ES2236700T3 - 1,2-benzazoles microencapsulados. - Google Patents

1,2-benzazoles microencapsulados.

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ES2236700T3
ES2236700T3 ES95900721T ES95900721T ES2236700T3 ES 2236700 T3 ES2236700 T3 ES 2236700T3 ES 95900721 T ES95900721 T ES 95900721T ES 95900721 T ES95900721 T ES 95900721T ES 2236700 T3 ES2236700 T3 ES 2236700T3
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benzazole
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Jean Louis Mesens
Michael E. Rickey
Thomas J. Atkins
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Janssen Pharmaceutica NV
Alkermes Inc
Alkermes Controlled Therapeutics Inc II
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Janssen Pharmaceutica NV
Alkermes Inc
Alkermes Controlled Therapeutics Inc II
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Abstract

UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE MICROPARTICULAS BIOCOMPATIBLES Y BIODEGRADABLES QUE CONTIENE UNA 1,2-BENZAZOLA DE FORMULA (I), O UNA SAL DE LA MISMA DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, DONDE R ES HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; R{SUP,1} Y R{SUP,2} INDEPENDIENTEMENTE SON HIDROGENO, HALO, HIDROXI, C{SUB,1-6}ALQUILOXI O C{SUB,1-6}ALQUIL; X ES O O S; ALK ES C{SUB,1-4}ALCANEDIL; Y R{SUP,3} ES HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; Z ES -S-, -CH{SUB,2}, O -CR{SUP,4}=CR{SUP,5}-; DONDE R{SUP,4} Y R{SUP,5} SON INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O C{SUB,16}ALQUIL; A ES UN RADICAL BIVALENTE -CH{SUB,2}-CH{SUB,2}-, CH{SUB,2}-CH{SUB,2}-CH{SUB,2}- O -CR{SUP,6}=CR{SUP,7}; DONDE R{SUP,6} Y R{SUP,7} ES HIDROGENO, HALO, AMINO O C{SUB,1-6}ALQUIL; Y R{SUP,8} ES HIDROGENO O HIDROXIL; EN UNA MATRIZ POLIMERICA.

Description

1,2-Benzazoles microencapsulados.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a 1,2-benzoisoxazoles y 1,2-benzoisotiazoles sustituidos con 3-piperidinilo microencapsulados, a su preparación y a su uso en el tratamiento de enfermedad mental.
Los documentos EP-A-0368388 y EP-A-0196132 describen 3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles con propiedades antipsicóticas.
La Patente de EE.UU. nº 4,804,663 describe 3-piperidinil-1,2-benzoisotiazoles y 3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles que tienen propiedades antipsicóticas. En particular, se describe 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]-pirimidin-4-ona ("risperidona").
La patente de EE.UU. 5,158,952 describe 3-piperidinil-1,2-benzoisoxazoles que tienen propiedades antipsicóticas de larga duración de acción. En particular, se describe 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("9-hidroxi-risperidona").
Se conocen una serie de métodos por los cuales los compuestos se pueden encapsular en forma de micropartículas. En muchos de estos procedimientos, el material que se va a encapsular está disperso en un disolvente que contiene un material formador de pared. En una sola etapa del procedimiento, el disolvente es separado de las micropartículas y posteriormente se obtiene el producto en forma de micropartículas.
En el documento EP-A-0486959 se describen composiciones farmacéuticas en forma de micropartículas, que permiten la liberación controlada de la sustancia activa.
La patente de EE.UU. nº 3,737,337 describe la preparación de un material polimérico formador de una pared o corteza en un disolvente que es sólo parcialmente miscible en agua. Un material sólido o de núcleo se disuelve o se dispersa en la solución que contiene polímero y, posteriormente, la solución que contiene material de núcleo se dispersa en un líquido acuoso que es inmiscible en el disolvente orgánico a fin de separar el disolvente de las micropartículas.
Otro ejemplo de un procedimiento en el que el disolvente es separado de micropartículas que contienen una sustancia se describe en la patente de EE.UU. nº 3,523,906. En este procedimiento, un material que se va a encapsular se emulsiona en una solución de un material polimérico en un disolvente que es inmiscible en agua y después la emulsión se emulsiona en una solución acuosa que contiene un coloide hidrofílico. Después se efectúa la separación de disolvente de las micropartículas por evaporación y se obtiene el producto.
En la patente de EE.UU. nº 3,691,090, el disolvente orgánico se evapora de una dispersión de micropartículas en un medio acuoso, preferiblemente bajo presión reducida.
De manera similar, en la Patente de EE.UU. nº 3,891,570 se describe un método en el que el disolvente de una dispersión de micropartículas en un medio de alcohol polihidroxílico se evapora de las micropartículas mediante la aplicación de calor o sometiendo las micropartículas a presión reducida. Otro ejemplo de un procedimiento de separación de disolvente se muestra en la Patente de EE.UU. nº 3,960,757.
Las Patentes de EE.UU. nº 4,389,330 y 4,530,840 describen la preparación de micropartículas que contienen un agente activo por un método que comprende: (a) disolver o dispersar un agente activo en un disolvente y disolver un material formador de la pared en ese disolvente; (b) dispersar el disolvente que contiene el agente activo y el material formador de la pared en un medio de procesamiento de fase continua; (c) evaporar una porción del disolvente de la dispersión del paso b, formando así micropartículas que contienen el agente activo en la suspensión; y (d) extraer el resto del disolvente de las micropartículas.
Descripción de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico adecuado y que, además, comprende micropartículas biodegradables y biocompatibles que contienen un 1,2-benzazol de la fórmula (I):
1
(en donde
R es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6} y alquilo de C_{1-6};
X es 0 o S;
Alq es alcanodilo de C_{1-4}; y
R^{3} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
Z es -S-, -CH_{2}-, o CR^{4}=CR^{5}-; en donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
A es un radical bivalente -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CR^{6}=CR^{7}-; en donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno, halógeno, amino o alquilo de C_{1-6}; y
R^{8} es hidrógeno o hidroxilo)
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
estando hechas dichas micropartículas de un material polímero con un peso molecular en el intervalo de 100,000 a 300,000 daltons, y siendo capaces de liberar dicho 1,2-benzazol o su sal a o largo de un período prolongado.
En las definiciones anteriores, el término "halógeno" es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; "alquilo de C_{1-6}" se utiliza para incluir radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal es como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e isómeros de los mismos; "alcanodilo de C_{1-4}" se usa para incluir radicales alcanodilo de cadena lineal o ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, butileno, e isómeros de los mismos.
Son compuestos más preferidos dentro de la invención aquellos en donde R^{3} es alquilo de C_{1-6} y en particular es metilo y A es un radical bivalente -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CR^{6}=CR^{7}-, en donde R^{6} y R^{7} independientemente son hidrógeno o alquilo de C_{1-6}.
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos compuestos preferidos en donde X es oxígeno, R es hidrógeno, R^{1} es halógeno o en particular es hidrógeno, y R^{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquiloxi de C_{1-6}.
Los compuestos muy particularmente preferidos son aquellos compuestos particularmente preferidos en donde -Z-A- es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-, -S-CH_{2}-CH_{2}-, -S-(CH_{2})_{3}-, -S-CR^{6}=CR^{7}-, o -CH=CH-CR^{6}=CR^{7}-, en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o metilo y R^{8} es hidrógeno o 9-hidroxi.
Los compuestos más preferidos son 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoisoxazol-3-il)-1-piperidinil)etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona ("Risperidona") y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) generalmente se pueden preparar por los métodos descritos en la patente de EE.UU. 4,804,663 o en la patente de EE.UU. 5,158,952.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades básicas y consecuentemente se pueden convertir en sus formas de sal de adición no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos halhídricos, p.ej., clorhídrico, bromhídrico y similar; ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similar; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, Z-2-butanodioico, E-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutanodioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico, y ácidos similares.
Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas potentes de una serie de neurotransmisores y como resultado tienen propiedades farmacológicas útiles. En particular, los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas de serotonina y dopamina combinadas. Consecuentemente, son útiles como antipsicóticos y en el tratamiento de una serie de males en los que la liberación de serotonina es de primordial importancia tal como, por ejemplo, en el bloqueo de contracciones de tejidos bronquiales y vasos sanguíneos, arterias y venas, inducidas por serotonina. Las indicaciones terapéuticas para usar los presentes compuestos recaen principalmente en el área del sistema nervioso central, es decir, como agentes antipsicóticos y, por lo tanto, se pueden usar para tratar psicosis, en particular esquizofrenia, conducta agresiva, ansiedad, depresión y migraña. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula (I) también son útiles como sedantes, ansiolíticos, antiagresivos, antiestrés y agentes protectores musculares.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto microencapsulado de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos. O alternativamente aún, se proporciona el uso de compuesto microencapsulado de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un vehículo farmacéutico para tratar trastornos psicóticos. En general, se contempla que una cantidad eficaz del ingrediente activo per se debe ser de 0,01 mg/kg a 4 mg/kg en peso del cuerpo, muy preferiblemente de 0,04 mg/kg a 2 mg/kg en peso del cuerpo.
Por el término "administrado", tal como se emplea en la presente invención, se entiende cualquier método de aporte de las micropartículas que contienen 1,2-benzazol de la invención a un animal de sangre caliente, tal como, por ejemplo, administración parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea). Por "micropartículas" se entiende partículas sólidas que contienen un agente activo, en la presente, el 1,2-benzazol ya sea en solución o en forma cristalina. El agente activo está disperso o disuelto dentro del polímero que sirve como la matriz de la partícula.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición de micropartículas biodegradables y biocompatibles que comprende un 1,2-benzazol de la fórmula (I) dentro de una matriz polimérica, para la fabricación de un medicamento para inhibir la sobreestimulación serotonérgica o dopaminérgica en animales de sangre caliente. O al uso de una composición de micropartículas biodegradables y biocompatibles que comprende un 1,2-benzazol de la fórmula (I) dentro de una matriz polimérica para inhibir la sobreestimulación serotonérgica o dopaminérgica en animales de sangre caliente.
En otro aspecto más, la invención se refiere a micropartículas hechas de una matriz biocompatible y biodegradable que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones de la presente invención comprenden micropartículas diseñadas para la liberación controlada a partir de una matriz biocompatible y biodegradable, durante un período prolongado, de una cantidad eficaz del 1,2-benzazol de la fórmula (I). Ofrecen ventajas si se comparan con las composiciones conocidas en la técnica, comprendiéndose entre dichas ventajas el hecho de que es un sistema biodegradable, un sistema inyectable que evita la pérdida de dosis durante el tratamiento, la capacidad para mezclar micropartículas que contienen diferentes fármacos, y la capacidad para programar la liberación (patrones de liberación multifásicos) para dar regímenes más rápidos o más lentos de liberación de fármacos cuando sea necesario.
En una realización preferida, la administración de los 1,2-benzazoles a pacientes se logra mediante la administración única de las micropartículas cargadas con fármaco, liberándose el fármaco en una forma constante o pulsada en el paciente y eliminándose la necesidad de inyecciones repetitivas.
El producto de la presente invención ofrece la ventaja de tener una duración de acción que varía de 7 a más de 200 días dependiendo del tipo de micropartícula seleccionada. En una realización preferida, las micropartículas están diseñadas para permitir el tratamiento de pacientes durante un período de 14 a 100 días, en particular de 14 a 50 o 60, o de 30 a 60 días. La duración de la acción se puede controlar mediante la manipulación de la composición de polímero, la relación polímero:fármaco y el tamaño de micropartícula. Otra ventaja importante de la presente invención es que todo el agente activo es aportado al paciente ya que el polímero usado es biodegradable, permitiendo así, que todo el agente atrapado sea liberado en el paciente.
El material polimérico matricial de las micropartículas de la presente invención es un material polimérico biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se define como un material polimérico que es no tóxico para el cuerpo humano, es no cancerígeno y no induce significativamente inflamación en los tejidos del cuerpo. El material matricial debe ser biodegradable en el sentido de que el material polimérico debe degradarse por medio de procesos corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y no se debe acumular en el cuerpo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo en el mismo sentido en que la matriz polimérica es biocompatible con el cuerpo.
Ejemplos adecuados de materiales poliméricos matriciales incluyen poli(ácido glicólico), poli(ácido D,L-láctico), poli(ácido L-láctico), copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactrona, polidioxonona, poliortocarbonatos, poli-acetales, poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, y polímeros naturales incluyendo albúmina, caseína y ceras tales como mono- y di-estearato de glicerol y similares. El polímero preferido para usarse en la práctica de esta invención es poli(dl-láctido-co-glicólido), es decir, un copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido D,L-láctico). Se prefiere que la relación molar de láctido a glicólido en dicho copolímero esté en el intervalo de alrededor de 85:15 a aproximadamente 35:65, más en particular de alrededor de 75:25 a aproximadamente 50:50, p.ej., 85:15, 75:25, 65:35 o 50:50.
La cantidad de agente activo incorporado en las micropartículas generalmente varía de alrededor de 1% en peso a aproximadamente 90% en peso, preferiblemente de 30 a 50% en peso, más preferiblemente de 35 a 40% en peso. Por % en peso se entienden partes de agente por peso total de micropartícula. Por ejemplo, 10% en peso de agente significarían 10 partes de agente y 90 partes de polímero en peso.
El peso molecular del material polimérico matricial es de cierta importancia. El peso molecular debe ser lo suficientemente alto para permitir la formación de revestimientos de polímeros satisfactorios, es decir, el polímero debe ser un buen formador de película. Por lo general, un peso molecular satisfactorio está en la escala de 5.000 a 500.000 daltons, preferiblemente de 50.000 a 400.000, muy preferiblemente de 100.000 a 300.000, en particular de 100.000 a 200.000 y especialmente de aproximadamente 150.000 daltons. Sin embargo, puesto que las propiedades de la película también dependen parcialmente del material polimérico particular que se esté usando, es muy difícil especificar un intervalo de peso molecular apropiado para todos los polímeros. El peso molecular de un polímero es también importante para el punto de vista de su influencia sobre el régimen de degradación del polímero. Para un mecanismo difusivo de liberación del fármaco, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el fármaco sea liberado de las micropartículas y después sea degradado. El fármaco también se puede liberar de las micropartículas a medida que el excipiente polimérico se bioerosione. Por medio de una selección apropiada de materiales poliméricos, se puede hacer una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes muestren propiedades de liberación por difusión y liberación por biodegradación. Esto es útil para dar los patrones de liberación multifásicos.
El producto en micropartículas de la presente invención se puede preparar por cualquier método capaz de producir micropartículas en un intervalo de tamaños aceptable para usarse en una composición inyectable, tal como uno de los métodos descritos en EE.UU. 4,389,330 y EE.UU. 4,530,840. Un método preferido de preparación es el que se describe en la primera de estas patentes y comprende disolver o dispersar el agente activo en un disolvente apropiado. Al medio que contiene el agente se añade el material polimérico matricial en una cantidad respecto del ingrediente activo que proporciona un producto con la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del producto en micropartículas se pueden mezclar entre sí en el medio disolvente.
Los disolventes para el agente y el material polimérico matricial que se pueden emplear en la práctica de la presente invención incluyen los disolventes orgánicos tales como, acetona, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares, compuestos de hidrocarburos aromáticos; compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; alcoholes tales como alcohol bencílico; acetato de etilo y similares. Un disolvente preferido es una mezcla de alcohol bencílico y acetato de etilo.
La mezcla de ingredientes en el disolvente se emulsiona en un medio de procesamiento de fase continua; el medio de fase continua es tal que se forma una dispersión de microgotas que contienen los ingredientes indicados en el medio de fase continua. Naturalmente, el medio de procesamiento de fase continua y la fase orgánica deben ser en gran medida inmiscibles. El medio de procesamiento de fase continua más comúnmente empleado es agua, aunque se pueden usar medios no acuosos tales como xileno, tolueno y aceites sintéticos y naturales.
Por lo general, se añade un agente tensioactivo al medio de procesamiento de fase continua para evitar que las micropartículas se aglomeren y para controlar el tamaño de las microgotas de disolvente en la emulsión. Una combinación preferida de medio de dispersión y agente tensioactivo es una solución al 0,1 - 10% en peso, más preferiblemente al 0,5 - 2% en peso de poli(alcohol vinílico) en agua. La dispersión se forma por agitación mecánica de los materiales mezclados. También se puede formar una emulsión añadiendo gotas pequeñas de la solución del material formador de pared que contiene el agente activo al medio de procesamiento de fase continua.
La temperatura durante la formación de la emulsión no es especialmente crítica, pero puede influir en el tamaño y calidad de las micropartículas y la solubilidad del agente en la fase continua. Desde luego, es conveniente tener tan poco del agente en la fase continua como sea posible. Más aún, dependiendo del disolvente y del medio de procesamiento de fase continua empleados, la temperatura no debe ser demasiado baja o el disolvente y el medio de procesamiento solidificarán o se harán demasiado viscosos para propósitos prácticos. Por otro lado, no debe ser tan alta que el medio de procesamiento se evapore o que el medio de procesamiento líquido no se mantenga. Más aún, la temperatura del medio no puede ser tan alta que la estabilidad del agente activo particular que se está incorporando en las micropartículas sea afectado en forma adversa. Por consiguiente, el procedimiento de dispersión se puede conducir a cualquier temperatura que mantenga condiciones de operación estables, preferiblemente de alrededor de 20ºC a aproximadamente 60ºC, dependiendo del agente y excipiente seleccionados.
La dispersión formada es estable y de esta dispersión el fluido de fase orgánica se puede separar parcialmente en el primer paso del procedimiento de separación de disolvente. El disolvente se puede separar fácilmente por técnicas comunes, tales como calentamiento, la aplicación de una presión reducida o una combinación de ambas. La temperatura empleada para evaporar disolvente de las microgotas no es crítica, pero no debe ser tan alta como para degradar el agente empleado en la preparación de una micropartícula dada o para evaporar el disolvente a una velocidad suficientemente rápida para producir defectos en el material formador de pared. Generalmente, de 10 a 90%, preferiblemente de 40 a 60% del disolvente se separa en el primer paso de separación de disolvente. Después de la primera etapa, las micropartículas dispersas en el medio fluido inmiscible en disolvente son aisladas del medio fluido por cualquier técnica conveniente de separación. Así, por ejemplo, el fluido se puede decantar de las micropartículas o la suspensión de las micropartículas se puede filtrar. Si se desea, se puede usar alguna otra combinación de técnicas de separación.
Después del aislamiento de las micropartículas del medio de procesamiento de fase continua, el resto del disolvente en las micropartículas es separado por extracción. En este paso, las micropartículas se pueden suspender en el mismo medio de procesamiento de fase continua utilizado en el paso uno, con o sin agente tensioactivo, o en otro líquido. El medio de extracción separa el disolvente de las micropartículas pero no las disuelve. Durante la extracción, el medio de extracción que contiene disolvente disuelto se debe separar y reponer con un medio de extracción de nueva aportación. Esto lo mejor es hacerlo sobre una base continua o constante en donde el régimen de reposición del medio de extracción es crítico. Si el régimen es demasiado lento, los cristales de agente pueden sobresalir de las micropartículas o crecer en el medio de extracción. Obviamente, el régimen de reposición del medio de extracción para un procedimiento dado es una variable que se puede determinar fácilmente en el momento en que el procedimiento se está realizando y, por lo tanto, no se pueden predeterminar límites precisos para el régimen. Después de que se ha separado el resto del disolvente, las micropartículas se secan exponiéndose al aire o por otras técnicas de secado convencionales, tales como secado al vacío, secado sobre un desecador, o similar. Este procedimiento es muy eficiente en la encapsulación del agente ya que se pueden obtener cargas de núcleo hasta de 80% en peso, preferiblemente hasta de 50% en peso.
Un método más preferido para encapsular el agente activo para formar las micropartículas de liberación controlada de la presente invención implica el uso de mezcladores estáticos. Los mezcladores estáticos o sin movimiento constan de un conducto o tubo en el que es recibido un número de elementos mezcladores estáticos. Los mezcladores estáticos proporcionan mezclado homogéneo en una longitud relativamente corta de un conducto, y en un periodo relativamente corto. Con mezcladores estáticos, el fluido se mueve a través del mezclador, en lugar de moverse una parte del mezclador, tal como una paleta, a través del fluido. Un mezclador estático se describe en forma más completa en la Patente EE.UU. nº 4,511,258.
Cuando se usa un mezclador estático para formar una emulsión, una variedad de factores determinan el tamaño de partículas de la emulsión. Estos factores incluyen la densidad y viscosidad de las diversas soluciones o fases que se van a mezclar, relación en volumen de las fases, tensión interfacial entre las fases, parámetros del mezclador estático (diámetro de conducto; longitud del elemento mezclador, número de elementos mezcladores), y la velocidad lineal a través del mezclador estático. La temperatura es una variable ya que afecta a la densidad, viscosidad y tensión interfacial. Las variables de control son velocidad lineal, régimen de esfuerzo cortante y caída de presión por longitud unitaria del mezclador estático. Particularmente, el tamaño de las gotas disminuye a medida que aumenta la velocidad lineal, y el tamaño de las gotas aumenta a medida que disminuye la caída de presión. Las gotas alcanzarán un tamaño de equilibrio después de un número de elementos fijado para un caudal dado. Cuanto mayor sea el caudal, menos elementos se necesitarán. Debido a estas relaciones, la conversión de escala de tamaños de lote de laboratorio a tamaños de lotes comerciales es fiable y precisa, y el mismo equipo se puede usar para tamaños de lote de laboratorio y comerciales.
A fin de crear micropartículas que contienen un agente activo, se combina una fase orgánica con una fase acuosa. Las fases orgánica y acuosa son en gran medida o substancialmente inmiscibles, con la fase acuosa que constituye la fase continua de la emulsión. La fase orgánica incluye un agente activo así como un polímero formador de pared o un material polimérico matricial. La fase orgánica se puede preparar disolviendo un agente activo en un disolvente orgánico u otro disolvente adecuado, o mediante la formación de dispersión o una emulsión que contenga el agente activo. Preferiblemente, la fase orgánica y la fase acuosa se bombean de tal manera que las dos fases se hacen fluir simultáneamente a través de un mezclador estático, formando así una emulsión, que comprende micropartículas que contienen el agente activo encapsulado en el material polimérico matricial. Las fases orgánica y acuosa se bombean a través del mezclador estático en un volumen grande de líquido de enfriamiento. El líquido de enfriamiento puede ser agua a solas o una solución de agua, u otro líquido adecuado. El disolvente orgánico se puede separar de las micropartículas mientras están siendo lavadas o mientras se están agitando en el líquido de enfriamiento. Después de haber lavado las micropartículas en un líquido de enfriamiento para extraer o separar el disolvente orgánico, se aíslan, a través de un tamiz, y se secan.
Un montaje de laboratorio para llevar a cabo un procedimiento en el mezclador estático se ilustra en la figura 1. Se prepara una fase orgánica u oleosa 30 disolviendo y opcionalmente calentando un agente activo y un material polimérico matricial o un polímero en un recipiente con agitación 32 sobre una placa caliente. Sin embargo, el procedimiento de la presente invención no se limita a preparar la fase orgánica 30 disolviendo un agente activo. Alternativamente, la fase orgánica 30 se puede preparar dispersando un agente activo en un solución que contiene un material polimérico matricial. En dicha dispersión, el agente activo es sólo ligeramente soluble en la fase orgánica 30. Alternativamente, la fase orgánica 30 se puede preparar preparando una emulsión que contiene un agente activo y un material polimérico matricial (procedimiento de emulsión doble). En el procedimiento de emulsión doble, se prepara una emulsión primaria que contiene un agente activo y un material polimérico matricial (fase orgánica 30). La emulsión primaria puede ser una emulsión de agua en aceite, un emulsión de aceite en agua o cualquier emulsión adecuada. La emulsión primaria (fase orgánica 30) y una fase acuosa se bombean después a través de un mezclador estático para formar una segunda emulsión que comprende micropartículas que contienen el agente activo encapsulado en el material polimérico matricial.
La fase orgánica 30 se bombea hacia fuera del recipiente 32 agitado por medio de una bomba 34 de engranajes magnéticamente impulsada. La descarga de la bomba 34 alimenta a la conexión 36 en "Y". Una rama 361 de la conexión 36 en "Y" regresa al recipiente 32 como flujo de recirculación. La otra rama 362 alimenta un mezclador estático 10 conectado en serie. La fase 40 acuosa o de agua se prepara de igual manera con un recipiente agitado 42, una bomba 44 de engranajes magnéticamente impulsada, y una conexión 46 en "Y". Una rama 461 de la conexión 46 en "Y" regresa al recipiente 42 como flujo de recirculación. La otra rama 462 alimenta un mezclador estático 10 conectado en serie. La fase orgánica 30 y la fase acuosa 40 son substancialmente inmiscibles.
Las ramas 362 y 462 de cada solución que alimentan el mezclador estático 10 conectado en serie se unen mediante otra conexión 50 en "Y" y se alimentan a través del conducto 51 de entrada del mezclador hacia el mezclador estático 10. El mezclador estático 10 descarga a través del conducto 52 de salida del mezclador en el tanque 60 de lavado. Se usa un tubo de silicona y aditamentos de polipropileno en el sistema ilustrado en la figura 1. El tubo de silicona tiene un diámetro interno de 9,53 mm para todos los conductos excepto el conducto 52 de salida del mezclador. Un tubo de diámetro más pequeño (diámetro interno de 4,76 mm) se usa para el conducto 52 de salida del mezclador para evitar que la emulsión se colapse en el conducto de salida del mezclador 52 y entre en el tanque 60 de lavado.
En una realización del procedimiento, las bombas 34 y 44 empiezan el modo de recirculación y los caudales deseados se fijan para la fase orgánica 30 y para la fase de agua 40. El caudal de la fase 40 de agua es preferiblemente mayor que el caudal de la fase orgánica 30. Sin embargo, los dos caudales pueden ser substancialmente iguales. La relación del caudal de fase 40 de agua con respecto al caudal de la fase orgánica 30 está preferiblemente en el intervalo de 1:1 a 10:1. La conexión 46 en "Y" después se conmuta de modo que la fase 40 de agua fluya a través de la rama 462 al mezclador estático 10. Una vez que la fase 40 de agua ha llenado el conducto 51 de entrada al mezclador, el mezclador estático 10, y el conducto 52 de salida del mezclador, la conexión 36 en "Y" se conmuta de tal manera que la fase orgánica 30 fluya a través de la rama 362 al mezclador estático 10. La fase orgánica 30 y la fase acuosa 40 ahora están fluyendo de forma simultánea a través del mezclador estático 10. Cuando se ha bombeado el volumen deseado de la fase orgánica al mezclador estático 10, la conexión 36 en "Y" se conmuta a recirculación a través de la rama 361. La fase 40 de agua sigue fluyendo durante algún tiempo para limpiar toda la fase orgánica que queda en conducto 51 de entrada al mezclador, el mezclador estático 10 y el conducto 52 de salida del mezclador. La conexión 46 en "Y" después se cambia para recirculación a través de la rama 461. La fase orgánica 30 y la fase acuosa 40 se mezclan en el mezclador estático 10 para formar una emulsión. La emulsión formada comprende micropartículas que contienen el agente activo encapsulado en el material polimérico matricial.
Las micropartículas producidas por el método de la presente invención por lo general son de forma esférica, aunque pueden ser de forma irregular. Las micropartículas producidas por el método de la presente invención pueden variar en tamaño, oscilando desde diámetros submicrométricos a milimétricos. En una realización preferida de la presente invención, los elementos 14 de mezclado estático del mezclador estático 10 se seleccionan de tal manera que las micropartículas resultantes varían en tamaño de 1 a 500 micrómetros (\mum), preferiblemente de 25 a 180 micrómetros, particularmente de 60 a 120 micrómetros, p.ej., 90 micrómetros por lo que la administración de las micropartículas se puede llevar a cabo con una aguja de calibre normal. Las micropartículas se pueden agitar en el tanque de lavado 60 que contiene un líquido de enfriamiento. Las micropartículas se pueden aislar desde líquido de enfriamiento, usando por ejemplo una columna de tamiz. Las micropartículas se pueden secar usando técnicas de secado convencionales, y se puede hacer un aislamiento de tamaño adicional.
Las micropartículas que contienen agente activo se obtienen y se almacenan como material seco. Antes de la administración a un paciente, las micropartículas secas se pueden suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente una solución al 2,5% en peso de carboximetilcelulosa, después de lo cual la suspensión se inyecta en la porción deseada de cuerpo. Las micropartículas se pueden mezclar por tamaño o por tipo para proporcionar el aporte de agente activo al paciente de una manera multifásica y/o de una manera que proporcione diferentes agentes al paciente en tiempos diferentes, o una mezcla de agentes al mismo tiempo.
Estudios de disolución in vitro que miden la liberación de risperidona a partir de micropartículas de la invención mostraron una liberación casi constante de rísperidona durante un periodo sostenido. De manera similar, estudios in vivo realizados en perros que se dosificaron intramuscularmente con formulaciones de micropartículas de la invención, en particular con las formulaciones descritas posteriormente en los Ejemplos, mostraron concentración de agente activo en el plasma casi constante y de larga duración.
Los siguientes Ejemplos describen además los materiales y métodos usados para llevar a cabo la invención. Los ejemplos no pretenden limitar la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 Preparación de Micropartículas de Risperidona Teóricamente Cargadas al 35% (Lote Prodex 2)
Primero, la fase acuosa (solución A) se prepara pesando y mezclando 906,1 g de poli(alcohol vinílico) al 1%, (Vinyl 205^{TM}, Air Products and Chemical Inc.), 29,7 g de alcohol bencílico y 65,3 g de acetato de etilo. Después, la fase orgánica (solución B) se prepara disolviendo 29,3 g de poli(dl-láctido-co-glicólido) 75:25 de alta viscosidad, en 108,7 g de acetato de etilo y 108,4 g de alcohol bencílico. Una vez que el polímero se ha disuelto por completo, 15,7 g de base de risperidona se añaden y se disuelven en la solución de polímero. El tiempo de exposición de la risperidona disuelta con el polímero se mantiene a un mínimo (< 10 minutos). Las soluciones A y B después se bombean a través de un mezclador estático de 6,35 mm de diámetro (Cole Parmer LO4667-14) vía una bomba impulsada por engranajes y su cabezal (Cole Parmer LO7149-04, LO70002-16) a caudales de 198 y 24 ml/minuto respectivamente, en un líquido enfriador compuesto de 55 litros de agua para inyección que contiene 1276,0 g de acetato de etilo, 92,3 g (0,02 molar) de bicarbonato de sodio anhidro, y 116,2 g (0,02 molar) de carbonato de sodio anhidro a 11ºC. Las micropartículas se dejan agitar en el primer baño durante 1,75 horas y después se aíslan tamizando en un tamiz de 25 micrómetros. El producto retenido por el tamiz es transferido a un baño de 20 litros a 13ºC. Después de agitarse en el baño tamizado durante 2,25 horas, las micropartículas se aíslan y fraccionan por tamaño tamizándolas a través de una columna tamizadora de acero inoxidable con tamices de mallas de 25 y 180 micrómetros. Las micropartículas se secan durante la noche, se recogen y se pesan.
Ejemplo 2 Preparación de Micropartículas de Risperidona Teóricamente Cargadas al 40% (Lote Prodex 3)
Primero, se prepara la fase acuosa (solución A) pesando y mezclando 904,4 g de poli(alcohol vinílico) al 1%, (Vinyl 205^{TM}, Air Products and Chemical Inc.), 30,1 g de alcohol bencílico y 65,8 g de acetato de etilo. Después, la fase orgánica (solución B) se prepara disolviendo 27,1 g de poli(dl-láctido-co-glicólido) 75:25 de alta viscosidad, en 99,3 g de acetato de etilo y 99,1 g de alcohol bencílico. Una vez que el polímero se ha disuelto por completo, 18,1 g de base de risperidona se añaden y se disuelven en la solución de polímero. El tiempo de exposición de la risperidona disuelta con el polímero se mantiene a un mínimo (< 10 minutos). Las soluciones A y B después se bombean a través de un mezclador estático de 6,35 mm de diámetro (Cole Parmer LO4667-14) vía una bomba impulsada por engranajes y su cabezal (Cole Parmer LO7149-04, LO70002-16) a caudales de 198 y 24 ml/minuto respectivamente, y en un líquido enfriador compuesto de 55 litros de agua para inyección que contiene 1375,6 g de acetato de etilo, 92,4 g (0,02 molar) de bicarbonato de sodio anhidro, y 116,6 g (0,02 molar) de carbonato de sodio anhidro a 12ºC. Las micropartículas se dejan agitar en el primer baño durante 2 horas y después se aíslan tamizando en un tamiz de 25 micrómetros. El producto retenido por el tamiz es transferido a un baño de 20 litros a 12ºC. Después de agitarse en el baño tamizado durante 3 horas, las micropartículas se aíslan y se fraccionan por tamaño tamizándolas a través de una columna tamizadora de acero inoxidable compuesta de tamices de mallas de 25 y 180 micrómetros. Las micropartículas se secan durante la noche, se recogen y se pesan.
Ejemplo 3 Liofilización e irradiación gamma de micropartículas de lotes Prodex 2 y Prodex 3 (muestras Prodex 4A, Prodex 4B, y Prodex 4C)
Se liofilizaron micropartículas de lotes Prodex 2 y Prodex 3. Las micropartículas se pesaron en frascos de 5 cm^{3} de suero. Después se añadió a los frascos un vehículo acuoso compuesto de 0,75% de CMC, 5% de manitol y 0,1% de Tween 80^{TM}. Las micropartículas se suspendieron en el vehículo por agitación, después se congelaron rápidamente en un baño de hielo seco/acetona. Los frascos después se liofilizaron en el liofilizador de escala piloto empleando un ciclo de temperatura máximo de 30ºC en pendiente durante 50 horas. Las muestras Prodex 4A y Prodex 4C fueron muestras liofilizadas de Prodex 2 y Prodex 3, respectivamente. La muestra Prodex 4B se liofilizó a partir de Prodex 2 que se había esterilizado subsiguientemente por irradiación gamma de 2,2 MRad a partir de una fuente de 60Co.
Ejemplo 4 Estudio in vivo
Se estudió la duración de la acción de las formulaciones de risperidona a base de micropartículas en la prueba de vómito inducido por apomorfina en perros. Se sabe que los neurolépticos antagonizan el vómito inducido por apomorfina debido a que bloquean los receptores de dopamina D2 en el área postrema del cuarto ventrículo. La prueba se usa generalmente para predecir el inicio y la duración de la acción antipsicótica de los neurolépticos en seres humanos (Janssen y otros, Arzneim.-Forsch. Drug Res., 15: 1196-1206 (1965); .Niemegeers y otros, Life Sci. 24:2201-2216 /1979)).
La 9-OH-risperidona tiene un perfil farmacológico que es virtualmente idéntico al de la risperidona. Ambas constituyen juntas la "porción activa" que determina la actividad biológica de la risperidona.
La apomorfina se administró subcutáneamente a 0,31 mg/kg a los perros dos veces a la semana, durante todo el curso del experimento. Los perros fueron observados en cuanto a si tenían vómito durante un periodo de 1 hora después de la administración de apomorfina. La ausencia completa de vómito durante 1 hora después de la aplicación de apomorfina se consideró que reflejaba actividad antiemética significativa. La duración de la acción antiemética se definió como el intervalo de tiempo durante el cual 2 de 3 perros eran protegidos contra vómito.
Las formulaciones se inyectaron en un volumen de 0,5 ml en los bíceps femorales de una de las extremidades posteriores al nivel del muslo. A varios intervalos de tiempo después de la inyección intramuscular se tomaron muestras de sangre e inmediatamente después se administró a los perros una dosis de apomorfina. La ausencia completa de vómito dentro de 1 hora después de la aplicación de apomorfina (que nunca se observa en animales de control;
n> 1000) se consideró que reflejaba actividad antiemética significativa.
La tabla 1 indica si los perros fueron protegidos (+) o no protegidos (-) contra vómito inducido por apomorfina en los diversos intervalos de tiempo después de la inyección intramuscular de las formulaciones depositadas. Todas las formulaciones mostraron un inicio inmediato de acción antiemética.
2

Claims (16)

1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico adecuado y que comprende además micropartículas biodegradables y biocompatibles que contienen un 1,2-benzazol de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
3
(en donde
R es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6} y alquilo de C_{1-6};
X es 0 o S;
Alq es alcanodilo de C_{1-4}; y
R^{3} es hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
Z es -S-, -CH_{2}-, o CR^{4}=CR^{5}-; en donde R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-6};
A es un radical bivalente -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o -CR^{6}=CR^{7}-; en donde R^{6} y R^{7} son hidrógeno, halógeno, amino o alquilo de C_{1-6}; y
R^{8} es hidrógeno o hidroxilo)
o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
estando hechas dichas micropartículas de un material polímero con un peso molecular en el intervalo de 100,000 a 300,000 daltons, y siendo capaces de liberar dicho 1,2-benzazol o su sal a lo largo de un período prolongado.
2. Una composición según la reivindicación 1, en donde el material polimérico matricial de dicha micropartícula se selecciona de poli(ácido glicólico), poli(ácido D,L-láctico), poli(ácido L-láctico), copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto-carbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, albúmina, caseína y ceras.
3. Una composición según la reivindicación 2, en donde el material polimérico matricial de dicha micropartícula es un copolímero de poli(ácido glicólico) y poli(ácido D,L-láctico).
4. Una composición según la reivindicación 3 en donde la relación molar de láctido a glicólido está en el intervalo de 85:15 a 50:50.
5. Una composición según la reivindicación 4, en donde dichas micropartículas comprenden 1 a 90% en peso de dicho 1,2-benzazol o una de sus sales.
6. Una composición según la reivindicación 1, en donde dichas micropartículas comprenden aproximadamente 35 a 40% en peso de dicho 1,2-benzazol o una de sus sales.
7. Una composición según la reivindicación 1, en donde el tamaño de dichas micropartículas está en el intervalo de 1 a 500 micrómetros.
8. Una composición según la reivindicación 1, en donde el tamaño de dichas micropartículas está en el intervalo de 25 a 180 micrómetros.
9. Una composición según la reivindicación 1, en donde dichas micropartículas se formulan en un vehículo líquido para inyección.
10. Una composición según la reivindicación 1, en donde dicho vehículo líquido es solución salina fisiológica o una solución acuosa de carboximetilcelulosa con un tensioactivo.
11. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dichas micropartículas tienen una duración de acción de 7 días o más.
12. Una composición según la reivindicación 11, en donde dichas micropartículas tienen una duración de acción de 14 a 100 días.
13. Micropartículas biodegradables y biocompatibles que contienen un 1,2-benzazol o una de sus sales según se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. El uso de micropartículas biodegradables y biocompatibles que comprenden un 1,2-benzazol de fórmula I o una de sus sales según se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos psicóticos.
15. Un procedimiento para preparar micropartículas según la reivindicación 13, caracterizado por disolver o dispersar un agente activo que es un 1,2-benzazol de fórmula I o una de sus sales según se han definido en la reivindicación 1, en un disolvente apropiado, añadiendo a esto el material polimérico matricial en una cantidad respecto de la del ingrediente activo que proporciona un producto que tiene la carga deseada de agente activo.
16. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque las micropartículas se mezclan con el vehículo farmacéutico.
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