BR102021004247A2 - Sistema carreador para liberação controlada de ativos lipofílicos no meio subcutâneo e uso de sistema carreador para liberação controlada de ativos lipofílicos no meio subcutâneo - Google Patents

Abstract

Trata de um sistema carreador para administração e liberação controlada de ativos lipofílicos, mais especificamente composições constituídas de nanopartículas lipídicas contendo fármacos lipofílicos. As partículas lipídicas são constituídas por um invólucro que permite a sua estabilização e compatibilização com o meio aquoso necessário para a aplicação, e também com o meio subcutâneo. As formulações compreendem pelo menos um ativo lipofílico; uma fase apolar; uma fase polar; e um agente de compatibilização. Adicionalmente, a presente invenção também se refere ao uso da referida plataforma para a administração prolongada e controlada de fármacos lipofílicos, em tratamentos como a terapia de reposição hormonal, tratamento de hipogonadismo e de algumas outras moléstias, baseado na injeção/implantação subcutânea da referida plataforma contendo ativos lipofílicos específicos, como hormônios, por exemplo.

Description

SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO E USO DE SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO CAMPO DE APLICAÇÃO

[001] O presente pedido de patente de invenção se refere a plataformas para administração de ativos lipofílicos, mais especificamente composições constituídas de nanopartículas lipídicas contendo fármacos lipofílicos. O presente pedido de patente de invenção também se refere ao uso das referidas plataformas para a administração prolongada e controlada de fármacos lipofílicos em tratamentos como a terapia de reposição hormonal, tratamento de hipogonadismo e de algumas outras moléstias, baseado na injeção/implantação subcutânea das referidas plataformas contendo ativos específicos, como hormônios.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO E ESTADO DA TÉCNICA

[002] Hormônios desempenham papel fundamental na saúde humana, controlando e regulando diferentes processos metabólicos. Por isso, o crescente número de pacientes que vem sendo diagnosticados com níveis séricos de hormônios sexuais (como a testosterona nos homens e o estrogênio nas mulheres) abaixo do normal (hipogonadismo) precisam ser submetidos à Terapia de Reposição Hormonal (TRH), que geralmente se baseia na administração oral diária de altas doses de hormônios, que apresentam baixa biodisponibilidade sistêmica após sua ingestão devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. Eventos adversos dessa prática são recorrentes e preocupantes, particularmente tromboembolismo venoso e ausência de proteção contra doenças coronárias associadas aos altos níveis de estrogênio. Efeitos cardiovasculares adversos também têm sido reportados em pacientes suplementados com testosterona, além de casos de apneia, acne, calvície, e supressão de espermatogênese. Diante disso, o número de pacientes que interrompem o tratamento é bastante elevado, de maneira que novas estratégias, particularmente baseadas na liberação controlada de ativos, vêm sendo desenvolvidas visando reduzir os efeitos adversos e tornar a terapia mais vantajosa.

[003] O encapsulamento de ativos é uma tecnologia madura usada para produzir nano-formulações, sendo largamente produzida e comercializada no ramo de cosméticos e medicina em função da melhora comprovada na eficácia e segurança, decorrente do maior controle das propriedades farmacocinéticas e de concentração sérica. De fato, é possível por meio dessa estratégia melhorar a biodisponibilidade dos ativos, além de protegê-los de processos de degradação e aumentar o tempo de ação do fármaco, assim minimizando picos de concentração. Outras vantagens se referem à possibilidade de veiculação de espécies lipofílicas, o que permite a utilização do hormônio na sua forma endógena que garante maior eficácia do tratamento e maior estabilidade química-biológica, bem como a possibilidade de explorar rotas alternativas para administração. Como consequência, tem-se uma redução da dose e da frequência de administração, contribuindo para melhorar a qualidade de vida do paciente, principalmente no caso de tratamentos mais invasivos e prolongados, além de aumentar a aderência ao tratamento.

[004] Um exemplo de nanossistema para liberação de hormônios foi relatado no artigo "Preparation, characterization and in vivo evaluation of a combination delivery system based on hyaluronic acid/jeffamine hydrogel loaded with PHBV/PLGA blend nanoparticles for prolonged delivery of Teriparatide" (2017) de Javan et al., que desenvolveram um sistema combinado de liberação (SLC) constituído por nanopartículas de poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) e poli(ácido láctico-co-glicólico) (PHBV/PLGA) incorporados em um hidrogel de ácido hialurônico para liberação prolongada da Teriparatida (hormônio paratotireoideano recombinante humano), visando o tratamento da osteoporose. O tratamento convencional é baseado na administração subcutânea diária de 20pg de Teriparatida durante dois anos, o que torna o tratamento doloroso e diminui a adesão por parte dos pacientes. Através da avaliação do SLC desenvolvido em ensaios utilizando camundongos, os autores relataram um aumento da concentração de cálcio sérico em relação aos animais que receberam as injeções de Teriparatida livre, a qual se manteve constante por até 50 dias após a administração subcutânea indicando a liberação prolongada do fármaco e que sua bioatividade foi preservada. Um perfil de liberação prolongada do hormônio 17β-estradiol também foi reportado no artigo "Sustained Release of 17β-Estradiol Stimulates Osteogenic Differentiation of Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem Cells on Chitosan-Hydroxyapatite Scaffolds" (2014) de Irmak et al. quando o mesmo foi incorporado em um SLC constituído de nanopartículas de PLGA com diâmetros de aproximadamente 240nm incorporadas em uma matriz macroporosa de quitosana-hidroxiapatita. Os resultados in vitro indicaram uma liberação controlada do hormônio por um período de 135 dias.

[005] Dentre as principais vias alternativas utilizadas para administração de formulações terapêuticas destacam-se a transdérmica e a subcutânea. Produtos na forma de adesivos, géis, sprays e loções exploram a primeira via, enquanto que no segundo destacam-se os implantes subcutâneos, ambos com uso crescente de nanossistemas. A popularidade da via de administração transdérmica está em crescimento, sendo que pelo menos uma dúzia de produtos para liberação de estrogênio foram aprovados pela Food and Drugs Administration (FDA) nos Estados Unidos para tratamento dos sintomas decorrentes da menopausa. A primeira tecnologia empregando nanossistemas, mais especificamente nanomicelas, para liberação transdérmica de estradiol e outros esteroides foi patenteada pela Novavax em 1997, e resultou no primeiro produto empregando a tecnologia de nanopartículas disponível comercialmente, o Estrasorb®. A emulsão desenvolvida é aplicada como uma loção de uso tópico, e é constituída de micelas com tamanho médio de 600nm, preparadas a partir de uma mistura de óleo, surfactante, álcool, água e 17β-estradiol, capazes de penetrar facilmente na pele. Dessa forma o estradiol se difunde gradualmente através das camadas da pele até alcançar a corrente sanguínea. Os resultados disponíveis evidenciam uma capacidade de liberação consistente, níveis terapêuticos de estradiol na circulação sistêmica com flutuações mínimas e atestam sua eficácia em reduzir a frequência e a intensidade dos sintomas vasomotores nas pacientes. Também merece destaque o gel de liberação transdérmica AndroGel®, o qual é aplicado sobre a pele diariamente para suplementação de testosterona, e é aprovado pela FDA desde 2011 e pela Anvisa desde 2014. Porém, diversos efeitos adversos à utilização de produtos transdérmicos têm sido relatados pelos pacientes, incluindo vermelhidão e irritação no local de aplicação, além de formação de bolhas e pigmentação da pele, bem como a necessidade de aplicação diária e os cuidados para se evitar a exposição acidental de outras pessoas, sendo estes inconvenientes frequentemente citados como razões para descontinuação do uso dos adesivos e géis.

[006] A via de administração subcutânea é uma alternativa interessante para TRH e foi selecionada como via para a liberação de hormônios neste pedido de patente de invenção, embora atualmente seja menos usada que as vias intramuscular e transdérmica. Injeções subcutâneas têm sido utilizadas principalmente nos casos em que se observa uma baixa biodisponibilidade ou intolerância às altas doses administradas por via oral ou, em alguns casos, para modificar e/ou prolongar as características de liberação do fármaco. Além disso, foi demonstrado recentemente no artigo "Subcutaneous Injection of Testosterone is an Effective and Preferred Alternative to Intramuscular Injection: Demonstration in Female-to-Male Transgender Patients" (2017) de Spratt et al. que a via subcutânea pode ser uma alternativa menos dolorosa para a administração de testosterona, além de apresentar eficácia similar à via intramuscular. Dentre as mais recentes tecnologias para administração hormonal por via subcutânea, destacam-se os implantes hormonais não biodegradáveis, constituídos basicamente por pequenos tubos de silicone (Silastic®), e os implantes constituídos de materiais biodegradáveis, sendo os primeiros a categoria mais utilizada no Brasil.

[007] As principais metodologias utilizadas em TRH disponíveis no mercado consistem na administração de hormônios por via oral, intramuscular, transdérmica (géis e adesivos), e os implantes subcutâneos. Todas estas estratégias apresentam algumas desvantagens. A injeção intramuscular de hormônios mostra grandes variações de níveis circulantes com concentrações plasmáticas muitas vezes supra-fisiológicas, levando a quadros de superdosagem com seus efeitos adversos conhecidos. Outra forma farmacêutica de medicamentos utilizados para a reposição hormonal são os adesivos e géis transdérmicos. Um dos inconvenientes dos adesivos é que estes apresentam uma alta taxa de irritação da pele. Já os géis, apesar de ser a modalidade de medicamento de reposição hormonal mais aceita nos Estados Unidos, são menos irritantes para a pele humana, mas nem sempre são consideradas convenientes e pode haver o risco de transferência do gel de um paciente para outra pessoa por contaminação cruzada pele-a-pele. Como exemplo, pode-se citar o gel de liberação transdérmica AndroGel®, o qual é aplicado sobre a pele diariamente para suplementação de testosterona, e é aprovado pela FDA desde 2011 e pela Anvisa desde 2014. Já as formulações orais, na maioria dos casos, precisam ser administradas com uma refeição rica em gordura e os níveis de absorção obtidos são geralmente baixos.

[008] Dentre as mais recentes tecnologias para administração hormonal por via subcutânea, destacam-se os implantes hormonais, constituídos basicamente por pequenos tubos de silicone (Silastic®) de poucos milímetros, os quais contém diferentes combinações de hormônios sexuais. Tais implantes liberam quantidades mínimas e constantes de hormônios por três, seis ou doze meses a depender da necessidade de reposição hormonal de cada paciente, o que é considerada uma grande vantagem, já que outras alternativas necessitam de administração diária. Seu uso foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) como método anticoncepcional e antídoto contra sintomas da menstruação, e em 2015 também para fins estéticos. O principal exemplo é o Riselle®, um implante utilizado para tratar a deficiência em estradiol. No entanto, é necessário um pequeno procedimento cirúrgico para sua colocação e retirada na região das nádegas ou no antebraço, pois esses tubetes de silicone não são biodegradáveis, sendo considerada esta uma das maiores desvantagens. Além disso, estudos realizados têm demonstrado que sistemas para reposição hormonal que utilizam o Silastic, ou mesmo materiais biodegradáveis como o Beeswax produzido pela Spinnrad (Alemanha) e os pellets produzidos pela Innovative Research of America (Sarasota, FL, EUA), ainda apresentam picos de concentração hormonal sérica nos primeiros dias. No entanto, os implantes biodegradáveis tendem a apresentar um melhor perfil de liberação hormonal, além de não necessitar de um procedimento cirúrgico para a sua remoção, já que são absorvidos pelo próprio organismo, o que os torna a alternativa mais promissora para TRH.

[009] Assim, como alternativa aos implantes de Silastic®, o presente pedido de patente de invenção se refere a plataformas para TRH (formulações injetáveis), baseadas em materiais nano-estruturados biocompatíveis e biodegradáveis, com propriedades de liberação prolongada e controlada de hormônios e outros ativos lipofílicos no meio subcutâneo, que possibilitem a manutenção da concentração sérica dos mesmos dentro da faixa terapêutica por um período mínimo de um mês, com ausência de picos de concentração, além de serem constituídos por materiais totalmente absorvidos pelo corpo. Com isso, pretende-se tornar a TRH mais vantajosa e menos invasiva, com redução dos efeitos adversos e consequente melhoria da qualidade de vida e do nível de adesão dos pacientes ao tratamento.

[0010] Com relação à propriedade intelectual, a maior parte das patentes estão relacionadas ao desenvolvimento e uso de dispositivos bicompatíveis, porém não biodegradáveis, que são implantados no paciente promovendo uma liberação prolongada de hormônios e outros ativos. Ou seja, sistemas análogos aos tubetes de Silastic®. Dentre estas, podem ser citados os documentos PI 0406247-7 A, US 3.279.996, US 3.948.254, US 4.957.119, US 6.117.442. Estes implantes consistem na estratégia mais explorada até o momento e diferem do presente pedido de patente de invenção por apresentarem o inconveniente de que as matrizes empregadas, geralmente polímeros reticulados, poliorganosiloxanos, copolímeros de etileno/acetato de vinila, e silicone, contendo algumas regiões microporosas que permitem a lenta difusão do ativo, não são absorvidos pelo corpo e precisam ser removidos por processo cirúrgico ao término do processo.

[0011] Estratégias de liberação controlada têm sido empregadas em formulações para administração de hormônios por via oral, como na invenção descrita em PI0609779-O A2, que possibilita a liberação de Iodotironina, utilizada no tratamento de deficiência de hormônio da tireóide, a partir de cápsulas gelatinosas, tablets, suspensões aquosas, constituídas principalmente de derivados de celulose, ao longo de 24 horas. O documento citado difere do presente pedido de patente de invenção com relação à via de administração empregada, já que se trata de uma formulação para administração oral, e também com relação ao tempo de liberação do hormônio que é de apenas 24 horas.

[0012] Outras vias de administração também vêm sendo exploradas, como a invenção descrita em BR 1020150247427 A2, na qual o hormônio glicoproteico Gonadotrofina Coriônica Humana (HCG) é veiculado em partículas micronizadas de ácido hialurônico, permitindo administração na forma de spray aerossol por via sublingual, fazendo a medicação alcançar diretamente a corrente sanguínea, preservando a integridade da mesma, com efeito rápido e de maior eficácia para o tratamento de emagrecimento. O documento citado difere do presente pedido de patente de invenção em relação aos constituintes empregados na formulação, à forma de apresentação como um aerossol, e por explorar uma outra via de administração que é a sublingual. Já o documento BR 102015020878-2 A2 descreve o desenvolvimento de uma formulação em gel a base de testosterona micronizada que fornece ao paciente uma monodose do hormônio para aplicação por via nasal, na concentração terapêutica necessária para o efeito desejado, mas dentro dos níveis fisiológicos adequados para a não ocorrência de efeitos adversos. Tal documento difere da presente invenção com relação à forma de apresentação, pois se trata de um gel, e também com relação à via de aplicação selecionada que é a nasal.

[0013] O desenvolvimento descrito em PI 9608542-8 A se refere a uma formulação constituída de micropartículas de poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) para liberação prolongada do hormônio de crescimento humano (GH), que pode ser utilizada para administração por diversas vias. Os copolímeros deste grupo são biocompatíveis e biodegradáveis, sendo os mais investigados para o design de sistemas de liberação sustentada. No entanto, apresentam a desvantagem de serem de alto custo, de maneira que não foram empregados como constituintes do presente pedido de patente de invenção, diferenciando-a do documento citado. Outro exemplo de aplicação de copolímeros do grupo do PLGA se refere a invenção descrita em PI 0005287-6 A, na qual micropartículas para liberação prolongada de ativos, como por exemplo um hormônio luteinizante foi desenvolvido, mantendo uma concentração sanguínea constante por até 40 dias. No entanto, os resultados apresentados no relatório da invenção do PI 0005287-6 A mostram a ocorrência de um pico de concentração nos dois primeiros dias, que pode alcançar concentrações até 4 vezes maiores em relação à concentração média dos dias subsequentes. Como descrito anteriormente, tais picos são os principais causadores dos intensos efeitos adversos decorrentes das Terapias de Reposição Hormonal, sendo que estes não são observados com o presente pedido de patente de invenção, o que a diferencia do documento citado, além de não apresentar como constituintes copolímeros de PLGA.

[0014] Grande parte dos produtos e desenvolvimentos listados apresentam deficiências e limitações, principalmente relacionadas aos efeitos adversos decorrentes da inadequada taxa de liberação, bem como inconvenientes relacionados a forma de administração, que muitas vezes necessita de procedimentos bastante invasivos. Nenhum dos documentos listados descreve uma formulação, constituída de uma suspensão de nanopartículas lipídicas, para injeção subcutânea, totalmente biodegradável de maneira a evitar a sua remoção posterior por meio de processo cirúrgico após o término da liberação, e com ausência de picos de liberação, como descrito no presente pedido de patente de invenção.

SUMÁRIO

[0015] O presente pedido de patente de invenção se refere a plataformas para administração de hormônios e outros ativos lipofílicos no meio subcutâneo. Estas são constituídas de nanopartículas lipídicas contendo os ativos lipossolúveis incorporados, e podem ser administradas no meio subcutâneo na forma de solução injetável dispersa em meio aquoso. Tais plataformas são constituídas de materiais biocompatíveis e biodegradáveis, totalmente absorvíveis pelo corpo, eliminando a necessidade de sua remoção por meio de processo cirúrgico após cessar a liberação do ativo.

[0016] Adicionalmente, o presente pedido de patente de invenção também se refere ao uso das referidas plataformas para a administração prolongada e controlada de medicamentos para terapia de reposição hormonal, tratamento de hipogonadismo e de algumas outras moléstias, baseado na injeção subcutânea das referidas plataformas constituídas de nanopartículas lipídicas contendo ativos específicos, como hormônios, por exemplo. Tais ativos são liberados no meio subcutâneo por um período mínimo de 30 dias, com ausência de picos de concentração sérica, reduzindo assim os efeitos adversos decorrentes desta prática.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0017] Para auxiliar a total e completa visualização do objeto deste pedido de patente de invenção, são apresentadas as figuras às quais se faz referências, conforme se segue:

• • A Figura 1 apresenta uma ilustração da composição da formulação.
• • A Figura 2 apresenta a imagem de Microscopia Eletrônica de Varredura de um exemplo de formulação de nanopartículas lipídicas contendo o hormônio 17β-estradiol.
• • A Figura 3 apresenta os histogramas de distribuição de tamanho, obtidos por espalhamento dinâmico de luz, e os respectivos potenciais zeta, de cinco exemplos de formulação de nanopartículas lipídicas contendo o hormônio 17β-estradiol, aqui referidas como "formulação 1" (Figura 3A), "formulação 2" (Figura 3B), "formulação 3" (Figura 3C), "formulação 4" (Figura 3D), e "formulação 5" (Figura 3E). As medidas foram realizadas em triplicata (linhas vermelha, verde e azul).
• • A Figura 4 apresenta os histogramas de distribuição de tamanho, obtidos por espalhamento dinâmico de luz de cinco exemplos de formulação de nanopartículas lipídicas contendo o hormônio 17β-estradiol, aqui referidas como "formulação 6" (Figura 4A) , "formulação 7" (Figura 4B) , "formulação 8" (Figura 4C) e "formulação 9" (Figura 4D). As medidas foram realizadas em duplicata (linhas pretas e vermelha).
• • A Figura 5 mostra uma fotografia da dispersão de nanopartículas lipídicas dentro de um frasco de vidro sob agitação manual.
• • A Figura 6 representa graficamente os resultados de ensaios de liberação in vitro do hormônio 17β-estradiol a partir da "formulação 1", constituída de nanopartículas lipídicas. Resultados obtidos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com detector de fluorescência.
• • A Figura 7 representa graficamente os resultados de ensaios de liberação in vitro do hormônio 17β-estradiol a partir da "formulação 2", constituída de nanopartículas lipídicas. Resultados obtidos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com detector de fluorescência.
• • A Figura 8 representa graficamente os resultados de ensaios de liberação in vitro do hormônio 17β-estradiol a partir da "formulação 3", constituída de nanopartículas lipídicas. Resultados obtidos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com detecção por fluorescência.
• • A Figura 9 representa graficamente os resultados de ensaios de liberação in vitro do hormônio 17β-estradiol a partir da "formulação 4", constituída de nanopartículas lipídicas. Resultados obtidos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com detecção por fluorescência.
• • A Figura 10 representa graficamente os resultados de ensaios de liberação in vitro do hormônio 17β-estradiol a partir da "formulação 5", constituída de nanopartículas lipídicas. Resultados obtidos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência com detecção por fluorescência.
• • A Figura 11 representa graficamente os resultados de ensaios de inibição do crescimento celular, realizados com células Hacat in vitro, após incubação por 24, 48 e 72 horas com a "formulação 1" (Figura 11A), "formulação 2" (Figura 11B) , "formulação 3" (Figura 11C) e "formulação 4" (Figura 11D) . Resultados obtidos por ensaio colorimétrico empregando a sulforrodamina B. A avaliação da citotoxicidade baseia-se na coloração de proteínas pelo corante sulforrodamina B, o qual se liga aos componentes protéicos das células fixadas pelo ácido tricloroacético.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0018] O presente pedido de patente de invenção refere-se a formulações para administração subcutânea, constituídas de nanopartículas lipídicas contendo espécies bioativas e/ou biomoléculas especialmente hormônios, para aplicações em terapia de reposição hormonal, tratamento de hipogonadismo e de algumas outras moléstias. As partículas lipídicas possuem um invólucro que as estabiliza e compatibiliza em meio aquoso necessário para a aplicação, e também com o meio subcutâneo. As formulações compreendem pelo menos:

• • Um ativo lipofílico;
• • Uma fase apolar;
• • Uma fase polar;
• • Um agente de compatibilização.

[0019] O ativo lipofílico é a espécie responsável pela ação terapêutica da formulação, indicada para tratamento de doenças ou práticas de reposição hormonal, tratamento de hipogonadismo e outras moléstias passíveis de serem tratadas pela administração de drogas ou de hormônios. Assim, no presente exemplo, o ativo lipofílico é selecionado do grupo que consiste nos hormônios 17β-estradiol, testosterona, progesterona, hormônio do crescimento, que podem ser empregados combinados ou não entre si, em concentrações variando de 0,0001% a 1% m/m.

[0020] A fase apolar é responsável por promover a solubilização e armazenamento dos ativos lipofílicos. Assim, os constituintes da referida fase apolar são selecionados do grupo que consiste em espécies lipofílicas biocompatíveis e biodegradáveis, tais como cera de abelha, cera de carnaúba, di-estearato de glicerila, monoestearato de glicerila, óleos de canola, de semente de uva, de amêndoas, ácido esteárico e ácido oleico, em concentrações na faixa de 2% m/m a 20% m/m. Adicionalmente, para aumentar a solubilidade dos ativos lipofílicos na fase apolar, podem ser também incorporadas espécies a serem selecionadas do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona, dimetilsulfóxido, monoestearato de sorbitano, tetrahidrofurano, em concentrações variando de 0% a 4% m/m.

[0021] A fase polar consiste no solvente da formulação no qual as nanopartículas estão dispersas, e empregada em concentrações na faixa de 50% a 99% m/m. A fase polar é selecionada do grupo constituído de água ou soluções de sais, tais como cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio anidro, fosfato de sódio, fosfato de sódio monobásico, em concentrações na faixa de 0% a 3% m/m.

[0022] O agente de compatibilização é responsável por promover a estabilização das nanopartículas lipídicas dispersas na fase polar. O referido agente de compatibilização é selecionado do grupo que consiste em espécies biocompatíveis capazes de compatibilizar a fase lipídica com o meio aquoso, tais como tensoativos iônicos e neutros, como dodecilssulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, octilfenol etoxilado, ácido esteárico, éter mono[p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenílico] de polietilenoglicol, dextran, Triton X-100 e monolaurato de sorbitan etoxilado, em concentrações variando de 0,0001% a 5% m/m. Adicionalmente, espécies poliméricas biocompatíveis e/ou biodegradáveis tais como polietilenoglicol, goma xantana, goma arábica, hidroxietilcelulose, carboximentilcelulose, atelocolágeno, gelatina e alginato, em concentrações variando de 0,0001% a 5% m/m, podem ser adicionadas de maneira a aumentar a estabilidade e modular o perfil de liberação do ativo lipofílico.

[0023] Uma ilustração da composição da formulação é apresentada na Figura 1.

[0024] As formulações do presente pedido de patente de invenção são constituídas de nanopartículas lipídicas, obtidas através do método de coacervação. Tal método utiliza elevada velocidade de agitação, que resulta na formação de quantidade considerável de partículas com tamanhos nanométricos. Todo o processo é realizado à quente, com a temperatura do sistema variando de 40 a 100°C.

[0025] O referido método de preparação compreende as etapas de:

• a) Dissolução do agente lipofílico na fase apolar;
• b) Adição da fase apolar, previamente aquecida a uma temperatura de 40°C a 80°C, sobre a fase polar, também previamente aquecida a uma temperatura de 40°C a 80°C, sob agitação de 5000 rpm a 26000 rpm. A agitação é mantida por 2 a 30 minutos;
• c) Adição do(s) agente(s) de compatibilização, também previamente aquecidos a uma temperatura de 40°C a 80°C, mantendo a agitação e o aquecimento por 2 a 30 minutos;
• d) Resfriamento da formulação em banho de gelo durante 2 a 30 minutos.

[0026] Na etapa "b", a fase apolar é preferencialmente aquecida à temperatura de 70-80°C.

[0027] Na etapa "b", a fase polar também é aquecida preferencialmente à temperatura de 70-80°C.

[0028] Ainda na etapa "b", a adição da fase apolar sobre a fase polar é realizada preferencialmente sob agitação de 26000 rpm.

[0029] Por fim, na etapa "b", a mistura entre as fases polar é apolar é mantida sob agitação preferencialmente pelo tempo de 5 minutos.

[0030] Na etapa "c", um ou mais agentes de compatibilização podem ser adicionados à formulação.

[0031] Ainda na etapa "c", o sistema é mantido sob agitação e aquecimento preferencialmente por 5-10 minutos após a adição de cada agente de compatibilização.

[0032] Por fim, na etapa "d", a formulação é resfriada em temperatura ambiente ou preferencialmente em banho de gelo durante 10-30 minutos.

[0033] Vale ressaltar que, com o intuito de exemplificar o presente pedido de patente de invenção, a etapas "b" e "c" foram realizadas em um equipamento adequado para manter as referidas temperatura e velocidade de agitação. Todavia, é oportuno ressaltar que o presente pedido de patente de invenção não é limitado pelo referido equipamento, podendo ser utilizados outros agitadores/homogeneizadores e métodos de controle de temperatura para reprodução em escala industrial.

[0034] O desenvolvimento de formulações para liberação controlada e sustentada de hormônios surgiu como uma alternativa viável que pudesse substituir os implantes de silicone não biodegradáveis atualmente empregados. A proposta foi delineada buscando soluções para os dois principais inconvenientes da terapia com implantes: 1) substituir os implantes não biodegradáveis por materiais biocompatíveis e biodegradáveis, que pudesse ser lentamente absorvidos pelo corpo, eliminando o inconveniente de realização de um processo cirúrgico para sua remoção após cessar a liberação do ativo; 2) Manter a liberação dos hormônios por um período prolongado, eliminando, no entanto, os picos de concentração sérica observados nos primeiros dias com implantes convencionais, que ocasionam diversos efeitos colaterais que em muitos casos levam à interrupção ou desistência do tratamento.

[0035] Para avaliar se os dois inconvenientes citados seriam superados, e verificar o potencial de aplicação do presente pedido de patente de invenção para liberação de ativos lipofílicos no meio subcutâneo, a seguir são apresentados os resultados dos testes realizados.

TESTES REALIZADOS

[0036] A metodologia desenvolvida possibilitou a compatibilização de ativos lipofílicos, como hormônios, com uma matriz lipídica apolar, e desta com a fase aquosa polar, através do emprego de agentes de compatibilização biocompatíveis e biodegradáveis. Todo o processo é realizado à quente, seguido de um resfriamento em banho de gelo. Foram obtidas suspensões aquosas de partículas na forma de nanobastões, com formas e tamanhos homogêneos, sendo o tamanho médio de 100 x 500nm, como pode ser observado na imagem de microscopia eletrônica de varredura (MEV) apresentado na Figura 2. A Figura 3 apresenta os histogramas de distribuição de tamanho obtido por espalhamento dinâmico de luz (DLS) de cinco exemplos de formulação de nanopartículas lipídicas, aqui referidas como "formulação 1" (Figura 3A) , "formulação 2" (Figura 3B), "formulação 3" (Figura 3C) , "formulação 4" (Figura 3D) e "formulação 5" (Figura 3E), nos quais observa-se no geral uma distribuição estreita de tamanho das partículas, com diâmetros médios entre 50nm e 300nm, com efeitos de agregação observados para as formulações 1, 2 e 4, no entanto sem a presença de agregados maiores que 1000nm. O potencial zeta na faixa de -23mV a -35mV, indicado nos histogramas da Figura 3, é responsável pela estabilidade das nanopartículas em suspensão e pouca tendência a agregação.

[0037] A Figura 4 mostra o histograma de distribuição de tamanho obtido por DLS de mais quatro formulações de preparação das partículas onde foi alterado a composição do material base mostrando a robustez de sua metodologia de preparação. Foi referida como "formulação 6" (Figura 4A) , "formulação 7" (Figura 4B) , "formulação 8" (Figura 4C) e "formulação 9" (Figura 4D) . As nanopartículas apresentaram uma distribuição unimodal para as Figuras 4A, 4C e 4D e uma distribuição bimodal para a Figura 4B com a presença de uma pequena quantidade de partículas entre 200 e 1000nm. Não há a presença de agregados acima de 1000nm. As distribuições de partículas apresentaram diâmetros médios entre 50,07 e 110,80nm.

[0038] As formulações apresentam ótimas características reológicas para aplicação por injeção subcutânea da referida plataforma contendo ativos lipofílicos específicos (Figura 5).

[0039] Ensaios de liberação in vitro foram realizados, submetendo diferentes formulações preparadas a um processo de diálise, utilizando como solução coletora uma solução 10% (v/v) de dimetilsulfóxido em água. Utilizou-se o hormônio 17β-estradiol como ativo lipofílico modelo para o preparo das formulações, sendo que a liberação do mesmo a partir das nanopartículas lipídicas foi avaliada a partir da sua quantificação na solução coletora por um período de até 100 dias. A quantificação foi realizada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência, com detecção por espectroscopia de fluorescência.

[0040] As Figuras 6 a 10 apresentam as curvas de liberação do hormônio a partir de quatro exemplos de formulações, aqui referidas como "formulação 1", "formulação 2", "formulação 3", "formulação 4" e "formulação 5". Observa-se a ausência de picos de liberação hormonal, o que é comum em muitas formulações comerciais, principalmente nos primeiros dias, o que indica um aspecto positivo do presente pedido de patente de invenção, que deve superar um dos principais inconvenientes das fórmulas comerciais.

[0041] Ainda nas Figuras 6 a 10, verifica-se que o período de liberação se estende por até 60 dias. Considerando que muitos tratamentos exigem aplicações diárias de hormônios para manutenção das concentrações séricas, o presente pedido de patente de invenção permite diminuir a frequência de administração, mantendo os níveis hormonais adequados por um período de 30 a 60 dias.

[0042] Vale ressaltar que o presente pedido de patente de invenção possibilita que as formulações sejam preparadas de acordo com as recomendações médicas (tipos de hormônios e respectivas concentrações) indicadas para cada tratamento.

[0043] A Figura 11 apresenta os resultados de ensaios de proliferação celular, utilizando células de pele da linhagem Hacat, realizados com o intuito de se avaliar possíveis efeitos tóxicos das formulações após incubação por 24, 48 e 72 horas. Os resultados mostram a ocorrência de citotoxicidade somente em altas concentrações, principalmente após incubação com as formulações 1 e 2, como pode ser observado pela inibição do crescimento celular nos gráficos da Figura 11 na concentração equivalente a 22,5 μg/mL de 17β-estradiol. Considerando que as principais diferenças entre as formulações se referem à constituição da camada de estabilização, os resultados da Figura 11 indicam que algumas composições, como as das formulações 3 e 4 podem ser mais adequadas para aplicação.

[0044] As formulações preparadas contêm 17β-estradiol nas concentrações usualmente empregadas nas práticas de Reposição Hormonal, e apresentam as características necessárias para serem injetadas no meio subcutâneo onde o ativo seria liberado. Todos os constituintes empregados no preparo das formulações já são autorizados pela Anvisa e amplamente utilizados em formulações farmacêuticas. As formulações apresentaram boa estabilidade, com ausência de agregação e separação de fases.

EXEMPLOS DA INVENÇÃO:

[0045] Os exemplos aqui mostrados têm o objetivo de exemplificar algumas das formas de preparação das formulações, contudo sem limitar, o escopo da mesma.

FORMULAÇÃO 1:

[0046] Uma fase apolar, constituída de cera de abelha, ácido esteárico, e o ativo lipofílico 17β-estradio1 previamente solubilizado em dimetilsulfóxido foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre uma fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação a 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução de monolaurato de sorbitan etoxilado previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em banho de gelo. A Figura 3A apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio de 324,3±183,1nm. As concentrações dos constituintes empregados, em relação à massa total da formulação, foram: 10% de cera de abelha, 2% de ácido esteárico, 85,4% de água, 2% de monolaurato de sorbitan etoxilado, 0,30% de dimetilsulfóxido e 0,26% de 17β-estradiol.

FORMULAÇÃO 2:

[0047] Uma fase apolar, constituída de cera de abelha, ácido esteárico, monoestearato de sorbitano, e 17β-estradiol solubilizado em dimetilsulfóxido foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre uma fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução de monolaurato de sorbitan etoxilado previamente aquecida à 70-80°C, mantendo-se a agitação por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em banho de gelo. A Figura 3B apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio para a maior população de partículas de 150,8±34,69nm. As concentrações dos constituintes empregados, em relação à massa total da formulação, foram: 10% de cera de abelha, 1% monoestearato de sorbitano, 2% de ácido esteárico, 84,4% de água, 2% de monolaurato de sorbitan etoxilado, 0,30% de dimetilsulfóxido e 0,26% de 17β-estradiol.

FORMULAÇÃO 3:

[0048] Uma fase apolar, constituída de cera de abelha, ácido esteárico, polisorbato 80, e 17β-estradiol solubilizado em dimetilsulfóxido foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre uma fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução de monolaurato de sorbitan etoxilado previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em banho de gelo. A Figura 3C apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio de 64,5±35,1 nm. As concentrações dos constituintes empregados, em relação à massa total da formulação, foram: 10% de cera de abelha, 1% polisorbato 80, 2% de ácido esteárico, 84,4% de água, 2% de monolaurato de sorbitan etoxilado, 0,30% de dimetilsulfóxido e 0,26% de 17β-estradiol.

FORMULAÇÃO 4:

[0049] Uma fase apolar, constituída de cera de abelha, ácido esteárico, monoestearato de sorbitano, e 17β-estradiol solubilizado em dimetilsulfóxido foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre uma fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução de monolaurato de sorbitan etoxilado previamente aquecida à 70-80°C, mantendo-se a agitação por 5 minutos. Adicionou-se uma solução de hidroxietilcelulose 1% previamente aquecida, e manteve-se a agitação por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em banho de gelo. A Figura 3D apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio para a maior população de partículas de 161,4±52,0nm. As concentrações dos constituintes empregados, em relação à massa total da formulação, foram: 6,62% de cera de abelha, 0,66% monoestearato de sorbitano, 1,32% de ácido esteárico, 89,3% água, 1,32% de monolaurato de sorbitan etoxilado, 0,33% de hidroxietilcelulose, 0,19% de dimetilsulfóxido e 0,17% de 17β-estradiol.

FORMULAÇÃO 5:

[0050] Uma fase apolar, constituída de cera de abelha, ácido esteárico, polisorbato 80, e 17β-estradiol previamente solubilizado em dimetilsulfóxido foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre uma fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução de monolaurato de sorbitan etoxilado previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. Adicionou-se uma solução de hidroxietilcelulose 1% previamente aquecida, e manteve-se a agitação por 5 minutos. Adicionou-se então uma solução 2% de gelatina previamente aquecida e manteve-se a agitação por mais 5 minutos. A formulação foi então resfriada em banho de gelo. A Figura 3E apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio de 71,2±12,9 nm. As concentrações dos constituintes empregados, em relação à massa total da formulação, foram: 5,72% de cera de abelha, 0,57% polisorbato 80, 1,14% de ácido esteárico, 90,5% água, 1,15% de monolaurato de sorbitan etoxilado, 0,29% de hidroxietilcelulose, 0,29% gelatina, 0,18% de dimetilsulfóxido e 0,15% de 17β-estradiol.

FORMULAÇÃO 6:

[0051] Uma fase apolar, constituída por 10 partes em massa de cera de abelha, 2 partes em massa de ácido esteárico, 1 parte em massa de polisorbato 80 foi previamente homogeneizada e aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre 75 partes em massa de água aquecida a 70-80°C e sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então uma solução com 2 partes de monolaurato de sorbitan etoxilado e 4 partes de água previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. Depois adicionou-se uma solução contendo 1 parte em massa de hidroxietilcelulose e 75 partes em massa de água aquecida a 70-80°C, e manteve-se a agitação por 5 minutos. Por fim, foi adicionado 1 parte em massa de solução de hidróxido de amônio 27%. Manteve-se a agitação por 5 minutos. A solução foi diluída com água aquecida a 70-80°C de forma a duplicar o volume da formulação sob agitação 2600 rpm por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em temperatura ambiente. A Figura 4A apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio entre 71,96 e 83,65 nm.

FORMULAÇÃO 7:

[0052] Uma fase apolar, constituída por 10 partes em massa de cera de abelha, 2 partes em massa de ácido esteárico, 1 parte em massa de polisorbato 80 foi previamente homogeneizada e aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre 75 partes em massa de água aquecida a 70-80°C e sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se a temperatura e a agitação constante por 5 minutos, adicionando-se então uma solução com 4 partes de monolaurato de sorbitan etoxilado e 8 partes de água previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. Depois adicionou-se uma solução contendo 1 parte em massa de hidroxietilcelulose e 70 partes em massa de água aquecida a 70-80°C, e manteve-se a agitação por 5 minutos. Por fim, foi adicionado 1 parte em massa de solução de hidróxido de amônio 27%. Manteve-se a agitação por 5 minutos. A solução foi diluída com água aquecida a 70-80°C de forma a duplicar o volume da formulação sob agitação 2600 rpm por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em temperatura ambiente. A Figura 4B apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio entre 93,82 e 110,80 nm.

FORMULAÇÃO 8:

[0053] Uma fase apolar, constituída por 10 partes em massa de cera de abelha, 3 partes em massa de ácido esteárico, 1 parte em massa de polisorbato 80 foi previamente homogeneizada e aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre 75 partes em massa de água aquecida a 70-80°C e sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se a temperatura e a agitação constante por 5 minutos, adicionando-se então uma solução com 2 partes de monolaurato de sorbitan etoxilado e 4 partes de água previamente aquecida à 70-80°C. Manteve-se a agitação por 5 minutos. Depois adicionou-se uma solução contendo 1 parte em massa de hidroxietilcelulose e 75 partes em massa de água aquecida a 70-80°C, e manteve-se a agitação por 5 minutos. Por fim, foi adicionado 1 parte em massa de solução de hidróxido de amônio 27%. Manteve-se a agitação por 5 minutos. A solução foi diluída com água aquecida a 70-80°C de forma a duplicar o volume da formulação sob agitação 2600 rpm por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em temperatura ambiente. A Figura 4C apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio entre 73,36 e 77,49 nm.

FORMULAÇÃO 9:

[0054] Uma fase apolar, constituída por 10 partes em massa de cera de abelha, 2 partes em massa de ácido esteárico, 1 parte em massa de polisorbato 80 foi previamente aquecida a 70-80°C, e então adicionada sobre 75 partes em massa da fase polar também aquecida a 70-80°C, constituída por água deionizada, sob agitação de 26000 rpm. Manteve-se constante a temperatura e a agitação por 5 minutos, adicionando-se então 1 parte em massa de solução de hidróxido de amônio 27%. Manteve-se a agitação por 5 minutos. Adicionou-se uma solução contendo 0,5 parte em massa de hidroxietilcelulose, 0,5 parte em massa de gelatina, 2 partes em massa de monolaurato de sorbitan etoxilado e 75 partes em massa de água deionizada previamente homogeneizada e aquecida a 70-80°C, e manteve-se a agitação por 5 minutos. A solução foi diluída com água aquecida a 70-80°C de forma a duplicar o volume da formulação sob agitação 2600 rpm por 5 minutos. A formulação foi então resfriada em temperatura ambiente. A Figura 4D apresenta a distribuição de tamanho das partículas obtidas por DLS, que apresentaram um diâmetro médio entre 50,07 e 72,29 nm.

OUTRAS APLICAÇÕES

[0055] Além de possibilitar a incorporação do hormônio 17β-estradiol, conforme citado nos exemplos de formulação, outros hormônios (ou combinações de hormônios) como testosterona, progesterona, hormônio do crescimento, podem ser incorporados de acordo com a requisição médica. Além disso, as nanopartículas lipídicas servem como plataformas para outros ativos lipofílicos de interesse para liberação no meio subcutâneo.

[0056] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir o presente pedido de patente de invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.

Claims (14)

1. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", baseado em nanopartículas lipídicas, caracterizado por compreender um ativo lipofílico; uma fase apolar; uma fase polar; e um agente de compatibilização.
2. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ativo lipofílico ser selecionado do grupo que consiste nos hormônios 17β-estradiol, testosterona, progesterona, hormônio do crescimento, que podem ser empregados combinados ou não entre si, em concentrações variando de 0,0001% a 1% m/m.
3. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os constituintes da fase apolar serem selecionados do grupo que consiste em espécies lipofílicas biocompatíveis e biodegradáveis, tais como cera de abelha, cera de carnaúba, di-estearato de glicerila, monoestearato de glicerila, óleos de canola, de semente de uva, de amêndoas, ácido esteárico e ácido oleico, em concentrações na faixa de 2% m/m a 20% m/m.
4. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado por a fase apolar poder conter aditivos para aumentar a solubilidade dos ativos lipofílicos, e estes serem selecionados do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetona, dimetilsulfóxido, monoestearato de sorbitano, em concentrações variando de 0% a 4% m/m.
5. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase polar consistir no solvente da formulação no qual as nanopartículas estão dispersas, e empregada em concentrações na faixa de 50% a 99% m/m.
6. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado por a fase polar ser selecionada do grupo constituído de água ou soluções de sais, tais como soluções de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio anidro, fosfato de sódio, fosfato de sódio monobásico, em concentrações na faixa de 0% a 3% m/m.
7. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de compatibilização ser selecionado do grupo que consiste em espécies biocompatíveis e biodegradáveis, capazes de compatibilizar a fase lipídica com o meio aquoso tais como tensoativos iônicos e neutros, como dodecil sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, octilfenol etoxilado, ácido esteárico, éter mono[p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenílico] de polietilenoglicol, dextran, Triton X-100 e monolaurato de sorbitan etoxilado, em concentrações variando de 0,0001% a 5% m/m.
8. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 1 ou 7, caracterizado por o agente de compatibilização ser selecionado do grupo que consiste em espécies poliméricas tais como polietilenoglicol, goma xantana, goma arábica, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, atelocolágeno, gelatina e alginato, em concentrações variando de 0,0001% a 5% m/m.
9. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por serem constituídos por nanopartículas lipídicas com diâmetros médios na faixa de 50 a 500nm, dispersas em meio polar.
10. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por serem administradas no meio subcutâneo.
11. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por promoverem uma liberação controlada por um período de até 60 dias.
12. "SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por serem totalmente absorvíveis pelo corpo, eliminando a necessidade de remoção após total liberação do ativo.
13. USO DE SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", conforme descrito nas reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para preparação de formulações para terapia de reposição hormonal.
14. USO DE SISTEMA CARREADOR PARA LIBERAÇÃO CONTROLADA DE ATIVOS LIPOFÍLICOS NO MEIO SUBCUTÂNEO", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para tratamento de hipogonadismo.

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