se I operó en modo del ion positivo utilizando monitoreo de reacción múltiple (MRM) con pares de ion de producto precursor específico i ¡ para dextrorfan y el estándar interno. Las transiciones de masa I i fueron m/z 280.2 > 262.2 para el estándar interno y m/z 258.2 > 157.0 para dextrorfan. El dextrorfan y el estándar interno tuvieron i tiempos de retención de aproximadamente 1.54 y 2.00 minutos, respectivamente. Resultados. En este ensayo (O-desmetilación de dextrometorfan), se encontró beloxepina para inhibir la actividad CYP2D6 con un ICso = 31.7 µ? (FIGURA 15). ¡ Ejemplo 4: Beloxepina Efectiva en el Tratamiento de Dolor Neuropático ¡ \ Preparación del Vehículo v formulaciones de beloxepina.
Para este Ejemplo y todos los que siguen, a menos que sejindique de otra forma, las formulaciones de beloxepina para inyecciójn se prepararon utilizando agua estéril acidificada para I a ¡ inyección (SWIJ) como un diluyente. Para iniciar, se agregan únas gotas i (nunca más de 400 µ? para un volumen final de aproximadamente 14 mi) de HCI de 1 M a la beloxepina limpia. Se agregaron cuentas de vidrio y la solución se sometió a vórtex vigorosamente cjurantje 2-3 minutos, seguida por sonicación en un baño de agua durante 3-5 minutos para romper las partículas más grandes. El SWIJ se agregó entonces a QS a volumen del total final, la formulación se sometió a I | vórtex durante 2-3 minutos y luego a sonicación en agua caliente durante aproximadamente 30-60 minutos. La beloxepina se formuló como una solución de 10 mg/ml. Para este Ejemplo y todos los que siguen, a menos que se indique de otra forma, el vehículo de control se preparó utilizando i los mismos volúmenes de HCI de 1 M y diluyente SWI.J como la formulación de beloxepina de prueba. Protocolo. La actividad antialodínica de la beloxepina se probó l ¡ ¡n vivo utilizando el modelo L5-Ligación de Nervio Sencillo ("SNL") de dolor neuropático no-nociceptivo como se describe en LaBuda & Little, 2005, J. Neurosci. Methods 144:175-181. Los animales de prueba se colocaron en una cámara de Plexiglás (10 centímetro x 20 centímetro x 25 centímetro) y se habituaron durante 15 minutos. La cámara se situó encima de una pantalla de malla ¡ para que monofilamentos von Frey pudieran presentarse a la superficie plantar de ambas patas traseras. La medida de sensibilidad táctil para cada pata trasera se obtuvo utilizando el método arriba/abajo (Dixon, 1980, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462) i con siete monofilamentos Frey (0.4, 1, 2, 4, 6, 8 y 15 granaos). (Cada experimento inició con una fuerza von Frey de ¡ 2 gramos suministrados a la pata trasera derecha durante aproximadamente 1 -2 segundos y luego a la pata trasera izquierda. Si no hubo respuesta del retiro, se suministra la siguiente fuerza más alta. Si hubo respuesta, la siguiente fuerza más baja se suministra.1 Este procedimiento se realizó hasta que ninguna respuesta s!e hizp a la fuerza más alta (15 gramos) o hasta que se administraron cuatro estímulos subsiguientes a la respuesta inicial. El 50% del umbral de retiro de pata para cada pata se calculó utilizando la siguiente fórmula: [Xth]log = [vFr]log + ky, dónde [vFr] es la fuerza! del último von Frey utilizada, k = 0.2249 qué es el intervalo promedio (en unidades jog) entre los monof ¡lamentos von Frey, e y es u valoj- que depende del patrón de respuestas de retiro (Dixon, 1980,¡ suprá). Si un animal no respondió al monofilamento von Frey má¡s altó (15 gramos), entonces se asignó a la pata un valor de 18.23 gramos. Las pruebas para sensibilidad táctil se realizaron dos veces y valor del retiro medio de 50% asignado como la sensibilidad táctil para las patas derecha e izquierda para cada animal. Todos los grupos de prueba contuvieron por lo menos seis animales. Resultados. Los efectos antialodínicos producidos por beloxepina (30 mg/kg de IP) en ratas L5 SNL 14 días post-cirugia se i ilustran en la FIGURA 1. En este experimento, a 14 días post-cirugía, I las ratas se trataron con el vehículo o beloxepina (30 mg/kg de IP) y i i se probaron para alodinia táctil a 30, 60, 120 y 240 min post-tratamiento. Las ratas tratadas con el vehículo se probaron a 30 min post tratamiento. Como se ilustra en la FIGURA 1, la beloxepina produjo efectos antialodinia significantes en los intervalos de tiempo de 30, 60 y 120 minutos, con un efecto máximo a los 30 min post tratamiento (829% del umbral de ratas tratadas con el vehículo). La magnitud de alodinia táctil observada al intervalo de tiempo ¡de 30 min estuvo entre las más altas que se han observado en| este modelo. Ningún efecto secundario se observó subsiguiente al tratamiento.
Resultados. Los efectos antialodínicos producidos por (-)-beloxepina (30 mg/kg de IP) y ( + )-beloxepina (30 mg/kg| de ip) en ratas L5 SNL 8 días post la cirugía se ilustran en la FIGLiRA 16. En este experimento, a 8 días post cirugía, las ratas se trataron con el vehículo o enantiómeros de beloxepina (30 mg/kg de IP) y se probaron para alodinia táctil a 30 min post tratamiento! Corrió se ilustra en la FIGURA 16, (-)-beloxepina produjo anti-alodinia ? significante (444% del umbral de las ratas L5 SNL tratadas con el vehículo). Aunque no estadísticamente significante, ( + )-!beloxepina produjo un efecto anti-alodínico que fue comparable a aquel observado con (-)-beloxepina. Ningún efecto secundario se observó subsiguiente al tratamiento con cualquier enantiómero. Resultados: Los efectos del anti-alodínicos producidos pqr (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina (30 mg/kg de IP) en ratas _5 SNL 14 post cirugía se ilustran en la FIGURA 17. En este experimento, a 14 días post cirugía, se trataron ratas con el vehículo, (-)-beloxepina o ( + )-beloxepina y se probaron para alodinia táctil a 30, 60,! 120 y 240 i minutos post tratamiento. Las ratas tratadas con el vehículo se i probaron a 30 post tratamiento. Como se ilustra en la FIGURA 17, (-)-beloxepina produjo efectos anti-alodínicos significantes en los intervalos de tiempo de 30 y 60 minutos, con una eficacia máxima que corresponde a 635% del umbral de ratas tratadas con el vehículo, mientras que ( + )-beloxepina produjo efectos anti-alodínicos significantes en los intervalos de tiempo 30 y 60 minutojs, con una eficacia máxima que corresponde a 423% del umbral de ratas tratadas con el vehículo.
Ejemplo 5: Beloxepina Ejerce Su Efecto Anti-alodínico en una Manera Dependiente de Dosis 1 Protocolo. Un experimento de respuesta de dosis se¡ realizó en ratas L5 SNL a 16 días post cirugía (3, 10 y 30 mg/kg de (beloxepina de IP). En el experimento, se probaron animales para alodinia táctil a I 30 minutos post tratamiento. El grupo control con intervención quirúrgica simulada, el cual se operó, pero no se sometió a ligjáción nerviosa, contuvo 4 animales. El grupo de tratamiento contuvo por lo I I menos seis animales. Los resultados del experimento de respuesta de dosis se i ilustran en la FIGURA 2. La dosis de 30 mg/kg produjo un efecto antialodínico consistente (852% del umbral para ratas tratadas con el vehículo, y casi igual a aquel de los animales con iijitervejfición quirúrgica simulada). Los resultados observados reprodujeron el efecto antialodínico significante observado en los experimentos del curso de tiempo del Ejemplo 4.
Ejemplo 6: Beloxepina es Superior a Inhibidores de Recaptación NE, Serotonina Mezclada/Inhibidores de Recaptácion 1 ! y Antidepresivos Tricíclicos en Tratamiento de Dolor Neuropático ? Los resultados de una comparación directa de beloxepina con reboxetina, se ilustran en la FIGURA 3 y demuestran que la beloxepina es aproximadamente 4 veces más efectiva^ De forma I i similar, la FIGURA 5 describe los resultados de una comparación directa de los efectos antialodínicos producidos por beloxepina, duloxetina, amitriptilina y reboxetina en la rata Modelo dje Ligación Espinal Nerviosa L5 (30 mg/kg de IP; * p < 0.05 comparada con las ratas L5 SNL tratadas con vehículo; las ratas se probaron a 30 i | minutos o, para amitriptilina, 60 minutos post-administración del i fármaco). Los datos indican que la beloxepina fue la más efectiva de los compuestos probados.
Ejemplo 7: Terapia de Beloxepina y (-)-Beloxepina Es Efectiva En Un Modelo Animal de Dolor Neuropático Cuando se Administra Oralmente Protocolo. Un experimento de curso de tiempo se realizó con I j beloxepina (60 mg/kg de PO) en ratas L5 SNL a 8-días ppst cirugía. Las ratas se probaron a 30, 60, 120 y 240 minutos post-beloxepina.
Todos los grupos de prueba contuvieron por lo menos seis animales. Resultados. Los resultados se proporcionan en la FIGURA 4.
La beloxepina oral produjo efectos antialodínicos significante y consistentes en los intervalos de tiempo 30 y 60 min. | Protocolo. Un experimento de curso de tiempo se j-ealizó con (-)-beloxepina (60 mg/kg de PO) en ratas L5 SNL a 7 días post-cirugía. Las ratas se probaron a 30, 60, 120 y 240 minutos post- ? fármaco. Resultados. El (-) enantiómero-beloxepina produjo efectos antialodínicos significante en los intervalos de tiempo! '60 y 120 minutos, como se ilustra en la FIGURA 18. Protocolo. Un experimento de curso de tiempo también se realizó con ( + )-beloxepina (60 mg/kg de PO) en ratas L5 SNL a 14 días post-cirugía. Las ratas se probaron a 30, 60, 120, y 2j40 minutos post-fármaco. Resultados. El enantiómero ( + )-beloxepina no produjo efectos antialodínicos significantes en ningún intervalo de tiempo (FIGURA 19).
Ejemplo 8: Beloxepina y (-)-Beloxepina son Eficaces En el Tratamiento de Dolor Nociceptivo Agudo Protocolo. La capacidad de beloxepina, (-)-beloxepina y ( + )-beloxepina, para tratar dolor nociceptivo agudo se probó en el modelo de placa caliente de rata que utiliza ratas Sprague-Dawley Machos (150 - 250 g). Para el experimento, las ratas se aclimataron a un placa caliente a 50°C colocándolas con cuidado en la placa caliente con las cuatro patas en la superficie. Un cronómetro se inició y se midió la latencia (en segundos) hasta que la rata lamiera cualquiera de sus patas. Se fijo un límite de 60 segundos para obtener una respuesta para evitar daño al tejido a las patas. ? | Después de que las ratas dieron la respuesta de lamer la pata, se quitaron del aparato y se regresaron a su jaula durante por lo menos 30 minutos. Las latencias de lamer la pata esenciales se determinaron previas a los tratamientos de fármaco en una jforma idéntica a la prueba de aclimatación. Los tratamientos de fármaco subsiguientes, las ratas se colocaron en la placa caliente en el momento apropiado y el tratamiento de latencias de lamen la pata se determinó. Todos los grupos de prueba contuvieron por lo menos seis animales. La latencia de lamer de pata se utilizó para determinar el % de MPE para cada rata basada en la siguiente fórmula: Latencia de tratamiento (sea) - LatenciaBásica (sea) % de MPE = x 100 60 seg - Latencia Básica (seg) De este modo, cualquier rata que alcanza el límite ha obtenido 100% de MPE. ' Resultados. Se administraron los resultados del experimento en el que la beloxepina se ilustran en las FIGURAS 6Á y 6B. La FIGURA 6A muestra la latencia (en segundos) entre la colocación en la placa caliente y la respuesta de lamer la pata. 30 y 60 mg/kg de beloxepina (IP) mostraron efectos anti-nociceptivo consistentes estadísticamente significantes, con ambas dosis produciendo actividad anti-nociceptiva casi tan efectiva como 3 mg/kg de morfina. La FIGURA 6B muestra el porcentaje de efecto máximo logjrado j% de MPE) en el mismo experimento. El tratamiento con morfina (3 mg/kg de S.C) resultó en un nivel de antinocicepción de 61 ± 7% de MPE en estos experimentos. Las pruebas de los enantiómeros (-)- y ( + )-beloxepina en la rata del ensayo de placa caliente a 50°C demostraron los efectos enantioselectivos, como se ilustra en la FIGURA 22 ((-)-beloxepina) y FIGURA 23 (( + )-beloxepina). (-)-Beloxepina refleja la^ actividad antinociceptiva consistente de 30, 60 y 120 minutos después del tratamiento, con antinocicepción máxima de 79 ± 10% dej MPE a 30 min. de post-tratamiento (FIGURA 22). En este experimento, el tratamiento de morfina (3 mg/kg de SC) produjo 65 . En contraste, ningún antinocicepción se observó en ratas tratadas con ( + )-beloxepina (FIGURA 23), con % de MPE que no fuera i significativamente diferente de ratas tratadas con vehículo con valores de % de MPE que varían de 10 - 17%. En las ratas tratadas con morfina el nivel de antinocicepción fue 85 ± 7% de MPE. I Ejemplo 9: Beloxepina Es Efectiva En el Tratamiento de Dolor Inflamatorio Protocolo. La capacidad de beloxepina para trátar [dolor inflamatorio se probó utilizando Adyuvante Completo ide Freund (FCA) - hiperalgesia mecánica inducida en ratas. Para el ensayo, los métodos de DeHaven-Hudkins et al, 1999, J., Pharmacol. ! Exp. Ther. 289:494-502 se utilizaron para determinar hiperalgesia mecánica en i I ¡ ratas 24 horas después de la administración intraplantar de 150 µ?_ de Adyuvante Completos de Freund (FCA). Para determinar los umbrales de presión de pata, las ratas se contuvieron ligeramente en ? j un manto de gasa y se aplicó presión a la superficie dbrsal de la pata inflamada y no inflamada con un pistón cónico utilizando un aparato de analgesia de presión (Stoelting Instruments, Wood Dale, i IL,). El umbral de presión de pata se definió como la cantidad de o I fuerza (en gramos) requerido para obtener una respuesta de escape utilizando un valor límite de 250 gramos. Los umbrales de 'presión de pata se determinaron antes y en los momentos especificados después del tratamiento de fármaco. Todos los grupos ;de prueba contuvieron por lo menos seis animales. Resultados. Los resultados se ilustran en la FIGURA 7. Se invirtieron 30 mg/kg de beloxepina hiperalgesia inducida por el RCA.
Ejemplo 10: Beloxepina Es Efectiva En el Tratamiento de i | Dolor Visceral Protocolo. La capacidad de beloxepina para tratar el 'dolor visceral se demostró en un modelo de roedor de contorsión por dolor inducida por ácido acético. Para el ensayo, se trataron ratones ICR machos (20 - 25 g) con vehículo o compuesto de prueba oralmente 25 min antes de la administración intraperitoneal de 0.6% de ácido í acético. Cinco minutos después del tratamiento con ácido acético, el número de contorsiones por dolor se contó durante 10 minj Una contorsión por dolor se define como la extensión de; tanto las extremidades delanteras como traseras con un estiramiento cóncavo del abdomen. El número medio de contorsiones por dolor se determinó para cada grupo de tratamiento y el de inhibición de la respuesta del vehículo se calculó utilizando la siguiente fórmula: j Número de contorsiones por dolor después del tratamiento Número de contorsiones por dolor en ratones tratados con eí vehículo X100 Todos los grupos de prueba contuvieron por lo nienos seis animales. ! Resultados. Los resultados se ilustran en la FIGURA 8. El í retorcimiento inducido por ácido acético inhibido por belpxepina en una forma dependiente de dosis, con un ED50 de 13.3 mg/kg (oral).
I Ejemplo 11: Una Mezcla De ( + )-Beloxepina Y (-)-Beloxepina í ? Es Efectiva En Un Modelo Animal De Dolor Inflamatorio (Hiperalgesia Mecánica Inducida Por FCA) Protocolo. Una muestra de (±)-beloxepina se preparó moliendo los enantiomeros de (+)-beloxepina y (-)-beloxepina aisladas juntos, i \ llevándolos en solvente y entonces quitando el solvente !("Lote 9"). En este experimento, 30 mg/kg de (±)-beloxepina ("Lote 7") o 30 mg/kg de la mezcla racémica reconstituida (Lote 9) se administraron en ratas tratadas con FCA durante 24 horas. Treinta minutos después del tratamiento con el vehículo, (±)-beloxepina o mezcla racémica reconstituida, los umbrales de presión de pata se determinaron. Treinta minutos es el tiempo de anti-hiperalgesia mecánica pico de (±)-beloxepina. ' Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 9, la efjcaciaj anti-hiperalgésica mecánica similar (96 ± 16% vs. 77 ± 11%) se observó i . en ratas tratadas con (±)-beloxepina o la mezcla racémica reconstituida. De este modo, una entidad química que produce anti-hiperalgesia mecánica significante puede proporcionarse como la mezcla de sus dos enantiomeros componentes.
Ejemplo 12: Beloxepina Es Efectiva En Un Modelo Animal De Dolor Neuropático (Modelo de Rata L5 SNL) Protocolo. Un experimento de curso de tiempo se realizó con beloxepina (60 Mg/kg de PO en ratas L5 SNL en post-cirugía de 7 i días. Se probaron ratas a 30, 60, 120 y 240 minutos post-fármacp. Resultados. Efectos anti-alodínicos significantes producidos por beloxepina en cuatro intervalos de tiempo en absoluto, conjio se ilustra en la FIGURA 10. I Protocolo. En un experimento adicional con este modelo animal de dolor, una comparación de los cursos de tiemlpo para la anti-alodinía mecánica en el modelo de rata L5 SNL para eloxepina, duloxetina (un fármaco aprobado para el tratamiento de neuropatía diabética) y esrebóxetina (un compuesto en ensayos clínicos de Fase III para el tratamiento de fibromialgia y neuropatía diabético)]. Los datos obtenidos se representan en la FIGURA 11. j Resultados. Como se demostró en la FIGURA 11, la .beloxepina ! ? racémica (30 mg/kg IP) se comparó en eficacia a la duloxetina (30 mg/kg IP) y el efecto antialodínicos pico de beloxepina racémica fue mayor que aquellos medidos en ratas tratadas con esreb< xetinja (30 mg/kg IP).
Ejemplo 13: Beloxepina, (-)-Beloxepina Y ( + )-Beloxepina Son Efectivas En Un Modelo Animal De Dolor Post-Operati o (Modelo De Dolor Por Incisión En Pata Posterior De Rata) Protocolo. Un experimento de curso de tiempo se realizó con beloxepina en el modelo de incisión de pata posterior. A 24 horas de I la post cirugía, las ratas recibieron el vehículo o beloxepina (30 mg/kg IP). Se probaron ratas para alodinia táctil a 30, 60, 120 y 240 minutos después de la administración de beloxepina. Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 12, la jbeloxepina racémica produjo un efecto antialodínicos significante en cuatro i intervalos de tiempo (umbral de retiro de pata posterior máximo ~ 29 gramos o 544% del valor del umbral para ratas tratadas ppr vehículo en el intervalo de tiempo de 30 minutos) en absoluto.. El efecto antialodínicos producido por beloxepina racémica en este ensayo se | | consideró muy consistente. Protocolo. Un segundo experimento de curso de tiempo se realizó con beloxepina racémica en el modelo de incisión de pata posterior después de la administración oral (PO). A 24 post-cirugía de las horas, caza ratas vehículo recibido o beloxepina racémica (60 i | ' mg/kg de PO). Se probaron ratas para el alodinia táctil a 30, 60, 120 i I y 240 minutos después de la administración de beloxepina. Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 13, la !beloxepina racémica produjo un efecto antialodínicos significante cuatro intervalos de tiempo (umbral de retiro de pata posterior nráximo ~ 24 gramos a los 30 y 60 intervalos de tiempo de minuto) en absoluto. El efecto del anti-alodínicos producido por beloxepina en éste ehsaye es considerado muy consistente y es comparable al efe;cto qjüe se observó después de la administración de IP. j Protocolo. Un tercer experimento de curso de tiempo se realizó con beloxepina racémica en el modelo de incisión de pata posterior después de la administración intravenosa (IV). A 24 post-cirugía de las horas, caza ratas vehículo recibido o beloxepina (3 mgj/kg IV). La IV dosis de 3 mg/kg es una dosis que es 10 - pliegue más bajó que una dosis que produjo un efecto lateral respiratorio o cardiovascular significante. Se probaron ratas para el alodinia táctil a 30, 60, 120 y 240 minutos después de la administración de beloxepina. Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 14, la ¡beloxppina racémica produjo un efecto antialodínico significante a los intervalos de tiempo de 30 y 120 minutos (umbral de retiro de pata posterior máximo - 21 gramos al intervalo de tiempo de 30 minutos). El efecto anti-alodínico producido por la beloxepina en este (ensayo al intervalo de tiempo de 30 minutos se considera muy consistente y comparable al efecto antialodínico observado con una d^osis de 60 mg/kg PO de beloxepina racémica al intervalo de tiempo de 30 minutos. i Protocolo. Un experimento de curso de tiempo también se realizó con (-)-beloxepina en el modelo de incisión de pata posterior. A 24 horas de la post-cirugía, el vehículo recibido por las¡ratas o (-)-beloxepina (30 mg/kg IP). Se probaron ratas para alodinia táctil a 30, 60; 120 y 240 minutos después de la administración de (-)-beloxepina. j Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 20, (-)i-beloxepina produjo un efecto antialodínicos significante en el intervalo de tiempo de 30 y 120 minutos (umbral de retiro de pat.a posterior máximo ~ 19 gramos o 426% del valor del umbral para las ratas tratadas por el vehículo al intervalo de tiempo de 30 minutos). El efecto antialodínico producido por (-)-beloxepina a 30 minutos, pero no 120 minutos, el intervalo de tiempo se considera consistente. Protocolo. Otro experimento de curso de tiempo se realizó con ( + )-beloxepina en el modelo de incisión de pata posterior. A 24 horas de la post-cirugía, las ratas recibieron el vehículo ( + )-jbeloxepina (30 mg/kg IP). Se probaron ratas para alodinia táctil a 30; 60, 120 y 240 minutos después de la administración de ( + ) beloxepina. Resultados. Como se ilustra en la FIGURA 21, ( + )-jbeloxepina produjo un efecto antialodínicos significante a los intervalos de tiempo de 30 y 60 minutos (umbral de retiro de pata posterior máximo | ~ 28 gramos a 30 minutos). El efecto antialodínico producido por ( + )- i beloxepina en este ensayo se consideró muy consistente y comparable con el efecto observado con beloxepina racémica al intervalo de tiempo de 30 minutos. í Mientras varias modalidades específicas se han ilustrado y descrito, se apreciará que pueden hacerse varios cambios sin I í apartarse del espíritu y alcance de la o las invenciones. Todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y otros documentos citados en esta solicitud se incorporan por la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos en I la misma magnitud como si cada publicación individual, patente, solicitud de patente u otro documento se indicaron individualmente para incorporarse para referencia para todos los propósitojs.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar el dolor en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que sufre de dolor una cantidad de beloxepina, o una sal de la misma, efectiva para tratar el dolor. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la beloxepina se administra parenteralmente. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la beloxepina se administra oralmente. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor agudo o crónico de origen nociceptivo. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el dolor es dolor inflamatorio. ' 6. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el dolor es dolor de cáncer. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor crónico de origen no-nociceptivo. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el dolor es dolor neuropático. 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor es dolor visceral. 10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el mamífero es un ser humano. 11. Un método para tratar dolor en un marri|ífero, que comprende administrar a un mamífero que sufre de dolor una cantidad de beloxepina y/o un análogo de beloxepina, o una sal [de la misma, efectiva para tratar el dolor. ! 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, e|n donóle el dolor es dolor agudo o crónico de origen nociceptivo. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, ejn donde el dolor es dolor inflamatorio. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en don e el dolor es dolor de cáncer. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 11, e¡n donlde el dolor es dolor crónico de origen no nociceptivo. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, e'n donde el dolor es dolor neuropático. 17. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el i dolor es dolor visceral. 18. El método de acuerdo con cualquiera! de las reivindicaciones 11-17, en donde la beloxepina, el análogo de beloxepina y/o una sal de la misma, se administra al mamífero en forma de una composición. 19. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la beloxepina y/o el análogo de beloxepina se incluye en la composición como una sal. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el mamífero es un ser humano. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la sustancial y enantioméricamente pura efectiva para tratar el dolor. 34. Un método para tratar dolor un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad de (-)-beloxépina enantioméricamente pura efectiva para tratar el dolor. ' 35. Un método para tratar dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para tratar el dolor, ejn donde la beloxepina se enriquece en el (-) enantiómero. 36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la beloxepina es (-)-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 35, ejn donjde la beloxepina es (-)-beloxepina enantioméricamente pura. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la composición se formula para la administración oral a seresj humanos. 39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-38, en donde el dolor se selecciona de dolor nociceptivo, dolor no nociceptivo, dolor agudo, dolor crójnico, ¡dolor inflamatorio, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, ¡ i dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con osteoartritis, dolor neuropático, neuralgia post-herpética (PHN), focal, clorolosa cerebrovascular, asociado con esclerosis múltiple, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía heredada y neuropatía adquirida. ? 120 j 40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, e¡n donde el mamífero es un ser humano. 41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el dolor es dolor neuropático. j 42. Un método para inhibir la recaptación de NE, que comprende poner en contacto un transportador NE con una cantidad de beloxepina efectiva para inhibir la recaptación de NE, en donde la beloxepina se enriquece en el (-) enantiómero. ^ 43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donjde la beloxepina es (-)-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. 44. El método de acuerdo con la reivindicación 42, e in don ¡de la beloxepina es (-)-beloxepina enantioméricamente pura. ¡ 45. El método de acuerdo con cualquiera de las i reivindicaciones 42-44, el cual se practica in vitro. 46. El método de acuerdo con cualquiera! de las reivindicaciones 42-44, el cual se practica in vivo. 47. Un método para inhibir recaptación de NE én un' ser humano, que comprende administrar a un ser humano una cantidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para inhibir j recaptación de NE, en donde la beloxepina se enriquece en él (-) enantiómero. 48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la beloxepina es (-)-beloxepina sustancial y enantioméricamente piira. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde la beloxepina es (-)-beloxepina enantioméricamente pura. método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 47-49, en donde la composición se administra oralmente. ¡ 51. Un método para tratar un trastorno en un paciente que es sensible al tratamiento con un compuesto de NRI, que comprende administrar al paciente una cantidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para tratar la enfermedad o trastorno, en donde la beloxepina se enriquece en el enantiómero (-). 52. El método de acuerdo con la reivindicación 51, e¡n donde la beloxepina es (-)-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde la beloxepina es (-)-beloxepina enantioméricamente pura. 54. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-53, en donde el trastorno sensible al tratamiento disforia y fibromialgia. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, tricotilomania, insomnio relacionado con retiro de opioides, y trastorno de hiperactividad de déficit de atención. 56. Beloxepina enriquecida en el ( + ) enantiómero. I 122 57. ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. 58. ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. 59. Una composición que comprende beloxepina y un excipiente, portador y/o diluyente, en donde la beloxepina se enriquece en el ( + ) enantiómero. 60. La composición de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura. J 61. La composición de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. 62. La composición de acuerdo con cualquiejr de las reivindicaciones 59-61, la cual se formula para uso farmacéutico. 63. La composición de acuerdo con la reivindicación 62, la cual se formula para la administración oral a seres humanos. 64. La composición de acuerdo con la reivindicación 62, la cual se formula para la administración parenteral a seres humanos. 65. Un método para tratar dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de beloxepina efectiva para tratar el dolor, en donde la beloxepina se eniriquece en el ( + ) enantiómero. 66. Un método para tratar el dolor en un mamiífero.j que comprende administrar al mamífero una cantidad de ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura efectiva para tratar él dolor. 67. Un método para tratar el dolor en un mamjífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de ( + )-beloxépina enantioméricaménte pura efectiva para tratar el dolor. 68. Un método para tratar el dolor en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para tratar el dolor, e'n donde la beloxepina se enriquece en el ( + ) enantiómero. i 69. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricaménte pura. 70. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina enantioméricaménte pura. 71. El método de acuerdo con la reivindicación 68, en donde la I j composición se formula para la administración oral a seres humanos. 72. El método de acuerdo con cualquier de una las reivindicaciones 65-70, en donde el dolor se selecciona del dolor nociceptivo, dolor no nociceptivo, dolor agudo, dolor crójnico, dolor inflamatorio, dolor asociado con síndrome del intestino irritable, i dolor asociado con artritis reumatoide, dolor asociado con cáncer, dolor asociado con osteoartritis, dolor neuropático, neuralgia post-herpética (PHN), neuralgia trigémina!, lesión del nervio periférico focal, clorolosa de la anestesia, dolor central, dolor del post-ataque i cerebrovascular, dolor debido a la lesión del médula espinal, dolor asociado con esclerosis múltiple, neuropatía periférica, j neuropatía diabética, neuropatía heredada y neuropatía adquirida. 73. El método de acuerdo con la reivindicación 72, en donde el mamífero es un ser humano. 74. El método de acuerdo con la reivindicación 73, en dopde el dolor es el dolor neuropático. 75. Un método para antagonizar un receptor 5HT2, que comprende contactar un receptor 5HT2 con una cantidad de beloxepina efectiva para antagonizar al receptor 5HT2, e donde la beloxepina se enriquece en el ( + ) enantiómero. 76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura 77. El método de acuerdo con la reivindicación 75, e¡n donde la beloxepina es ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. 78. El método de acuerdo con cualquier de una dé las reivindicaciones 75-77, el cual se practica in vitro. 79. El método de acuerdo con cualquier de una de las reivindicaciones 75-77, el cual se practica in vivo. 80. Un método para antagonizar un receptor 5HT2 en un ser humano, que comprende administrar a un ser humano unja canitidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para antagonizar un receptor 5HT2, en donde la beloxepina se¡ enriquece en el ( + ) enantiómero. 81. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricamente pura 82. El método de acuerdo con la reivindicación 80, en donde la beloxepina es ( + )-beloxepina enantioméricamente pura. 83. El método de acuerdo con cualquier de una dé las reivindicaciones 80-82, en donde la composición se administra oralmente. 84. Un método para tratar un trastorno en un paciente que es sensible al tratamiento con un compuesto antagonista 5HT2.I que comprende administrar al paciente una cantidad de una composición que comprende beloxepina efectiva para tratar la enfermedjad o trastorno, en donde la beloxepina se enriquece en el ( + ) enantiómero. 85. El método de acuerdo con la reivindicación 84, ejn don¡de la beloxepina es ( + )-beloxepina sustancial y enantioméricame|nte pura 86. El método de acuerdo con la reivindicación 84, en donde la i beloxepina es (+)-beloxepina enantioméricamente pura. ¡ i 87. El método de acuerdo con cualquier de una de las reivindicaciones 84-86, en donde el trastorno sensible al tratamiento j con un compuesto antagonista 5HT2 se selecciona del grupoj que consiste de depresión, trastorno de pánico, neuropatía diabética, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de tensión post-traumática, apnea del sueño, pruritis, í migraña, isquemia asociada con trombosis, esquizofrenia, manía, agitación psicópata, impotencia, disfunción eréctil, trastorno hipersexual femenino, priapismo, síndrome del intestino irritable, asma, incontinencia, disfunción de la vejiga, dismenorrea, parto prematuro, remodelación uterina al post-parto, endometriosis uterina, fibrosis uterina, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos. 88. El método de acuerdo con la reivindicación 87, ejn donde el j . trastorno es sensible al tratamiento con un compuesto antagonista 5HT2A, 5HT2B y/o 5HT2C. 89. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el trastorno es sensible al tratamiento con un compuesto antagonista 5HT2A selectivo. 90. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el trastorno es sensible al tratamiento con un compuesto del antagonista 5HT2B selectivo. 91. El método de acuerdo con la reivindicación 87, en donde el trastorno es sensible al tratamiento con un compuesto del antagonista 5HT2C selectivo. 92. El método de acuerdo con la reivindicación 87, e;n donde el trastorno es sensible al tratamiento con un compuesto del antagonista 5HT2A, 2c dual.
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