CN116262100A - 一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116262100A CN116262100A CN202211609782.XA CN202211609782A CN116262100A CN 116262100 A CN116262100 A CN 116262100A CN 202211609782 A CN202211609782 A CN 202211609782A CN 116262100 A CN116262100 A CN 116262100A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fulvestrant
- gel
- composition
- suspension
- plga
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 116
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920000436 Poly(lactide-co-glycolide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 13
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 6
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 6
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用。本发明提供的氟维司群凝胶组合物包含氟维司群、凝胶基质和水，所述凝胶基质优选为PLGA‑PEG‑PLGA，该凝胶组合物可以有效降低突释问题，提高用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氟维司群温敏凝胶组合物及其制备方法和应用。
背景技术
氟维司群是一种雌激素受体(estrogen receptor,ER)阻断剂，可竞争性结合ER，阻止内源性雌激素与其受体的结合，从而阻断雌激素调节的基因转录通路。由于氟维司群可以维持肿瘤原有的ER状态，使ER持续产生，因此患者在接受氟维司群治疗的过程中，雌激素受体表型可持续表达为阳性，使得氟维司群周而复始地发挥其抗肿瘤作用。经临床试验证实疗效及安全性后，分别于2002年、2004年及2011年在美国、欧洲及中国上市。
目前氟维司群上市制剂为氟维司群油溶液，商品名为Faslodex(芙仕得)，制剂辅料包括10％乙醇、10％苯甲醇、15％苯甲酸苄酯，蓖麻油加至100％。规格为5mL:250mg。每月给药1次，每次500mg，正常患者一次注射500mg(左右臀部各250mg)。第1日、第15日、29日各注射一次，随后每月一次肌肉注射。Faslodex制剂中含有机溶剂、给药体积过大(单次给药体积为10mL)、给药过程较缓慢，导致注射过程患者顺应性差，且有机溶剂容易对注射部位产生刺激性、过敏反应等。此外，由于Faslodex的载药量低(药物浓度仅为50mg/mL)，无法进一步通过继续增加给药剂量而提高药效。
为了避免以上肌肉注射时引起的肌肉刺激，研究人员正在积极开发不含刺激性油溶剂的氟维司群水性悬浮液。例如，CN107789320A公开了一种氟维司群缓释注射液，包含氟维司群、助悬剂、表面改性剂、pH调节剂，采用研磨方法制备，用药时间间隔为10-15天/次。CN109310621A公开了一种与Faslodex生物等效的含水氟维司群悬浮液，氟维司群的粒度为Dv(10):1～3μm，Dv(50):2～35μm和Dv(90):4～120μm。CN111479556A也公开了一种与Faslodex生物等效的氟维司群冻干制剂，使用时将冻干制剂复溶至水性稀释剂中形成水性悬浮液，氟维司群的粒径为Dv(10):1.5～2.1μm，Dv(50):5.5～9.0μm和Dv(90):15～35μm。
申请人发现，目前制备氟维司群水性悬浮液的方法中，大多包括研磨或高压均质步骤以将氟维司群粒子研磨至目标粒度，然而该步骤通常会导致粒度不均匀，尤其是当粒度降低到一定程度后易出现突释现象，对用药安全性造成影响。
综上所述，目前仍然需要开发一种降低突释的氟维司群制剂，以确保患者用药安全性，从而满足临床治疗需求。
发明内容
本发明基于现有技术中存在以上的问题，提供了一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用。
本发明提供了一种氟维司群凝胶组合物，包含氟维司群、凝胶基质和水。
在本发明的一个方面中，所述凝胶基质为PLGA-PEG-PLGA。
在本发明的一个方面中，所述PLGA的重均分子量为1500-2000；优选为1600-1700；所述PLGA的丙交酯和乙交酯摩尔比为50:50～75:25，优选75:25。
在本发明的一个方面中，所述PEG的重均分子量为1000-1500；优选为1500。
在本发明的一个方面中，所述凝胶基质为PLGA1600-PEG1500-PLGA1600或PLGA1700-PEG1500-PLGA1700。其中PLGA、PEG后的数字表示其重均分子量，如PLGA1600-PEG1500-PLGA1600指重均分子量1600的PLGA与重均分子量为1500的PEG形成的三嵌段共聚物。
在本发明的一个方面中，所述凝胶组合物包含重量含量为0.1～30％的氟维司群，重量含量为8～25％的凝胶基质，和重量含量为50～90％的水；优选氟维司群的重量含量为1～20％，凝胶基质的重量含量为15～20％，水的重量含量为60～85％。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群凝胶组合物还含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种。所述表面活性剂为聚山梨酯20(吐温20)或聚山梨酯80(吐温80)；所述稳定剂为PEG4000或PEG3350；所述缓冲盐为磷酸缓冲盐；所述螯合剂为柠檬酸或柠檬酸钠。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群凝胶组合物含有氟维司群、聚山梨酯20、PEG4000、一水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和PLGA-PEG-PLGA。
在本发明的一个方面中，所述氟维司群凝胶组合物中的氟维司群主要以固体颗粒的形式存在，其D(0.5)为0.1～200μm，优选为0.5～100μm。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，其制备方法包括以下步骤：将含有氟维司群的混悬液与凝胶基质混合。所述氟维司群混悬液含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种。所述表面活性剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80；所述稳定剂为PEG4000或PEG3350；所述缓冲盐为磷酸缓冲盐；所述螯合剂为柠檬酸或柠檬酸钠。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，其制备方法包括以下步骤：凝胶基质加入水充分溶胀后再与氟维司群混悬液混合，或者先制备氟维司群混悬液，再加入凝胶基质充分溶胀。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，其制备方法包括以下步骤：将凝胶基质加水配制成15～20％的水溶液，在15℃以下溶胀数天甚至数周；制备含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种的氟维司群混悬液；将凝胶基质水溶液与氟维司群混悬液混合。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，其制备方法包括以下步骤：制备含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种的氟维司群混悬液；然后加入凝胶基质，凝胶基质占水的比例为15～20％，在15℃以下溶胀数天甚至数周。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，所述凝胶基质溶胀时温度为15℃以下，优选4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，所述氟维司群混悬液中氟维司群主要以固体颗粒的形式存在，粒径为D(0.5)0.1～200μm，优选为0.5～100μm。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物，所述氟维司群混悬液采用湿法均质技术、干法均质技术或控制结晶法使氟维司群达到目标粒径。所述湿法均质技术是指球磨法、辊磨法、高压均质法、高剪切均质法等。干法均质技术是指气流粉碎等技术。所述控制结晶法是指通过控制结晶条件直接结晶至制剂的目标粒度范围，结晶过程也可以选择性地包含一种或几种辅料。
本发明还提供了一种以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法，所述氟维司群凝胶组合物包含氟维司群、凝胶基质和水，凝胶基质为PLGA-PEG-PLGA，包括以下步骤：将含有氟维司群的混悬液与凝胶基质混合。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法包括以下步骤：凝胶基质加入水充分溶胀后再与氟维司群混悬液混合，或者先制备氟维司群混悬液，再加入凝胶基质充分溶胀。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法中，所述氟维司群混悬液含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种。所述表面活性剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80；所述稳定剂为PEG4000或PEG3350；所述缓冲盐为磷酸缓冲盐；所述螯合剂为柠檬酸或柠檬酸钠。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法包括以下步骤：将凝胶基质加水配制成15～20％的水溶液，在15℃以下溶胀数天甚至数周；制备含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种的氟维司群混悬液；将凝胶基质水溶液与氟维司群混悬液混合。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法包括以下步骤：制备含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种的氟维司群混悬液；然后加入凝胶基质，凝胶基质占水的比例为15～20％，在15℃以下溶胀数天甚至数周。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法，所述凝胶基质溶胀时温度为15℃以下，优选4℃。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法中，所述氟维司群混悬液中氟维司群主要以固体颗粒的形式存在，粒径为D(0.5)0.1～200μm，优选为0.5～100μm。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物的制备方法中，所述氟维司群混悬液采用湿法均质技术、干法均质技术或控制结晶法使氟维司群达到目标粒径。所述湿法均质技术是指球磨法、辊磨法、高压均质法、高剪切均质法等。干法均质技术是指气流粉碎等技术。所述控制结晶法是指通过控制结晶条件直接结晶至制剂的目标粒度范围，结晶过程也可以选择性地包含一种或几种辅料。
在本发明的一个方面中，以上任一所述氟维司群凝胶组合物在室温下为自由流动的混悬液状态，温度升高至凝胶基质相转变温度时，形成非化学交联的凝胶。以上任一所述氟维司群凝胶组合物的胶凝温度为25-35℃。当注射入体内时，在体温下转为凝胶态，使药物储库在注射部位以缓慢释放。所述的胶凝温度是指凝胶组合物由液态转变为凝胶时的温度，通常采用翻转试管法测定胶凝温度，具体操作如下：取1mL凝胶溶液于5mL EP管中，置于水浴中开始升温，每次升高1℃。每个温度保持20min，将EP管顺时针倾斜90°，当溶液形成凝胶并保持30s不流动时的水浴温度为胶凝温度。
本发明还提供了上述任一所述的氟维司群凝胶组合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。
本发明所提供氟维司群凝胶组合物通常采取肠胃外给药，例如肌肉注射、腹膜内注射等。对于体重为60kg的患者，以氟维司群计，给药剂量为每次500-4000mg/月。
附图说明
图1：大鼠肌肉注射氟维司群混悬液(制剂1)和氟维司群凝胶组合物(制剂2-4、制剂5-6)后平均血药浓度曲线
具体实施方式
下文将结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步地详细说明。应当理解的是，下述实施例仅为示例说明和阐释本发明，而不应被理解为对本发明的保护范围进行限制。任何基于本发明内容所实现的技术方案均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，下述实施例中所使用的原料和试剂均为市售商品，或者可通过已知方法进行制备。
| 试验材料 | 来源 |
| 氟维司群 | 江苏泰诺澳赛诺生物制药股份有限公司 |
| 吐温20 | CRODA Inc.(禾大公司) |
| 无水磷酸氢二钠 | 湖南九典制药股份有限公司 |
| 一水合磷酸二氢钠 | 湖南九典制药股份有限公司 |
| 聚乙二醇4000 | 南京威尔化工有限公司 |
| PLGA-PEG-PLGA | 魅罗科技有限公司 |
| 泊洛沙姆407 | BASF Corporation |
| FASLODEX | AstraZeneca(阿斯利康) |
实施例1.氟维司群混悬液的制备
1.1处方信息(见表1)
表1.氟维司群混悬液处方信息
1.2制备方法
(1)初混悬液分散：称取处方量的吐温20、PEG4000、一水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠于500mL烧杯中，加入240g去离子水，搅拌溶解待用，搅拌桨转速为800rpm。称取4.8g氟维司群，在搅拌桨搅拌下，少量多次加入上述溶液中，继续搅拌1h，转速为800rpm。
(2)研磨工艺：用Research Lab进行研磨。称取1.25mm氧化锆研磨珠214.5g(70％的填充量即56ml)，装入0.08L研磨腔。在开启设备在10s内将混悬液加入料斗中，待流速稳定后调整转数为1500rpm，研磨40min，即得制剂1。
1.3粒度检测方法和结果
配制0.1％吐温20溶液，取0.04ml氟维司群混悬液至于200ml容量瓶中，采用0.1％吐温20溶液定容混匀，后倒入250ml烧杯中，将烧杯置于超声波细胞粉碎机中进行超声，超声条件为6号变幅杆、350W超声20分钟，超声开3秒，关1秒，然后采用马尔文3000激光粒度仪测定粒度体积分布。
测定结果：d(0.1)为3.58μm，d(0.5)为8.5μm，d(0.9)为17.3μm，D[4,3]为9.61μm。
实施例2.氟维司群凝胶的制备
称取实施例1制备的氟维司群混悬液样品(制剂1)，分别加入至含有处方量凝胶基质(泊洛沙姆407、PLGA1600-PEG1500-PLGA1600或PLGA1700-PEG1500-PLGA1700)的瓶中(具体处方如表2所示)，置于4℃，2h后采用玻璃棒捣碎，继续在4℃下溶胀过夜，然后室温下，磁力搅拌至形成流动性良好的氟维司群凝胶制剂2-6。
表2.氟维司群凝胶的处方及其胶凝温度
*PLGA的丙交酯和乙交酯摩尔比为75:25
试验例1.氟维司群凝胶的胶凝温度测定与通针性试验
1.1试验方法：
胶凝温度：取1mL实施例2制备的制剂2-6于5mL EP管中，置于水浴中开始升温，每次升高1℃。每个温度保持20min，将EP管顺时针倾斜90°，当溶液形成凝胶并保持30s不流动时的水浴温度为胶凝温度。
通针性：室温20℃条件下，取实施例2制备的制剂2-6于注射器中，安装22G针头，用力震摇30s，拔下护帽，排出其中的内容物，观察针头堵塞情况。
1.2试验结果
如表2所示，含有15％泊洛沙姆407的氟维司群凝胶的胶凝温度为32℃，含有20％泊洛沙姆407凝胶的的胶凝温度为25℃，通针性良好；泊洛沙姆407浓度为30％的温敏凝胶混悬剂，胶凝温度低于室温，在注射器注射过程中迅速形成凝胶，难以注射，通针性差。
含有PLGA1600-PEG1500-PLGA1600和PLGA1700-PEG1500-PLGA1700的氟维司群凝胶的胶凝温度分别为35℃和25℃，通针性良好。
试验例2.氟维司群凝胶大鼠体内释放试验
2.1试验方法：
试验材料：FASLODEX、氟维司群混悬液(实施例1制剂1)、氟维司群凝胶(实施例2制剂2-3和制剂5-6)
剂量设计：FASLODEX临床剂量为250mg/人/month，按照体表面积进行折算(人标准体重60kg与大鼠250g)，SD大鼠给药剂量约为25mg/kg/month。
实验分组与给药方法：将SD大鼠随机分为6组，每组3只，雌性。氟维司群混悬液和氟维司群凝胶的给药容积为0.125mL/100g，FASLODEX给药容积为0.05mL/100g；单侧股二头肌(肌注)给予。
采血时间点：0h，1h，4h，8h，1d，2d，3d，5d，7d，9d，14d，21d，28d，35d。
血浆样品处置：于大鼠眼眶取血。血液置于预冷的肝素化的抗吸附EP管中，混匀后，4℃，13500rpm离心10min后，取上清液至另一抗吸附EP管中，-40℃保存待测。
生物样品测定：LC-MS/MS法测定大鼠血中氟维司群的浓度，根据时间浓度绘制药时曲线。
2.2试验结果(见表3和图1)
表3.大鼠肌肉注射氟维司群制剂不同时间的血药浓度(ng/ml)
如图1和表3所示，相对于实施例1的氟维司群混悬液(制剂1)，含有PLGA-PEG-PLGA的氟维司群凝胶组合物(制剂5-6)能够有效降低药物突释，血药浓度达峰时间明显延后(制剂1、制剂5和制剂6的Tmax分别为4h、130.67h和113.33h)，其中制剂5释药曲线更加平缓，可以有效弥补制剂突释后血药浓度降低的空档期；而含有泊洛沙姆407的氟维司群凝胶组合物(制剂2-3)突释更加严重，其在大鼠体内完全没有表现出缓释行为。
Claims (10)
1.一种氟维司群凝胶组合物，包含氟维司群、凝胶基质和水；所述凝胶基质优选为PLGA-PEG-PLGA。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述PLGA的重均分子量为1500-2000，优选为1600-1700；优选PLGA的丙交酯和乙交酯摩尔比为50:50～75:25，更优选为75:25；
所述PEG的重均分子量为1000-1500；优选为1500。
3.根据权利要求1至2任一所述的组合物，其中，所述氟维司群凝胶组合物还含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种。
4.根据权利要求1至3任一所述的组合物，其中，所述组合物的制备方法包括以下步骤：
将含有氟维司群的混悬液与凝胶基质混合。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，凝胶基质加入水充分溶胀后再与氟维司群混悬液混合，或者先制备氟维司群混悬液，再加入凝胶基质充分溶胀。
6.根据权利要求4至5任一所述的组合物，其中，凝胶基质溶胀时温度为15℃以下，优选4℃。
7.根据权利要求4至6任一所述的组合物，其中，氟维司群混悬液含有表面活性剂、稳定剂、缓冲盐、螯合剂中的一种或多种。
8.根据权利要求3或7所述的组合物，所述表面活性剂为聚山梨酯20或聚山梨酯80；所述稳定剂为PEG4000或PEG3350；所述缓冲盐为磷酸缓冲盐；所述螯合剂为柠檬酸或柠檬酸钠。
9.根据权利要求1至8任一所述的组合物，其中，所述氟维司群为固体颗粒，其D(0.5)为0.1～200μm，优选0.5～100μm。
10.权利要求1至9任一所述的氟维司群凝胶组合物在制备用于治疗和/或预防乳腺癌的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021115232571 | 2021-12-13 | ||
| CN202111523257 | 2021-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116262100A true CN116262100A (zh) | 2023-06-16 |
Family
ID=86722993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211609782.XA Pending CN116262100A (zh) | 2021-12-13 | 2022-12-12 | 一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116262100A (zh) |
-
2022
- 2022-12-12 CN CN202211609782.XA patent/CN116262100A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0977562B1 (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
| US3711602A (en) | Compositions for topical application for enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso | |
| TW200526252A (en) | Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle | |
| EP1698329A1 (en) | Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle | |
| EP0861084B1 (en) | Improved process and composition for therapeutic cisplatin (cddp) | |
| EP3389626B1 (en) | Sustained release cyclosporine-loaded microparticles | |
| JP2011190275A (ja) | フルベストラント製剤 | |
| US20110318420A1 (en) | Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof | |
| US20220313772A1 (en) | Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition | |
| JP2022501314A (ja) | 局所用組成物 | |
| Gadhave et al. | Nose-to-brain delivery of octreotide acetate in situ gel for pituitary adenoma: pharmacological and in vitro cytotoxicity studies | |
| EP3603629B1 (en) | Dezocine analogue ester-containing sustained-release suspension and preparation method therefor | |
| CN116262100A (zh) | 一种氟维司群凝胶组合物及其制备方法和应用 | |
| JP7497902B2 (ja) | フルベストラント医薬組成物、その調製方法及び応用 | |
| EP3746047B1 (en) | Injectable composition | |
| CN109419771B (zh) | 十一酸睾酮缓释药物组合物、其制备方法及用途 | |
| CN101822636A (zh) | 可注射雌三醇缓控释给药系统 | |
| CN1824314A (zh) | 一种含激素类抗癌药物缓释剂 | |
| CN115531307A (zh) | 氟维司群混悬液及其制备方法和应用 | |
| KR20130097088A (ko) | 서방성 제제 | |
| WO2024168024A1 (en) | Degarelix organic solvent formulations | |
| CN101249066A (zh) | 一种含激素类抗癌药物缓释剂 | |
| BR102021004247A2 (pt) | Sistema carreador para liberação controlada de ativos lipofílicos no meio subcutâneo e uso de sistema carreador para liberação controlada de ativos lipofílicos no meio subcutâneo | |
| TW202432169A (zh) | 輔美康（degarelix）有機溶劑調配物 | |
| JP2023544311A (ja) | テストステロンの延長送達のための生分解性ポリマー送達システム |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |