WO2004096261A1 - Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to an ophthalmic solution for the treatment of various eye conditions.
- the invention is related to an aqueous solution of cyclosporin-A for topical use, and a method to keep it stable and bioavailable, which provides greater efficacy, safety and performance in its application and also favors the patient's tolerance to treatment. .
- Kang US Patent No. 5,698,533 also describes an ophthalmic pharmaceutical composition prepared by mixing an oily or semi-solid substance (lanonin or petrolatum) which contains an active ingredient, such as Cyclosporin-A, with water at a temperature above the point. of melting said oily substance. The mixture obtained is nebulized to form drops to be applied in the eye of the patient. As with the previous paragraph, this ophthalmic composition is based on an oily medium.
- an oily or semi-solid substance which contains an active ingredient, such as Cyclosporin-A
- US Patent No. 5,342,625 refers to pharmaceutical compositions containing Cyclosporin-A in the form of pre-concentrated microemulsion, in which there is a hydrophilic phase, a lipophilic phase (in which Cyclosporin-A is solubilized) and a surfactant .
- This pre-concentrated microemulsion is of the O / W type (oil in water) and oily compounds are used for the lipophilic phase.
- US Patent No. 6,447,806 describes the process of obtaining electrically neutral cyclosporin-A nanoparticles.
- the particles are coated with the POPG (palmitoyl-oleyl-phosphatidyl-glycerol).
- POPG palmitoyl-oleyl-phosphatidyl-glycerol
- the stabilized particles can be used for the manufacture of different pharmaceutical forms, in which Cyclosporin-A is in the form of nanoparticles.
- Ciclosporin-A is found in insoluble form, associated with oily phases or in the form of nanoparticles.
- solubilization of Cyclosporin-A in an aqueous medium is achieved.
- solubilization we have the results obtained in the studies by Transmission Electron Microscopy TEM (Transmitted Electron Microscopy) and Dynamic Light Scattering.
- Cyclosporin-A has been formulated in oily solutions that contain a large number of excipients, for example, animal oils and vegetable oils.
- these Cyclosporin-A preparations either in the form of an oily solution or microemulsions, have several limitations such as their poor bioavailability, since due to their low water solubility, precipitation of the active agent occurs when applied to the eye.
- Another disadvantage is that oily preparations cause eye irritation, blurred vision and produce drug intolerance.
- Medications that are applied on the surface of the eye must meet certain characteristics of pH, osmolarity, conductivity, sterility, quantification of the active ingredient (s), residence time and clarity of vision after application, to be accepted by patients.
- Cyclosporin-A and other therapeutic active ingredients insoluble in purified water they must be prepared in oily solutions, ointments or suspensions that have numerous disadvantages against aqueous solutions. Some of these disadvantages are, for example, the feeling of adhesion of the eyelids and blurred vision for a long time after application.
- a main object of the invention is to provide a new aqueous solution of
- Ciclosporin-A whose field of application covers all diseases with ocular involvement in which it is essential to achieve a modulation of the immune system responses.
- diseases with ocular involvement for example, corneal transplants, systemic diseases of an autoimmune nature with ocular condition (for example Sjógren's syndrome, lupus, rheumatoid arthritis), dry eye syndrome related or not to Sjógren's syndrome, scleritis and uveitis, among others.
- Ciclosporin-A is obtained thanks to the direct modulating action of Ciclosporin-A on the T lymphocytes present in the different affected sites in the eye (tear gland, conjunctiva, sclera, uvea, etc.), which results in normalization of glandular, conjunctival and / or uveal function, with the consequent decrease in the effects of the condition on visual function.
- Another object of the invention is to propose an ophthalmic solution of
- Figures 1A and IB are images of the transmission electron microscope of Sophisen ® (A) stained negatively with uranyl acetate and Ciclosporin-A associated with the Sophisen ® (B) obtained by replication.
- the bar represents 200 nm. .
- Figures 2A and 2B are images by transmission electron microscopy of Sophisen ® stained negatively with uranyl acetate.
- Panel A image with 500 nanometer scale where you can see isolated and fused structures.
- Panel B 200 nanometer scale image showing the surface of individual particles.
- Figures 3A and 3B depict scanning electron microscopy images of structures obtained by adding Cyclosporin-A to the Sophisen ® .
- Panel A represents a high resolution particle where you can see the intimate relationship of small structures with a larger one. The scale is 200 nanometers.
- Panel B View of a field on a 1-meter scale. .
- Figure 4 is a graph showing the recovery of the Schirmer test with three different solutions, the first formulated with 0.1% Ciclosporin-A, the second with 0.05% Ciclosporin-A and the third with a placebo.
- Figure 5 is a graph showing the results of the Schirmer test expressed in percentage values. DETAILED DESCRIPTION OF THE MODALITIES OF THE
- Sophisen ® was originally conceived as a carrier solution for active ingredients of ophthalmic application in order to avoid the problems of pain, burning sensation, irritation and other discomforts related to the topical application of such ingredients in the treatment of various eye conditions , the results of these tests have allowed us to verify that Sophisen ® has the property of favoring the solubilization of some active ingredients in water, for example sodium diclofenac and Cyclosporine-A, among others.
- aqueous solution of Cyclosporin-A for the treatment of eye conditions.
- the aqueous solution is prepared in two phases and an embodiment example is described below:
- Phase 1 of the method consists in preparing a Sophisen ® ophthalmic carrier solution, said phase 1 comprising the following steps:
- the aqueous solution obtained by the method described above comprises: Cyclosporin-A in a concentration of 0.001% to 0.1%, ethyl alcohol in a concentration of 0.01% to 1.0%, an ion chelator (for example, disodium edetate dihydrate) ranging from a concentration of 0.001% to 0.5%, one or more surfactants (for example, polysorbate 40, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, sodium lauryl sulfate), ranging from a concentration from 0.0001% to 20% and a pH and osmolarity buffer system which may include sodium chloride, boric acid, sorbic acid, sodium bisulfite, sodium metabisulfite, sodium monobasic phosphate, sodium dibasic phosphate, sodium citrate, sodium borate or a combination thereof.
- an ion chelator for example, disodium edetate dihydrate
- surfactants for example, polysorbate 40, polysorbate 80, polyoxyl stearate 40
- the frequency of analysis was sufficient to establish the stability characteristics of the product, the storage conditions were 30 ° C and 40 ° C and the samples were analyzed at 1, 2, 3, 4.5 and 6 months. Also during the entire study the behavior of the product was evaluated under normal storage conditions (long-term stability), that is, at room temperature (15-30 ° C). Analyzing every 3 months during the first year, semiannually during the second year and finally annually until completing the study 24 months. This evaluation does not only cover chemical stability, but also physical properties, in addition to organoleptic characteristics and properties.
- Ciclosporin-A For the quantification of the active substance Ciclosporin-A, an analytical method was used by high performance liquid chromatography. This method complies with the analytical parameters that are considered in a validation according to the methodology specified in the Pharmacopoeia of the United Mexican States (FEUM), the Pharmacopoeia of the United States of America (USP), in the standards of the International Committee of Harmonization (ICH) and the Committee for the Preparation of Official Validation Guides of the Directorate of Health Input Control. This methodology is based on the structural characteristics, chemical or biological properties of Cyclosporin-A and distinguishes the active substance from its degradation products, in addition to having the ability to quantify exactly and specifically Cyclosporin-A. In the Stability Study, no significant changes were observed in the parameters analyzed and no degradation products were detected in any of the samples stored under normal storage conditions. Therefore, it is confirmed that the product is stable during
- the aqueous solution of Ciclosporin-A retains the same properties and characteristics that it has at the time of its manufacture and meets the accepted criteria for chemical, physical and microbiological stability, ensuring its identity, quality and purity
- aqueous solution described here has been used with excellent results in the recovery of patients undergoing Pterygium and refractive surgery (Lasik), in the treatment of allergic conjunctivis, and to avoid rejection in the cornea transplant. .
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Abstract
Un método para preparar una solución oftálmica farmacéutica de Ciclosporina-A en un medio acuoso de aplicación tópica para el tratamiento de distintos padecimientos oculares. El método comprende una primera fase que consiste en preparar una solución acarreadora oftálmica , y una segunda fase que consiste en solubilizar la Ciclosporina-A; y en que las soluciones obtenidas en la primera y segunda fases se mezclan mientras se mantiene una agitación de 500 a 550 rpm para obtener una solución acuosa de Ciclosporina-A eficaz para el tratamiento de afecciones oculares. La invención abarca también la novedosa solución acuosa de Ciclosporina-A obtenida mediante el método antes descrito, la cual ofrece mayor eficacia, seguridad y rendimiento en su aplicación tópica y que favorece la tolerancia del paciente al tratamiento.
Description
MÉTODO PARA PREPARAR UNA SOLUCIÓN ACUOSA DE CICLOSPORINA-A Y SOLUCIÓN ACUOSA RESULTANTE
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención.
La invención se relaciona con una solución oftálmica para el tratamiento de diversas afecciones del ojo. Específicamente, la invención está relacionada con una solución acuosa de Ciclosporina-A de uso tópico, y un método para mantenerla estable y biodisponible, lo que proporciona una mayor eficacia, seguridad y rendimiento en su aplicación y que además favorece la tolerancia del paciente al tratamiento. 2. Descripción del Arte Previo.
La Ciclosporina-A es un oligopéptido cíclico producto metabólico del hongo Beauveria nivea (Tolypocladium inflatum Gams o Trichoderma polysporum). Su fórmula química condensada es C62H111N11O12 y su peso molecular es de 1202.64. Dentro de sus principales propiedades como péptido cíclico hidrofóbico es que su fórmula anhidra contiene no menos del 98.5% y no mas del 101.5% de Ciclosporina-A. Este compuesto es soluble en alcohol etílico, metanol y aceite, y prácticamente insoluble en agua purificada. Se ha utilizado en estudios de psoriasis, linfoma, síndrome mielodisplásico, síndrome de Sjógren, transplante de córnea y síndrome de ojo seco, siendo su principal función la inmunosupresión. En el humano, ha sido utilizado de manera tópica en concentraciones que van desde el 2% hasta concentraciones menores como 0.01% a 0.1%. El uso tópico de la Ciclosporina-A en el ojo reduce significativamente el número de linfocitos activos en la conjuntiva y en las glándulas lagrimales. También, la Ciclosporina-A representa un nuevo tratamiento para el síndrome de ojo seco, ya que estimula la secreción lagrimal de la glándula lagrimal principal y de las glándulas lagrimales
accesorias y evita la apoptosis inducida por linfocitos en las células acinares. Otras ventajas que ofrece la Ciclosporina-A es la prevención de la infiltración linfocitaria reduciendo la expresión del ligando Fas, disminuye la expresión de HLA DR y de algunos marcadores moleculares relacionados con la inmunidad y la apoptosis.
A pesar de los beneficios clínicos de la Ciclosporina-A, su característica de ser prácticamente insoluble en agua ha representado una limitación importante y su uso tópico en el tratamiento de padecimientos oculares se ha limitado únicamente a formulaciones con vehículos oleosos, cuya aplicación en la superficie del ojo se sabe produce incomodidad en el paciente.
Las presentaciones farmacéuticas de este compuesto más recientes son cápsulas de gelatina blanda y soluciones oleosas orales e inyectables. Las presentaciones en forma de soluciones en su mayoría contienen aceites que permiten la solubilización de la Ciclosporina-A.
En la actualidad, se conocen presentaciones farmacéuticas de la Ciclosporina-A utilizando la misma Ciclosporina-A como principio activo disuelto en medios oleosos como se describe, por ejemplo, en la patente Norteamericana No. 5,411,952 de Kaswan. En esta patente se propone una composición oftálmica de Ciclosporina-A, de uso tópico, para el tratamiento de padecimientos oculares para mejorar o restaurar la producción lagrimal. Para ello, sin embargo, se propone disolver la Ciclosporina-A en aceite de maíz.
La patente Norteamericana No. 5,698,533 de Kang describe también una composición farmacéutica oftálmica preparada mezclando una sustancia oleosa o semi-sólida (lanonina o petrolatum) la cual contiene a un ingrediente activo, como la Ciclosporina-A, con agua a una temperatura superior al punto de fusión de dicha sustancia oleosa. La mezcla obtenida se nebuliza para formar gotas que habrán de aplicarse en el ojo del
paciente. Igual que la del párrafo anterior, esta composición oftálmica está hecha a base de un medio oleoso.
La patente Norteamericana No. 5,342,625 hace referencia a composiciones farmacéuticas que contienen Ciclosporina-A en forma de microemulsión pre-concentrada, en la que se tienen una fase hidrofϊlica, una fase lipofílica (en la cual se solubiliza la Ciclosporina-A) y un surfactante. Esta microemulsión pre-concentrada es del tipo O/W (aceite en agua) y utilizan para la fase lipofilica compuestos oleosos.
La patente Norteamericana No. 5,858,410 describe la forma de obtener composiciones farmacéuticas que contienen Ciclosporina-A en forma de nanopartículas que son dispersas en una fase liquida o semisólida, o incluso en una fase sólida. En esta patente la Ciclosporina-A se encuentra en forma asociada a nanopartículas insolubles dispersa en una fase líquida.
La patente Norteamericana No. 6,447,806 describe el proceso de obtención de nanopartículas de Ciclosporina-A eléctricamente neutras. Para lograr la estabilización, las partículas se recubren con el POPG (palmitoil- oleil-fosfatidil-glicerol). Las partículas estabilizadas pueden ser utilizadas para la fabricación de diferentes formas farmacéuticas, en las cuales la Ciclosporina-A se encuentra en forma de nanopartículas. En las patentes referidas anteriormente, la Ciclosporina-A se encuentra en forma insoluble, asociadas a fases oleosas o en forma de nanopartículas. En cambio, con la presente invención se logra la solubilización de la Ciclosporina-A en un medio acuoso. Como evidencia de la solubilización se tienen los resultados obtenidos en los estudios por Microscopía Electrónica de Transmisión TEM (Transmitted Electron Microscopy) y Dispersión Dinámica Luminosa DLS (Dynamic Light Scattering).
No obstante, a la fecha no se sabe de alguna presentación acuosa de la Ciclosporina-A probablemente debido en gran parte a que la solubilidad
de la Ciclosporina-A en agua se encuentra entre 20 y 30 μg/mL por lo cual ha sido difícil preparar un producto disuelto en medio acuoso. Por ello, la Ciclosporina-A se ha formulado en soluciones oleosas dentro de las que se encuentran una gran cantidad de excipientes, por ejemplo, aceites animales y aceites vegetales. Sin embargo, estas preparaciones de Ciclosporina-A, ya sea en forma de solución oleosa o microemulsiones, tienen varias limitaciones como su pobre biodisponibilidad, ya que debido a su baja solubilidad en agua se produce precipitación del activo al ser aplicada en el ojo. Otra desventaja es que las preparaciones oleosas causan irritación en los ojos, visión borrosa y producen intolerancia al medicamento.
Los medicamentos que son aplicados en la superficie del ojo deben cumplir con ciertas características de pH, osmolaridad, conductividad, esterilidad, cuantificación del o los ingredientes activos, tiempo de permanencia y claridad de visión posterior a la aplicación, para ser aceptados por los pacientes. En el caso de la Ciclosporina-A y otros ingredientes activos terapéuticos insolubles en agua purificada, deben ser preparados en soluciones oleosas, ungüentos o suspensiones que presentan numerosas desventajas contra las soluciones acuosas. Algunas de estas desventajas son, por ejemplo, la sensación de adhesión de los párpados y la visión borrosa por tiempo prolongado después de la aplicación.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN
Habida cuenta de las reconocidas propiedades de la Ciclosporina-A en el tratamiento de las diferentes afecciones oculares, un objeto principal de la invención es proporcionar una nueva solución acuosa de
Ciclosporina-A, cuyo campo de aplicación abarque todas las enfermedades con involucro ocular en las que es indispensable lograr una modulación de las respuestas del sistema inmune. Por ejemplo, transplantes de córnea,
enfermedades sistémicas de índole autoinmune con afección ocular (por ejemplo síndrome de Sjógren, lupus, artritis reumatoide), síndrome de ojo seco relacionado o no con el síndrome de Sjógren, escleritis y uveítis, entre otras. Esta variedad de usos se obtiene gracias a la acción moduladora directa de la Ciclosporina-A sobre los linfocitos T presentes en los distintos sitios afectados en el ojo (glándula lagrimal, conjuntiva, esclerótica, úvea, etc.), lo cual da como resultado la normalización de la función glandular, conjuntival y/o uveal, con la consecuente disminución de los efectos del padecimiento sobre la función visual. Otro objeto de la invención es proponer una solución oftálmica de
Ciclosporina-A en medio acuoso, no oleoso, para uso tópico, para el tratamiento de las diferentes afecciones oculares, la cual disminuye los inconvenientes arriba señalados que caracterizan a aquellas soluciones de dicho ingrediente activo en medios oleosos. Otro objeto mas de la invención es un nuevo método para solubilizar en agua la Ciclosporina-A de forma que se obtenga una solución acuosa de uso tópico. Para obtener la deseada solubilidad de la Ciclosporina-A se ha desarrollado un método cuyas etapas, e ingredientes y condiciones de operación que intervienen en él, dan como resultado la nueva solución acuosa de Ciclosporina-A, que es parte fundamental de la novedad de la presente invención.
Después de múltiples pruebas dirigidas a obtener una solución de Ciclosporina-A en un medio no oleoso, se encontró que la solución oftálmica Sophisen® descrita en la patente Norteamericana No. 6,071,958, que es propiedad del mismo solicitante, permitió solubilizar la Ciclosporina-A en condiciones que no se habían logrado hasta hoy. Aunque el Sophisen® se concibió originalmente como una solución acarreadora para ingredientes activos de aplicación oftálmica con el propósito de evitar los problemas de dolor, sensación de ardor, irritación y
otras incomodidades que resultan de la aplicación tópica de tales ingredientes, los resultados de dichas pruebas han permitido comprobar que el Sophisen" tiene la propiedad de favorecer la solubilización en agua de algunos ingredientes activos, por ejemplo el diclofenaco de sodio y la Ciclosporina-A, entre otros.
Es un objeto adicional de la presente invención proponer un novedoso método de preparación de Ciclosporina-A en solución acuosa cuyo valor clínico de ésta se ve reflejado en la seguridad, inocuidad y tratamiento del paciente, y su valor farmacéutico radica en el manejo de un vehículo de fácil acceso que no solamente permite la solubilidad de la Ciclosporina-A sino también favorece la tolerancia del paciente al tratamiento.
Es un objeto de la invención proporcionar una nueva solución acuosa de Ciclosporina-A de aplicación oftálmica que reduce la inflamación de la conjuntiva del ojo previniendo la apoptosis inducida por los linfocitos en las células acinares y favoreciendo así la cicatrización y restablecimiento del tejido previamente enfermo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una solución oftálmica de Ciclosporina-A que al prepararse en solución acuosa evita los efectos secundarios y/o adversos que resultan del uso de excipientes oleosos como actualmente se preparan.
En una modalidad de la presente invención la novedosa solución acuosa comprende: Ciclosporina-A en una concentración de 0.001% a 0.1%, alcohol etílico en una concentración de 0.01% a 1.0%, un quelante de iones (por ejemplo, edetato disódico dihidratado) que va de una concentración de 0.001% a 0.5%, uno o más agentes surfactantes (por ejemplo, polisorbato 40, polisorbato 80, estearato de polioxil 40 o lauril sulfato de sodio), que van de una concentración de 0.0001% a 20% y un sistema amortiguador de pH y osmolaridad el cual puede incluir cloruro de
sodio, ácido bórico, ácido sórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o una combinación de los mismos.
BREVE EgCIMFCI N BE OS MBÜJQS
Las figuras 1A y IB son imágenes al microscopio electrónico de transmisión de Sophisen® (A) teñido negativamente con acetato de uranilo y Ciclosporina-A asociada al Sophisen® (B) obtenida por replicación. La barra representa 200 nm. .
Las figuras 2A y 2B son imágenes por microscopía electrónica de transmisión de Sophisen® teñida negativamente con acetato de uranilo.
Panel A, imagen con escala de 500 nanómetros en donde se puede apreciar estructuras aisladas y fusionadas. Panel B, imagen con escala de 200 nanómetros en donde se observa la superficie de partículas individuales.
Las figuras 3A y 3B representan imágenes de microscopía electrónica de barrido de estructuras obtenidas al adicionar Ciclosporina-A al Sophisen®. Panel A, representa una partícula a alta resolución en donde se puede observar la relación íntima de estructuras pequeñas con otra de mayor tamaño. La escala es de 200 nanómetros. Panel B, Vista de un campo a escala de 1 miera. .
La figura 4 es una gráfica que muestra la recuperación de la prueba de Schirmer con tres soluciones distintas, la primera formulada a base de Ciclosporina-A al 0.1%, la segunda con Ciclosporina-A al 0.05% y la tercera un placebo.
La figura 5 es una gráfica que muestra los resultados de la prueba de Schirmer expresados en valores porcentuales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA
INVENCIÓN
Después de múltiples pruebas dirigidas a obtener una solución de Ciclosporina-A en un medio no oleoso, se encontró que la solución oftálmica Sophi§en® descrita en la patente Norteamericana No. 6,071,958, que es propiedad del mismo solicitante, permitió solubilizar la Ciclosporina-A en condiciones que no se habían logrado hasta hoy. Aunque el Sophisen® se concibió originalmente como una solución acarreadora para ingredientes activos de aplicación oftálmica con el propósito de evitar los problemas de dolor, sensación de ardor, irritación y otras incomodidades relacionadas con la aplicación tópica de tales ingredientes en el tratamiento de diversas afecciones oculares, los resultados de dichas pruebas han permitido comprobar que el Sophisen® tiene la propiedad de favorecer la solubilización en agua de algunos ingredientes activos, por ejemplo el diclofenaco de sodio y la Ciclosporina- A, entre otros.
En una primera modalidad de la invención se proporciona un método para preparar una solución acuosa de Ciclosporina-A para el tratamiento de afecciones oculares. La solución acuosa se prepara en dos fases y a continuación se describe un ejemplo de realización:
EJEMPLO
La fase 1 del método consiste en preparar una solución acarreadora oftálmica Sophisen®, dicha fase 1 comprendiendo las siguientes etapas:
1.- Se vierten 60 litros de agua purificada en un tanque enchaquetado de acero inoxidable y se calienta a 70°C ± 2°C.
2.- Se inicia la agitación del agua en el tanque a una velocidad de 500 a 550 rpm y se mantiene constante durante todo el proceso de preparación;
3.- Se agregan 7 Kg de polioxil-40-estearato, manteniendo la temperatura constante por alrededor de 10 minutos para permitir que se disuelva;
4.- Se agregan 100 g de edetato disódico dihidratado y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo;
5.- Se agregan 300 g de cloruro de sodio y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo;
6.- Se agregan 95 g de ácido bórico y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo;
7.- Se hace circular agua fría en la chaqueta del tanque de 10 a 25 minutos hasta que su contenido alcance una temperatura de 52°C ± 2°C; 8.- Se agregan 220 g de ácido sórbico lentamente manteniendo la temperatura de 52°C ± 2°C por 25 a 35 minutos;
9.- Se mide el pH de la solución contenida en el tanque y se ajusta con hidróxido de sodio a 7.15 ± 0.15;
10.- Se inicia recirculación de agua ría en la chaqueta del tanque para llevar su contenido a una temperatura de 32°C ± 2°C;
11.- Se agregan 40 g de bisulfito de sodio y se espera 5 minutos para que se disuelva por completo; y
12.- Se separan 750 ± 250 mL de la solución preparada en esta primera fase en un recipiente adecuado y se procede con: La fase 2 del método que consiste en solubilizar la Ciclosporina-A, dicha fase comprendiendo las siguientes etapas:
1.- En un vaso de precipitado de 2 L se colocan 500 mL de alcohol etílico y se inicia la agitación de la solución a 500 rpm ± 50 rpm;
2.- Se agregan 100 g de Ciclosporina-A y se espera a que se disuelva por completo; y
3.- Se agregan 500 mL de polisorbato 80 y se agita por 5 minutos para que se homogeneice la solución. Finalmente, se agrega la solución obtenida durante la fase 2 a la solución de la fase 1 mientras ésta se mantiene en agitación de 500 a 550 rpm. Se deja de agitar mientras se completa el volumen a 100 litros agregando agua purificada y se reinicia la agitación de la solución por una hora mas a una velocidad de 500 a 550 rpm. En una modalidad de realización de la presente invención la solución acuosa obtenida mediante el método antes descrito comprende: Ciclosporina-A en una concentración de 0.001% a 0.1%, alcohol etílico en una concentración de 0.01% a 1.0%, un quelante de iones (por ejemplo, edetato disódico dihidratado) que va de una concentración de 0.001% a 0.5%, uno o más agentes surfactantes (por ejemplo, polisorbato 40, polisorbato 80, estearato de polioxil 40, lauril sulfato de sodio), que van de una concentración de 0.0001% a 20% y un sistema amortiguador de pH y osmolaridad el cual puede incluir cloruro de sodio, ácido bórico, ácido sórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o una combinación de los mismos.
La novedosa solución acuosa de Ciclosporina-A obtenida mediante el procedimiento como se describe antes se caracteriza porque tiene un peso molecular de 152 Da y un índice de polidispersión del orden de 1.30. Asimismo, el radio hidrodinámico del producto obtenido es en promedio de 5.14 nm.
Adicionalmente se llevaron a cabo estudios de Microscopía Electrónica de Transmisión para identificar el tipo de estructura presente en el Sophisen® en presencia y ausencia de Ciclosporina-A. Para ello, se
utilizó un microscopio electrónico de transmisión, modelo JEOL 2000X. Previamente se preparó la solución acuosa de Ciclosporina-A y Sophisen® y se procesó con acetato de uranilo. En este estudio fue posible identificar estructuras de un tamaño con un radio similar a los obtenidos por dispersión dinámica de luz (Fig. 1).
Por su parte, en las imágenes de las figuras 2 y 3, también se observan estructuras de mayor tamaño, que probablemente sean agregados de las estructuras más pequeñas. La adición de Ciclosporina-A al Sophisen®, induce uniformemente la formación de partículas de aproximadamente 1 miera de diámetro en donde se aprecia la asociación de partículas pequeñas a una partícula central (Fig. 3).
De todo lo anterior se concluye que la nueva solución de Ciclosporina-A asociada al Sophisen®, es una solución verdadera, ya que el diámetro hidrodinámico de la partícula es menor a 10 nanómetros. La solución es transparente y estable puesto que en los ensayos de estabilidad a diferentes temperaturas durante 30 meses no presentaron indicios de precipitado o turbidez. Además las propiedades de uno de los componentes de la formulación, el polioxil 40-estearato, permite el complejo Ciclosporina-A Sophisen® permanezca adheridos mas tiempo en la superficie corneal y el activo sea liberado con facilidad una vez aplicado sobre la superficie del ojo.
Asimismo, se llevó a cabo una evaluación clínica de la seguridad, la eficacia y la tolerancia de una solución oftálmica tópica de Ciclosporina-A al 0.1% versus las de una solución oftálmica de Ciclosporina-A al 0.05% y las de un placebo.
Para tal efecto, el estudio abarcó un total de 117 pacientes con diagnóstico de Síndrome de ojo seco, los cuales recibieron de forma aleatoria, Ciclosporina-A al 0.1%, Ciclosporina-A al 0.05% ó placebo, y se le dio un seguimiento a 120 días, durante los cuales se evaluaron
parámetros tanto subjetivos como objetivos los cuales son indicadores de la evolución de la enfermedad.
PROCEDIMIENTO DEL ESTUDIO CLÍNICO El estudio hecho fue aleatorio, doble ciego, placebo controlado y que incluyó 117 pacientes: Todos los pacientes recibieron durante las dos primeras semanas de estudio hipromelosa a libre demanda (fase de lavado), a partir de la tercera semana de estudio, además de recibir lubricante a libre demanda, se administró cada 12 horas una gota en cada ojo del artículo de prueba designado previamente: 38 pacientes recibieron placebo, 45 pacientes recibieron Ciclosporina-A al 0.05% y 34 pacientes recibieron Ciclosporina-A al 0.1%.
Para evaluar la seguridad se emplearon la tinción de la superficie ocular con Rosa de bengala, evaluación de la integridad de la superficie ocular e hiperemia conjuntival. Para evaluar la eficacia de los artículos de estudio se emplearon los siguientes parámetros: Prueba de Schirmer y Tiempo de ruptura lagrimal (BUT). Para evaluar la tolerancia fue aplicado un cuestionario a cada paciente con preguntas subjetivas y que hacían alusión al ardor y sensación de cuerpo extraño
RESULTADOS DEL ESTUDIO CLÍNICO
La gráfica de la figura 4 muestra que la producción lagrimal evaluada por la prueba de Schirmer es mayor con la solución de Ciclosporina-A al 0.1% que con las otras dos soluciones de prueba utilizadas de Ciclosporina-A al 0.05% y placebo.
Por su parte, la gráfica de la figura 5 muestra la producción de lágrima evaluada por la prueba de Schirmer en valores porcentuales, por lo que se concluyó que en todos los pacientes que recibieron la solución
oftálmica de Ciclosporina-A al 0.1% recuperaron el funcionamiento de la superficie corneal.
En la comparación de la mejoría en la sensación de cuerpo extraño entre la solución de Ciclosporina-A al 0.1% y el placebo, la solución de Ciclosporina-A fue superior en un 85%
Asimismo, con el estudio realizado se comprobó que la solución acuosa de Ciclosporina-A al 0.1% disminuyó la sensación de quemadura en un 55% comparado con placebo.
CONCLUSIÓN
Considerando los parámetros previamente analizados, la nueva solución acuosa de Ciclosporina-A se puede considerar como segura, eficaz y bien tolerada. Adicionalmente, se llevó a cabo un estudio de estabilidad de la nueva solución oftálmica para lo cual la fabricación de Lotes Piloto se realizó de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes (cGMP's) y de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-1993. Una, vez fabricados los tres lotes piloto fueron sometidos a estudio de estabilidad para establecer como la calidad del producto varia bajo la influencia de una variedad de factores ambientales como la temperatura, facilitando el establecimiento de las condiciones de almacenamiento y la fecha de caducidad, además de determinar la capacidad del producto para permanecer dentro de especificaciones para asegurar su identidad, potencia, calidad y pureza.
El estudio de estabilidad acelerada se diseñó para incrementar el porcentaje de degradación física de un producto farmacéutico utilizando condiciones de almacenamiento exageradas a temperaturas de 30°C y 40°C con el propósito de predecir la fecha de caducidad tentativa.
Se elaboró un protocolo que incluye la metodología para determinar la estabilidad del producto y el programa de muestreo para análisis. Los estudios de estabilidad cumplen con la Norma Oficial Mexicana NOM-
073-SSA1-1993, así como las guías para las pruebas de estabilidad del ICH.
La frecuencia de análisis fue suficiente para establecer las características de estabilidad del producto, las condiciones de almacenamiento fueron 30°C y 40°C y las muestras fueron analizadas a 1, 2, 3, 4.5 y 6 meses. Asimismo durante todo el estudio se evaluó el comportamiento del producto bajo condiciones normales de almacenamiento (estabilidad a largo plazo), es decir, a temperatura ambiente (15-30°C). Analizando cada 3 meses durante el primer año, semestralmente durante el segundo año y por ultimo anualmente hasta completar 24 meses el estudio. Esta evaluación no cubre solamente la estabilidad química, sino también las propiedades físicas, además de las características y propiedades organolépticas.
Para la cuantificación del principio activo Ciclosporina-A, se utilizó un método analítico por cromatografía de líquidos de alta resolución. Este método cumple con los parámetros analíticos que se consideran en una validación de acuerdo a la metodología especificada en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM), la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP), en las normas del Comité Internacional de Harmonización (ICH) y al Comité de Elaboración de Guías Oficiales de Validación de la Dirección de Control de Insumos para la Salud. Esta metodología se basa en las características estructurales, propiedades químicas o biológicas de la Ciclosporina-A y distingue al principio activo de sus productos de degradación, además de que tiene la capacidad para cuantificar exacta y específicamente a la Ciclosporina-A.
En el Estudio de Estabilidad no se observan cambios significativos en los parámetros analizados y no se detectaron productos de degradación en ninguna de las muestras conservadas bajo condiciones normales de almacenamiento . Por lo antes expuesto, se confirma que el producto es estable durante
24 meses en la presentación de frasco gotero de polietileno de baja densidad, conservados bajo condiciones normales de almacenamiento en locales secos (no más de 65% de humedad relativa), bien ventilados a temperatura ambiente (entre 15°C y 30°C), al abrigo de la luz intensa y de olores extraños u otras formas de contaminación.
Conforme a los resultados obtenidos en los estudios de estabilidad la solución acuosa de Ciclosporina-A retiene las mismas propiedades y características que posee al tiempo de su manufactura y cumple con los criterios aceptados para la estabilidad química, física y microbiológica, asegurando su identidad, calidad y pureza.
A continuación se incorporan las distintas tablas que resumen los resultados de dicho estudio de estabilidad de la nueva solución.
RESULTADOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Ciclosporina 0.1% Lote SE0015
STI: Solución transparente incolora.
Ciclosporina 0.1% Lote SE0025
STI: Solución transparente incolora.
Ciclosporina 0.1% Lote SE0035
STl: Solución transparente incolora.
Ciclosporina 0.05% Lote SE0105
STl: Solución transparente incolora.
STl: Solución transparente incolora.
STl: Solución transparente incolora.
Aún cuando la invención se ha descrito en sus modalidades preferidas de realización, los expertos en la materia estarán de acuerdo que a partir de la descripción anterior se pueden deducir algunas variantes,
modificaciones o cambios que necesariamente caerán dentro del concepto inventivo reclamado. Por ejemplo, aunque la presente descripción está referida particularmente a una solución oftálmica de Ciclosporina-A para uso tópico, cualquier especialista en la materia deducirá que la luz de las revelaciones hechas sobre la metodología para preparar dicha solución y de la formulación descrita de la misma se pueden inferir algunas otras variantes que conlleven a la preparación de una solución de administración distinta a la tópica, es decir, por vía oral, inyectable, dérmica, etc.
Asimismo, se ha encontrado que la solución acuosa aquí descrita ha sido empleada con excelentes resultados en la recuperación de pacientes sometidos a cirugías de Pterigión y refractiva (Lasik), en el tratamiento de conjuntivis alérgica, y para evitar el rechazo en el transplante de cornea.
También se reclama el derecho exclusivo de uso de la presente invención no solo para el tratamiento de los padecimientos antes señalados sino para cualesquier otro tratamiento distinto a los oculares en el que la administración del producto por cualquier vía rinda los resultados deseados. •
Por consiguiente, la materia descrita aquí deberá interpretarse solo para ejemplificar formas posibles de materialización y no en sentido limitativo del alcance de la presente invención, el cual solo estará determinado por el contenido de las siguientes reivindicaciones.
Claims
1.- Un método para preparar una solución acuosa de Ciclosporina-A, de uso tópico, para el tratamiento de diversas afecciones oculares, dicho método comprende una primera fase que consiste en preparar una solución acarreadora oftálmica, y una segunda fase que consiste en solubilizar la Ciclosporina-A; y en que las soluciones obtenidas en la primera y segunda fases se mezclan mientras se mantiene una agitación de 500 a 550 rpm para obtener una solución acuosa de Ciclosporina-A eficaz para el tratamiento de afecciones oculares.
2.- El método de la reivindicación 1, en el que la primera fase del método comprende las siguientes etapas: a) Se vierten 60 litros de agua purificada en un tanque enchaquetado de acero inoxidable y se calienta el agua para que alcance una temperatura de 70°C ± 2°C. b) se inicia la agitación del agua en el tanque a una velocidad de 500 a 550 rpm; la agitación se mantiene constante durante todo el proceso de preparación; c) se agregan 7 Kg de polioxil-40-estearato, manteniendo la temperatura constante por alrededor de 10 minutos para permitir que se disuelva; d) se agregan 100 g de edetato disódico dihidratado y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo; e) se agregan 300 g de cloruro de sodio y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo: f) se agregan 95 g de ácido bórico y se espera 5 minutos a que se disuelva por completo; g) se hace circular agua fría en la chaqueta del tanque de 10 a 25 minutos hasta que su contenido alcance una temperatura de 52°C ± 2°C; h) se agregan 220 g de ácido sórbico lentamente manteniendo la temperatura de 52°C ± 2°C por 25 a 35 minutos; i) se mide el pH de la solución contenida en el tanque y se ajusta con hidróxido de sodio a 7.15 ± 0.15; j) se inicia recirculación de agua fría en la chaqueta del tanque para llevar su contenido a una temperatura de 32°C ± 2°C; k) se agregan 40 g de bisulfito de sodio y se espera 5 minutos para que se disuelva por completo; y
1) se separan 750 ± 250 mL de la solución preparada en esta primera fase en un recipiente adecuado.
3.- El método de la reivindicación 1, en el que la segunda fase del método comprende las siguientes etapas: i) se colocan 500 mL de alcohol etílico en un vaso de precipitado de 2 L y se agita a 500 rpm ± 50 rpm; ii) se agregan 100 g de Ciclosporina-A al vaso de precipitado y se espera a que se disuelva por completo; y iii) se agregan 500 mL de polisorbato 80 al vaso de precipitado y se agita por 5 minutos para que se homogeneice la solución.
4.- Una solución acuosa de Ciclosporina-A para el tratamiento de afecciones oculares, que comprende: Ciclosporina-A en una concentración de 0.001% a 0.1%; alcohol etílico en una concentración de 0.01 a 1.0%; un quelante de iones que va de una concentración de 0.001%» a 0.5%; uno o mas agentes surfactantes que van de una concentración de 0.0001% a 20%; y un sistema amortiguador de pH y osmolaridad.
5.- La solución acuosa de Ciclosporina-A de la reivindicación 4, en la que el quelante de iones es edetato disódico dihidratado.
6.- La solución acuosa de Ciclosporina-A de la reivindicación 4, en la que el o los agentes surfactantes se seleccionan del grupo que consiste de polisorbato 40, polisorbato 80, estearato de polioxil 40 y lauril sulfato de sodio.
7.- La solución acuosa de Ciclosporina-A de la reivindicación 4, en la que el sistema amortiguador se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, ácido bórico, ácido sórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o combinaciones de los mismos.
8.- La solución acuosa de Ciclosporina-A de la reivindicación 1, en la que la solución acarreadora es Sophisen®
9.- Un método para el tratamiento de afecciones oculares que consiste en administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente adecuada de una solución acuosa de Ciclosporina-A preparada mediante el método de la reivindicación 1.
10.- Un método para el tratamiento de afecciones oculares que comprende administrar a un paciente una dosis farmacéuticamente aceptable de la solución acuosa de Ciclosporina-A de la reivindicación 4.
11.- El método de la reivindicación 6, en el que las afecciones oculares que van a tratarse se seleccionan del grupo de enfermedades con involucro ocular en las que es indispensable lograr una modulación de las respuestas del sistema inmune, por ejemplo, transplantes de córnea, enfermedades sistémicas de índole autoinmune con afección ocular, por ejemplo síndrome de Sjógren, lupus, artritis reumatoide, síndrome de ojo seco relacionado o no con el síndrome de Sjógren, escleritis y uveítis, entre otras.
12.- Una solución de Ciclosporina-A para administrarse al paciente por vía tópica, inyectable, dérmica, rectal u oral.
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Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7833966B2 (en) | 2005-07-18 | 2010-11-16 | Peyman Gholam A | Enhanced ocular neuroprotection and neurostimulation |
| US8222271B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-07-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| US8367097B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| US8980839B2 (en) | 2012-08-24 | 2015-03-17 | Ocular Technologies Sarl | Topical aqueous nanomicellar, ophthalmic solutions and uses thereof |
| US9017725B2 (en) | 2009-06-09 | 2015-04-28 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
| US10265375B2 (en) | 2007-10-08 | 2019-04-23 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions |
| US10918694B2 (en) | 2016-02-29 | 2021-02-16 | Sun Pharma Global Fze | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
| US11622991B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-11 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
| WO1993023010A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP0868909A2 (en) * | 1997-03-14 | 1998-10-07 | Arturo Jimenez-Bayardo | Ophthalmic carrier solution |
| EP1142566A1 (fr) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Laboratoire Medidom S.A. | Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate |
-
2003
- 2003-05-02 AU AU2003228126A patent/AU2003228126A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-02 WO PCT/MX2003/000040 patent/WO2004096261A1/es active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
| WO1993023010A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Sandoz Ltd. | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| EP0868909A2 (en) * | 1997-03-14 | 1998-10-07 | Arturo Jimenez-Bayardo | Ophthalmic carrier solution |
| EP1142566A1 (fr) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Laboratoire Medidom S.A. | Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate |
Cited By (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US9381153B2 (en) | 2005-02-09 | 2016-07-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US8367097B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US9387165B2 (en) | 2005-02-09 | 2016-07-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapamycin formulations and methods of their use |
| US8637070B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-01-28 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapamycin formulations and methods of their use |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| US8927005B2 (en) | 2005-02-09 | 2015-01-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US7833966B2 (en) | 2005-07-18 | 2010-11-16 | Peyman Gholam A | Enhanced ocular neuroprotection and neurostimulation |
| US8202840B2 (en) | 2005-07-18 | 2012-06-19 | Minu L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection and neurostimulation |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| US8658667B2 (en) | 2006-02-09 | 2014-02-25 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| US8222271B2 (en) | 2006-03-23 | 2012-07-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| US8486960B2 (en) | 2006-03-23 | 2013-07-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| US9452156B2 (en) | 2006-03-23 | 2016-09-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions |
| US10265375B2 (en) | 2007-10-08 | 2019-04-23 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions |
| US10973871B2 (en) | 2007-10-08 | 2021-04-13 | Aurinia Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic compositions |
| US9017725B2 (en) | 2009-06-09 | 2015-04-28 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
| US8980839B2 (en) | 2012-08-24 | 2015-03-17 | Ocular Technologies Sarl | Topical aqueous nanomicellar, ophthalmic solutions and uses thereof |
| US9937225B2 (en) | 2012-08-24 | 2018-04-10 | Sun Pharma Global Fze | Topical formulations and uses thereof |
| US10441630B2 (en) | 2012-08-24 | 2019-10-15 | Sun Pharma Global Fze | Topical formulations and uses thereof |
| US10918694B2 (en) | 2016-02-29 | 2021-02-16 | Sun Pharma Global Fze | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
| US11951153B2 (en) | 2016-02-29 | 2024-04-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof |
| US11622991B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-11 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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