BR112018012201B1 - Micropartículas carregadas com ciclosporina de liberação sustentada - Google Patents

Abstract

MICROPARTÍCULAS CARREGADAS COM CICLOSPORINA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA. É provida uma formulação farmacêutica de liberação controlada, compreendendo micropartículas carregadas com ciclosporina de um polímero bioreabsorvível compreendendo poli (D, L- lactídeo), em que o diâmetro médio das micropartículas está no intervalo de 20μm a 40μm. São também providos usos médicos da formulação farmacêutica, em particular no tratamento de uveíte, um processo para a produção da formulação farmacêutica e formas de dosagem injetáveis, incluindo aquelas formuladas para injeção intravítrea.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção está relacionada a formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo ciclosporina encapsulada em micropartículas poliméricas biocompatíveis para utilização em medicina, incluindo para utilização no tratamento de uveíte. Processos para produção das micropartículas e sistemas de entrega também são divulgados.

Fundamentos da invenção

[0002] A presente invenção é dirigida a composições e produtos, e métodos de produção e administração de tais composições e produtos, incluindo para o tratamento de distúrbios oculares em mamíferos e particularmente humanos.

[0003] Os documentos WO2012 / 042273 e WO2012 / 042274 descrevem aparelhos e processos para preparar grânulos sólidos que encapsulam agentes bioativos e que são adequados para utilização em liberação sustentada, por exemplo, via injeção de depósito.

[0004] EP1484054 descreve um sistema de entrega de fármaco para a administração subconjuntival de grãos finos.

[0005] Copland et al. , Invest. Opthalmol. Vis. Sci. ,2008, vol. 49, N. 12, pp. 5458-5465, descreve o tempo clínico da Uveorretinite Autoimune Experimental (EAU) utilizando imagiologia fundal endoscópica tópica (TEFI) com correlação histológica e de infiltrado celular.

[0006] He et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ,2006, vol. 47, pp. 3983-3988 descreve microesferas carregadas com ciclosporina para o tratamento de uveíte.

[0007] O documento WO2016 / 011449 foi publicado em 21 de janeiro de 2016 e descreve composições de suspensão de ciclosporina A para injeção subconjuntival e periocular.

[0008] O documento WO96 / 31202 descreve uma formulação farmacêutica de liberação controlada compreendendo ciclosporina aprisionada num polímero biodegradável para formar microesferas ou nanoesferas de tal modo que a ciclosporina esteja substancialmente num estado amorfo e o polímero biodegradável compreenda mais de 12,5% p/p de poli (lactídeo).

[0009] Li et al. ,Int. J. Pharmaceutics, 2005, Vol. 295, pp. 67-76, descreve estudos in vitro e in vivo de microesferas carregadas com ciclosporina A com base em copolímeros de lactídeo e ε-caprolactona em comparação com microesferas de PLGA.

[0010] Sánchez et al. ,Int. J. Pharmaceutics, 1993, Vol. 99, pp. 263-273, descreve o desenvolvimento de microesferas e nanoesferas biodegradáveis para a liberação controlada de ciclosporina A.

[0011] US2004 / 0092435 descreve um método para tratamento de doença ocular com ciclosporina A.

[0012] A WO2010 / 111449 descreve sistemas de entrega de fármaco de liberação sustentada intraocular e métodos para o tratamento de condições oculares.

[0013] Ainda existe uma necessidade não satisfeita por formulações farmacêuticas e sistemas de entrega para uso no tratamento de uveíte, particularmente aqueles que reduzem ou minimizam a frequência e / ou desconforto da injeção intravítrea. A presente invenção contempla esta e outras necessidades.

Breve Descrição da Invenção

[0014] De um modo geral, a presente invenção está relacionada a formulações farmacêuticas de ciclosporina, de liberação controlada ou sustentada, para injeção intravítrea, por exemplo, para o tratamento de uveíte. Os presentes inventores descobriram que uma formulação de microesfera altamente monodispersa de cerca de 20-40 um de diâmetro formada por ciclosporina encapsulada com poli (lactídeo) exibe injetabilidade intravítrea superior em comparação com formulações conhecidas de microesferas carregadas com ciclosporina. Além disso, os dados de um modelo murino in Vivo de uveíte autoimune indica eficácia semelhante à da administração sistêmica de ciclosporina, mas com um local de ação muito mais localmente definido e, portanto, são esperados menos efeitos fora do alvo.

[0015] Consequentemente, num primeiro aspecto, a presente invenção provê uma formulação farmacêutica de liberação controlada compreendendo micropartículas carregadas com ciclosporina de um polímero bioreabsorvível compreendendo poli (D, L-lactídeo), em que o diâmetro médio das micropartículas está no intervalo de 20μm a 40μm, por exemplo, 25μm a 36μm. Em alguns casos, pelo menos 95% das micropartículas da formulação têm um diâmetro no intervalo de 25 μm a 40 μm.

[0016] Em alguns casos, o polímero biorreabsorvível compreende poli (D, L-lactídeo) e poli (L-lactídeo). O poli (L-lactídeo) é de preferência pelo menos parcialmente na forma cristalina. Acredita-se que ter uma proporção de poli (L-lactídeo) cristalino na matriz polimérica, além do poli (D, L-lactídeo) não cristalino, contribui para uma taxa mais lenta de degradação. in Vivo e assim prolonga o período de liberação sustentada da carga útil da ciclosporina em comparação com formulações de micropartículas de poli (D, L-lactídeo) puro, sem poli (L-lactídeo) cristalino. Em alguns casos, o polímero compreende entre 1% e 15% p/p de poli (L-lactídeo).

[0017] Em alguns casos, o polímero biorreabsorvível compreende poli (D, L-lactídeo) e poli (D, L-lactídeo-co-glicolido) e pode incluir opcionalmente poli (L-lactídeo). A razão de co-monômeros de lactídeo para glicolídeo na mistura final de polímeros (“a razão L: G”) pode influenciar a taxa de biorresorção e, portanto, as características de liberação da ciclosporina ao longo do tempo. Em certos casos, a razão L: G pode estar no intervalo de 60:40 a 95: 5, por exemplo, no intervalo de 70:30 a 80:20.

[0018] Em alguns casos, as micropartículas da invenção compreendem entre 15% e 25% p / p de ciclosporina. Em particular, a carga de ciclosprorina pode estar no intervalo de 17% a 21% (p / p).

[0019] Em alguns casos, o coeficiente de variação do diâmetro das micropartículas é de 0,1 ou menos (por exemplo, 0,05, 0,01 ou 0,001 ou menos), sendo o coeficiente de variação o desvio padrão do diâmetro das micropartículas dividido pelo diâmetro médio das micropartículas. Os presentes inventores descobriram que uma formulação monodispersa, isto é, as micropartículas tendo essencialmente a mesma ou muito semelhante dimensão e geometria substancialmente esférica e possuindo assim um baixo coeficiente de variação do diâmetro das micropartículas, contribui para melhorar a injetabilidade pelas agulhas de calibre estreito utilizadas na administração por injeção intravítrea. Sem querer estar vinculado a qualquer teoria particular, acredita-se presentemente que o agrupamento relativamente solto de esferas de tamanho idêntico, em comparação com o agrupamento relativamente mais apertado de micropartículas de tamanho ou formato irregular, leva a uma redução na viscosidade e no bloqueio da agulha durante a injeção.

[0020] Em alguns casos, o desvio padrão do diâmetro das micropartículas é inferior a 3,0μm, por exemplo, no intervalo de 1,0μm a 3,0μm.

[0021] Em alguns casos, as micropartículas têm uma superfície “curada”. Curar neste contexto refere-se a uma superfície lisa obtida ao se aquecer, em um processo de pós-produção, a micropartícula formada a uma temperatura logo abaixo da temperatura de vitrificação ou “temperatura de transição vítrea” (Tg) do polímero. Aquecer a micropartícula desta maneira faz com que a superfície adote temporariamente um estado fundido ou semelhante a borracha, no qual o polímero flui de modo a preencher e / ou deformações superficiais lisas, produzindo uma superfície lisa. Após o resfriamento subsequente, a superfície lisa é retida. Micropartículas com uma superfície curada exibem uma liberação mais lenta da carga útil farmacêutica porque a superfície irregular ou microporosa é tornada lisa, o que tende a reter carga útil presa no interior da micropartícula em comparação com a micropartícula não curada com uma superfície relativamente mais porosa e irregular.

[0022] Em alguns casos, a formulação compreende ainda um transportador, diluente, veículo, tampão, agente antiaglomeração e / ou modificador de viscosidade farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, a formulação compreende as referidas micropartículas suspensas num veículo líquido, tal veículo líquido tem uma viscosidade entre 30 e 45 mPas, medida a 17°C ou medida a 20°C. As medições de viscosidade podem ser determinadas usando um A & D SV-1a Vibroviscosímetro (A & D Instruments Ltd, Abingdon, Reino Unido) de acordo com as instruções do fabricante. Tal como descrito no Exemplo 5 neste documento, verificou-se que um veículo líquido com uma viscosidade neste intervalo ajuda a manter as micropartículas em suspensão durante um período de tempo adequado para injeção, evitando dificuldades significativas na seringabilidade. Em certos casos, as micropartículas podem ser suspensas num veículo de injeção líquido que exibe um comportamento de afinamento por cisalhamento e / ou tixotrópico. Em outras palavras, a viscosidade do fluido é menor sob uma tensão de cisalhamento do que na ausência de uma tensão de cisalhamento. Como descrito em detalhe neste documento, o comportamento de afinamento por cisalhamento retém com vantagem as micropartículas em suspensão durante um período de tempo (e. g. vários minutos), no entanto a queda na viscosidade sob a tensão de cisalhamento de injeção através de uma agulha intravítrea estreita facilita a injeção, por exemplo, ao reduzir a força de ejeção mecânica necessária. Em certos casos, a formulação da presente invenção compreende um agente tixotrópico. Em alguns casos, o agente tixotrópico é selecionado do grupo que consiste em: hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose modificada por hidrofilia, goma xantana, goma guar e álcool cetílico.

[0023] Em particular, o transportador, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um ou mais de: um sal, um surfactante, um açúcar e água estéril. Em certos casos, a formulação da invenção pode ainda compreender um ou mais (e. g. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais) de: polissorbato 20, polissorbato 80, tampão salino fosfato, sacarose, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose modificada por hidrofilia, goma xantana, goma guar, álcool cetílico e manitol.

[0024] Em alguns casos, a formulação compreende ainda: tampão salino fosfato, polissorbato 80, hidroxietilcelulose e hipromelose e, opcionalmente, manitol.

[0025] Em alguns casos, a concentração dos componentes da formulação está nas respectivas faixas de concentração, como segue:

[0026] (i) tampão salino fosfato:5,0 a 8,0 mg / mL, por exemplo, 6,5 mg / mL;

[0027] (ii) polissorbato 80:0,8 a 1,2 mg / mL, por exemplo, 1,0 mg/mL;

[0028] (iii) hidroxietilcelulose:1,8 a 2,2 mg / mL, por exemplo, 2,0 mg / mL;

[0029] (iv) hipromelose:3,8 a 4,2 mg / mL, por exemplo, 4,0 mg / mL;

[0030] (v) manitol, quando presente:4,8 a 5,2 mg / mL, por exemplo, 5,0 mg / mL; e / ou

[0031] (vi) ditas micropartículas carregadas com ciclosporina:100 a 200 mg / mL, por exemplo, 125 mg / mL ou 150 mg / mL.

[0032] A formulação da invenção pode estar na forma injetável ou adaptada para ser reconstituída em forma injetável antes da utilização. De preferência, a formulação é para injeção de depósito intravítreo. A formulação pode ser fornecida na forma de uma dose injetável única, em que o volume de injeção compatível com injeção intravítrea.

[0033] Em alguns casos, a formulação pode ser injetável através de uma agulha hipodérmica de calibre 30 com 0,5 polegadas de comprimento (diâmetro interno de 0,159 ± 0,019 mm; comprimento 25,4 mm) a uma porcentagem de recuperação de pelo menos 80%, pelo menos 85% ou pelo menos 90 %. Como mostrado na Tabela 1, percentagens de recuperação de injeção acima de 90% foram demonstradas em certas modalidades da formulação da presente invenção.

[0034] Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção para utilização em medicina.

[0035] Num terceiro aspecto, a presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção para utilização no tratamento de uveíte num sujeito mamífero (por exemplo, um humano ou um cavalo).

[0036] Em alguns casos, o sujeito mamífero foi diagnosticado com ou é suspeito de ter uveíte. Em certos casos, a uveíte é uveíte perigosa à visão intermediária, posterior ou pan uveíte (total) de etiologia não infecciosa ou é uveíte equina, por exemplo, uveíte equina recorrente. O tratamento pode ser destinado a reduzir ou prevenir a recorrência da uveíte em um sujeito submetido a tratamento de uveíte esteroide. Em certos casos a uveíte pode ser uveíte de tuberculose perigosa para a visão (ou seja, uveíte secundária à infecção com Mycobacterium tuberculosis). Em particular,o tratamento pode ser combinado com terapia com antibióticos para tratamento da infecção de tuberculose subjacente. O tratamento antibiótico da tuberculose pode, por exemplo, envolver o tratamento com isoniazida e / ou rifampicina.

[0037] De acordo com o primeiro, segundo ou terceiro aspecto da invenção, a formulação pode ser administrada por injeção intravítrea. A formulação pode, por exemplo, ser para administração por injeção semanal, injeção a cada duas semanas, injeção a cada três, injeção a cada quatro semanas, injeção mensal, injeção a cada seis semanas, injeção a cada oito semanas, injeção bimensal, injeção a cada 12 semanas, injeção trimestral, injeção a cada 16 semanas ou injeção a cada quatro meses.

[0038] Num quarto aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uveíte num sujeito mamífero (por exemplo, um humano ou um cavalo), compreendendo a administração de uma formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção ao sujeito com necessidade de terapia. Em alguns casos, a uveíte pode ser uveíte perigosa à visão intermediária, posterior ou pan uveíte (total) de etiologia não infecciosa. Em certos casos, a uveíte pode ser uveíte equina, por exemplo, uveíte recorrente equina (também conhecida como cegueira lunar). Em certos casos, o método de tratamento pode ser ou pode ser destinado a reduzir ou prevenir a recorrência de uveíte em um sujeito submetido a tratamento de uveíte esteroide. Em alguns casos, o método pode ser usado para tratar a uveíte de tuberculose perigosa para a visão. O método pode ainda compreender a administração de terapia antibiótica ao sujeito para tratamento de infecção por tuberculose. Em alguns casos, a formulação farmacêutica de liberação controlada é administrada ao sujeito por injeção intravítrea.

[0039] Num quinto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção na preparação de um medicamento para utilização num método do quarto aspecto da invenção.

[0040] Em um sexto aspecto, a presente invenção fornece um artigo para fabricação compreendendo:

[0041] uma formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção;

[0042] um recipiente para alojar a formulação; e

[0043] uma bula ou rótulo. A bula e / ou rótulo fornece instruções, dosagem e / ou informação de administração relacionada ao uso da formulação no tratamento de uveíte num sujeito mamífero.

[0044] Num sétimo aspecto, a presente invenção provê um processo para a produção de uma formulação farmacêutica de liberação controlada do primeiro aspecto da invenção, compreendendo:

[0045] prover um primeiro líquido compreendendo um soluto, um solvente e ciclosporina ou sal, solução ou suspensão deste, o soluto compreendendo um polímero contendo poli (D, L-lactídeo), sendo a concentração de polímero no primeiro líquido pelo menos 10% p/v, 'p' sendo o peso do polímero e 'v' sendo o volume do solvente;

[0046] prover um gerador de gotículas de líquido compreendendo um componente piezelétrico operável para gerar gotículas líquidas,

[0047] fazer com que o gerador de gotículas líquidas forme gotículas líquidas do primeiro líquido;

[0048] passar as gotículas líquidas através de um gás,

[0049] fazer as gotículas de líquido entrarem em contato com um segundo líquido de modo a fazer com que o solvente saia das gotículas, formando assim micropartículas sólidas;

[0050] a solubilidade do solvente no segundo líquido sendo pelo menos 5 g de solvente por 100 ml do segundo líquido, o solvente sendo substancialmente miscível com o segundo líquido,

[0051] em que o segundo líquido é provido como um fluxo e o método compreende colocar em contato as gotículas líquidas com o fluxo do segundo líquido.

[0052] Em alguns casos, o processo pode ser como descrito no pedido copendente PCT / EP2016 / 081436, depositado em 16 de dezembro de 2016 e / ou GB1522423.1, depositado em 18 de dezembro de 2015, cujo conteúdo total é expressamente incorporado neste documento por referência.

[0053] Em alguns casos, o solvente pode compreender dimetilsulfóxido (DMSO).

[0054] Em alguns casos, o segundo líquido compreende água. Em particular, o segundo líquido pode compreender um álcool em água, tal como tert-butanol em água.

[0055] Em alguns casos, a temperatura do primeiro líquido na proximidade do gerador de gotículas de líquido está no intervalo de 10 ° C a 25 ° C.

[0056] Em alguns casos, a temperatura do segundo líquido está no intervalo de 1 ° C a 10 ° C.

[0057] Em alguns casos, a concentração de polímero no primeiro líquido é de pelo menos 30% p/v.

[0058] Em certos casos de acordo com este aspecto da invenção, o processo compreende ainda coletar as micropartículas sólidas por separação das micropartículas sólidas do segundo líquido.

[0059] Em alguns casos, o processo compreende ainda coletar as micropartículas sólidas e formular ou agrupar as micropartículas numa composição farmacêutica ou forma de entrega. Em particular, as micropartículas sidas podem ser formuladas num líquido para entrega por injeção intravítrea.

[0060] Em certos casos, o processo do sétimo aspecto da invenção compreende ainda liofilizar as micropartículas para formar uma população liofilizada das micropartículas. Em particular, as micropartículas podem ser liofilizadas com um ou mais excipientes, por exemplo, o um ou mais excipientes podem incluir manitol. Em alguns casos, o processo pode ainda compreender uma etapa de reconstituição em que as micropartículas secas (por exemplo, micropartículas liofilizadas) são misturadas com um veículo de injeção líquida para formar uma suspensão adequada para injeção. O veículo de injeção líquida pode ser como definido em ligação com o primeiro aspecto da invenção.

[0061] Num oitavo aspecto, a presente invenção provê um processo para a produção de uma formulação injetável de micropartículas contendo substância ativa (por exemplo, carregada com ciclosporina), compreendendo:

[0062] prover uma população seca (por exemplo, carregada com ciclosporina) de micropartículas contendo substância ativa;

[0063] colocar as micropartículas em contato com uma solução de veículo para injeção compreendendo: tampão salino fosfato, polissorbato 80, hidroxietilcelulose e hipromelose e, opcionalmente, manitol.

[0064] Em alguns casos, a concentração dos componentes do veículo de injeção está nas respectivas faixas de concentração, como segue:

[0065] tampão salino fosfato:5,0 a 8,0 mg / mL, por exemplo, 6,5 mg / mL;

[0066] polissorbato 80:0,8 a 1,2 mg / mL, por exemplo, 1,0 mg/mL;

[0067] hidroxietilcelulose:1,8 a 2,2 mg / mL, por exemplo, 2,0 mg / mL;

[0068] hipromelose:3,8 a 4,2 mg / mL, por exemplo, 4,0 mg / mL; e

[0069] manitol, quando presente:4,8 a 5,2 mg / mL, por exemplo, 5,0 mg/mL.

[0070] As micropartículas carregadas com ciclosporina podem, em alguns casos, ser combinadas com o veículo de injeção para dar uma concentração em suspensão (p/v) de 100 a 200 mg / mL, por exemplo, 125 mg / mL ou 150 mg / mL. Em alguns casos, o veículo de injeção tem uma viscosidade entre 30 e 45 mPas medida a 20 ° C. Em alguns casos, o veículo de injeção exibe um comportamento tixotrópico e / ou de afinamento por cisalhamento.

[0071] Em alguns casos, as micropartículas carregadas com ciclosporina são como definido em ligação com o primeiro aspecto da invenção.

[0072] De acordo com a presente invenção, particularmente de seu segundo ao quinto aspectos, o sujeito pode ser um humano, um animal de companhia (por exemplo, um cão ou gato), um animal de laboratório (por exemplo, um camundongo, rato, coelho, porco ou primata não humano), um animal doméstico ou de criação (por exemplo, um porco, vaca, cavalo ou ovelha). Preferencialmente, o sujeito é um ser humano. Sabe- se que a uveíte afeta cavalos. A uveíte recorrente equina é a forma mais comum de cegueira em cavalos. O tratamento de sujeitos equinos com as composições da presente invenção é especificamente contemplado.

[0073] A presente invenção inclui a combinação dos aspectos e características preferidas descritos, exceto onde tal combinação é evidentemente inaceitável ou declarada como expressamente evitada. Estes e outros aspectos e modalidades da invenção são descritas abaixo em mais pormenor e com referência aos exemplos e figuras que a acompanham.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0074] A figura 1 mostra assentamento de microesferas após suspensão em uma série de veículos de injeção. A taxa de sedimentação é plotada (porcentagem de microesferas suspensas vs. tempo) para cada uma das quatro formulações: Tween20 (0,4 mg / ml) em WFI (azul); Tween20 (0,4 mg / ml) em PBS (vermelho); Tween20 (0,4 mg / ml) em PBS e CMC (5 mg / ml) (verde); e Tween20 (0,4 mg / ml) em WFI com sacarose (5%) (púrpura).

[0075] A Figura 2 mostra um gráfico da gravidade da doença de uveíte pontuado por imagiologia endoscópica tópica fundal (TEFI) ao longo do tempo em dias para um modelo murino de uveíte não tratada (diamantes), veículo tratado por injeção intravítrea (quadrados), tratado com 4,5 μg de ciclosporina (CsA) no forma de micropartículas carregadas com CsA da invenção (cruzes) e tratadas com 6,7 mg / kg / dia de CsA oral (círculos). Ambos os grupos tratados com CsA exibiram menor pontução de TEFI (ou seja, doença menos grave) do que o não tratado ou veículo.

[0076] A Figura 3 mostra um gráfico de injetividade de força (N) vs. extensão compressiva (mm) para o veículo de injeção de “atual” medido usando o dispositivo Instron.

[0077] A Figura 4 mostra um gráfico de injetividade de força (N) vs. extensão compressiva (mm) para o veículo de injeção de “desenvolvimento” medido usando o dispositivo Instron. Observe que a escala do eixo y difere daquele da Figura 3.

[0078] A Figura 5 mostra um gráfico da taxa de assentamento para as formulações de veículo de injeção “atuais” (triângulos) e de “desenvolvimento” (quadrados) conforme medido pela mudança na absorbância a 420nm contra o tempo em minutos para uma suspensão de 17,5 mg / ml de microesferas carregadas com CsA nos respectivos veículos de injeção.

[0079] A Figura 6 mostra um gráfico de temperatura (°C) vs. viscosidade (mPas) para o veículo de injeção de “desenvolvimento”.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0080] Na descrição da presente invenção, serão empregados os seguintes termos, que se definem segundo as indicações abaixo

Micropartículas

[0081] As micropartículas de acordo com a presente invenção podem estar na forma de grânulos sólidos. Como aqui utilizado em relação a micropartículas ou grânulos, o sólido destina-se a englobar um gel. As micropartículas, como aqui utilizadas, incluem especificamente qualquer partícula polimérica ou grânulos de escala de mícron (tipicamente até 999 μm de diâmetro). As micropartículas contempladas aqui vantajosamente incluem os grânulos poliméricos monodispersos obteníveis pelo processo descrito em WO 2012/042274 (cujo conteúdo completo está expressamente incorporado neste documento por referência - ver, por exemplo, as reivindicações 1 a 44 destes).

Ciclosporina (“CsA”)

[0082] Ciclosporina (Denominação Comum Internacional; INN), também conhecida como ciclosporin, ciclosporina, ciclosporin A, ciclosporina A, ciclosporina A ou “CsA” é um peptídeo não ribossomal cíclico de 11 aminoácidos que possui atividade imunossupressora. CsA tem o nome IUPAC (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-Ethyl- 33-[(1R,2R,4E)-1-hydroxy-2-methyl-4-hexen-1-yl]-6,9,18,24-tetraisobutyl-3,21- diisopropyl-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31- undecaazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone. CsA exibe fraca solubilidade em água e foi comercializada em formulações de cápsulas em suspensão, emulsão e gelatina.

[0083] Processo para encapsular a ciclosporina em micropartículas

[0084] Em certos casos, as micropartículas podem ser produzidas pelo processo descrito no documento WO2012 / 042274 (cujo conteúdo está incorporado neste documento em sua totalidade por referência). Em alguns casos, as micropartículas podem ser produzidas pelo processo descrito no pedido copendente PCT / EP2016 / 081436, depositado em 16 de dezembro de 2016 e / ou GB1522423.1, depositado em 18 de dezembro de 2015, cujo conteúdo total é expressamente incorporado neste documento por referência. Em particular, a ciclosporina pode ser adicionada como o "material alvo" ao primeiro líquido, sendo o primeiro líquido um polímero compreendendo poli (D, L-lactídeo) dissolvido num solvente (e. g. DMSO. O segundo líquido pode ser uma mistura de água e um álcool (e. g. tertbutanol) e é fornecido sob a forma de um jato. O primeiro líquido é ejetado de uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido (por exemplo, uma cabeça de impressão a jato de tinta tendo um banco de 100-1500 saídas) para formar gotículas líquidas que passam através de um gás e para o jato do segundo líquido. O solvente sai então das gotículas à medida que passa para o segundo líquido, resultando na formação de micropartículas poliméricas sólidas nas quais a ciclosporina é encapsulada. Verificou-se que este modo de produção resulta em micropartículas encapsuladas em ciclosporina de tamanho pequeno (20-40 μm de diâmetro) com excelente uniformidade de tamanho (por exemplo, coeficiente de variação de 0,1 ou menos). Verificou-se que a combinação de tamanho pequeno e uniformidade de tamanho melhora a injetividade das micropartículas através das agulhas de calibre estreito (por exemplo, 27G) necessárias para injeção intravítrea em comparação com micropartículas carregadas com ciclosporina de tamanho maior e / ou caráter menos monodisperso. Em particular, os métodos de produção anteriormente descritos, tais como técnicas baseadas em emulsão ou de evaporação de solvente, resultam tipicamente em micropartículas maiores com maior variabilidade de tamanho (ver, por exemplo, Tabela 1 de He et al. ,Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. ,2006, vol. 47, pp. 3983-3988).

Administração e tratamento

[0085] As micropartículas e formulações farmacêuticas da invenção podem ser administradas a pacientes por qualquer número de vias diferentes. No entanto, contempla-se neste documento especificamente que a administração é através de injeção intravítrea de depósito.

[0086] As micropartículas carregadas com CsA da presente invenção podem ser utilizadas no tratamento de uveíte. Em particular, o tratamento da uveíte pode ser um ou mais dos seguintes:

[0087] 1. Prevenção de recorrência de uveíte perigosa à visão intermediária, posterior ou pan uveíte (total) de etiologia não infecciosa em pacientes nos quais a terapia convencional com administração prolongada de altas doses de esteroides (administrada sistemicamente ou topicamente) é necessária.

[0088] Os presentes inventores acreditam que a utilização das micropartículas carregadas com CsA da presente invenção pode reduzir o número e / ou gravidade das recorrências evitando o uso de grandes doses de esteroides sistêmicos ou medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, CsA oral).

[0089] 2. Tratamento de uveíte perigosa à visão intermediária, posterior ou pan uveíte (total) de etiologia não-infecciosa.

[0090] Os presentes inventores acreditam que a utilização das micropartículas carregadas com CsA da presente invenção como tratamento de primeira linha proporcionaria benefícios na forma de efeitos secundários reduzidos (entrega não sistêmica) e frequência de dosagem reduzida, melhorando desse modo a experiência do paciente e seu cumprimento.

[0091] 3. Tratamento da uveíte por tuberculose (TB) perigosa à visão.

[0092] Os presentes inventores acreditam que a utilização das micropartículas carregadas com CsA da presente invenção para tratar as manifestações oculares da TB e prevenir as sequelas oculares da uveíte crônica. Vantajosamente, o tratamento com as micropartículas carregadas com CsA da presente invenção pode ser realizado em combinação com terapia antibiótica para o tratamento da infecção por TB subjacente.

[0093] O que se segue é apresentado a título de exemplo e não é para ser interpretado como uma limitação ao âmbito das reivindicações.

Exemplos Exemplo 1 - Encapsulação de ciclosporina (CsA) dentro de microesferas poliméricas

[0094] A seguinte formulação foi utilizada na síntese de microesferas encapsuladas em CsA: Para 1 ml 150 mg de Resômero R202H (ácido poli(D, L-lactídeo) terminado, PM 18000-24000) 150mg de Resômero RG752H (ácido poli (D, L-lactídeo- co-glicolídeo) terminado, lactídeo: glicolídeo 75:25, PM 4000-15000) 75mg de ciclosporina A quantidade suficiente para fazer DMSO

[0095] A síntese foi realizada utilizando um dispositivo gerador de gotículas piezoelétricas como descrito no documento WO2012 / 042273 e / ou como no pedido co-pendente PCT / EP2016 / 081436, depositado em 16 de dezembro de 2016 e / ou GB1522423.1, depositado em 18 de dezembro de 2015, cujo conteúdo é expressamente incorporado neste documento por referência. Resumidamente, o primeiro líquido foi constituído pela combinação acima de Resômero R202H, Resômero RG752H e Ciclosporina A, dissolvidos em DMSO. O segundo líquido era uma mistura de água e álcool (por exemplo, tertbutanol), que foi fornecido sob a forma de um fluxo em um canal ou na forma de um jato. O primeiro líquido é ejetado de uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido para formar gotículas líquidas que passam através de um gás (por exemplo, ar) e para o fluxo do segundo líquido (dentro do canal ou até o jato, respectivamente). O solvente sai então das gotículas à medida que passa para o segundo líquido, resultando na formação de micropartículas poliméricas sólidas nas quais a ciclosporina é encapsulada.

[0096] Uma massa total de 1,5 g de microesferas foi produzida, estas tinham uma carga de fármaco de 20,2%. As microesferas foram então pós-processadas em um processo em lote como segue: Meio de lavagem = 5 mg / mL manitol Temperatura de lavagem = 37 ° C Duração da lavagem = 1 hora

[0097] A carga de fármaco no produto final foi de 20,1%, indicando perda mínima de fármaco durante o pós-processamento.

[0098] Todas as microesferas foram armazenadas a 2-8 ° C. Resultados da análise de lote

[0099] Os constituintes do veículo de injeção foram os seguintes: • 5 mg / mL de carboximetilcelulose de sódio • 0,4 mg / mL de polissorbato-20 • Solução tamponada de fosfato, pH 7 Resultados da análise de lote

Exemplo 2 - Desenvolvimento do veículo de injeção e avaliação de injetabilidade

[00100] Devido à via intravítrea e à natureza das microesferas carregadas com CsA, a otimização do veículo de injeção foi realizada para fornecer uma injeção simples e repetível. Um grande número de estudos foi realizado pelos presentes inventores observando o tempo de reconstituição, taxa de assentamento e injetabilidade das microesferas de placebo - para estes fins, as microesferas de placebo possuem propriedades altamente semelhantes ao carregado com CsA. Investigações iniciais observaram o sistema de tampão, teor de surfactante, teor de poliol e modificadores de viscosidade. Estas experiências permitiram que os presentes inventores estabelecessem um protocolo preferido de ressuspensão e injeção. Suspensões homogêneas podem ser formadas em <2 minutos e foram otimizadas para fornecer uma taxa de assentamento satisfatória, Figura 1, e os dados obtidos até o momento indicam que eles são injetáveis através de agulhas de % ”30G, Tabela 1.

[00101] Tabela 1. Recuperação da ciclosporina encapsulada (“OpsiSporin”) após ejeção de uma agulha hipodérmica de 30G %”.

Exemplo 3 - Investigação sobre a seringabilidade de cinco diferentes lotes de microesferas carregadas com ciclosporina através de uma gama de agulhas hipodérmicas. Método

[00102] Cinco lotes de microsferas usados nesta investigação e suas propriedades são descritos na Tabela 2. Tabela 2 - Propriedades dos Lotes de Microsferas 1-5:

Preparação do veículo de injeção OpsiSporin

[00103] O veículo de injeção consistia em tampão salino fosfato (pH 7) com 0,8 μg / mL tween2o e 5 mg / mL de carboximetilcelulose sódica.

Seringabilidade

[00104] A seringabilidade dos lotes de microsferas foi examinada a uma concentração de 18, 36, 54, 72 e 140 mg / mL. Em particular, uma massa específica de microesferas foi pesada num tubo Eppendorf de 2 mL, adicionou-se 1 mL de veículo de injeção (descrito acima) e os tubos Eppendorf foram colocados num sonicador durante 1 minuto. Isso resultou em uma suspensão homogênea, da qual 100 μL foram levados para uma seringa de 1 mL montada com uma agulha hipodérmica 21G, 25G, 27G ou 30G. A suspensão foi então ejetada através da mesma agulha hipodérmica.

[00105] Para ser considerado aprovado, o volume correto de suspensão deve ter sido aspirado e ejetado da seringa. Na capacidade de aspirar, o bloqueio da agulha ou a entrega incorreta da dose foram considerados falhas.

Resultados

[00106] Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 a 7, usando Sim (✓) ou Não (✗) para identificar se a aspiração e injeção em cada concentração era possível. Três falhas consecutivas (indicadas por “✗) confirmaram que a suspensão não era injetável. Tabela 3: seringabilidade de 100 μL de uma suspensão de microesferas a uma concentração de 18 mg de microesferas / mL Tabela 4: seringabilidade de 100 μL de uma suspensão de microesferas a uma concentração de 36 mg de microesferas / mL Tabela 5: seringabilidade de 100 μL de uma suspensão de microesferas a uma concentração de 54 mg de microesferas / mL Tabela 6: seringabilidade de 100 μL de uma suspensão de microesferas a uma concentração de 72 mg de microesferas / mL Tabela 7: seringabilidade de 100 μL de uma suspensão de microesferas a uma concentração de 140 mg de microesferas / mL

Conclusões

[00107] Os resultados deste experimento mostraram que as microsferas de CsA com um diâmetro de 35 μm e CV <10% podem ser aspiradas e ejetadas através de agulhas hipodérmicas de 27G e 30G a concentrações de suspensão superiores a populações de microesferas maiores e / ou menos monodispersas. Isto confirmou que o diâmetro das microesferas e a distribuição de tamanho foram críticos para que a suspensão de microesfera passasse através das menores agulhas hipodérmicas.

Exemplo 4 - Tratamento in vivo do modelo murino de uveíte autoimune Fundamentos do modelo experimental

[00108] A eficácia das micropartículas carregadas com ciclosporina da presente invenção foi avaliada utilizando um modelo in vivo de uveíte autoimune. Copland et al. ,Invest. Opthalmol. Vis. Sci. ,2008, vol. 49, N. 12, pp. 5458-5465 (incorporado neste documento por referência) descreve o tempo clínico da Uveorretinite Autoimune Experimental (EAU) utilizando imagiologia fundal endoscópica tópica (TEFI) com correlação histológica e de infiltrado celular. O trabalho de Copland empregou uma linhagem de camundongos B10, enquanto o presente estudo empregou uma linhagem de camundongos C57. Verificou-se que a variedade de camundongo B10 apresenta uma doença mais aguda, com uma duração curta e uma doença grave, enquanto que a variedade C57 de camundongo exibe uma doença mais duradoura de menor gravidade. Os presentes inventores selecionaram a variedade de camundongo C57 para o modelo murino experimental de uveíte autoimune para o presente estudo porque a sua duração mais longa é mais adequada para a avaliação de um produto terapêutico de liberação prolongada e longa ação.

Descrição do experimento

[00109] Na chegada, os camundongos foram alocados aleatoriamente em grupos de 10 e deixados para se aclimatizarem por uma semana. O estado de saúde de todos os animais foi verificado antes do início do estudo.

[00110] De modo a induzir uveíte autoimune experimental (EAU) no Dia 0, os animais receberam uma injeção subcutânea do peptídeo 1-20 de proteína de ligação a retinóide interfotoreceptor (IRBPp 120, GPTHLFQPSLVLDMAKVLLD (SEQ ID NO:1); Severn Biotech. ) Antigênio emulsionado com adjuvante completo de Freund (CFA; Sigma) (1: 1 vol / vol) suplementado com 2,5 mg / ml de Mycobacterium tuberculosis H37 Ra (Difco). Os camundongos também receberam via injeção i. p. , 1,5 μg de toxina Bordetella pertussis (Calbiochem) no momento da imunização.

[00111] Os tratamentos foram administrados de acordo com o esquema abaixo (Tabela 8), a fim de comparar a eficácia da liberação sustentada com ciclosporina A administrada oralmente e apenas grupos de controle de veículo.

[00112] Devido às propriedades de liberação sustentada do produto de micropartículas carregado com ciclosporina ("OpsiSporin"), o tratamento intravítreo foi administrado numa única ocasião apenas, dia 0, após indução da doença. Um grupo de controle que recebe apenas veículo também foi injetado no dia 0. Além disso, dois grupos de 10 animais receberam CsA na CMC por via oral, uma vez ao dia, como um tratamento de controle positivo.

[00113] Sinais de doença clínica foram monitorados por imagiologia endoscópica fundal (TEFI) a partir do dia 7, duas vezes por semana até o dia 28, de finalização. Os animais também foram monitorados duas vezes por semana observando-se sinais de problemas de saúde e pesados, e quaisquer anormalidades foram registradas.

Tabela 8: Grupos de tratamento e dosagens

[00114] Todos os grupos eram n= 10 n / a - não aplicável; s. i. d. -- dose única diária; s. c. - subcutâneo; i. p. - intraperitoneal; IRBPp - peptídeo 1-20 de proteína de ligação a retinóide interfotoreceptor; CFA - adjuvante completo de Freund; CsA - ciclosporina A

[00115] O volume de Injeção Intravítrea foi fixado em 4 μl, portanto, para obter as doses apropriadas, as suspensões de OpsiSporin foram preparadas como mostrado na Tabela 9. Tabela 9: Suspensões de micropartículas

Leituras Observações clínicas

[00116] Os animais foram pesados no início do estudo (Dia 0), e depois duas vezes por semana até o dia final, dia 28. Todos os animais foram também observados duas vezes por semana quanto a sinais de problemas de saúde e quaisquer anomalias registadas.

Imagens da retina usando imagiologia endoscópica tópica fundal (TEFI)

[00117] As retinas de camundongo foram classificadas duas vezes por semana a partir do dia 7 até o dia final 28, após dilatação da pupila com tropicamida a 1%, seguido de cloridrato de fenilefrina a 2,5%. As imagens de retina foram capturadas usando Imagiologia Endoscópica Tópica Fundal (TEFI) e pontuadas de acordo com o sistema de pontuação padronizado abaixo que dá uma pontuação máxima de 20 (Tabela 10). Tabela 10: Pontuação TEFI

Resultados

[00118] A Figura 2 mostra a gravidade da doença uveíte pontuada por Imagiologia Endoscópica Tópica Fundal (TEFI) ao longo do tempo em dias para o modelo murino de uveíte descrito acima. Não tratado (losangos), tratado com veículo por injeção intravítrea (quadrados), tratado com 4,5 μg de ciclosporina (CsA) na forma de micropartículas carregadas com CsA da invenção (cruzes) e tratado com 6,7 mg / kg / dia de CsA oral (círculos) . Ambos os grupos tratados com CsA exibiram menor pontução de TEFI (ou seja, doença menos grave) do que o não tratado ou veículo.

Exemplo 5 - Comparação da injetabilidade de várias formulações de veículos de injeção

[00119] O presente estudo visou identificar uma formulação de veículo para injeção com facilidade melhorada de umedecimento, estabilidade de suspensão melhorada (i. e. tempo prolongado em suspensão antes das micropartículas sedimentarem) e / ou injetabilidade melhorada.

[00120] As seguintes formulações de veículo de injeção foram preparadas: Tabela 11: Formulações de veículo de injeção

[00121] A viscosidade foi medida usando um A & D SV- 1a Vibroviscosímetro (A & D Instruments Ltd, Abingdon, Reino Unido) de acordo com as instruções do fabricante. O manual de instruções do Viscosímetro A & D Vibro © 2008 está disponível no site da A & D.

[00122] A calibragem com uma amostra de água a 20° C foi realizada antes do uso. Volumes de amostra de 35-45 mL foram utilizados para determinar a viscosidade. As leituras de viscosidade são mostradas na Tabela 11 acima e nas Tabelas 12 e 13 abaixo. Todas as leituras foram realizadas a 20° C, salvo indicação em contrário.

[00123] Foi realizada uma avaliação do tempo de reconstituição, molhabilidade e seringabilidade das micropartículas (50mg de micropartículas em 400 μl para 125 mg / mL ou 333,3 μl para 150 mg / mL do veículo de injeção). Verificou-se que os veículos de injeção A, B, C e E exibem reconstituição e seringabilidade abaixo do ideal devido ao fato de as micropartículas tenderem a sedimentar rapidamente, o que por sua vez fez com que veículos de injeção exclusivamente ou predominantemente sem micropartículas fossem recolhidos na seringa. Verificou-se que os veículos de injeção F e G eram demasiado viscosos, levando a dificuldades em aspirar um veículo de injeção pura através de seringas de insulina 27G e 29G. Os veículos de injeção D, H e I exibiram a melhor reconstituição de micropartículas numa solução homogênea e exibiram a melhor seringabilidade conforme avaliado por 100 μl de volume de injeção utilizando uma seringa de insulina 27G ou 29G fixa. Com base no tempo de reconstituição, molhabilidade, seringabilidade e qualidade da suspensão, decidiu-se combinar os veículos de injeção D, H e I com os excipientes e concentrações modificados para produzir uma nova formulação do veículo de injeção “J” (ver Tabela 12 abaixo). Além do veículo de injeção J, foi também feita uma formulação de veículo de injeção de replicação “K” que difere do veículo de injeção J pela adição de manitol. Isto foi feito para testar qualquer diferença que possa estar presente após a liofilização; o manitol seria tipicamente adicionado a formulações de micropartículas que são liofilizadas antes da reconstituição. Tabela 12:Formulações adicionais de veículo de injeção

[00124] Os veículos de injeção J e K foram avaliados quanto à reconstituição e molhabilidade. 333,3 μl de cada veículo de injeção foram adicionados a 50 mg de micropartículas para dar 150 mg / mL. A reconstituição foi facilitada por vortex durante aprox. 3 minutos e sonicação por aprox. 3 min. Verificou-se que a suspensão resultante era altamente homogênea. A seringabilidade dos veículos de injeção J e K foi confirmada utilizando o dispositivo Instron com um volume de injeção de 100 μl e uma seringa de insulina 27G fixa. Ambos os veículos de injeção J e K exibiram resultados semelhantes (a injetabilidade alcançou 2 de 3 tentativas), sugerindo que a presença ou não de manitol não altera significativamente a seringabilidade do veículo de injeção.

[00125] A otimização adicional da formulação do veículo de injeção levou ao veículo de injeção L (ver Tabela 12 acima), que foi usado para desenvolvimento adicional. As propriedades de uma formulação de veículo de injeção anterior (“atual”) e de veículo de injeção L (“desenvolvimento”) são mostradas na Tabela 13 abaixo. Tabela 13: Propriedades de Formulação de Veículos de Injeção

[00126] As formulações de veículo de injeção apresentadas na tabela 13 foram testadas quanto à injetabilidade usando-se um dispositivo Instron. A concentração de micropartículas carregadas com CsA em ambas as formulações foi de 150 mg / ml. A agulha foi 27G e o volume de injeção foi de 100 μl.

[00127] A Figura 3 mostra um gráfico para a formulação atual de veículo de injeção de força (N) vs. extensão compressiva (mm). A Figura 4 mostra um gráfico para a formulação do veículo de injeção em desenvolvimento de força (N) vs. extensão compressiva (mm). Notando-se a diferença na escala do eixo y para as Figuras 3 e 4, é aparente que a formulação de veículo de injeção em desenvolvimento atingiu níveis similares de extensão compressiva com uma força cerca de 10 vezes menor. Este resultado foi interessante porque, como mostrado na Tabela 13, a formulação de veículo de injeção em desenvolvimento tem, na verdade, uma viscosidade mais alta do que a formulação de veículo de injeção atual.

[00128] As taxas de sedimentação das formulações de veículo de injeção atual e em desenvolvimento foram avaliadas medindo-se a alteração na absorvância a 420 nm ao longo do tempo para uma suspensão de 17,5 mg / mL de microesferas carregadas com CsA nas formulações atuais e em desenvolvimento, respectivamente. Os resultados são mostrados na Figura 5. Como é prontamente aparente a partir da Figura 5, a formulação atual de veículo de injeção exibiu sedimentação muito mais rápida do que a formulação em desenvolvimento (a atual apresentando sedimentação substancial em 1 minuto vs. cerca de 10-30 minutos para a formulação em desenvolvimento).

[00129] Sem desejar estar vinculado por qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que a maior viscosidade da formulação de veículo de injeção em desenvolvimento em comparação com a formulação atual e o tempo de assentamento mais longo correspondentemente significa que as micropartículas são retidas em suspensão melhor pela formulação em desenvolvimento durante o processo de injeção. Acredita-se que a sedimentação de micropartículas durante a injeção possa levar à agregação de micropartículas, o que resulta na formação de formação "tampão" que bloqueia parcialmente a agulha estreita necessária para a injeção intravítrea. Isto explicaria o achado contra intuitivo, descrito acima, de que a formulação de desenvolvimento mais viscosa requer menos força para atingir um dado nível de extensão compressiva.

[00130] Níveis mais baixos de força para atingir um determinado volume de injeção através de uma agulha estreita para injeção intravítrea (por exemplo, 27G ou 30G) são altamente desejáveis. Consequentemente, espera-se que a formulação de veículo de injeção em desenvolvimento proporcione uma melhor injetabilidade de micropartículas carregadas com CsA para injeção intravítrea. Mais uma vez, sem desejar estar vinculado por qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que a adição do agente tixotrópico hipromelose (também conhecida como hidroxipropilmetilcelulose, “HPMC” ou E464) contribui para as propriedades vantajosas da formulação de veículo de injeção em desenvolvimento. A presença de um agente tixotrópico no veículo de injeção resulta em um fluido que exibe afinamento por cisalhamento. Em reologia, o afinamento por cisalhamento é o comportamento não newtoniano de fluidos cuja viscosidade diminui sob tensão de cisalhamento. Mais uma vez, sem querer estar vinculado por qualquer teoria particular, os presentes inventores acreditam que um veículo de injeção que exibe afinamento por cisalhamento é particularmente vantajoso em relação à presente invenção. A viscosidade relativamente alta na ausência de tensão de cisalhamento ajuda a manter as micropartículas em suspensão. A injeção através da agulha estreita (por exemplo, para injeção intravítrea) induz uma tensão de cisalhamento que faz com que a viscosidade do fluido afinando por cisalhamento caia, o que facilita a injeção. Por conseguinte, é especificamente contemplado neste documento que o veículo de injeção pode compreender um ou mais agentes tixotrópicos. Exemplos de agentes tixotrópicos para uso no veículo de injeção incluem: hipromelose, hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose modificada por hidrofilia, goma xantana, goma guar e álcool cetílico.

[00131] Todas as referências aqui citadas são incorporadas aqui por referência a este documento na sua totalidade e para todos os efeitos, na mesma medida como se cada publicação ou patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência, na sua totalidade.

[00132] As modalidades específicas aqui descritas são oferecidas a título de exemplo, e não como forma de limitação. Quaisquer subtítulos são inclusos neste documento somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitantes da divulgação de qualquer forma.

Claims (16)

1. Formulação farmacêutica de liberação controlada, caracterizada pelo fato de que compreende micropartículas carregadas com ciclosporina de um polímero bioreabsorvível compreendendo poli (D, L- lactídeo), em que o diâmetro médio das micropartículas está no intervalo de 20μm a 40μm, e em que a formulação compreende as referidas micropartículas suspensas em um veículo líquido, cujo veículo líquido tem uma viscosidade entre 30 e 45 mPas medida a 20°C usando um vibro viscosímetro A&D SV-1a (A&D Instruments Ltd) de acordo com as instruções do fabricante, e em que a formulação compreende um agente tixotrópico selecionado do grupo que consiste em: hipromelose, hidroxietil celulose, hidroxietil celulose modificada hidrofilicamente, goma xantana, goma de guar e álcool cetílico, e em que a formulação líquida exibe comportamento de redução de cisalhamento de modo que a viscosidade diminui sob tensão de cisalhamento.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que dito polímero compreende adicionalmente poli(L-lactídeo) e/ou poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo).

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que dito polímero compreende entre 1% e 15% p/p de poli(L-lactídeo)

4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de: - as que ditas micropartículas compreendem de 15% a 25% p/p de ciclosporina; - pelo menos 95% das micropartículas da formulação têm um diâmetro na faixa de 25μm a 40μm; e/ou- o coeficiente de variação do diâmetro das micropartículas é de 0,1 ou menos, o coeficiente de variação sendo o desvio padrão do diâmetro das micropartículas dividido pelo diâmetro médio das micropartículas.

5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um transportador, diluente, veículo, tampão, agente antiaglomeração e/ou modificador de viscosidade farmaceuticamente aceitável.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente tixotrópico compreende hipromelose.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende: tampão salino fosfato, polissorbato 80, hidroxietilcelulose e hipromelose e, opcionalmente, manitol.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a concentração dos seguintes componentes está nos respectivos intervalos de concentração: tampão salino fosfato: 5,0 a 8,0 mg/mL, opcionalmente 6,5 mg / mL; polissorbato 80:0,8 a 1,2 mg/mL, opcionalmente 1,0 mg/mL; hidroxietilcelulose:1,8 a 2,2 mg/mL, opcionalmente 2,0 mg/mL; hipromelose:3,8 a 4,2 mg/mL, opcionalmente 4,0 mg / mL; manitol, quando presente:4,8 a 5,2 mg / mL, opcionalmente 5,0 mg / mL; e ditas micropartículas carregadas com ciclosporina:100 a 200 mg / mL, opcionalmente 150 mg / mL.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está na forma injetável ou é adaptada para ser reconstituída na forma injetável antes do uso.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para injeção de depósito intravítreo.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que é injetável através de uma agulha hipodérmica com diâmetro interno de 0,159 ± 0,019 mm e comprimento de 25,4 mm (calibre 30, comprimento de 0,5 polegada). a uma porcentagem de recuperação de pelo menos 80%.

12. Formulação farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso em medicina.

13. Formulação farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uveíte num sujeito mamífero, opcionalmente, em que o sujeito mamífero é um humano ou umcavalo.

14. Formulação para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a uveíte é uveíte perigosa à visão intermediária, posterior ou pan uveíte (total), ou em que a uveíte é uveíte recorrente equina.

15. Formulação para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o tratamento é redução ou prevenção de recorrência de uveíte em um sujeito submetido a tratamento de uveíte esteroide.

16. Processo para produzir uma formulação injetável de micropartículas carregadas com ciclosporina conforme definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: prover uma população seca das referidas micropartículas carregadas com ciclosporina; colocar as micropartículas em contato com uma solução de veículo para injeção compreendendo: tampão salino fosfato, polissorbato 80, hidroxietilcelulose e hipromelose e, opcionalmente, manitol, em que o referido veículo de injeção tem uma viscosidade entre 30 e 45 mPas medida a 20°C usando um vibro viscosímetro A&D SV-1a (A&D Instruments Ltd) de acordo com as instruções do fabricante, e em que a formulação líquida exibe um comportamento de cisalhamento de tal que a viscosidade diminui sob tensão de cisalhamento.