ES2834931T3 - Proceso de preparación de un colirio de ciclosporina A - Google Patents

Abstract

Proceso de preparación de un colirio de ciclosporina A, cuya concentración en el colirio está comprendida entre 1 mg/ml y 40 mg/ml, en forma de una emulsión, una microemulsión o una solución micelar lipofílica/hidrofílica cuya fase lipofílica, por consiguiente, oleosa, contiene ciclosporina A, caracterizado por que comprende al menos las etapas que consisten en: a) eliminar al menos el 99 % en peso del etanol contenido en la solución oleosa de ciclosporina A, bajo un flujo de nitrógeno a una presión de 0'5 bar, a una temperatura comprendida entre 2ºC y 45ºC y durante un tiempo comprendido entre 0,25 h y 24 h, b) diluir el concentrado obtenido en la etapa a) en solución acuosa, c) realizar una emulsión, una microemulsión o una solución micelar cuya fase acuosa represente al menos el 75 % de la emulsión, microemulsión o solución micelar final, mediante la mezcla con agitación de la solución oleosa concentrada, obtenida en la etapa a), con la solución acuosa diluida, obtenida en la etapa b), d) acondicionar de forma estéril el colirio obtenido en acondicionamientos adecuados para uso oftálmico.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso de preparación de un colirio de ciclosporina A

La presente invención se refiere a un colirio de ciclosporina A.

Las ciclosporinas son oligopéptidos cíclicos con actividades inmunosupresoras y antiinflamatorias de la familia de las anticalcineurinas. Entre las ciclosporinas, la ciclosporina A es una molécula que forma parte de la formulación de un cierto número de medicamentos para el tratamiento de diversas patologías inflamatorias, ya sea por vía general o tópica. En oftalmología, se recomiendan colirios de ciclosporina A de 0,5 a 20 mg/ml para el tratamiento de patologías antiinflamatorias crónicas del ojo tal como, por ejemplo, la queratoconjuntivitis vernal, el síndrome seco resistente al tratamiento de primera línea, la prevención o el tratamiento del rechazo al trasplante de córnea.

Las ciclosporinas, al ser lipofílicas, se utilizan esencialmente en formulaciones a base de aceite. Para una administración tópica por vía oftálmica, los aceites que se suelen utilizar generalmente como vehículo del principio activo son, a modo de ejemplos no limitantes, aceites de oliva, de cacahuete, de ricino, de ricino polioxietilenado o aceites minerales. Se ha comprobado que las formulaciones de ciclosporina a base de aceite presentan una baja tolerancia ocular, lo que con bastante frecuencia provoca efectos adversos tales como irritaciones oculares, sensaciones de ardor a la instilación, lagrimeos o también alteraciones en la calidad visual.

F. Chast et al., J Fr. Ophthalmol. (01 -01 -2004), páginas 567-576, XP055283877 describen la preparación de un colirio de ciclosporina al 2 % con aceite de ricino y en presencia de etanol. El colirio obtenido es una solución puramente oleosa. Este documento no prevé la adición de un agente lubricante y/o cicatrizante. Se conoce, por el documento de patente WO-A-9531211, disminuir la cantidad de aceite y formar una emulsión con agua. Se conoce, por el documento de patente WO-A-2006/050838, una emulsión de aceite/agua para uso oftálmico que comprende partículas de coloides recubiertas con una película interfacial. Dicha solución se puede suministrar en forma de parche, implante o injerto, pero no es adecuada para uso como colirio. El documento de patente WO-A-2005/032577 describe una formulación oftálmica para un colirio particularmente destinado al tratamiento del ojo seco, que comprende agua, un compuesto hidrofóbico, una ciclosporina A a una concentración menor que 1 mg/ml, o menor que 0,1 % del peso total. El compuesto hidrófobo se selecciona entre aceites vegetales, animales, minerales o sintéticos, además de entre mezclas de estos aceites. También se utilizan otros componentes, como estabilizantes o tensioactivos. En un modo de realización, la formulación no contiene conservantes. También comprende un compuesto polianiónico de naturaleza tensioactiva o utilizado como lubricante y cicatrizante tal como, entre otros, ácido hialurónico. En caso necesario, se incorporan conservantes a la formulación.

Ahora bien, se ha comprobado que puede ser necesario tener una concentración de ciclosporina más elevada, es decir, mayor que, o al menos igual a, 1 mg/ml, o 0,1 % en peso total, véase comprendida, por ejemplo, entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.

Dichas concentraciones son necesarias, por ejemplo, para el tratamiento de las queratoconjuntivitis vernales, para prevenir y/o tratar los rechazos a los trasplantes de córnea.

Ahora bien, se ha comprobado que dichas preparaciones no están actualmente disponibles en el mercado como medicamente que se beneficia de una autorización de comercialización (MC o AMM en francés) o de una autorización temporal de uso que abarque todas las necesidades, especialmente para la población pediátrica. En consecuencia, dichas preparaciones se deben preparar de manera hospitalaria, en las Farmacias de Uso Interno o FUI (PUI en francés), es decir, los servicios de farmacia dedicados exclusivamente a un único organismo hospitalario del que dependen. En consecuencia, las formulaciones y/o condiciones de preparación no son homogéneas entre los distintos establecimientos, tanto en Francia como a nivel europeo. Esto provoca grandes diferencias en la tolerancia ocular, las condiciones y/o en los tiempos de conservación de dichas preparaciones. Además, es frecuente que dichas preparaciones comprendan concentraciones más o menos importantes de etanol, conservantes, o que sean totalmente oleosas, lo que plantea, por ejemplo, problemas de tolerancia a la instilación en el ojo y, de forma crónica, sobre la superficie de la córnea.

Más particularmente, la invención pretende proponer otro método de preparación de colirio que permita obtener concentraciones más elevadas de ciclosporina A, típicamente mayores que 1 mg/ml, y esto sin necesitar conservantes, con una concentración mínima de etanol y ofreciendo una tolerancia ocular optimizada.

Para ello, la invención tiene por objeto un proceso de preparación de un colirio de ciclosporina A, cuya concentración en el colirio está comprendida entre 1 mg/ml y 40 mg/ml, en forma de una emulsión, una microemulsión o una solución micelar lipófila/hidrófila cuya fase lipófila, por consiguiente, oleosa, contiene la ciclosporina A, caracterizado por que comprende al menos las etapas siguientes que consisten en:

a) eliminar al menos el 99 % en peso del etanol contenido en la solución oleosa de ciclosporina A, bajo un flujo de nitrógeno a una presión de 0,5 bar, a una temperatura comprendida entre 2°C y 45°C y durante un tiempo comprendido entre 0,25 h y 24 h,

b) diluir el concentrado obtenido en la etapa a) en solución acuosa,

c) realizar una emulsión, una microemulsión o una solución micelar cuya fase acuosa represente al menos el 75 % de la emulsión, microemulsión o solución micelar final, mediante la mezcla con agitación de la solución oleosa concentrada, obtenida en la etapa a), con la solución acuosa diluida, obtenida en la etapa b),

d) acondicionar de forma estéril el colirio obtenido en acondicionamientos adecuados para uso oftálmico.

Según aspectos ventajosos, pero no obligatorios de la invención dicho proceso puede comprender una o varias de las características siguientes:

- El colirio se prepara sin añadir conservantes antimicrobianos.

- En la etapa b) se incorpora una solución de agente lubricante y/o cicatrizante a la solución acuosa - El agente lubricante y/o cicatrizante se selecciona entre el ácido hialurónico y sus sales o povidona. - La solución de agente lubricante y/o cicatrizante se reconstituye a partir de polvo o está lista para su uso. - En la etapa d), el colirio se somete a una esterilización final con anterioridad a su envasado.

- La solución oleosa de ciclosporina A es una solución de ciclosporina A en aceite hidrodispersivo y emulsionante.

- La solución oleosa de ciclosporina A es una solución de ciclosporina A en aceite de ricino polioxietilenado. - La concentración de ciclosporina A en el colirio obtenido al final de la etapa d) está comprendida entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.

- El colirio obtenido al final de la etapa d) está adaptado para uso humano o veterinario.

Se entenderá mejor la invención y otras ventajas de la misma serán más evidentes en la lectura de la descripción de varios modos de realización de la invención, proporcionados a modo de ejemplo no limitante.

Se recuerda en la presente invención que dicho proceso está ventajosamente, pero no exclusivamente, destinado a su aplicación en un entorno hospitalario.

En numerosas enfermedades inflamatorias crónicas del ojo, el uso de la ciclosporina de aplicación tópica como alternativa a los corticosteroides se considera interesante de manera conocida. Las Farmacias de Uso Interno o FUI de establecimientos sanitarios efectúan dichas preparaciones cumpliendo con la normativa en vigor, es decir, las Buenas Prácticas de Preparación entre otras, en la medida en que ninguna especialidad farmacéutica que responda a las necesidades esté disponible o adaptada al uso previsto.

Se concibe que dicho proceso también se puede aplicar en el entorno de una producción comercial, en cumplimiento de la normativa en vigor.

El proceso objeto de la invención está particularmente, pero no exclusivamente, adaptado a la preparación de formulaciones con una concentración de ciclosporina A comprendida entre 1 mg/ml y 40 mg/ml y, preferiblemente, entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.

Actualmente, las preparaciones realizadas en los centros hospitalarios se preparan mayoritariamente únicamente a base de aceite. De hecho, las ciclosporinas son poco solubles en agua. A modo de ejemplo, la solubilidad de la ciclosporina A es del orden de 20 a 30 pg/ml. En otras palabras, cuando sean necesarias concentraciones más elevadas de ciclosporina A, típicamente del orden de 300 a 1000 veces más, por consiguiente, concentraciones de aproximadamente 10 mg/ml a 20 mg/ml, no se puede realizar fácilmente una solución acuosa de ciclosporina A. Si el uso de formulaciones a base únicamente de aceite o de mezclas de aceites palia este problema, esto generaría problemas de tolerancia. Se conoce por el estado de la técnica (Yavuz B et al; An Overview on Dry Eye Treatment: Approaches for Cyclosporin A Delivery; The Scientific World Journal, 2012; 2012:1-11. Lallemand F, et al; Cyclosporine A delivery to the eye: A pharmaceutical challenge; European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, noviembre de 2003; 56(3):307-18, H. Nourry et al., 2006, Étude de la cytotoxicité de différents collyres a base de ciclosprine A buvable (Sandimmun®)”; Journal Frangais d’ Ophthalmologie, marzo de 2006; 29(3):251-7) que las formulaciones a base únicamente de aceite provocan quemaduras, hormigueos y dolores que pueden perdurar durante varias horas tras la aplicación del colirio.

El hecho de realizar una preparación que asocie un compuesto lipófilo y un compuesto hidrófilo, típicamente una emulsión lipófila/hidrófila o una microemulsión lipófila/hidrófila o una solución micelar cuya fase dispersa es lipófila y contiene la ciclosporina A, la fase dispersante de esta solución micelar, al ser acuosa, permite obtener un colirio cuya tolerancia se mejora en comparación con una preparación exclusivamente lipófila, todo esto conservando una mayor solubilidad y, por consiguiente, una mayor viabilidad, que la de las preparaciones puramente acuosas.

Es frecuente que se incorpore un conservante para poder optimizar el tiempo de uso de estas preparaciones, por ejemplo, tras la apertura del acondicionamiento. El conservante, o una mezcla de conservantes, se selecciona, a modo de ejemplos no limitantes, entre amonios cuaternarios, derivados de mercurio, alcoholes, sales de clorohexidina. Se conoce y se acepta que los conservantes son potencialmente tóxicos para el endotelio de la córnea, debido por una parte a su citotoxicidad directa y, por otra parte, a su efecto detergente, que altera la película lagrimal y provoca sequedades oculares. Estos problemas están particularmente presentes cuando se utilizan amonios cuaternarios como conservantes. A modo de ejemplos no limitantes de conservantes, se pueden citar el cloruro de benzalconio, cetrimida, polisorbato, EDTA o ácido etilendiaminotetraacético, clorobutanol y perborato de potasio.

El hecho de realizar una preparación sin conservantes antimicrobianos permite obtener un colirio cuya tolerancia se mejora en comparación con un colirio que sí los contiene.

La fase acuosa de dicha preparación permite, de forma ventajosa pero no obligatoria, incorporar en la preparación aditivos, en el sentido de compuestos activos adicionales. De manera preferida, la fase acuosa permite incorporar un compuesto lubricante y/o cicatrizante. Entre éstos, se pueden citar, a modo no limitante, ácido hialurónico/hialuronato de sodio, povidona, carbómeros, alcohol polivinílico, polividona, dextranos, polisacáridos, la familia de los carboxilos o metil o propil celulosa, glicerina o glicerol. Se conoce, por ejemplo, por el documento de patente EP-A-1142566, que se mejora la biodisponibilidad y tolerancia de una emulsión de aceite y agua de ciclosporina al incorporar ácido hialurónico o una de sus sales. Dicha incorporación permite incrementar la viscosidad del colirio, favoreciendo de esta manera la buena distribución del colirio por la superficie ocular y mejorando su eficacia. También se utiliza por sus propiedades lubricantes y/o cicatrizantes, lo que mejora la tolerancia a la instilación y la estabilidad de la película lagrimal.

La presente invención se refiere a una preparación oftálmica de tipo emulsión lipófila/hidrófila o microemulsión lipófila/hidrófila o solución micelar cuya fase dispersa es lipófila y contiene ciclosporina A, la fase dispersante de esta solución micelar es acuosa, a una concentración de al menos 1 mg/ml, sin conservantes y con un agente lubricante y/o cicatrizante.

En particular, a modo de ejemplos no limitantes, la solicitante ha realizado dos formulaciones de tipo emulsión en agua, sin conservantes, con dos agentes lubricantes y/o cicatrizantes distintos, y esto para tres concentraciones distintas de ciclosporina A. Se proporcionan los ejemplos siguientes para concentraciones de 1, 10 y 20 mg/ml. Se entiende que la invención permite realizar cualquier concentración de ciclosporina A comprendida entre 1 y 40 mg/ml.

Ejemplo 1:

Preparación con ácido hialurónico como agente lubricante y cicatrizante.

El ácido hialurónico se encuentra tanto en forma ácida como en forma de sal, tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, hialuronato de calcio.

Ventajosamente, se utiliza una mezcla de ácido hialurónico y hialuronato de sodio en solución acuosa (agua para preparación inyectable o PPI) y, eventualmente, cloruro de sodio, fosfato mono y disódico así como ácido clorhídrico. La mezcla está lista para su uso o se realiza extemporáneamente con disolución de los distintos compuestos con agitación.

El aceite utilizado se selecciona entre un aceite vegetal, animal, mineral o sintético, que preferiblemente tiene propiedades hidrodispersivas, emulsionantes y asegurando la solubilidad de los compuestos lipofílicos al tiempo que permite realizar la emulsión. Alternativamente, se trata de una microemulsión o una solución micelar. Se pueden citar, a modo de ejemplo, compuestos de naturaleza oleosa del tipo glicerol, polisorbato 80 o glicéridos sintéticos.

Entre los glicéridos sintéticos, se utiliza preferiblemente un aceite de ricino polioxietilenado con una relación molar comprendida entre 25 y 50 y, preferiblemente, entre 35 y 45.

La Tabla 1 siguiente proporciona las formulaciones detalladas de un modo de preparación para concentraciones de ciclosporina de 1, 10 y 20 mg/ml.

En la presente invención, el agente lubricante y cicatrizante es a base de ácido hialurónico.

Tabla 1:

Una variación de más o menos del 10 % de los valores de concentración objetivo indicados es aceptable.

La concentración de ciclosporina A se mide tanto por espectrofotometría UV visible como por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa.

Se observa que cualesquiera que sean las concentraciones de ciclosporina, el contenido de alcohol residual, etanol en este caso, es bajo, es decir, menor de 12 mg/ml. Asimismo, el contenido de etanol residual está controlado. De hecho, la solución oleosa de ciclosporina utilizada como materia prima, tanto lista para su uso como preparada específicamente, contiene aceite de ricino polioxietilenado y etanol.

En otras palabras, se trata de una solución de ciclosporina en aceite hidrodispersivo y emulsionante, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilenado, sin otro aceite, sin otros agentes, por consiguiente, sin polisorbato ni tensioactivo. Sólo está presente el etanol. La concentración de etanol de la solución oleosa de ciclosporina utilizada como materia prima puede alcanzar 278 mg/ml.

La presencia de etanol permite mejorar la solubilidad de la ciclosporina en la fase oleosa, pero es desfavorable para la tolerancia ocular, debido a sus propiedades proinflamatorias e irritantes para la córnea. Por consiguiente, se debe eliminar tras la solubilización de la ciclosporina en el aceite de ricino polioxietilenado para obtener un colirio con buena tolerancia a la instilación.

Ejemplo 2:

La Tabla siguiente proporciona las formulaciones detalladas de otro modo de preparación para concentraciones de ciclosporina de 1, 10 y 20 mg/ml donde el agente lubricante y cicatrizante se basa en povidona.

La povidona es un lubricante ocular. Es un polímero sintético que contiene cadenas lineales de 1 -vinil-2-pirrolidona. Suple temporalmente la insuficiencia de lágrimas. Ventajosamente, se utiliza en forma de solución lista para su uso y sin conservantes o en forma de polvo diluido extemporáneamente en agua estéril sin pirógenos (agua PPI) o Solución Salina Equilibrada BSS (por sus iniciales en inglés) (solución para irrigación ocular).

El aceite preferiblemente utilizado es, como en el primer ejemplo, aceite de ricino polioxietilenado.

La Tabla 2 siguiente muestra las formulaciones detalladas de dicha preparación para concentraciones de ciclosporina de 1, 10 y 20 mg/ml.

Tabla 2:

Una variación de más o menos el 10 % de los valores de concentración objetivo indicados es aceptable.

La concentración de ciclosporina A se mide tanto por espectrofotometría UV visible como por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa.

Se observa que, también en la presente invención y de manera similar al ejemplo 1, cualesquiera que sean las concentraciones de ciclosporina, el contenido de alcohol residual, etanol en este caso, es bajo, es decir, menor de 12 mg/ml y está controlado.

En ambos ejemplos se observa que la proporción de aceite en la emulsión varía del 2 % al 25 %. Estas proporciones son las necesarias para la solubilización y la estabilidad de la emulsión o microemulsión porque permiten evitar la precipitación de la ciclosporina A.

La preparación de estas formulaciones de colirio se muestra ahora en el caso de un colirio que contiene ácido hialurónico, entendiéndose que la preparación es idéntica cuando el colirio comprende povidona.

La primera etapa consiste en eliminar, y al menos hasta el 99 % en peso, el alcohol presente en la solución oleosa de ciclosporina, etanol en este caso. Esta eliminación se realiza, por ejemplo, en las condiciones siguientes:

A una temperatura controlada y de 45°C como máximo y, ventajosamente, cerca de 25°C, se dirige un flujo de nitrógeno a una presión de 0’5 bar y se concentra, por medio de una aguja, sobre la superficie de la solución oleosa a tratar. El tratamiento se aplica durante el tiempo necesario, entendiéndose que este tiempo es de 14 horas como mínimo.

El nitrógeno es un gas neutro que no provoca alteraciones químicas en los otros componentes de la formulación.

También es posible eliminar el etanol mediante otras técnicas conocidas de por sí como, por ejemplo, mediante evaporación pasiva al aire libre o al vacío.

No obstante, el uso de un flujo de nitrógeno es una técnica de evaporación preferida ya que es fácil de aplicar y de controlar, además de ser más rápida que la evaporación pasiva. A modo de ejemplo, la concentración final de etanol es menor de 11,12 mg/ml cuando se prepara un colirio cuya concentración de ciclosporina es de 20 mg/ml.

La etapa siguiente consiste en diluir, en solución acuosa, el concentrado de ciclosporina en la solución oleosa obtenida en la etapa anterior. Ventajosamente, durante esta etapa se introduce una solución acuosa de lubricante/cicatrizante ocular. En la presente invención se trata de una mezcla de ácido hialurónico y hialuronato de sodio. La solución acuosa, que contiene el lubricante/cicatrizante, está tanto lista para su uso como preparada extemporáneamente. En este caso, la solución se prepara ventajosamente a partir de un polvo del lubricante/cicatrizante deseado y agua PPI. En todos los casos, La FUI controla la conformidad de la solución.

La incorporación se realiza ventajosamente a temperatura ambiente, ventajosamente menor que 25°C y en condiciones asépticas o al menos consideradas limpias.

La siguiente etapa consiste en incorporar la fase acuosa obtenida de esta manera y realizar la emulsión, la microemulsión o la solución micelar. Para ello, se efectúa la mezcla de la solución acuosa obtenida en la etapa anterior con el concentrado de ciclosporina A en solución oleosa disponible al término de la primera etapa de concentración. La mezcla entre ambas fases lipófila e hidrófila se produce al aplicarle energía cinética, agitando la solución, por ejemplo, con la ayuda de un agitador de barra magnética o mediante otra técnica conocida de por sí. De esta manera, toda la fracción oleosa que contiene la ciclosporina se dispersa en la fase acuosa con agitación para obtener una emulsión, microemulsión o solución micelar, entendiéndose que, en la presente invención, la fase acuosa representa al menos el 75 % de la emulsión, microemulsión o solución micelar final.

La mezcla con agitación se efectúa a una temperatura de entre 2°C y 45°C durante un tiempo comprendido entre 0,05 h y 48 h. Cabe señalar que la solución micelar obtenida es más concretamente una solución acuosa micelar cuyo tamaño de la mayoría de las micelas coloidales presentes es menor que 25 nm.

Una vez llevada a cabo la preparación del colirio, conviene que, durante la última etapa, se acondicione el colirio asegurando y manteniendo la esterilidad de la preparación. Se aplica una última esterilización a la preparación terminada en el momento del acondicionamiento en una zona de atmósfera controlada, que se trata, por ejemplo, de una filtración esterilizante.

Ventajosamente, se requiere un acondicionamiento que se beneficie de una tecnología "multidosis sin conservantes" que preserve la esterilidad del colirio tras la apertura del envase o un acondicionamiento en envases monodosis estériles como consecuencia de la ausencia de conservante. De esta manera, el colirio se presenta ventajosamente en forma de un acondicionamiento identificado, de un paciente único, y que contiene una concentración definida de ciclosporina, según la patología que se va a tratar.

Se entiende que el colirio se puede presentar en forma de un kit que comporte varias dosis unitarias para un tratamiento durante un número limitado de días y/o en un número dado de pacientes. Alternativamente, el colirio se presenta en forma de vial multidosis que garantiza el mantenimiento de la esterilidad tras la apertura. Dicho vial se puede utilizar durante un número de días definidos y validados, por ejemplo, 30 días.

Se han realizado ensayos para controlar la estabilidad de la preparación durante todo el período de conservación definido, antes y después de la apertura, lo que ha permitido definir las condiciones de conservación antes y después de la apertura.

La Tabla 3 siguiente proporciona los datos obtenidos durante los ensayos de conservación a una temperatura de 4°C y a una temperatura de 25°C. La solicitante no ha constatado diferencias significativas de estabilidad entre ambas temperaturas de conservación, esto hasta un tiempo de conservación de 90 días. Se están llevando a cabo estudios complementarios y que pretenden extender el tiempo de conservación del colirio objeto de la invención.

Estos ensayos, en todos los casos, siguen las recomendaciones vigentes.

Tabla 3:

Por otro lado, para cada lote de colirio realizado, se verifica la calidad de la preparación final en una muestra representativa del lote producido. Para asegurarse que la preparación cumple con los requisitos reglamentarios de la Farmacopea Europea.

También se realiza un etiquetado reglamentario de la preparación para identificar las distintas concentraciones de ciclosporina y/o condiciones de uso y/o de conservación.

Alternativamente, se utiliza un signo de identificación visual para las distintas concentraciones de ciclosporina. Se entiende que dicha preparación encuentra su aplicación no sólo para uso humano sino también veterinario.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Proceso de preparación de un colirio de ciclosporina A, cuya concentración en el colirio está comprendida entre 1 mg/ml y 40 mg/ml, en forma de una emulsión, una microemulsión o una solución micelar lipofílica/hidrofílica cuya fase lipofílica, por consiguiente, oleosa, contiene ciclosporina A,

caracterizado por que comprende al menos las etapas que consisten en:

a) eliminar al menos el 99 % en peso del etanol contenido en la solución oleosa de ciclosporina A, bajo un flujo de nitrógeno a una presión de 0’5 bar, a una temperatura comprendida entre 2°C y 45°C y durante un tiempo comprendido entre 0,25 h y 24 h,

b) diluir el concentrado obtenido en la etapa a) en solución acuosa,

c) realizar una emulsión, una microemulsión o una solución micelar cuya fase acuosa represente al menos el 75 % de la emulsión, microemulsión o solución micelar final, mediante la mezcla con agitación de la solución oleosa concentrada, obtenida en la etapa a), con la solución acuosa diluida, obtenida en la etapa b), d) acondicionar de forma estéril el colirio obtenido en acondicionamientos adecuados para uso oftálmico.

2. Proceso conforme a la reivindicación 1, caracterizado por que el colirio se prepara sin añadir conservante antimicrobiano.

3. Proceso conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que, durante la etapa b), se incorpora una solución de agente lubricante y/o cicatrizante a la solución acuosa.

4. Proceso conforme a la reivindicación 3, caracterizado por que el agente lubricante y/o cicatrizante se selecciona entre ácido hialurónico y sus sales o povidona.

5. Proceso conforme a la reivindicación 3 ó 4, caracterizado por que la solución de agente lubricante y/o cicatrizante se reconstituye a partir de polvo o está lista para su uso.

6. Proceso conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que, durante la etapa d), el colirio se somete a una esterilización final antes de acondicionamiento.

7. Proceso conforme a la reivindicación 1, caracterizado por que la solución oleosa de ciclosporina A es una solución de ciclosporina A en aceite hidrodispersivo y emulsionante.

8. Proceso conforme a la reivindicación 7, caracterizado por que la solución oleosa de ciclosporina A es una solución de ciclosporina A en aceite de ricino polioxietilenado.

9. Proceso conforme a la reivindicación 1, caracterizado por que la concentración de ciclosporina A en el colirio, obtenido al final de la etapa d), está comprendida entre 5 mg/ml y 25 mg/ml.

10. Proceso conforme a una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el colirio, obtenido al final de la etapa d), está adaptado a un uso humano o veterinario.