BR112020019119A2 - Compostos orgânicos - Google Patents

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BR112020019119A2
BR112020019119A2 BR112020019119-1A BR112020019119A BR112020019119A2 BR 112020019119 A2 BR112020019119 A2 BR 112020019119A2 BR 112020019119 A BR112020019119 A BR 112020019119A BR 112020019119 A2 BR112020019119 A2 BR 112020019119A2
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BR112020019119-1A
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Peng Li
Qiang Zhang
Robert Davis
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Intra-Cellular Therapies, Inc.
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16Peri-condensed systems

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Abstract

a presente invenção refere-se a gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído deuterado particular, na forma livre, sólida, de sal farmaceuticamente aceitável e / ou em forma substancialmente pura como aqui descrito, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-ht2a, o transportador de serotonina (sert), vias que envolvem o sistema de sinalização do receptor de dopamina d1 e d2, e / ou o receptor mi-opioide.

Description

“COMPOSTOS ORGÂNICOS” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 62/647.488, depositado em 23 de março de 2018, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO DE INVENÇÃO
[002] A invenção refere-se a gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído deuterado particular, na forma livre, sólida, de sal farmaceuticamente aceitável e / ou forma substancialmente pura como aqui descrito, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-HT2A, o transportador de serotonina (SERT), vias que envolvem o sistema de sinalização do receptor de dopamina D1 e D2, e / ou o receptor -opioide, por exemplo, doenças ou distúrbios tal como ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas à dor (incluindo dor cefálica, dor neuropática e dor aguda), fibromialgia, fadiga crônica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais tal como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal e obesidade; depressão e distúrbios do humor, tal como aqueles associados à psicose ou doença de Parkinson; psicose tal como esquizofrenia associada à depressão; transtorno bipolar; dependências de drogas tal como dependência de opiáceos e de álcool, sintomas de abstinência de drogas; transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessiva-compulsiva (TPOC), e distúrbios relacionados; e outras condições psiquiátricas e neurológicas, bem como combinações com outros agentes. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio pode incluir depressão resistente ao tratamento, dependência de cocaína, e / ou dependência de anfetamina.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] As gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído são conhecidas por serem agonistas ou antagonistas dos receptores 5-HT2, particularmente o receptor
5-HT2A, no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Estes compostos foram descritos nas Patentes Nos. 6.548.493, 7.238.690, 6.552.017, 6.713.471,
7.183.282, US RE39680 e US RE39679, como novos compostos úteis para o tratamento de distúrbios associados à modulação do receptor 5-HT2A, tal como obesidade, ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas à dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais tal como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal e obesidade. As publicações de patente US. 2010/113781 e 2004/209864 também descrevem métodos de produção de gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído e usos dessas gama-carbolinas como agonistas e antagonistas da serotonina úteis para o controle e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, tal como comportamento viciante e distúrbios do sono.
[004] Além disso, US 2011/071080 descreve o uso de gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído particulares para o tratamento de uma combinação de psicose e transtornos depressivos, bem como distúrbios do sono, depressivos e / ou de humor em pacientes com psicose ou doença de Parkinson. Além de distúrbios associados com psicose e / ou depressão, este pedido de patente descreve e reivindica o uso desses compostos em uma dose baixa para antagonizar seletivamente os receptores 5-HT2A sem afetar ou afetando minimamente os receptores D2 da dopamina, sendo assim úteis para o tratamento de distúrbios do sono sem os efeitos colaterais associados à alta ocupação das vias D2 da dopamina ou efeitos colaterais de outras vias (por exemplo, receptores GABAA) associados a agentes sedativos-hipnóticos convencionais (por exemplo, benzodiazepinas), incluindo, mas não limitado ao desenvolvimento de dependência de drogas, hipotonia muscular, fraqueza, dor de cabeça, visão turva, vertigem, náusea, vômito, sofrimento epigástrico, diarreia, dores nas articulações, e dores no peito. US 2011/112105 também descreve métodos de preparação de cristais de sal de adição de ácido toluenossulfônico dessas gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído.
[005] As publicações relacionadas WO 2017/132408 e US 2017/319586 descrevem novos oxo-metabólitos dos compostos descritos nas publicações mencionadas acima. Esses novos oxo-metabólitos retêm muito da atividade farmacológica única dos compostos originais, incluindo a inibição do receptor da serotonina, inibição de SERT, e modulação do receptor da dopamina. No entanto, verificou-se que estes oxo- metabólitos também mostraram inesperadamente uma atividade significativa nos receptores opioides mu.
[006] O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e transtornos relacionados tornaram-se altamente prevalentes e são difíceis de tratar. Estima-se que o TOC afete cerca de 2,3% das pessoas em algum momento de suas vidas e, durante um determinado ano, estima-se que 1,2% das pessoas em todo o mundo sofram do transtorno. Metade das pessoas que sofrem de TOC começa a apresentar sintomas antes dos 20 anos, o que pode afetar seriamente sua capacidade de obter uma educação adequada e eficaz. Sem um tratamento eficaz, no entanto, a doença pode durar décadas. A base do tratamento farmacológico do TOC é com inibidores seletivos de recaptação da serotonina (SSRIs). Uma segunda linha de terapia é com agentes antipsicóticos, tal como clomipramina, risperidona, quetiapina e olanzapina. Um número significativo de pacientes ou não responde a esses agentes ou não consegue lidar com os efeitos colaterais causados por eles. Mais recentemente, foi relatado que o analgésico opioide tramadol pode ser eficaz no tratamento de TOC. Os opioides operam por uma via totalmente diferente dos agentes tradicionais de tratamento de TOC, de modo que oferecem a possibilidade de tratamento para pessoas que não podem tomar os agentes serotoninérgicos tradicionais ou para as quais esses agentes são ineficazes. No entanto, os agentes opioides fortes podem causar dependência e seu uso pode ser contraindicado em alguns pacientes. Portanto, permanece uma necessidade urgente de novos tratamentos para o TOC e distúrbios relacionados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] Os compostos de Fórmula A e B, mostrados abaixo, são potentes antagonistas do receptor 5-HT2A da serotonina e agonistas parciais do receptor opioide mu. Esses compostos também interagem com os receptores de dopamina, em particular os receptores D1 da dopamina.
F O H N N H N H
O Fórmula A Fórmula B
[008] Os compostos de Fórmula A e B e seus análogos são úteis para o tratamento ou profilaxia de distúrbios do sistema nervoso central, mas há uma necessidade na técnica de análogos, tal como análogos isotópicos, dos Compostos de Fórmula A e B que quando administrados a um paciente, podem fornecer concentrações terapêuticas melhoradas ou distribuição farmacocinética melhorada ou dinâmica destes compostos. A presente descrição preenche esta necessidade ao fornecer Compostos de Fórmula I e II em diante, que são análogos deuterados dos Compostos de Fórmula A e B. Devido ao seu perfil metabólico e farmacocinético útil, os Compostos da presente descrição podem ser particularmente adequados para formulação como composições de ação prolongada ou de liberação prolongada que, quando administradas a um paciente, podem fornecer concentrações de quantidades terapêuticas melhoradas dos compostos A e B e seus análogos durante um período de tempo prolongado.
[009] Em um primeiro aspecto, a presente descrição refere-se a um composto (Composto I) de Fórmula I:
R5 F R4 R6 R8 R12 Z R7 R14 R9 R11 H N R13
N H N R3 R1 R2
O Fórmula I
[010] em que:
[011] R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila);
[012] Z é O ou -C (O) -;
[013] R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e D (deutério); e
[014] cada um dentre R4 a R14 é independentemente selecionado a partir de H e D;
[015] na forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre isolada ou purificada ou forma de sal,
[016] desde que pelo menos um dentre R2 a R14 seja D.
[017] A presente descrição fornece modalidades exemplificativas adicionais do Composto de Fórmula I, na forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre isolada ou purificada ou em uma forma de sal, incluindo:
[018] 1.1 Composto I, em que Z é O;
[019] 1.2 Composto I, em que Z é -C(O);
[020] 1.3 Composto I, 1.1 ou 1.2, em que R1 é metila;
[021] 1.4 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.3, em que R2 é H e R3 é D;
[022] 1.5 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.3, em que R2 é D e R3 é D;
[023] 1.6 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.3, em que R2 é H e R3 é H;
[024] 1.7 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.6, em que qualquer um de R4 a R7 é D;
[025] 1.8 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.6, em que quaisquer dois de R4 a R7 são D;
[026] 1.9 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.6, em que quaisquer três de R4 a R7 são D;
[027] 1.10 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.6, em que todos os quatro de R4 a R7 são D;
[028] 1.11 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.10, em que todos os seis de R8 a R14 são H;
[029] 1.12 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.10, em que qualquer um ou dois de R8 a R14 são D;
[030] 1.13 Qualquer dos Compostos 1.1 a 1.10, em que quaisquer três ou quatro de R8 a R14 são D;
[031] 1.14 Qualquer um dos Compostos 1.1 a 1.10, em que quaisquer cinco ou seis de R8 a R14 são D;
[032] 1.15 Qualquer dos Compostos 1.1 a 1.10, em que todos os seis de R8 a R14 são D;
[033] 1.16 Composto I, ou qualquer um de 1.1 a 1.15, na forma livre;
[034] 1.17 Composto I, ou qualquer um de 1.1 a 1.15 na forma de sal, por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[035] 1.18 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.15 na forma sólida;
[036] 1.19 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.18, na forma diastereomérica substancialmente pura (isto é, substancialmente livre de outros diastereômeros);
[037] 1.20 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.18 tendo um excesso diastereomérico superior a 70%, de preferência superior a 80%, mais preferencialmente superior a 90% e mais preferencialmente superior a 95%.
[038] 1.21 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.20, tendo mais de 50% de incorporação de deutério em uma ou mais das posições indicadas da estrutura (ou seja, mais de 50% de átomos de D), por exemplo, mais de 60%, ou mais de 70%, ou mais de 80%, ou mais de 90% ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%.
[039] 1.22 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.21 na forma isolada ou purificada.
[040] 1.23 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.22, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste de:
F F D D O D O D H N H N D D N H N H HN D HN D O O , , F F D D D D D O O D H N H N N H N H HN HN O O , , D F F D D D D D D D O D D O D D H N D D H N D D N H N H HN D HN D D D
O O , e
D F D D O D H N N H HN O
[041] 1.24 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.22, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste de:
F F D D D D D O O D H N H N N H N H HN HN O O , , F F D D D D D O D O D D H N D D H N D D N H N H HN HN D D O O , D F D D D D D O D D H N D D N H HN D D
O e
[042] 1.25 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.22, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste de:
F F D D D D D O D O D D H N D D H N D D N H N H HN HN D D O O , , D F D D D D D O D D H N D D N H HN D D
O e
[043] Em um segundo aspecto, a presente descrição fornece cada um dos Compostos I ou 1.1 a 1.25 anteriores, (em seguida coletivamente “Compostos de Fórmulas I em diante” ou “compostos da descrição”) na forma de sal farmaceuticamente aceitável. A presente descrição fornece modalidades exemplificativas adicionais dos Compostos de Fórmulas I em diante, incluindo:
[044] 2.1 Compostos de Fórmulas I a II em diante, em que o sal é um sal de adição de ácido selecionado a partir de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico, e similares;
[045] 2.2 Compostos de Fórmulas I a II em diante, em que o sal é um sal de adição de ácido fumárico;
[046] 2.3 Compostos de Fórmulas I a II em diante, em que o sal é um sal de adição de ácido fosfórico;
[047] 2.4 Compostos de Fórmulas I a II em diante, em que o sal é um sal de adição de ácido toluenossulfônico;
[048] 2.5 Qualquer um de 2.1 a 2.4 em que o sal está na forma sólida.
[049] Em um terceiro aspecto, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica (Composição Farmacêutica 3) compreendendo um composto de acordo com qualquer um do Composto I ou 1.1 a 1.25, por exemplo, em mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A presente descrição fornece modalidades exemplificativas adicionais da Composição Farmacêutica 1, incluindo:
[050] 3.1 Composição Farmacêutica 3, em que o Composto de Fórmula I em diante está na forma sólida;
[051] 3.2 Composição Farmacêutica 3 ou 3.1, em que o Composto de Fórmula I em diante está na forma de sal farmaceuticamente aceitável conforme descrito nos Compostos 2.1 a 2.5;
[052] 3.3 Composição Farmacêutica 3, ou qualquer uma de 3.1 a 3.3, em que a composição é uma formulação de depósito, conforme descrito neste documento (por exemplo, em que a composição é formulada como um injetável de ação prolongada, por exemplo, para injeção intramuscular ou subcutânea).
[053] 3.4 Composição Farmacêutica 3, ou qualquer uma de 3.1 a 3.4, em que o composto de Fórmula I em diante está em uma matriz polimérica.
[054] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição são para uma formulação de liberação sustentada ou retardada, por exemplo, de depósito. Em uma modalidade, a formulação de depósito (Formulação de Depósito 3.3) é a Composição Farmacêutica de qualquer um de 3.1 a 3.3, de preferência na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e de preferência em mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, fornecendo liberação sustentada ou retardada como um depósito injetável.
[055] Em uma modalidade particular, a Formulação de Depósito 3.3 compreende um composto de acordo com qualquer um dos Composto I ou 1.1 a 1.25, na forma de base livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente na forma de cristal, em que o composto foi moído em, ou o composto cristalizou em tamanho de micropartícula ou nanopartícula, por exemplo, partículas ou cristais tendo um tamanho de partícula baseado em volume (por exemplo, diâmetro ou Dv50) de 0,5 a 100 micra, por exemplo, por exemplo, 5 a 30 micra, 10 a 20 micra, 20 a 100 micra, 20 a 50 micra ou 30 a 50 micra. Tais partículas ou cristais podem ser combinados com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável adequado, por exemplo, água, para formar uma formulação de depósito para injeção. Por exemplo, a formulação de depósito pode ser formulada para injeção intramuscular ou subcutânea com uma dosagem de fármaco adequada para 4 a 6 semanas de tratamento. Em algumas modalidades, as partículas ou cristais têm uma área de superfície de 0,1 a 5 m2 / g, por exemplo, 0,5 a 3,3 m2 / g ou de 0,8 a 1,2 m2 / g.
[056] Em outra modalidade, a presente descrição fornece a Composição Farmacêutica 3.4, que é a Composição Farmacêutica 3 ou qualquer uma de 3.1 a 3.3, em que o Composto de Fórmula I em diante está em uma matriz polimérica. Em uma modalidade, o Composto da presente descrição é disperso ou dissolvido dentro da matriz polimérica. Em uma outra modalidade, a matriz polimérica compreende polímeros padrão usados em formulações de depósito, tal como polímeros selecionados a partir de um poliéster de um ácido hidroxigraxo e seus derivados, ou um polímero de um alquil alfa-cianoacrilato, um polialquileno oxalato, um poliorto éster, um policarbonato, um poliorto-carbonato, um poliaminoácido, um éster de ácido hialurônico, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado a partir de um grupo que consiste de polilactida, poli d,l-lactida, poliglicolida, polímero PLGA 50:50, PLGA 85:15 e PLGA 90:10. Em outra modalidade, o polímero é selecionado a partir de ácido poli (glicólico), ácido poli-D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos anteriores, ácidos poli (carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli (orto carbonatos), poli (acetais), ácido poli (lático-caprolactona), poliortoésteres, ácido poli (glicólico-caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína e ceras, tal como glicerol mono- e diestearato, e similares. Em uma modalidade preferencial, a matriz polimérica compreende poli (d,l-lactida-co-glicolida).
[057] As Composições (Farmacêuticas) 3 e de 3.1 a 3.4 são particularmente úteis para liberação sustentada ou retardada, em que o Composto da presente descrição é liberado mediante degradação da matriz polimérica. Estas composições podem ser formuladas para liberação controlada e / ou sustentada dos compostos da presente descrição (por exemplo, como uma composição de depósito) ao longo de um período de até 180 dias, por exemplo, de cerca de 14 a cerca de 30 a cerca de 180 dias. Por exemplo, a matriz polimérica pode se degradar e liberar os compostos da presente descrição ao longo de um período de cerca de 30, cerca de 60, ou cerca de 90 dias. Em outro exemplo, a matriz polimérica pode se degradar e liberar os compostos da presente descrição ao longo de um período de cerca de 120, ou cerca de 180 dias.
[058] Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente descrição, por exemplo, a composição de depósito da presente descrição, por exemplo, a composição farmacêutica 3.3 ou 3.4, é formulada para administração por injeção.
[059] Em um quarto aspecto, a presente descrição fornece os Compostos de Fórmula I em diante como descrito anteriormente, em um sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada (OROS), que é descrito em WO 2000/35419 (US 2001/0036472) e EP 1 539 115 (Pub. US No. 2009/0202631), o conteúdo de cada dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Portanto, em uma modalidade do sétimo aspecto, a presente descrição fornece uma composição farmacêutica ou dispositivo compreendendo (a) uma cápsula de gelatina contendo um Composto de qualquer uma das Fórmulas I em diante na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma Composição Farmacêutica da Invenção, como aqui descrito anteriormente; (b) uma parede multicamadas sobreposta à cápsula de gelatina compreendendo, em ordem externa a partir da cápsula: (i) uma camada de barreira, (ii) uma camada expansível, e (iii) uma camada semipermeável; e (c) e orifício formado ou formável através da parede. (Composição Farmacêutica P.1).
[060] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Composto de Fórmula I em diante na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das composições farmacêuticas 3 ou 3.1 a 3.4, a cápsula de gelatina sendo rodeada por uma parede compósita que compreende uma camada de barreira em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível em contato com a camada de barreira, uma camada semipermeável que abrange a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na parede. (Composição Farmacêutica P.2).
[061] Em ainda outra modalidade do quarto aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Composto de Fórmula I em diante na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das composições farmacêuticas 3 ou 3.1 a 3.4, a cápsula de gelatina sendo rodeada por uma parede compósita que compreende uma camada de barreira em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível em contato com a camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na parede, em que a camada de barreira forma uma vedação entre a camada expansível e o ambiente no orifício de saída. (Composição Farmacêutica P.3).
[062] Em ainda outra modalidade do quarto aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Composto de Fórmula I em diante na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das composições farmacêuticas 3 ou 3.1 a 3.4, a cápsula de gelatina sendo rodeada por uma camada de barreira em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível em contato com uma porção da camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo pelo menos a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na forma de dosagem que se estende da superfície externa da cápsula de gelatina até o ambiente de uso. (Composição Farmacêutica P.4). A camada expansível pode ser formada em uma ou mais seções discretas, tal como, por exemplo, duas seções localizadas em lados ou extremidades opostas da cápsula de gelatina.
[063] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, o composto da presente descrição no Sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada (isto é, na composição farmacêutica P.1 a P.4) está em uma formulação líquida, formulação que pode ser pura, agente ativo líquido, agente ativo líquido em uma solução, suspensão, emulsão ou composição autoemulsionante, ou similar.
[064] Informações adicionais sobre a composição do Sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada, incluindo características da cápsula de gelatina, camada de barreira, camada expansível, camada semipermeável, e orifício podem ser encontradas em WO 2000/35419 (e equivalente US 2001/0036472), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[065] Outro sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada para o composto de fórmula I em diante ou a composição farmacêutica da presente descrição pode ser encontrado em EP 1 539 115 (Pub. US. No. 2009/0202631), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Portanto, em outra modalidade do sétimo aspecto, a invenção fornece uma composição ou dispositivo compreendendo (a) duas ou mais camadas, as ditas duas ou mais camadas compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada, a dita primeira camada compreende o Composto de Fórmula I em diante, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica como aqui descrita anteriormente, a dita segunda camada compreende um polímero; (b) uma parede externa envolvendo as ditas duas ou mais camadas; e (c) um orifício na dita parede externa. (Composição Farmacêutica P.5).
[066] A Composição Farmacêutica P.5 utiliza de preferência uma membrana semipermeável em torno de um núcleo de três camadas: nessas modalidades, a primeira camada é chamada de uma primeira camada de fármaco e contém baixas quantidades de fármaco (por exemplo, o Composto de Fórmula I em diante) e um agente osmótico tal como sal, a camada intermediária chamada de a segunda camada de fármaco contém maiores quantidades de fármaco, excipientes e nenhum sal; e a terceira camada chamada de camada de pressão contém agentes osmóticos e nenhum fármaco. Pelo menos um orifício é perfurado através da membrana na extremidade da primeira camada de fármaco do comprimido em forma de cápsula. (Composição Farmacêutica P.6).
[067] A Composição Farmacêutica P.5 ou P.6 pode compreender uma membrana definindo um compartimento, a membrana envolvendo um sub-revestimento interno de proteção, pelo menos um orifício de saída formado ou formável no mesmo e pelo menos uma porção da membrana sendo semipermeável; uma camada expansível localizada dentro do compartimento remoto do orifício de saída e em comunicação de fluido com a porção semipermeável da membrana; uma primeira camada de fármaco localizada adjacente ao orifício de saída; e uma segunda camada de fármaco localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de fármaco e a camada expansível, as camadas de fármaco compreendendo o Composto da Invenção em sua forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Dependendo da viscosidade relativa da primeira camada de fármaco e da segunda camada de fármaco, diferentes perfis de liberação são obtidos. É fundamental identificar a viscosidade ideal para cada camada. Na presente invenção, a viscosidade é modulada pela adição de sal, cloreto de sódio. O perfil de entrega a partir do núcleo depende do peso, formulação e espessura de cada uma das camadas de fármaco.
(Composição Farmacêutica P.7).
[068] Em uma modalidade particular, a invenção fornece a Composição Farmacêutica P.7, em que a primeira camada de fármaco compreende sal e a segunda camada de fármaco não contém sal. A Composição Farmacêutica P.5 a P.7 pode opcionalmente compreender uma camada promotora de fluxo entre a membrana e as camadas de fármaco.
[069] As composições P.1-P.7 serão geralmente chamadas de Composição de Sistema de Entrega Oral de Liberação Osmótica Controlada.
[070] Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método (Método 1) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento um Composto de Fórmula I em diante ou uma Composição Farmacêutica 3 ou 3.1 a 3.4 ou P.1 a P.7, por exemplo, o Método 1, em que o composto ou a composição administrada é:
[071] 1.1 Composto I ou qualquer um de 1.1 a 1.25, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[072] 1.2 Os compostos de qualquer uma das fórmulas 2.1 a 2.5.
[073] 1.3 Uma Composição Farmacêutica conforme descrito por qualquer uma das Composições Farmacêuticas 3 ou 3.1 a 3.4.
[074] 1.4 Composição Farmacêutica P.1 a P.7.
[075] 1.5 Composição de sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada como descrito acima.
[076] Em uma outra modalidade do quinto aspecto, a presente descrição fornece o Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.5, em que o método é adicionalmente conforme descrito a seguir:
[077] 1.6 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.5, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado a partir de um grupo que consiste de obesidade, ansiedade (incluindo ansiedade geral, ansiedade social e distúrbios de pânico), depressão (por exemplo, depressão refratária e TDM), psicose (incluindo psicose associada à demência, tal como alucinações na doença de Parkinson avançada ou delírios paranoides), esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados à esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, dor e condições associadas à dor, incluindo dor cefálica, dor idiopática, dor crônica (como dor crônica moderada a moderadamente grave, por exemplo, em pacientes que requerem tratamento prolongado de 24 horas para outras doenças), dor neuropática, dor dentária, fibromialgia, fadiga crônica, agorafobia, social fobias, agitação na demência (por exemplo, agitação na doença de Alzheimer), agitação no autismo e distúrbios autistas relacionados, distúrbios gastrointestinais tal como disfunção de motilidade do trato gastrointestinal, e demência, por exemplo, demência na doença de Alzheimer ou na doença de Parkinson; distúrbios de humor; dependências de drogas, por exemplo, dependência de opiáceos, dependência de cocaína, dependência de anfetaminas e / ou dependência de álcool, e abstinência da dependência de drogas ou álcool (por exemplo, dependência de opiáceos); comorbidades associadas à dependência de drogas, tal como depressão, ansiedade e psicose; transtorno de compulsão alimentar; e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessivo- compulsiva (TPOC) e distúrbios relacionados, tal como transtorno de jogo compulsivo, transtorno alimentar compulsivo, transtorno dismórfico corporal, hipocondria, transtorno patológico de higiene, cleptomania, piromania, transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno de deficit de atenção (TDA), transtorno de controle de impulso, e distúrbios relacionados.
[078] 1.7 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.6, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo o sistema de receptor de serotonina 5-HT2A, sistema receptor D1 e / ou D2 da dopamina e / ou vias do transportador de recaptação de serotonina (SERT), conforme descrito de forma semelhante em US 2011 / 071080, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
[079] 1.8 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.7, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo o receptor -opioide.
[080] 1.9 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.8, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado a partir dos seguintes: (i) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios do humor associados à psicose e / ou dependência de drogas, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; (4) distúrbios do sono associados à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (5) dependência de substância, distúrbios do uso de substâncias e / ou distúrbios induzidos por substâncias, opcionalmente em que o paciente sofre de sintomas residuais de ansiedade ou distúrbio de ansiedade; e opcionalmente em que a depressão é uma depressão resistente ao tratamento.
[081] 1.10 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.9, em que o distúrbio do sistema nervoso central é psicose, por exemplo, esquizofrenia e o dito paciente é um paciente que sofre de depressão.
[082] 1.11 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.10, em que o dito paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos convencionais, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona.
[083] 1.12 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.11, em que o dito paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de analgésicos não narcóticos e / ou opiáceos e opioides, ou em que o uso de opioides é contraindicado no dito paciente, por exemplo, devido ao abuso anterior de substâncias ou um alto potencial para abuso de substâncias, tal como opiáceos e opioides incluindo, por exemplo, morfina, codeína, tebaina, oripavina, dipropionato de morfina, dinicotinato de morfina, dihidrocodeína, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanil, alfa-metilfentantil, alfentanil, trefantinil, brifentanil, remifentanil, octfentanil, sufentanil, carfentanil, meperidina, prodina, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, difenoxilato, dezocina, pentazocina, fenazocina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, tramadol, tapentadol e anileridina, ou quaisquer combinações dos mesmos.
[084] 1.13 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.12, em que o dito paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos convencionais, por exemplo, haloperidol, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona.
[085] 1.14 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.13, em que o dito distúrbio é depressão e o dito paciente é um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson.
[086] 1.15 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.13, em que o dito distúrbio é distúrbio do sono e o dito paciente está sofrendo de depressão.
[087] 1.16 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.13, em que os ditos um ou mais distúrbios são distúrbios do sono e o dito paciente está sofrendo de psicose, por exemplo, esquizofrenia.
[088] 1.17 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.13, em que os ditos um ou mais distúrbios são distúrbios do sono e o dito paciente sofre de doença de Parkinson.
[089] 1.18 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.13, em que os ditos um ou mais distúrbios são distúrbios do sono e o dito paciente está sofrendo de depressão e psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson.
[090] 1.19 Método 1 ou qualquer um de 1.1 a 1.18, em que o dito paciente sofre de um distúrbio de dependência de drogas, opcionalmente em conjunto com quaisquer distúrbios anteriores, por exemplo, em que o dito paciente sofre de dependência de opiáceos, dependência de cocaína, dependência de anfetaminas e / ou dependência de álcool, ou dependência pela abstinência de drogas ou álcool (por exemplo, dependência de opiáceos, cocaína ou anfetamina) e, opcionalmente, em que o paciente sofre de uma comorbidade, tal como ansiedade, depressão ou psicose, ou sintomas residuais de ansiedade ou transtorno de ansiedade e / ou humor alterado (por exemplo, depressão).
[091] 1.20 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é 1 mg a 1000 mg, por exemplo 2,5 mg a 50 mg, ou para uma formulação de ação prolongada, 25 mg a 1500 mg, por exemplo, 50 mg a 500 mg, ou 250 mg a 1000 mg, ou 250 mg a 750 mg ou 75 mg a 300 mg.
[092] 1.21 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é de 1 mg a 100 mg por dia, por exemplo 2,5 mg a 50 mg por dia.
[093] 1.22 Qualquer um dos métodos anteriores, em que uma condição a ser tratada é discinesia, por exemplo, em um paciente recebendo medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, medicamentos selecionados a partir de levodopa e adjuvantes de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, e anticolinérgicos, por exemplo, levodopa.
[094] 1.23 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o paciente sofre de doença de Parkinson.
[095] Os distúrbios por uso de substâncias e os distúrbios induzidos por substâncias são as duas categorias de distúrbios relacionados a substâncias definidas pela Quinta Edição do DSM (Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais). Um distúrbio por uso de substâncias é um padrão de sintomas resultantes do uso de uma substância que o indivíduo continua a tomar, apesar de ter problemas como um resultado. Um distúrbio induzido por substância é um distúrbio induzido pelo uso da substância. Os distúrbios induzidos por substância incluem intoxicação, abstinência, distúrbios mentais induzidos por substância, incluindo psicose induzida por substância, transtornos bipolares induzidos por substâncias e transtornos relacionados, transtornos depressivos induzidos por substâncias, transtornos de ansiedade induzidos por substâncias, transtornos obsessivo-compulsivos e relacionados, distúrbios do sono induzidos por substâncias, disfunções sexuais induzidas por substâncias, delírio induzido por substâncias, e distúrbios neurocognitivos induzidos por substâncias.
[096] O DSM-V inclui critérios para classificar um distúrbio por uso de substância como leve, moderado ou grave. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o distúrbio por uso de substância é selecionado a partir de um distúrbio por uso de substância leve, um distúrbio por uso de substância moderado ou um distúrbio de uso de substância grave. Em algumas modalidades, o distúrbio por uso de substância é um distúrbio por uso de substância leve. Em algumas modalidades, o distúrbio por uso de substância é um distúrbio por uso de substância moderado. Em algumas modalidades, o distúrbio por uso de substância é um distúrbio por uso de substância grave.
[097] Ansiedade e depressão são distúrbios comórbidos de alta prevalência em pacientes em tratamento de uso ou abuso de substâncias. Um tratamento comum para o distúrbio de abuso de substâncias é a combinação do agonista opioide parcial buprenorfina com o antagonista opioide naloxona, mas nenhum desses fármacos tem qualquer efeito significativo na ansiedade ou depressão, levando ao resultado comum de que um terceiro fármaco, tal como um agente ansiolítico da classe das benzodiazepinas ou um antidepressivo SSRI, também deve ser prescrito. Isso torna mais difíceis os regimes de tratamento e a adesão do paciente. Em contraste, os compostos da presente descrição fornecem antagonismo de opioides juntamente com antagonismo de serotonina e modulação de dopamina. Isso pode resultar em melhora significativa do tratamento de pacientes com distúrbio por uso ou abuso de substâncias concomitante com ansiedade e / ou depressão.
[098] Os compostos da presente descrição podem ter propriedades ansiolíticas que melhoram a necessidade de tratamento de um paciente com um agente ansiolítico em que os ditos pacientes sofrem de ansiedade comórbida. Assim, em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método de acordo com o Método 1, ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.23, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma dependência de substância, distúrbios por uso de substância e / ou distúrbios induzidos por substância ou um distúrbio de abuso de substância, por exemplo, em um paciente que sofre de sintomas de ansiedade ou que é diagnosticado com ansiedade como um distúrbio comórbido ou como um distúrbio residual, em que o método não compreende a administração adicional de um agente ansiolítico, tal como um benzodiazepina. As benzodiazepinas são compostos moduladores de GABA, incluindo aqueles discutidos com referência aos Métodos 3.1 e 3.2 abaixo.
[099] Em outra modalidade do quinto aspecto, a presente descrição fornece o Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.7, em que o método é adicionalmente conforme descrito a seguir:
[0100] 1.24 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.23, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado a partir de transtorno obsessivo- compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessivo-compulsiva (TPOC), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio do pânico, agorafobia, transtorno de jogo compulsivo, transtorno de alimentação compulsiva, transtorno dismórfico corporal, hipocondria, transtorno patológico de higiene, cleptomania, piromania, transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno de deficit de atenção (TDA), transtorno de controle de impulso, e distúrbios relacionados, e combinações dos mesmos.
[0101] 1.25 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.23, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado a partir de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessivo-compulsiva (TPOC), distúrbio de ansiedade social, distúrbio do pânico, agorafobia, transtorno de jogo compulsivo, transtorno de alimentação compulsiva, transtorno dismórfico corporal, e transtorno de controle de impulsos.
[0102] 1.26 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.23, em que o distúrbio do sistema nervoso central é transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo (TPOC).
[0103] 1.27 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o dito paciente não responde ou não pode tolerar os efeitos colaterais do tratamento com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.
[0104] 1.28 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o dito paciente não responde ou não pode tolerar os efeitos colaterais do tratamento com inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs), tal como venlafaxina, sibutramina, duloxetina, atomoxetina, desvenlafaxina, milnaciprano e levomilnaciprano.
[0105] 1.29 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o dito paciente não responde ou não tolera os efeitos colaterais do tratamento com agentes antipsicóticos, tal como clomipramina, risperidona, quetiapina e olanzapina.
[0106] 1.30 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é 1 mg a 1000 mg, de preferência 2,5 mg a 50 mg, ou para uma formulação de ação prolongada, 25 mg a 1500 mg, por exemplo, 50 mg a 500 mg, ou 250 mg a 1000 mg ou 250 mg para 750 mg ou 75 mg a 300 mg.
[0107] 1.31 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é de 1 mg a 100 mg por dia, de preferência 2,5 mg a 50 mg por dia.
[0108] Em ainda outra modalidade, a presente descrição fornece qualquer um dos
Métodos 1 ou 1.1 a 1.31 conforme descrito anteriormente, em que o distúrbio é esquizofrenia ou distúrbio do sono. Em algumas modalidades, a dita esquizofrenia está associada à depressão.
[0109] Em ainda outra modalidade, a presente descrição fornece qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.31, em que a Composição Farmacêutica 3 ou 3.1 a 3.4, ou Composição Farmacêutica P.1 a P.7, é administrada para liberação controlada e / ou sustentada do Compostos da invenção durante um período de cerca de 14 dias, cerca de 30 a cerca de 180 dias, de preferência durante o período de cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias. A liberação controlada e / ou sustentada é particularmente útil para contornar a descontinuação prematura da terapia, particularmente para terapia com fármacos antipsicóticos, onde a não adesão aos regimes de medicação é uma ocorrência comum.
[0110] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece qualquer Método 1 ou 1.1 a
1.31 como descrito anteriormente, em que a Composição de Depósito da presente descrição é administrada para liberação controlada e / ou sustentada dos Compostos da Invenção ao longo de um período de tempo.
[0111] Em um sexto aspecto, a invenção fornece um método (Método 2) para a profilaxia ou tratamento de um ou mais distúrbios do sono, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento um Composto de Fórmula I em diante ou uma Composição Farmacêutica 3 ou 3.1 a 3.4 ou P.1 a P.7, (Método 2) por exemplo, Método 2, em que o composto ou composição administrada é:
[0112] 2.1 Composto I ou 1.1 a 1.25, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0113] 2.2 Composto 5.1 a 5.5.
[0114] 2.3 Uma Composição Farmacêutica conforme descrito por qualquer uma das Composições Farmacêuticas 3 ou 3.1 a 3.4.
[0115] 2.4 Composição Farmacêutica P.1 a P.7.
[0116] 2.5 Composição do sistema de entrega oral de libertação osmótica controlada como aqui descrito anteriormente.
[0117] Em uma outra modalidade do sexto aspecto, a invenção fornece o Método 2, ou 2.1 a 2.5, em que o distúrbio do sono inclui insônia de manutenção do sono, despertares frequentes, e acordar sentindo-se mal; por exemplo:
[0118] 2.6 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio do sono é a insônia de manutenção do sono.
[0119] 2.7 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é de 1 mg a 5 mg, de preferência 2,5 a 5 mg, por dia.
[0120] 2.8 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade eficaz é 2,5 mg ou 5 mg, por dia.
[0121] 2.9 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio do sono está em um paciente que sofre ou está em risco de sofrer discinesia, por exemplo, um paciente recebendo medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, selecionados a partir de levodopa e adjuvantes de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas da dopamina, e anticolinérgicos, por exemplo, recebendo levodopa.
[0122] 2.10 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o paciente sofre de doença de Parkinson.
[0123] Em uma outra modalidade do sexto aspecto, a invenção fornece o Método 2, ou qualquer um de 2.1 a 2,10, em que o distúrbio do sono inclui insônia de manutenção do sono, despertares frequentes, e acordar sentindo-se mal.
[0124] Os compostos da presente descrição, as composições farmacêuticas da presente descrição ou as composições de depósito da presente descrição podem ser usados em combinação com um segundo agente terapêutico, particularmente em dosagens mais baixas do que quando os agentes individuais são usados como uma monoterapia de modo a aumentar as atividades terapêuticas dos agentes combinados sem causar os efeitos colaterais indesejáveis que comumente ocorrem na monoterapia convencional. Portanto, os compostos da presente descrição podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou contemporaneamente com outros agentes antidepressivos, antipsicóticos, outros agentes hipnóticos e / ou agentes usados para tratar a doença de Parkinson ou distúrbios do humor. Em outro exemplo, os efeitos colaterais podem ser reduzidos ou minimizados pela administração de um Composto da presente descrição em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos na forma livre ou de sal, em que as dosagens de (i) o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) ou (ii) ambos os Compostos da presente descrição e os segundos agentes terapêuticos, são menores do que se os agentes / compostos fossem administrados como uma monoterapia. Em uma modalidade particular, os compostos da presente descrição são úteis para tratar a discinesia em um paciente que recebe medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, selecionados a partir de levodopa e adjuvantes de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas da dopamina, e anticolinérgicos, por exemplo, como os usados no tratamento da doença de Parkinson.
[0125] Portanto, em um sétimo aspecto, a presente descrição fornece Método I, ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.31, ou Método 2 ou qualquer um de 2.1 a 2.10, compreendendo ainda administrar um ou mais agentes terapêuticos ao paciente, em que um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir de compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA), um agonista GABA-B, um modulador do receptor 5-HT (por exemplo, um agonista 5-HT1A, um antagonista 5-HT2A um agonista inverso de 5-HT2A, etc.), um agonista de receptor de melatonina, um modulador de canal iônico (por exemplo, bloqueador), um antagonista de receptor / inibidor de recaptação de serotonina-2 (um composto com antagonismo de 5-HT2 e inibição de recaptação de serotonina, ou seja, SARIs), um antagonista do receptor de orexina, um agonista ou antagonista de H3, um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista de CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, um fármaco neurocinina-1, um antidepressivo, e agonista de opioide e / ou agonista de opioide parcial (tal como um agonista do receptor opioide mu, kappa ou delta ou agonista parcial), agonista de nociceptina, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável (Método IA e II-A respectivamente; coletivamente, “Método 3”).
[0126] Em outras modalidades do sétimo aspecto, a presente descrição fornece Método I, ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 1.31, ou Método 2 ou qualquer um de
2.1 a 2.10, compreendendo ainda administrar ao paciente um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir dos anteriores e adicionalmente selecionados a partir de agonistas ou agonistas parciais dos receptores opioides mu, kappa, delta e / ou nociceptina / orfanina. Em outras modalidades do décimo aspecto, a presente descrição também fornece Método I, ou qualquer um dos Métodos 1.1 a 31, ou Método 2 ou qualquer um de 2.1 a 2.10, compreendendo ainda um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de um antagonista do receptor HT6 da serotonina, e um agonista ou antagonista do receptor mGluR-2, -3 ou -5 (incluindo moduladores positivos e negativos e agonistas parciais).
[0127] Em uma outra modalidade do sétimo aspecto, a invenção fornece o Método 3 (isto é, Método I-A ou II-A), em que o método compreende ainda administrar um ou mais agentes terapêuticos ao paciente, como segue:
[0128] 3.1 Método I-A ou II-A, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) é compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA).
[0129] 3.2 Método IA ou II-A ou 3.1, em que o composto GABA é selecionado a partir de um grupo que consiste de um ou mais dentre doxepina, alprazolam, bromazepam,
clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) e estazolam.
[0130] 3.3 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista do receptor 5HT2a adicional.
[0131] 3.4 Método IA ou II-A ou 3.3, em que o dito antagonista do receptor 5HT2a adicional é selecionado a partir de um ou mais dentre pimavanserina, cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, França), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA) e AVE8488 (Sanofi-Aventis, França).
[0132] 3.5 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista do receptor de melatonina.
[0133] 3.6 Método IA ou II-A ou 3.5, em que o agonista do receptor de melatonina é selecionado a partir de um grupo que consiste de um ou mais dentre melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery) e agomelatina.
[0134] 3.7 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um bloqueador do canal iônico.
[0135] 3.8 Método I-A ou II-A ou 3.7, em que o dito bloqueador do canal iônico é um ou mais dentre lamotrigina, gabapentina e pregabalina.
[0136] 3.9 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista do receptor de orexina.
[0137] 3.10 Método IA ou II-A ou 3.9, em que o antagonista do receptor de orexina é selecionado a partir de um grupo que consiste de orexina, 1,3-biarilureia, SB-334867- a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline) e um derivado de benzamida.
[0138] 3.11 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o antagonista do receptor / inibidor da recaptação da serotonina-2 (SARI).
[0139] 3.12 Método I-A ou II-A ou 3.11, em que o antagonista do receptor / inibidor de recaptação de serotonina-2 (SARI) é selecionado a partir de um grupo que consiste de um ou mais de Org 50081 (Organon-Holanda), ritanserina, nefazodona, serzona e trazodona.
[0140] 3.13 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o agonista de 5HTIa.
[0141] 3.14 Método I-A ou II-A ou 3.13, em que o agonista de 5HTIa é selecionado a partir de um grupo que consiste de um ou mais de repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona e MN-305 (MediciNova, San Diego, CA).
[0142] 3.15 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o fármaco neurocinina-
1.
[0143] 3.16 Método I-A ou II-A ou 3.15, em que o fármaco neurocinina-1 é Casopitant (GlaxoSmithKline).
[0144] 3.17 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agente antipsicótico.
[0145] 3.18 Método IA ou II-A ou 3.17, em que o agente antipsicótico é selecionado a partir de um grupo que consiste de clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotazolina, brexprazina, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona.
[0146] 3.19 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antidepressivo;
[0147] 3.20 Método IA ou II-A ou 3.19, em que o antidepressivo é selecionado a partir de amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarapboxazida, maprazida, maprotilona, ntafazida nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina e venlafaxina.
[0148] 3.21 Método I-A ou II-A, 3.17 ou 3.18, em que o agente antipsicótico é um agente antipsicótico atípico.
[0149] 3.22 Método I-A ou II-A, ou qualquer um de 3.17 a 3.21, em que o agente antipsicótico atípico é selecionado a partir de um grupo que consiste de brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, e paliperidona.
[0150] 3.23 Método IA ou II-A, em que o agente terapêutico é selecionado a partir de qualquer um dos métodos 3.1 a 3.22, por exemplo, selecionado a partir de um grupo que consiste de modafinil, armodafinil, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, pimavanserina, cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, França), pruvanserin, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, França), repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona, MN- 305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD- 6735 (Phase II Discovery), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, a 1,3-biarilureia, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Reino Unido), GW649868 (GlaxoSmithKline), um derivado de benzamida, Org 50081 (Organon - Holanda), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline, amitraptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina,
venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olapanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona.
[0151] 3.24 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista de H3.
[0152] 3.25 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista de H3.
[0153] 3.26 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista ou antagonista noradrenérgico.
[0154] 3.27 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista de galanina.
[0155] 3.28 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista de CRH.
[0156] 3.29 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um hormônio de crescimento humano.
[0157] 3.30 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista do hormônio do crescimento.
[0158] 3.31 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o estrogênio.
[0159] 3.32 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista de estrogênio.
[0160] 3.33 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um fármaco neurocinina-1.
[0161] 3.34 Método IA ou II-A, em que um agente terapêutico é combinado com compostos de Fórmula (I) e o agente terapêutico é um agente anti-Parkinson, tal como L-dopa, co-careldopa, duodopa, stalevo, Symmetrel, benztropina, biperideno, bromocriptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina e tolcapona.
[0162] 3.35 Método IA ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista opioide ou agonista opioide parcial, por exemplo, um agonista mu ou agonista parcial, ou um agonista kappa ou agonista parcial, incluindo agonista / antagonista mistos (por exemplo, um agente com atividade agonista mu parcial e atividade antagonista kappa).
[0163] 3.36 Método 3.35, em que o agente terapêutico é buprenorfina, opcionalmente, em que o dito método não inclui co-tratamento com um agente ansiolítico, por exemplo, um composto GABA ou benzodiazepina.
[0164] 3.37 Método I-A ou II-A, em que os compostos de Fórmula (I) podem ser usados para tratar distúrbios do sono, depressão, psicose ou qualquer combinação dos mesmos, em pacientes que sofrem das doenças listadas e / ou doença de Parkinson.
[0165] 3.38 Método IA ou II-A, em que o distúrbio é selecionado a partir de pelo menos um ou mais dentre psicose, por exemplo, esquizofrenia, depressão, distúrbios do humor, distúrbios do sono (por exemplo, manutenção do sono e / ou início do sono) ou qualquer combinação de distúrbios dos mesmos.
[0166] 3.39 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio é distúrbio do sono.
[0167] 3.40 Qualquer um dos métodos anteriores, em que o distúrbio é um distúrbio do sono associado à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0168] Em um oitavo aspecto da invenção, a combinação de um Composto da presente descrição e um ou mais segundos agentes terapêuticos, conforme descrito nos Métodos IA, II-A ou qualquer um dos Métodos 3 ou 3.1 a 3.40 pode ser administrado ao paciente como um Composição Farmacêutica ou uma Composição de Depósito conforme descrito anteriormente. As composições de combinação podem incluir misturas dos fármacos combinados, bem como duas ou mais composições separadas dos fármacos, composições individuais que podem ser, por exemplo, coadministradas em conjunto a um paciente.
[0169] Em uma modalidade particular, os Métodos IA, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 compreendem administrar a um paciente em necessidade de tratamento um Composto da Invenção em combinação com um agente antipsicótico atípico, por exemplo, um composto selecionado a partir de brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona ou paliperidona, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, em que a dosagem do agente antipsicótico atípico é reduzida e / ou os efeitos colaterais são reduzidos.
[0170] Em outra modalidade, os Métodos IA, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 compreendem administrar ao paciente em necessidade de tratamento um composto da invenção em combinação com um antidepressivo, por exemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, ou venlafaxina, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o antidepressivo pode ser usado como um medicamento adjuvante além do composto da invenção.
[0171] Em ainda outra modalidade, os Métodos IA, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 compreendem administrar ao paciente em necessidade de tratamento um Composto da Invenção em combinação com um composto que modula a atividade de GABA, por exemplo, um composto selecionado a partir de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam ou qualquer combinação dos mesmos, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, os métodos aqui descritos não compreendem adicionalmente administrar um composto GABA, uma benzodiazepina ou qualquer outro agente ansiolítico.
[0172] Em outra modalidade preferencial, os Métodos I-A, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 compreendem administrar a um paciente em necessidade de tratamento um Composto da Invenção em combinação com doxepina na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. As dosagens de doxepina podem variar em qualquer faixa conhecida por um versado na técnica. Em um exemplo, uma dose de 10 mg de doxepina pode ser combinada com qualquer dosagem de um composto da invenção.
[0173] Em outra modalidade, os Métodos IA, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 compreendem administrar a um paciente em necessidade de tratamento um Composto da Invenção em combinação (incluindo como parte de um regime de dosagem diária) com um estimulante atípico, por exemplo, modafinil, adrafinil ou armodafinil. Um regime que incorpora um Composto da Invenção com tais fármacos promove um sono mais regular e evita efeitos colaterais, tal como psicose ou mania associada a níveis mais elevados de tais fármacos, por exemplo, no tratamento de depressão bipolar, cognição associada à esquizofrenia, e sonolência excessiva e fadiga em condições como a doença de Parkinson e câncer.
[0174] Em algumas das modalidades anteriores, cada um dos Compostos de Fórmula I em diante; Composições farmacêuticas 3 e 3.1 a 3.4; Composições P.1 a P.7; Métodos 1 e 1.1 a 1.31; e Métodos 2 e 2.1 a 2,10 e 3 e 3.1 a 3.40; o composto da presente descrição é substancialmente livre de composto de Fórmula A e / ou Fórmula B.
[0175] Em um nono aspecto, a invenção fornece o uso de um composto conforme descrito a seguir:
[0176] 9.1 Composto I ou 1.1 a 1.25, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0177] 9.2 Composto 5 ou 5.1 a 5.5.
[0178] 9.3 Composição Farmacêutica 3 ou 3.1 a 3.4.
[0179] 9.4 Composição Farmacêutica P.1 a P.7.
[0180] 9.5 Composição do sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada conforme descrito anteriormente.
[0181] (na fabricação de um medicamento) para o tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios conforme descritos anteriormente, por exemplo, em qualquer um dos Métodos 1 ou 1.1 a 1.31, qualquer um dos Métodos 2 e 2.1 a 2.10, e Método 3 ou 3.3 a 3.40, ou quaisquer métodos descritos no décimo aspecto da invenção.
[0182] No décimo aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica conforme descrito anteriormente, por exemplo:
[0183] 10.1 Composição Farmacêutica 3 ou 3.1 a 3.4.
[0184] 10.2 Composição Farmacêutica P.1 a P.7.
[0185] 10.3 Composição do sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada como descrito anteriormente,
[0186] para uso no tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios conforme descritos anteriormente, por exemplo, em qualquer um dos Métodos 1 e 1.1 a 1.31, Métodos 2 e 2.1 a 2,10, Métodos IA, II-A, 3 ou 3.1 a 3.40 ou quaisquer métodos descritos no oitavo ou nono aspectos da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0187] Se não estiver especificado ou claro no contexto, os seguintes termos, conforme usados aqui, têm as seguintes considerações:
[0188] Sem estar limitado pela teoria, a presente invenção fornece compostos que especificamente limitam, retardam, alteram e / ou previnem o metabolismo que se verificou ocorrer em animais tratados com os compostos, tal como o Composto A e o Composto B:
F O H N N H N H
O Fórmula A Fórmula B
[0189] Devido às propriedades químicas e físicas muito semelhantes dos átomos de deutério (2H) em comparação com átomos de hidrogênio normais (1H), por exemplo, carga atômica, volume atômico, polaridade, valência, etc., os compostos de fármacos em que o deutério é substituído por hidrogênio acredita-se geralmente terem atividade biológica semelhante ao análogo não deuterado, mas potencialmente com propriedades farmacocinéticas melhoradas. É particularmente importante que, embora os átomos de deutério tenham quase o dobro da massa atômica dos átomos de prótio, seu volume espacial e distribuição de carga são semelhantes, sendo esses últimos fatores cruciais na ligação a moléculas biológicas. As propriedades farmacocinéticas melhoradas resultam da força de ligação significativamente maior de uma ligação C-D em comparação com uma ligação H-D e, consequentemente, a barreira de energia mais alta para a abstração de D / H durante uma reação enzimática (metabólica) (o efeito isotópico cinético). A extensão em que tal substituição resultará em uma melhora das propriedades farmacocinéticas sem uma perda muito severa na atividade farmacológica é variável. Assim, em algumas circunstâncias, o composto deuterado resultante tem apenas um aumento moderado na estabilidade farmacocinética, enquanto em outras circunstâncias, o composto deuterado resultante pode ter estabilidade significativamente melhorada. Além disso, pode ser difícil prever com certeza os efeitos das substituições simultâneas de deutério. Isso pode ou não resultar em melhora aditiva (sinérgica) na estabilidade metabólica.
[0190] Embora muitos compostos farmacêuticos deuterados tenham sido propostos e explorados até o momento, apenas um composto farmacêutico deuterado foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration, a deutetrabenazina (Teva Pharmaceuticals, abril de 2017), uma versão deuterada do fármaco tetrabenazina para a doença de Huntington, que tem uma meia-vida útil terapeuticamente mais longa do que sua contraparte não deuterada.
[0191] A presente descrição fornece compostos contendo átomos de deutério em posições selecionadas específicas da estrutura dos compostos de Fórmula A e / ou Fórmula B. Espera-se que essas deuterações particulares tenham impacto na degradação metabólica e na depuração dos ditos compostos devido à sua relação a vias enzimáticas determinadas pelos inventores para provavelmente afetar esses compostos. Espera-se, portanto, que estes novos compostos antagonizem os receptores 5-HT2A, inibam o transportador de recaptação da serotonina, modulem a fosforilação da proteína dopaminérgica, e modulem a atividade do receptor opioide mu, de uma maneira semelhante aos seus análogos de hidrogênio naturais, mas com estabilidade metabólica e propriedades farmacocinéticas inesperadamente melhoradas.
[0192] “Alquila”, conforme usado neste documento, é uma fração de hidrocarboneto saturado ou insaturado, por exemplo, de um a vinte e um átomos de carbono de comprimento, a menos que indicado de outra forma; qualquer tal alquila pode ser linear ou ramificada (por exemplo, n-butila ou terc-butila), de preferência linear, a menos que especificado de outra forma. Por exemplo, “C1-21 alquila” denota alquila tendo 1 a 21 átomos de carbono. Em uma modalidade, a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi). Em outra modalidade, a alquila contém 1 a 21 átomos de carbono, de preferência de cadeia linear e opcionalmente saturada ou insaturada, por exemplo, em algumas modalidades em que R1 é uma cadeia alquila contendo 1 a 21 átomos de carbono, de preferência 6 a 15 átomos de carbono, 16 a 21 carbono átomos, por exemplo, de modo que junto com o -C(O)- ao qual ela se liga, por exemplo, quando clivado a partir do composto de Fórmula I, forma o resíduo de um ácido graxo natural ou não natural, saturado ou insaturado.
[0193] O termo “D” ou “deutério” refere-se ao isótopo 2H do átomo de hidrogênio. A abundância natural dos dois isótopos estáveis de hidrogênio é de cerca de 99,98% de prótio (1H) e 0,02% de deutério (2H). Assim, em média, qualquer átomo de hidrogênio em uma molécula sintetizada usando reagentes comuns terá aproximadamente 0,02% de deutério em cada posição de átomo de hidrogênio. Assim, o versado na técnica entenderia que quando referência é feita a uma estrutura química tendo uma ligação C-D ou um átomo “D”, como aqui descrito, isso significa que a dita posição da molécula é enriquecida para ter mais do que a abundância natural de 0,02% de deutério. Assim, uma etiqueta “D” em uma molécula indica, por exemplo, pelo menos 0,1% de deutério, ou pelo menos 1% de deutério, ou pelo menos 10% de deutério. De preferência, qualquer composto de acordo com a presente descrição tem mais de 50% de incorporação de deutério em cada posição do átomo “D” especificada da estrutura do composto (isto é, maior que 50% de átomos D), por exemplo, mais de 60%, ou mais de 70%, ou mais de 80%, ou mais de 90% ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%.
[0194] O termo “diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável” é destinado a significar diluentes e carreadores que são úteis em preparações farmacêuticas, e que são livres de substâncias que são alergênicas, pirogênicas ou patogênicas, e que são conhecidas por potencialmente causar ou promover doenças. Os diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis excluem assim os fluidos corporais tal como, por exemplo, sangue, urina, fluido espinhal, saliva e semelhantes, bem como os seus componentes constituintes, tal como células sanguíneas e proteínas circulantes. Os diluentes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontrados em qualquer um de vários tratados bem conhecidos sobre formulações farmacêuticas, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edição, McGraw- Hill, 2002; Pratt e Taylor, eds., Principles of Drug Action, Terceira edição, Churchill Livingston, Nova Iorque, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Nona Edição, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edição, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; e Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 32ª Edição (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todos os quais são incorporados por referência neste documento em sua totalidade.
[0195] Os termos “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto referem-se ao estado físico do dito composto após ser isolado a partir de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico do dito composto após ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação aqui descritos ou bem conhecidos pelo versado na técnica (por exemplo, cromatografia, recristalização, técnicas de LC-MS e LC-MS/MS e semelhantes), em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelos versados na técnica.
[0196] A menos que indicado de outra forma, os compostos da presente descrição, por exemplo, Composto I ou 1.1 a 1.25 podem existir na forma livre ou de sal, por exemplo, tal como sais de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, ácido acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, toluenossulfônico, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, oxálico, isetiônico e semelhantes. Além disso, um sal de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalinoterroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris(2 hidroxietil)- amina. Em uma modalidade particular, o sal dos Compostos da Invenção é um sal de adição de ácido toluenossulfônico.
[0197] Os compostos da presente descrição são destinados ao uso como medicamentos, portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais. Os sais que são inadequados para usos farmacêuticos podem ser úteis, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres da invenção e, portanto, também estão incluídos dentro do escopo dos compostos da presente descrição.
[0198] Os compostos da presente descrição podem compreender um ou mais átomos de carbono quirais. Os compostos existem assim em formas isoméricas individuais, por exemplo, forma enantiomérica ou diastereomérica ou como misturas de formas individuais, por exemplo, misturas racêmicas / diastereoméricas. Qualquer isômero pode estar presente no qual o centro assimétrico está na configuração (R) -, (S) - ou (R,S) -. A invenção deve ser entendida como abrangendo ambos os isômeros opticamente ativos individuais, bem como suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas / diastereoméricas). Consequentemente, os compostos da invenção podem ser uma mistura racêmica ou podem estar predominantemente, por exemplo, na forma isomérica pura ou substancialmente pura, por exemplo, excesso enantiomérico / diastereomérico (“ee”) superior a 70%, de preferência superior a 80 % ee, mais preferencialmente maior do que 90% ee, mais preferencialmente superior a
95% ee. A purificação dos ditos isômeros e a separação das ditas misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas (por exemplo, cromatografia em coluna, TLC preparativa, HPLC preparativa, leito móvel simulado e semelhantes).
[0199] Os isômeros geométricos por natureza de substituintes sobre uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E), e ambas as formas isoméricas estão incluídas dentro do escopo desta invenção.
[0200] Pretende-se também que os compostos da presente descrição englobem seus isótopos estáveis e instáveis. Os isótopos estáveis são isótopos não radioativos que contêm um nêutron adicional em comparação com os nuclídeos abundantes da mesma espécie (isto é, elemento). Espera-se que a atividade de compostos que compreendem tais isótopos seja retida, e tal composto também tenha utilidade para medir a farmacocinética dos análogos não isotópicos. Por exemplo, o átomo de hidrogênio em uma determinada posição nos compostos da descrição pode ser substituído por deutério (um isótopo estável que não é radioativo). Exemplos de isótopos estáveis conhecidos incluem, mas não estão limitados a, deutério, 13C, 15N, 18O. Alternativamente, os isótopos instáveis, que são isótopos radioativos que contêm nêutrons adicionais em comparação com os nuclídeos abundantes da mesma espécie (ou seja, elemento), por exemplo, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, podem substituir as espécies abundantes correspondentes de I, C e F. Outro exemplo de isótopo útil do composto da invenção é o isótopo 11C. Estes radioisótopos são úteis para radioimagem e / ou estudos farmacocinéticos dos compostos da invenção.
[0201] Assim, além da deuteração especificamente fornecida pelo escopo dos compostos de Fórmula I, a presente descrição prevê ainda compostos de acordo com a Fórmula I em que um ou mais átomos de carbono, átomos de nitrogênio ou átomos de oxigênio são substituídos por uma variante isotópica estável ou instável (por exemplo, 11C, 13C, 15N, 18O, 18F), e ainda em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por trítio (3H). Estes compostos são úteis, por exemplo, para determinações estruturais (por exemplo, por ressonância magnética nuclear ou análise espectral de massas) e com o propósito de estudos de radioimagem para elucidar as vias metabólicas e excretórias e para medir a depuração de potenciais candidatos a fármacos.
[0202] Os compostos da presente descrição podem ser incluídos como uma formulação de depósito, por exemplo, dispersando, dissolvendo ou encapsulando os compostos da invenção em uma matriz polimérica, conforme descrito em qualquer uma das composições 3 e 3.1 a 3.4, de modo que o composto seja continuamente liberado à medida que o polímero se degrada com o tempo. A liberação dos compostos da invenção a partir da matriz polimérica fornece a liberação controlada e / ou retardada e / ou sustentada dos compostos, por exemplo, a partir da composição farmacêutica de depósito, em um sujeito, por exemplo, um animal de sangue quente, tal como o homem, ao qual o depósito farmacêutico é administrado. Assim, o depósito farmacêutico entrega os compostos da invenção ao sujeito em concentrações eficazes para o tratamento da doença ou condição médica particular durante um período prolongado de tempo, por exemplo, 14 a 180 dias, de preferência cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias.
[0203] Os polímeros úteis para a matriz polimérica na composição da invenção (por exemplo, composição de depósito da invenção) podem incluir um poliéster de um ácido hidroxigraxo e seus derivados ou outros agentes, tal como ácido polilático, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-beta-hidroxibutírico, polímero de abertura de anel epsilon.-capro-lactona, copolímero de ácido lático - ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico - ácido glicólico, copolímero de ácido polilático – polietileno glicol, ou copolímero de ácido poliglicólico - polietileno glicol), um polímero de um alquil alfa-cianoacrilato (por exemplo poli (butil 2-cianoacrilato)), um polialquileno oxalato (por exemplo politrimetileno oxalato ou politetrametileno oxalato), um poliorto éster, um policarbonato (por exemplo polietileno carbonato ou polietilenopropileno carbonato), um poliorto-carbonato, um poliaminoácido (por exemplo poli-gama.-L-alanina, ácido poli-gama.-benzil-L-glutâmico ou ácido poli-y- metil-L-glutâmico), um éster de ácido hialurônico, e semelhantes, e um ou mais destes polímeros podem ser usados.
[0204] Se os polímeros forem copolímeros, eles podem ser qualquer um de copolímeros aleatórios, copolímeros em bloco e / ou de enxerto. Quando os ácidos alfa-hidroxicarboxílicos acima, ácidos hidroxidicarboxílicos e ácidos hidroxitricarboxílicos têm atividade óptica em suas moléculas, qualquer um dos isômeros D, isômeros L e / ou isômeros DL pode ser usado. Entre outros, o polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (de preferência polímero de ácido lático - ácido glicólico), seu éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrílico, etc. podem ser usados, e o copolímero de ácido lático - ácido glicólico (também chamado de poli (latida-alfa- glicolida) ou ácido poli (lático-co-glicólico), e daqui em diante chamado de PLGA) são preferenciais. Assim, em um aspecto, o polímero útil para a matriz polimérica é PLGA. Tal como aqui utilizado, o termo PLGA inclui polímeros de ácido lático (também chamado de polilatida, ácido poli (lático) ou PLA). Mais preferencialmente, o polímero é o polímero biodegradável de poli (d,l-lactida-co-glicolida).
[0205] Em uma modalidade preferencial, a matriz polimérica da invenção é um material polimérico biocompatível e biodegradável. O termo “biocompatível” é definido como um material polimérico que não é tóxico, não é carcinogénico, e não induz significativamente inflamação nos tecidos corporais. O material da matriz deve ser biodegradável pelo fato de que o material polimérico deve se degradar por processos corporais em produtos prontamente descartáveis pelo corpo e não deve se acumular no corpo. Os produtos da biodegradação também devem ser biocompatíveis com o corpo na medida em que a matriz polimérica é biocompatível com o corpo. Exemplos particulares de materiais de matriz polimérica incluem ácido poli (glicólico), ácido poli- D,L-lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos anteriores, ácidos poli (carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli (orto carbonatos), poli (acetais), ácido poli (lático-caprolactona), poliortoésteres, ácido poli (glicólico- caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína, e ceras tal como, mono- e diestearato de glicerol, e similares. O polímero preferencial para uso na prática desta invenção é dl(polilactida-co-glicolida). É preferencial que a razão molar de latida para glicolida em tal copolímero esteja na faixa de cerca de 75:25 a 50:50.
[0206] Os polímeros PLGA úteis podem ter um peso molecular médio ponderal de cerca de 5.000 a 500.000 Daltons, preferencialmente cerca de 150.000 Daltons. Dependendo da taxa de degradação a ser alcançada, diferentes pesos moleculares de polímeros podem ser usados. Para um mecanismo difusional de liberação de fármaco, o polímero deve permanecer intacto até que todo o fármaco seja liberado a partir da matriz polimérica e então se degrade. O fármaco também pode ser liberado a partir da matriz polimérica à medida que o excipiente polimérico é bioerodido.
[0207] O PLGA pode ser preparado por qualquer método convencional ou pode estar disponível comercialmente. Por exemplo, o PLGA pode ser produzido por polimerização de abertura de anel com um catalisador adequado de lactida cíclica, glicolida, etc. (ver EP-0058481B2; Efeitos de variáveis de polimerização nas propriedades de PLGA: peso molecular, composição e estrutura de cadeia).
[0208] Acredita-se que o PLGA seja biodegradável por meio da degradação de toda a composição de polímero sólido, devido à quebra de ligações éster hidrolisáveis e enzimaticamente cliváveis em condições biológicas (por exemplo, na presença de água e enzimas biológicas encontradas em tecidos de animais de sangue quente, tal como humanos) para formar ácido lático e ácido glicólico. Tanto o ácido lático quanto o ácido glicólico são produtos não tóxicos e solúveis em água do metabolismo normal, que podem se biodegradar posteriormente para formar dióxido de carbono e água. Em outras palavras, acredita-se que o PLGA se degrade por meio da hidrólise de seus grupos éster na presença de água, por exemplo, no corpo de um animal de sangue quente tal como o homem, para produzir ácido lático e ácido glicólico e criar o microclima ácido. O ácido lático e o ácido glicólico são subprodutos de várias vias metabólicas no corpo de um animal de sangue quente, tal como o homem, em condições fisiológicas normais e, portanto, são bem tolerados e produzem toxicidade sistêmica mínima.
[0209] Em outra modalidade, a matriz polimérica útil para a invenção pode compreender um polímero em estrela em que a estrutura do poliéster é em forma de estrela. Esses poliésteres têm um único resíduo de poliol como uma porção central rodeada por cadeias de resíduos de ácido. A porção poliol pode ser, por exemplo, glicose ou, por exemplo, manitol. Estes ésteres são conhecidos e descritos em GB
2.145.422 e na Patente U.S. No. 5.538.739, cujos conteúdos são incorporados aqui por referência.
[0210] Os polímeros em estrela podem ser preparados usando compostos poli- hidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glicose ou manitol como o iniciador. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e tem um peso molecular de até cerca de 20.000 Daltons, com pelo menos 1, de preferência pelo menos 2, por exemplo, como uma média de 3 dos grupos hidróxi do poliol estando na forma de grupos éster, que contêm cadeias de polilactida ou co-polilactida. Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli (d,l-lactida-co-glicolida) têm uma porção central de glicose com raios de cadeias de polilactida lineares.
[0211] As composições de depósito da invenção (por exemplo, Composições 6 e 6.1 a 6.10, em uma matriz polimérica), conforme descrito anteriormente, podem compreender o polímero na forma de micropartículas ou nanopartículas, ou em uma forma líquida, com os compostos da invenção dispersos ou encapsulados no mesmo. “Micropartículas” significa partículas sólidas que contêm os Compostos da Invenção em solução ou na forma sólida em que tal composto é disperso ou dissolvido dentro do polímero que serve como a matriz da partícula. Por uma seleção apropriada de materiais poliméricos, uma formulação de micropartículas pode ser feita em que as micropartículas resultantes exibem propriedades de liberação difusional e de liberação de biodegradação.
[0212] Quando o polímero está na forma de micropartículas, as micropartículas podem ser preparadas usando qualquer método apropriado, tal como por evaporação de solvente ou método de extração de solvente. Por exemplo, no método de evaporação de solvente, os compostos da invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente orgânico volátil (por exemplo, uma cetona tal como acetona, um hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio ou cloreto de metileno, um hidrocarboneto aromático halogenado, um éter cíclico tal como dioxano, um éster tal como etil acetato, um nitrilo tal como acetonitrilo, ou um álcool tal como etanol) e dispersos em uma fase aquosa contendo um estabilizador de emulsão adequado (por exemplo, polivinil álcool, PVA). O solvente orgânico é então evaporado para fornecer micropartículas com os Compostos da Invenção nele encapsulados. No método de extração por solvente, os compostos da invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, etil acetato ou metil formato) e então dispersos em uma fase aquosa (tal como uma solução de água / PVA). É produzida uma emulsão para fornecer micropartículas com os Compostos da Invenção nela encapsulados. A secagem por aspersão é uma técnica de fabricação alternativa para a preparação das micropartículas.
[0213] Outro método para preparar as micropartículas da invenção também é descrito em ambas as Patentes U.S. No. 4.389.330 e Patente U.S. No. 4.530.840.
[0214] A micropartícula da presente invenção pode ser preparada por qualquer método capaz de produzir micropartículas em uma faixa de tamanho aceitável para uso em uma composição injetável. Um método preferencial de preparação é o descrito na Patente U.S. No. 4.389.330. Neste método, o agente ativo é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. Ao meio contendo o agente é adicionado o material da matriz polimérica em uma quantidade relativa ao ingrediente ativo que fornece um produto com a carga desejada de agente ativo. Opcionalmente, todos os ingredientes do produto de micropartículas podem ser misturados no meio solvente.
[0215] Os solventes para os compostos da invenção e o material da matriz polimérica que podem ser empregues na prática da presente invenção incluem solventes orgânicos, tal como acetona; hidrocarbonetos halogenados, tal como clorofórmio, cloreto de metileno e similares; compostos de hidrocarbonetos aromáticos; compostos de hidrocarbonetos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; álcoois, tal como benzil álcool; etil acetato; e similares. Em uma modalidade, o solvente para uso na prática da presente invenção pode ser uma mistura de benzil álcool e etil acetato. Informações adicionais para a preparação de micropartículas úteis para a invenção podem ser encontradas na Publicação de Patente U.S. No. 2008/0069885, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[0216] A quantidade dos compostos da presente descrição incorporados nas micropartículas geralmente varia de cerca de 1% em peso a cerca de 90% em peso, de preferência 30 a 50% em peso, mais preferencialmente 35 a 40% em peso. Por % em peso, entende-se partes dos Compostos da presente descrição por peso total de micropartículas.
[0217] As composições farmacêuticas de depósito podem compreender um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou carreador miscível em água.
[0218] Detalhes da composição do Sistema de entrega oral de liberação osmótica controlada podem ser encontrados em EP 1 539 115 (Pub. US. No. 2009/0202631) e WO 2000/35419 (US. 2001/0036472), os conteúdos de cada um dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[0219] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é qualquer quantidade dos
Compostos da invenção (por exemplo, conforme contido no depósito farmacêutico) que, quando administrada a um sujeito que sofre de uma doença ou distúrbio, é eficaz para causar uma redução, remissão ou regressão da doença ou distúrbio durante o período de tempo pretendido para o tratamento.
[0220] As dosagens empregues na prática da presente invenção certamente variarão dependendo, por exemplo, da doença ou condição particular a ser tratada, do Composto da Invenção particular utilizado, do modo de administração e da terapia desejada. A menos que indicado de outra forma, uma quantidade do Composto da Invenção para administração (seja administrado como uma base livre ou como uma forma de sal) refere-se a ou é baseada na quantidade do Composto da Invenção na forma de base livre (isto é, o cálculo da quantidade é baseado na quantidade de base livre).
[0221] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via satisfatória, incluindo oral, parentérica (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou transdérmica, mas são preferencialmente administrados por via oral. Em certas modalidades, os compostos da invenção, por exemplo, em formulação de depósito, são preferencialmente administrados por via parentérica, por exemplo, por injeção.
[0222] Em geral, resultados satisfatórios para o Método 1 e 1.1 a 1.31, Método 2 e
2.1 a 2.10, e Método 3 e 3.1 a 3.40, ou uso dos Compostos da presente descrição como aqui descrito anteriormente, por exemplo, para o tratamento de uma combinação de doenças, tal como uma combinação de pelo menos depressão, psicose, por exemplo, (1) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios do humor associados à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; (4) distúrbios do sono associados à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (5) dependência de substância, distúrbios de uso de substância e / ou distúrbios induzidos por substância, conforme estabelecido acima, são indicados para serem obtidos em administração oral em dosagens da ordem de cerca de 1 mg a 100 mg uma vez ao dia, de preferência 2,5 mg a 50 mg, por exemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg, uma vez ao dia, de preferência por administração oral.
[0223] Resultados satisfatórios para o Método 2 ou 2.1 a 2,10 ou uso dos Compostos da presente descrição como descrito acima, por exemplo, para o tratamento de distúrbios do sono são apenas indicados para serem obtidos em administração oral em dosagens da ordem de cerca de 2,5 mg a 5 mg, por exemplo, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg ou 5 mg, de um Composto da Invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, uma vez ao dia, de preferência por via oral.
[0224] Resultados satisfatórios para o Método IA ou Método II-A, ou qualquer um de
3.1 a 3.40 são indicados para serem obtidos em menos de 100 mg, de preferência menos de 50 mg, por exemplo, menos de 40 mg, menos de 30 mg, menos de 20 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 2,5 mg, uma vez ao dia. Resultados satisfatórios para o Método II-A ou qualquer um de 3.1 a 3.40 são indicados para serem obtidos com menos de 5 mg, preferencialmente menos de 2,5 mg.
[0225] Para o tratamento dos distúrbios aqui descritos, em que a composição de depósito é usada para alcançar uma duração de ação mais prolongada, as dosagens serão maiores em relação à composição de ação mais curta, por exemplo, maior do que 1 a 100 mg, por exemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1.000 mg ou superior a 1.000 mg. A duração de ação dos compostos da presente descrição pode ser controlada pela manipulação da composição de polímero, isto é, a relação polímero: fármaco e o tamanho da micropartícula. Quando a composição da invenção é uma composição de depósito, a administração por injeção é preferencial.
[0226] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente descrição podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo-se reagir as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tal como éter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferenciais. Detalhes adicionais para a preparação destes sais, por exemplo, sal toluenossulfônico na forma amorfa ou cristalina, podem ser encontrados em PCT/US08/03340 e / ou Pedido provisório U.S. No. 61/036.069 (cada um equivalente a US 2011/112105).
[0227] As composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente descrição podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais (um exemplo inclui, mas não está limitado a, óleo de gergelim) e técnicas conhecidas na área galênica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões e similares.
[0228] Métodos de Preparação dos Compostos da Invenção:
[0229] Métodos para a síntese de compostos de Fórmula A e B, incluindo os seus intermediários, foram descritos no Pedido Internacional PCT/US2017/15178, publicado como WO 2017/132408, e na Publicação de patente US. 2017/319580.
[0230] O núcleo essencial de outros compostos da presente descrição foi feito por procedimentos análogos descritos nas publicações de referência acima e conhecidos pelos versados na técnica. Os compostos deuterados particulares da presente descrição podem geralmente ser preparados por meios análogos, substituindo-se os reagentes deuterados disponíveis comercialmente por reagentes não deuterados, quando tais reagentes deuterados estiverem disponíveis.
[0231] O isolamento ou a purificação dos diastereômeros dos compostos da invenção pode ser alcançado por métodos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, purificação em coluna, cromatografia preparativa em camada delgada, HPLC preparativa, cristalização, trituração, leitos móveis simulados, e similares.
[0232] Os sais dos compostos da presente descrição podem ser preparados conforme descrito de forma semelhante nas Patentes U.S. No. 6.548.493, 7.238.690,
6.552.017, 6.713.471, 7.183.282, U.S. RE39680; U.S. RE39679; e WO 2009/114181 (US 2011/112105), os conteúdos de cada um dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[0233] Diastereômeros de compostos preparados podem ser separados, por exemplo, por HPLC usando CHIRALPAK® AY-H, 5μ, 30 x 250mm em temperatura ambiente e eluídos com 10% de etanol / 90% de hexano / 0,1% de dimetiletilamina. Os picos podem ser detectados a 230 nm para produzir 98 a 99,9% ee do diastereômero.
[0234] Exemplo 1: Síntese de (6bR, 10aS) -1,1-d2-8- (3- (4-fluorofenoxi) propil) -6b, 7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-ona
F O H N N H HN D D O
[0235] Etapa 1: A uma mistura desgaseificada de (4aS,9bR) -etil 6-bromo-3,4,4a,5- tetra-hidro-1H-pirido [4,3-b] indol-2(9bH) -carboxilato (1,60 g, 8,0 mmol), 2-cloro-2,2- di-deuterioacetamida (2,5 g, 26 mmol), e KI (2,68 g, 16 mmol) em dioxano (30 mL), diisopropiletilamina (3,0 mL, 16 mmol) é adicionada em temperatura ambiente. A mistura reacional é então aquecida a 104º C sob agitação vigorosa durante 5 dias. Os solventes são removidos sob vácuo e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase orgânica é separada, seca sobre K2CO3 anidro e concentrada até um resíduo. O produto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 100% de etil acetato em hexanos para obter (4aS,9bR)-etil 5-(2-amino-1,1-d2-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido [4,3-b] indol-2(9bH)-carboxilato como um óleo castanho (1,26 g, rendimento de 41%). MS (ESI) m/z 384,1 [M + 1]. A síntese do material de partida é descrita em US 2010/113781. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0236] Etapa 2: A uma mistura desgaseificada do produto da Etapa 1 (1,26 g, 3,3 mmol), K2CO3 (1,0 g, 6,0 mmol), CuI (132 mg, 0,69 mmol) em dioxano (6 mL) e N,N,N,N’-tetrametiletilenodiamina (0,3 mL, 12,0 mmol) é adicionada em temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida a 99º C e agitada a esta temperatura por 20 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é carregada diretamente em uma coluna de gel de sílica. O produto é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 100% de etil acetato para obter (6bR,10aS) -etil 1,1-d2-2-oxo- 2,3,6b,7,10,10a-hexahidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-des] quinoxalina-8 (9H)- carboxilato como um sólido vermelho claro (680 mg, rendimento de 68%). MS (ESI) m/z 318,2 [M + 1]+. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0237] Etapa 3: O produto da Etapa 2 (680 mg, 2,24 mmol) é suspenso em solução de HBr (33% em ácido acético, 10 mL) em temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 70º C e agitada a 70º C por mais 2 h. LC-MS confirma a conclusão da reação. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e adicionalmente resfriada com gelo. Etil acetato (60 mL) é adicionado para precipitar o sal do produto. O sólido é filtrado e seco sob vácuo. O sal HBr do produto é suspenso em metanol (20 mL) e é resfriado com gelo seco e 2-propanol. Amônia (7N em metanol) é adicionada lentamente até que o pH seja igual ou superior a 14. Os solventes são então removidos sob vácuo para obter (6bR,10aS)-1,1-d2-6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro- 1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-des] quinoxalin-2 (3H)-ona bruta como um sólido castanho (227 mg, rendimento de 44%). O produto bruto é usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS (ESI) m/z 232,2 [M + 1]+. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0238] Etapa 4: Uma mistura do produto bruto da Etapa 3 (227 mg, 0,98 mmol), 1- (3-cloroproxi)-4-fluorobenzeno (320 µL, 2,0 mmol) e KI (330 mg, 2,0 mmol) em DMF (4 mL) é borbulhado com argônio durante 3 minutos e DIPEA (350 µL, 2 mmol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 76º C e agitada a esta temperatura por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0- 100% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10: 1: 0,1 em volume)] em etil acetato para obter o produto do título como um sólido castanho (110 mg, rendimento de 28%). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,77 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,64 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,47 - 2,28 (m, 2H), 2,10 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,74 - 1,61 (m, 1H). MS (ESI) m/z 384,2 [M + 1]+. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0239] Exemplo 2: Síntese de (6bR,10aS)-8-(1,1,2,2,3,3-d6-3- (4-fluorofenoxi) propil) -6b,7,8,9,10,10a- hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2 (3H) - ona
F D D D O D H N D D N H HN O
[0240] Etapa 1: A CH3CN desgaseificado (5 mL), p-fluorofenol (442 mg, 4,0 mmol), 1,3-dibromopropano-d6 (1,02g, 4,9 mmol) e K2CO3 (608 mg, 4,4 mmol) são adicionados sob agitação. A mistura resultante é aquecida a 80º C e agitada a 80º C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase aquosa é separada e extraída posteriormente com diclorometano (10 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre Na2CO3 anidro e concentrada para produzir o produto bruto, 1-(3-bromo-1,1,2,2,3,3-d6-propoxi)-4-fluorobenzeno como um óleo incolor. É obtido 0,98 g de produto bruto, que é usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0241] Etapa 2: Uma mistura de sal HBr de (6bR,10aS) -6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro- 1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de]quinoxalin-2 (3H)-ona (900 mg, 2,9 mmol), 1-(3- bromo-1,1,2,2,3,3-d6-propoxi)-4-fluorobenzeno (500 mg, 2,1 mmol) e iodeto de potássio (500 mg, 3,6 mmol) em DMF (5 mL) é borbulhada com argônio durante 3 min, e diisopropiletilamina (550 µL, 3,16 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 78º C e agitada a esta temperatura por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase aquosa é separada e posteriormente extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre Na2CO3 anidro e concentrada. O produto final é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0-80% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10:1:0,1 em volume)] em etil acetato para obter o produto do título como um sólido castanho claro (400 mg, rendimento 49%). 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 7,73 (s, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,89 - 6,77 (m, 3H), 6,77 - 6,69 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,19 (m, 3H), 3,10 - 2,59 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,01 (t, J = 16,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 388,2 [M + 1]+. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0242] Exemplo 3: Síntese de (6bR,10aS) -8- (1,1,3,3-d4-3- (4-fluorofenoxi) propil) - 6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H- pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-ona
F D D D O D H N N H HN O
[0243] Etapa 1: A CH3CN desgaseificado (5 mL), p-fluorofenol (546 mg, 4,9 mmol), 1,3-dibromo-1,1,3,3-d4-propano (1,1g, 5,4 mmol) e K2CO3 (730 mg, 5,4 mmol) são adicionados sob agitação. A mistura resultante é aquecida a 80º C e agitada a 80º C por 21 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase aquosa é separada e posteriormente extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para produzir o produto bruto, 1-(3-bromo-1,1,3,3-d4-propoxi)-4-fluorobenzeno como um óleo amarelo claro (0,82 g). Ele é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0244] Etapa 2: Uma mistura de (6bR,10aS) -6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona (930 mg, 4,1 mmol), 1-(3-bromo- 1,1,3,3-d4-propoxi)-4-fluorobenzeno (500 mg, 2,1 mmol) e iodeto de potássio ( 560 mg, 3,4 mmol) em DMF (5 mL) é borbulhada com argônio durante 3 min, e diisopropiletilamina (550 µL, 3,2 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 78º C e agitada a esta temperatura por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase aquosa é separada e extraída posteriormente com diclorometano (10 mL x 2). A fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O produto final é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 80% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10:1:0,1 em volume)] em etil acetato e o produto é posteriormente purificado com cromatografia em coluna de alumina usando um gradiente de 0 - 100% de solventes mistos [etil acetato / metanol (20: 1 em volume)] em etil acetato. O produto do título é obtido como um sólido branco (248 mg, rendimento 31%). 1H NMR (500 MHz, clorofórmio-d) δ 7,80 (s, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 3H), 6,73 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,24 (m, 2H), 2,92 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,25 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 37,6, 12,2 Hz, 5H). MS (ESI) m/z 386,2 [M + 1]+. O esquema de reação é mostrado abaixo:
[0245] Exemplo 4: Síntese de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b, 7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5 ] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2 (3H)-ona (o composto de Fórmula A) e 4 - ((6bR,10aS) -2-oxo-2,3,6b, 9,10,10a-hexa-hidro-1H, 7H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-8-il) -1- (4-fluoro-fenil) -butan-1-ona (o composto de Fórmula B)
[0246] US 2017/319580, descreve a síntese dos compostos de Fórmula A e B como Exemplos 3 e 1, respectivamente:
F O H N N H N H
O Fórmula A Fórmula B
[0247] O composto de Fórmula A e o composto de Fórmula B são ambos preparados a partir de etil éster de ácido (6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b, 9,10,10a-hexahidro-1H, 7H- pirido [3’,4’ :4,5] pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8-carboxílico. Este carbamato éster é primeiro desprotegido usando solução de HBr / ácido acético. A amina resultante é então reagida com o agente alquilante apropriado (1- (3-cloroproxi) -4-fluorobenzeno para o composto de Fórmula A; 4-cloro-4’-fluorobutirofenona para o composto de Fórmula B) para obter o produto desejado.
[0248] Exemplo 5: Propriedades experimentais de (6bR, 10aS) -8- (3- (4-fluorofenoxi) propil)-6b, 7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2 (3H)-ona (o composto de Fórmula A) e 4-((6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b, 9,10,10a-hexa- hidro-1H,7H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-8-il)-1-(4-fluoro-fenil)-butan- 1-ona (o composto de Fórmula B)
[0249] US 2017/319580 descreve vários dados experimentais avaliando as propriedades farmacológicas dos compostos de Fórmula A e B, nos Exemplos 1 a 10 citados no mesmo. Além disso, o Pedido Provisório U.S. No. 62/639.244 (e WO 2019/023062) descreve propriedades adicionais para estes compostos. Essas descrições estão resumidas a seguir.
[0250] Os ensaios funcionais de receptor celular e nuclear são realizados no composto de Fórmula B para determinar os efeitos agonista e antagonista do composto no receptor opioide mu humano. Verificou-se que o composto tem um efeito antagonista com um IC50 de 1,3 x 10-6 M, e um KB de 1,4 x 10-7 M.
[0251] Um estudo de Perfil de Ligação ao Receptor é conduzido no Composto de Fórmula B, com os resultados expressos como uma porcentagem da ligação específica de controle, e os valores IC50 e coeficientes de Hill (nH) são determinados por análise de regressão não linear. Os seguintes resultados de afinidade com o receptor são obtidos: Ki (nM) ou inibição máxima Receptor Fórmula B Fórmula A 5-HT2A 11 8.3 D2 47% de inibição a 160 240 nM D1 22 50 SERT 44% de inibição a 590 240 nM Receptor 22 11 opioide mu
[0252] Os compostos de Fórmula A e B também são comparados contra buprenorfina (um agonista parcial de opioide mu), naloxona (um antagonista de opioide mu) e DAMGO (um agonista completo de opioide mu) tanto em ensaios de atividade de receptor funcional de agonista e antagonista usando células CHO-K1 que expressam o receptor opioide mu humano (subtipo 1). Os resultados são apresentados na Tabela abaixo. Os resultados demonstram que o composto de Fórmula A é um antagonista fraco do receptor Mu, mostrando IC50 muito maior em comparação com a naloxona, e que é um agonista de afinidade moderadamente alta, mas agonista parcial, mostrando apenas cerca de 22% de atividade agonista em relação a DAMGO (em comparação com cerca de 79% da atividade da buprenorfina em relação a DAMGO). O composto de Fórmula B também mostrou ter atividade agonista parcial moderadamente forte. Composto IC50 de antagonista (nM) EC50 de agonista (nM) KB (nM) Naloxona 5,80 - 0,65 DAMGO - 1,56 -
Buprenorfina - 0,95 - Fórmula A 641 64,5 71,4 Fórmula B - 140 -
[0253] Os compostos de Fórmula A e B também são estudados em um modelo de contração da cabeça induzida por DOI em camundongo. R-(-)-2,5-dimetoxi-4- iodoanfetamina (DOI) é um agonista da família de receptores 5-HT2 da serotonina. Quando administrado a camundongos, ele produz um perfil comportamental associado a contrações frequentes da cabeça. A frequência dessas contrações musculares da cabeça durante um período de tempo predeterminado pode ser considerada uma estimativa do agonismo ou antagonismo do receptor 5-HT2 no cérebro. Na dosagem oral de camundongos 30 minutos após a injeção subcutânea de DOI, os seguintes resultados são obtidos, o que demonstra que ambos os compostos são eficazes no bloqueio da contração muscular da cabeça induzida por DOI: Composto EC50 (mg/kg, p.o.) Fórmula B 0,23 Fórmula A 0,44
[0254] Os compostos de Fórmula A e B também são estudados em um ensaio de movimento da cauda em camundongos, uma medida de analgesia indicada pelo limite de reflexo de dor de camundongos contidos. Camundongos machos CD-1 são posicionados com suas caudas sob um feixe focalizado de fonte de calor infravermelho de alta intensidade, resultando no aquecimento da cauda. A quantidade de tempo (latência) entre ligar o instrumento de aquecimento e movimentar a cauda do camundongo para fora do caminho da fonte de calor é registrada. A administração de morfina resulta em analgesia, e isso produz um atraso na reação do camundongo ao calor (latência aumentada). A administração anterior de um antagonista da morfina (MOR), ou seja, naloxona (NAL), reverte o efeito e resulta em tempo de latência normal. Este teste é usado como um ensaio funcional para avaliar o antagonismo de receptores opioides mu. Os camundongos do grupo 1 são um controle negativo, recebendo veículo 60 minutos e 30 minutos antes do teste. Os camundongos dos grupos 2 e 3 são controles positivos, recebendo veículo seguido por morfina ou naloxona seguida por morfina, respectivamente, antes do teste. Os camundongos dos grupos 4, 5 e 6 são os sujeitos do estudo que recebem o Composto de Fórmula A ou B em uma de três doses 60 minutos antes do teste e morfina 30 minutos antes do teste. Os resultados do estudo são mostrados abaixo como latência média de movimento da cauda medida em segundos: Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo4 Grupo 5 Grupo 6 Veículo / Veículo / Naloxona Composto / Composto / Composto / Veículo Morfina / Morfina Morfina Morfina Morfina (0,1 mg / kg) (0,3 mg / kg) (1 mg / kg) Form. 1,028 9,361 2,496 8,870 6,907 6,240
B Form. 0,887 8,261 3,013 6,947 5,853 6,537
A
[0255] Um segundo estudo semelhante de movimento da cauda do camundongo é realizado para examinar os efeitos em camundongos tratados com naloxona antes do tratamento com o composto de Fórmula A em três doses diferentes. Os resultados são mostrados na tabela abaixo como latência média em segundos: Veículo Morfina Form. A Form. A Form. A a 1 mg / kg a 3 mg / kg a 10 mg / kg Pré- 0,9 9,8 4,1 7,4 9,8 tratamento com solução salina Pré- 0,8 1,5 1,3 1,7 2,1 tratamento com naloxona
[0256] O primeiro estudo demonstra que os compostos de Fórmula A e B exercem um bloqueio dose-dependente da atividade do receptor opioide mu induzida pela morfina. O segundo estudo demonstra que o composto de Fórmula A, em doses mais elevadas, exerce uma atividade agonista de opioide mu dose-dependente. Assim,
estes compostos são agonistas parciais e antagonistas parciais do receptor opioide mu.
[0257] Os compostos de Fórmula A e B também são avaliados em um ensaio de Perfil de Fosfoproteína do SNC de camundongo. A extensão da fosforilação de proteínas para proteínas-chave do sistema nervoso central é medida no núcleo accumbens de camundongos. As proteínas examinadas incluem ERK1, ERK2, Glu1, NR2B e TH (tirosina hidroxilase), e os resultados são comparados aos agentes antipsicóticos risperidona e haloperidol. Os resultados mostram que nem o composto de Fórmula A nem o composto de Fórmula B têm um efeito significativo na fosforilação de TH ou NR2B, e que eles têm efeitos marginais na fosforilação de GluR1 e ERK2. Em contraste, o haloperidol produz um aumento de 400 a 500% na fosforilação de TH, sugerindo que os compostos de Fórmula A e B não interrompem o metabolismo da dopamina.
[0258] O composto da Fórmula A também é estudado no modelo de enterrar esferas de camundongo para TOC. O teste de enterrar esferas é usado para medir o comportamento repetitivo e relacionado à ansiedade em roedores. Ele é baseado na observação de que ratos e camundongos enterram objetos nocivos ou inofensivos em suas forrações, e tem sido usado como modelo animal para medir o efeito de intervenções farmacológicas no tratamento de distúrbios de comportamento repetitivos, tal como o TOC. MPEP (2-metil-6-(feniletinil) piridina), um antagonista do receptor de glutamato mGluR5 seletivo, é usado como um controle positivo. Aos camundongos é administrado um agente desejado e colocado em uma gaiola com esferas e forrações, e após 30 minutos o número de esferas enterradas pelo camundongo é medido. Os resultados são mostrados na tabela abaixo, e demonstram uma redução dose-dependente nos sintomas de TOC para o composto de Fórmula A. Grupo Esferas enterradas (1) Veículo 13,2
(2) 0,3 mg / kg de 9,3 Form. A (3) 1,5 mg / kg de 4,7 Form. A (4) MPEP 0,2
[0259] O composto de Fórmula A é ainda avaliado durante a administração subcutânea diária repetida (28 dias) a ratos Sprague-Dawley machos para monitorar os efeitos do fármaco na dosagem e para determinar se ocorre tolerância farmacológica. A morfina é usada como um controle positivo para garantir a validade do modelo e como um comparador de referência a partir de uma classe farmacológica semelhante. Os resultados mostram que a administração repetida do Composto do Exemplo 3, tanto a 0,3 quanto a 3 mg / kg quatro vezes, não produz tolerância durante a dosagem subcutânea durante 28 dias. Além disso, na retirada, um perfil semelhante, mas decrescente, de sinais comportamentais e físicos é observado com a dose mais elevada, o que não é considerado de significado clínico. Assim, em geral, o Composto do Exemplo 3 não produziu uma síndrome de dependência física após a cessação da dosagem. Em contraste, a administração repetida de morfina mostrou produzir sinais claros de tolerância e dependência neste estudo, com alterações no peso corporal, ingestão de alimentos e água, temperatura retal e sinais clínicos consistentes com o desenvolvimento de tolerância e dependência induzida por abstinência.
[0260] O Composto de Fórmula A também é avaliado em um estudo de abstinência da dependência de oxicodona em camundongos. A oxicodona é administrada a camundongos em doses crescentes ao longo de 8 dias para induzir dependência física. No nono dia, os camundongos são administrados com o composto de Fórmula A em uma de duas doses, seguida por uma injeção de veículo ou de naloxona. Os camundongos são então monitorados quanto a sinais e sintomas de abstinência de opioides. Os resultados demonstram que o composto de Fórmula A reduz, de forma dose-dependente, os sinais e sintomas de abstinência de opioides após a interrupção repentina da administração de opioides em camundongos dependentes de opioides.
[0261] O Composto de Fórmula A também é avaliado em um teste de formalina na pata de camundongos, um modelo de dor inflamatória. A injeção subcutânea de solução de formalina a 2,5% na pata traseira de camundongos resulta em uma resposta bifásica: uma resposta de dor aguda e uma resposta inflamatória retardada. 30 minutos antes da provocação com formalina, a mesma pata é pré-tratada com uma injeção subcutânea de veículo, morfina ou o composto de Fórmula A em uma de três doses. Os resultados demonstram que o composto de Fórmula A atenua, de forma dose-dependente, tanto a resposta de dor aguda de fase precoce quanto a resposta inflamatória retardada de fase tardia em extensão comparável ao controle positivo de morfina.
[0262] Exemplo 6: (6bR,10aS) -8- (3- (2,3,5,6-tetradeuterio-4-fluorofenoxi) propil) - 6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2 (3H)- ona
D F D D O D H N N H HN O
[0263] A DMF desgaseificado (2 mL), p-fluorofenol-d5 (250 mg, 2,13 mmol) é adicionado sob agitação. A solução resultante é resfriada com gelo durante 5 min. NaH (70 mg, 95%) é adicionado à solução acima em uma porção, e a mistura é agitada por 10 min em temperatura ambiente. Uma solução de 1,3-dibromopropano (650 µL) em DMF (2 mL) é adicionada por gotejamento. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas e, em seguida, é agitada a 75º C durante a noite. A mistura reacional é resfriada e depois filtrada. O filtrado é concentrado, e o produto bruto obtido é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 10% de etil acetato em hexanos para obter 1- (3-bromopropoxi) - 4-fluoro-2,3,5,6 -d4-benzeno como um óleo incolor (60 mg, rendimento de 12%).
[0264] Uma mistura de (6bR,10aS) -6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2 (3H)-ona (230 mg, 1,0 mmol), 1-(3-bromopropoxi) -4- fluoro-2,3,5,6-d4-benzeno (60 mg, 0,25 mmol) e KI (49 mg, 0,35 mmol) em DMF (4 mL) é borbulhada com argônio durante 3 min e, em seguida, DIPEA (50 µL, 0,28 mmol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 76° C e agitada a esta temperatura durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 100% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10:1:0,1 em volume)] em etil acetato para obter o produto do título como um sólido branco (35 mg, rendimento de 9,1%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 3H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,68 (t, J = 11,0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 386,2 [M + 1]+.
[0265] Exemplo 7: Síntese de (6bR,10aS)-8- (3,3-dideuterio-3- (4-fluorofenoxi) propil) -6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)- ona
F D D O H N N H HN O
[0266] Etapa 1: A uma mistura de LiAlD4 (850 mg, 20,2 mmol) em THF (25mL) a 0o C sob agitação vigorosa é adicionado ácido 3-(benziloxi)propanoico (3,2 g, 17,7 mmol) em lotes. A temperatura da mistura é mantida abaixo de 5º C durante o processo de adição. A mistura é então agitada em temperatura ambiente durante a noite e resfriada a 0o C. Água (0,85 mL) e NaOH (15%, 0,85 mL) são adicionados lentamente para resfriar rapidamente a reação. Os solventes são removidos e o resíduo é diluído com diclorometano (100 mL) e seco sobre MgSO4. O MgSO4 é filtrado, e o filtrado é evaporado até a secura. O produto 3-(benziloxi)-1,1-dideuteriopropan-1-ol é obtido como um sólido pálido (2,86 g, rendimento 96%). Este produto é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0267] Etapa 2: 3-(benziloxi) -1,1-dideuteriopropan-1-ol (2,4 g, 14,3 mmol) bruto da Etapa 1 é dissolvido em THF (30mL) e p-fluorofenol (1,6g, 14,3mmol) é adicionado, seguido por PPh3 (3,75g, 14,3mmol). A esta mistura sob agitação, dietil azodicarboxilato (2,3 mL, 14,6 mmol) é lentamente gotejado. A temperatura da mistura é mantida entre 40 e 50º C durante o processo de adição. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional é evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 15% de etil acetato em hexano como eluente. O produto 1-(3- (benziloxi)-1,1-dideuteriopropoxi)-4-fluorobenzeno é obtido como um sólido pálido
(1,89 g, rendimento de 50%).
[0268] Etapa 3: Paládio em carvão ativado (10%, 0,5 g) é adicionado a uma solução de 1-(3-(benziloxi)-1,1-dideuteriopropoxi)-4-fluorobenzeno (1,89 g, 7,2 mmol) em metanol (45 mL) em temperatura ambiente. A mistura é desgaseificada e preenchida com hidrogênio três vezes e, em seguida, agitada em temperatura ambiente por 12 h sob atmosfera de hidrogênio. Depois de terminada a reação, o sólido é filtrado e o filtrado é evaporado até a secura. O resíduo é dissolvido em diclorometano (40 mL) e é adicionada N,N-diisopropiletilamina (1,7 mL, 11 mmol). A solução de reação é resfriada a 0o C e mesil cloreto (0,65 mL, 7,9 mmol) é gotejado dentro de um minuto. A mistura reacional é então aquecida gradualmente até a temperatura ambiente com agitação. Após agitação em temperatura ambiente durante 0,5 h, a reação é resfriada rapidamente com água (20 mL). A fase orgânica é separada e seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado é evaporado até a secura para fornecer o produto bruto 3,3- dideuterio-3-(4-fluorofenoxi) propil metanossulfonato (1,93 g, rendimento de 100%). Este produto é usado diretamente na próxima reação sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 251,2 [M + H]+.
[0269] Etapa 4: Uma mistura de (6bR,10aS) -6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de ] quinoxalin-2 (3H) -ona bruta (520 mg, 2,3 mmol) e 3,3- dideuterio-3- (4-fluorofenoxi) propil metanossulfonato (530 mg, 2,1 mmol) em DMF (4 mL) é borbulhada com argônio durante 3 min, e DIPEA (500 µL, 2,6 mmol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 78º C e agitada a esta temperatura por 2 h. A mistura é então resfriada até a temperatura ambiente e o DMF é removido. O resíduo é tratado com diclorometano (30 mL) e extraído com água (10 mL). A fase orgânica é separada e seca sobre K2CO3 e filtrada. O filtrado é concentrado e purificado por HPLC semi-preparativa usando um gradiente de 0 - 20% de acetonitrilo em água com ácido fórmico a 0,1% como eluente. O produto do título é obtido como um sólido verde (121 mg, rendimento de 14%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,35
(s, 1H), 7,09 (dd, J = 9,8, 7,9 Hz, 2H), 6,97 - 6,88 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 11,5, 6,3 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,45 - 2,26 (m, 2H), 2,09 (td, J = 11,8, 2,5 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 14,2, 2,5 Hz, 1H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,67 (t, J = 11,0 Hz, 1H).MS (ESI) m/z 396,2 [M + 1]+.
[0270] Exemplo 8: Síntese de (6bR,10aS)-1,1-dideutério-8-(1,1,2,2,3,3- hexadeutério-3-(2,3,5,6-tetradeutério-4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexa- hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-ona
D F D D D D D O D D H N D D N H HN D D O
[0271] A uma suspensão desgaseificada de 4-fluorofenol-d5 (500 mg, 4,3 mmol) e K2CO3 (690 mg, 4,9 mmol) em acetonitrilo (5 mL) é adicionado 1,3-dibromo-1,1,2,2,3, 3-hexadeuteriopropano (1,0 g, 4,8 mmol) sob agitação. A mistura resultante é aquecida a 80º C e agitada a esta temperatura durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada, e o resíduo é suspenso em água (20 mL) e extraído com diclorometano (2 × 30 mL). A fase de diclorometano combinada é seca sobre Na2CO3 e filtrada. O filtrado é concentrado para produzir um produto bruto 1-(3-bromo-1,1,2,2,3,3-hexadeuteriopropoxi)-2,3,5,6-tetradeuterio-4- fluorobenzeno como um óleo incolor (1,0 g, rendimento de 95%). Este produto é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0272] Uma mistura de sal HBr de (6bR, 10aS) -1,1-dideutério-6b,7,8,9,10,10a-hexa-
hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] -pirrolo [1,2, 3-des] quinoxalin-2(3H)-ona (500 mg, 2,2 mmol), 1-(3-bromo-1,1,2,2,3,3-hexadeuteriopropoxi)-2,3,5,6-tetradeutério-4- fluorobenzeno (500 mg, 2,0 mmol) e KI (380 mg, 2,3 mmol) em DMF (5 mL) é borbulhada com argônio por 3 min, e diisopropiletilamina (400 µL, 4,8 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 78º C e agitada a esta temperatura por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL), e a mistura extraída com água (20 mL). A fase aquosa é separada e extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre Na2CO3 e filtrada. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 100% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10:1:0,1 em volume)] em etil acetato para fornecer um sólido castanho (230 mg). Este produto castanho é posteriormente purificado por HPLC semi-preparativa usando um gradiente de 0 - 20% de acetonitrilo em água com ácido fórmico a 0,1% como eluente. O produto do título é obtido como um sólido branco (80 mg, rendimento de 9%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,22 (dt, J = 10,7, 6,4 Hz, 1H), 2,86 (ddt, J = 11,3, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,64 (ddt, J = 11,4, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 1H), 1,95 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 1,80 (ddt, J = 14,2, 12,1, 4,7 Hz, 1H), 1,68 (tdd, J = 10,7, 6,0, 4,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 394,2 [M + 1]+.
[0273] Exemplo 9: Síntese de (6bR, 10aS)-1,1-dideuterio-8-(1,1,2,2,3,3- hexadeuterio-3- (4-fluorofenoxi) -propil) -6b, 7,8, 9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] pirrolo [1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-ona
F D D D O D H N D D N H HN D D O
[0274] Etapa 1: A uma suspensão desgaseificada de 4-fluorofenol (442 mg, 4,0 mmol) e K2CO3 (608 mg, 4,4 mmol) em acetonitrilo (5 mL) é adicionado 1,3-dibromo- 1,1,2,2,3,3-hexadeuteriopropano (1,0 g, 4,8 mmol) sob agitação. A mistura resultante é aquecida a 80º C e agitada a esta temperatura durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada, e o resíduo é suspenso em água (20 mL) e extraído com diclorometano (2 × 30 mL). A fase de diclorometano combinada é seca sobre Na2CO3 e filtrada. O filtrado é concentrado para produzir um produto bruto 1-(3-bromo-1,1,2,2,3,3-hexadeuteriopropoxi)-4- fluorobenzeno como um óleo incolor (0,98 g). Este produto é usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[0275] Etapa 2: Uma mistura de sal HBr de (6bR, 10aS) -1,1-dideuterio-6b, 7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido [3’,4’: 4,5] -pirrolo [1, 2,3-des] quinoxalin-2(3H)-ona (900 mg, 2,9 mmol), 1- (3-bromo-1,1,2,2,3,3-hexadeuteriopropoxi)-4-fluorobenzeno (500 mg, 2,1 mmol) e KI (500 mg, 3,6 mmol) em DMF (5 mL) é borbulhada com argônio durante 3 min, e diisopropiletilamina (500 µL, 3,16 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 78º C e agitada a esta temperatura por 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional é evaporada até a secura. O resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraído com água (20 mL). A fase aquosa é separada e extraída com diclorometano (10 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre Na2CO3 e filtrada. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando um gradiente de 0 - 100% de solventes mistos [etil acetato / metanol / 7N NH3 (10:1:0,1 em volume)] em etil acetato para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (400 mg, 49% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (s, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,93 (ddd, J = 6,8, 5,4, 3,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 11,1, 6,4 Hz, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H). MS (ESI) m/z 390,2 [M + 1]+.
[0276] Exemplo 10: Atividades de Ligação ao Receptor de Compostos Deuterados
[0277] Os Compostos dos Exemplos 1, 3, 6, 7 e 9, e o Composto da Fórmula A, são testados em um ensaio de ligação de radioligando usando receptores recombinantes humanos expressos em linhagens de células CHO ou HEK-293. Os receptores testados são receptor D1 da dopamina (radioligando antagonista), receptor D2S da dopamina (radioligando agonista), receptor opioide mu (MOP) (radioligando agonista), receptor 5-HT2A da serotonina (radioligando agonista) e transportador de serotonina (SERT) (radioligando antagonista). Os ensaios de ligação são realizados de acordo com os procedimentos descritos na tabela abaixo: Ensaio Linhagem Ligando Conc. Kd Ligando não Incubação Ref. celular específico específico D1 CHO [3H]-SCH 23390 0,3 nM 0,2 nM SCH 23390 60 min, 1
RT D2S HEK [3H]-7-OH- 1 nM 0,68 Butaclamol 60 min, 2 DPAT nM RT 3 MOP HEK [ H]-DAMGO 0,5 nM 0,35 Naloxona 120 min, 3 nM RT 5-HT2A HEK [125I]-DOI 0,1 nM 0,3 nM DOI 60 min, 4
RT SERT CHO [3H]-imipramina 2 nM 1,7 nM imipramina 60 min, 5
RT
[0278] Zhou, Q.Y. e outros, Nature 347:76-80 (1990).
[0279] Grandy, D.K. e outros, Proc. Natl. Acad. Scis. U.S.A., 86: 9762-66 (1989).
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[0283] Para todos os ensaios realizados, o método de detecção é a contagem de cintilação. Os resultados são expressos como uma porcentagem de ligação específica de controle ([ligação específica medida] / [ligação específica de controle] * 100) e como uma inibição percentual de ligação específica de controle (100 - [[([ligação específica medida] / [controle específico ligação] * 100]).
[0284] Os resultados são mostrados na tabela abaixo: Composto Ensaio Concentração de % Inibição (média) teste Ex. 1 D1 1 x 10-7 M 36,6 Ex. 6 D1 1 x 10-7 M 32,6 Ex. 3 D1 1 x 10-7 M 36,3 Ex. 7 D1 1 x 10-7 M 34,8 Ex. 9 D1 1 x 10-7 M 35,2 Composto A D1 1 x 10-7 M 43,4 -7 Ex. 1 D2S 3 x 10 M 47,5 Ex. 6 D2S 3 x 10-7 M 48,7 Ex. 3 D2S 3 x 10-7 M 55,1 Ex. 7 D2S 3 x 10-7 M 53,3 Ex. 9 D2S 3 x 10-7 M 49,6 Composto A D2S 3 x 10-7 M 53,6 Ex. 1 MOP 2 x 10-8 M 47,6 -8 Ex. 6 MOP 2 x 10 M 51,0 Ex. 3 MOP 2 x 10-8 M 49,1 Ex. 7 MOP 2 x 10-8 M 59,4 Ex. 9 MOP 2 x 10-8 M 42,7 Composto A MOP 2 x 10-8 M 38,9
Ex. 1 5-HT2A 1 x 10-8 M 64,7 Ex. 6 5-HT2A 1 x 10-8 M 60,2 Ex. 3 5-HT2A 1 x 10-8 M 64,1 Ex. 7 5-HT2A 1 x 10-8 M 63,5 Ex. 9 5-HT2A 1 x 10-8 M 60,1 Composto A 5-HT2A 1 x 10-8 M 63,0 Ex. 1 SERT 1 x 10-6 M 34,5 Ex. 6 SERT 1 x 10-6 M 29,1 Ex. 3 SERT 1 x 10-6 M 31,8 Ex. 7 SERT 1 x 10-6 M 31,1 Ex. 9 SERT 1 x 10-6 M 28,4 Composto A SERT 1 x 10-6 M 33,4
[0285] Estes resultados demonstram que os compostos deuterados de acordo com a presente descrição fornecem potências farmacológicas in vitro comparáveis em relação ao seu análogo não deuterado, o Composto de Fórmula A. No entanto, estes dados também mostram que a atividade farmacológica dos análogos deuterados, embora semelhante, não é idêntica à do Composto de Fórmula A.
[0286] Exemplo 11: Farmacocinética de Compostos Deuterados
[0287] Em um primeiro estudo, os compostos dos Exemplos 2 e 8 são comparados com o Composto de Fórmula A usando procedimentos padrão em ratos. Cada composto de teste é dissolvido em veículo de polietileno glicol 400, e administrado por via oral a uma dose de 10 mg / kg ou subcutaneamente a uma dose de 3 mg / kg. As concentrações plasmáticas do fármaco são medidas em pontos no tempo de 0 a 72 horas após a dose. Os resultados estão resumidos na tabela abaixo. Tempo (h) PO (ng/mL) SC (ng/mL) Composto A Ex. 2 Ex. 8 Composto A Ex. 2 Ex. 8 0,033 1,0 1,0 1,3 5,7 6,0 5,7 0,083 10,6 10,6 8,6 26,0 27,5 25,7 0,25 53,0 56,9 46,7 45,4 48,2 46,0 0,5 50,4 55,7 45,8 74,1 80,0 76,4 1 63,2 72,3 62,4 76,4 81,4 78,9
2 118,1 143,3 133,2 62,0 65,2 62,9 6 226,0 260,5 245,2 15,3 15,0 14,1 8 173,8 200,0 186,8 7,8 6,7 6,5 12 173,3 196,4 181,1 4,2 3,9 4,1 24 2,5 3,0 3,3 2,1 2,1 2,1 48 BLQ BLQ BLQ 2,1 2,0 2,4 72 BLQ BLQ BLQ 1,1 1,0 1,4 Tmax (h) 6 6 6 1 1 1 Cmax 78,5 64,6 68,4 76,4 81,4 78,9 (ng / mL) AUC 3259 3665 3387 486 492 494 (ng-h / mL)
[0288] Estes resultados mostram que a farmacocinética oral melhorada é observada para os compostos deuterados dos Exemplos 2 e 8 em comparação com o Composto não deuterado de Fórmula A. A dose plasmática total obtida (como mostrado por AUC) é maior para os compostos deuterados, e a concentração plasmática do fármaco durante o período de pico de 2 horas a 12 horas após a dose mostra níveis consistentemente mais altos para os compostos deuterados.
[0289] Esses resultados mostram ainda que quando doseados por via subcutânea – uma via que evita o metabolismo de primeira passagem no fígado – as diferenças no perfil de concentração plasmática entre os três compostos são significativamente atenuadas. Os compostos deuterados continuam a mostrar um ligeiro aumento na AUC quando administrados por via subcutânea, mas a diferença em comparação com o composto não deuterado não é significativa.
[0290] Tomando os resultados orais e subcutâneos em conjunto, os dados sugerem que a deuteração limita a extensão do metabolismo hepático de primeira passagem dos compostos reivindicados.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I: R5 F R4 R6 R8 R12 Z R7 R14 R9 R11 H N R13
N H N R3 R1 R2
O Fórmula I CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é C1-4 alquila (por exemplo, metila); Z é O ou -C (O) -; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e D (deutério); e cada um dentre R4 a R14 é independentemente selecionado a partir de H e D; na forma livre ou de sal, desde que pelo menos um dentre R2 a R14 seja D.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é O.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -C (O).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é metila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H e R3 é D.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é D e R3 é D.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H e R3 é H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que qualquer um, ou quaisquer dois, ou quaisquer três dentre R4 a R7 é D.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que qualquer um, ou quaisquer dois, ou quaisquer três, ou quaisquer quatro, ou quaisquer cinco, ou qualquer seis dentre R8 a R14 é D.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que todos os quatro dentre R4 a R7 são D.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que todos os seis dentre R8 a R14 são D.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma de um sal, por exemplo, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que tem mais de 50% de incorporação de deutério em uma ou mais das posições indicadas da estrutura (isto é, mais de 50% de átomos de D), por exemplo, mais de 60%, ou mais de 70%, ou mais de 80%, ou mais de 90% ou mais de 95%, ou mais de 96%, ou mais de 97%, ou mais de 98%, ou mais de 99%.
14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como um injetável de ação prolongada, por exemplo, para injeção intramuscular ou subcutânea.
16. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 15.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é selecionado a partir de um grupo que consiste de obesidade, ansiedade (incluindo ansiedade geral, ansiedade social e distúrbios de pânico), depressão (por exemplo, depressão refratária e MDD ou depressão resistente ao tratamento), psicose (incluindo psicose associada à demência, tal como alucinações na doença de Parkinson avançada ou delírios paranoides), esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados à esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, dor e condições associadas à dor, incluindo dor cefálica, dor idiopática, dor neuropática, dor crônica, fibromialgia, fadiga crônica, agorafobia, fobias sociais, agitação na demência (por exemplo, agitação na doença de Alzheimer), agitação no autismo e distúrbios autistas relacionados, distúrbios gastrointestinais tal como disfunção de motilidade do trato gastrointestinal, e demência, por exemplo, demência na doença de Alzheimer ou na doença de Parkinson; distúrbios de humor; dependências de drogas, por exemplo, dependência de opiáceos, dependência de cocaína, dependência de anfetaminas e / ou dependência de álcool, e abstinência da dependência de drogas ou álcool (por exemplo, dependência de opiáceos); comorbidades associadas à dependência de drogas, tal como depressão, ansiedade e psicose; transtorno de compulsão alimentar; e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessivo- compulsiva (TPOC) e distúrbios relacionados, tal como transtorno de jogo compulsivo, transtorno alimentar compulsivo, transtorno dismórfico corporal, hipocondria, transtorno patológico de higiene, cleptomania, piromania, transtorno de deficit de atenção e hiperatividade (TDAH), transtorno de deficit de atenção (TDA), transtorno de controle de impulso, e distúrbios relacionados, e combinação dos mesmos.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é um distúrbio envolvendo serotonina 5-HT2A, transportador de recaptação de serotonina (SERT), receptores de dopamina D1 e / ou D2 e / ou o receptor -opioide.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é um distúrbio selecionado a partir dos seguintes: (i) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios do humor associados à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; (4) distúrbios do sono associados à psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (5) dependência de substâncias, distúrbios por uso de substâncias e / ou distúrbios induzidos por substâncias.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado a partir de transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de personalidade obsessivo- compulsiva (TPOC), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, transtorno do jogo compulsivo, transtorno de alimentação compulsiva, transtorno dismórfico corporal, hipocondria, transtorno patológico de higiene, cleptomania, piromania, transtorno de deficit de atenção- hiperatividade (TDAH), transtorno de deficit de atenção (TDA), transtorno de controle de impulso, e distúrbios relacionados, e uma combinação dos mesmos.
21. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 15, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que ocorre na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central.
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