BRPI1001009A2 - composições micro e nanoestruturadas para aplicação ocular no tratamento de ceratocone - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAçãO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE. O presente resumo refere-se a uma patente de invenção para, composições micro e nano estruturadas para aplicação ocular no tratamento de ceratocone, pertencente ao campo dos medicamentos, compreendendo moléculas criadas por complexação molecular com uma droga de inclusão e uma droga ativa, esta eficiente na promoção de novas ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno corneal, preferencialmente riboflavina e a droga de inclusão sendo ciclodextrinas ou maltodextrinas ou compreendendo uma droga ativa e estruturas de associação organizadas com dimensões reduzidas, tais como micelas, micro/nanogotículas ou micro/nanopartículas poliméricas obtidas por quaisquer métodos tecnológicos ou micro/nanocápsulas poliméricas obtidas por deposição interfacial de polímeros pré-formado ou por polimerização interfacial; dita droga ativa ser eficiente na promoção de novas ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno da corneal, preferencialmente riboflavina.

Description

"COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICÁCAO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição contendo Riboflavina natural (7,8-dimetil-10-((2R,3R,45)-2,3,4,5-tetra-hidroxi-pentilo) benzo[g]pteridina-2,4 (3H,10H)-diona), Riboflavina-5'-fosfato e Riboflavina-5'-adenosildifosfato (Vitamina B2), substituída ou não e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Opcionalmente asso- ciada a estruturas farmacêuticas nanoestruturadas, em complexos de inclusão com ci- clodextrinas ou maltodextrinas, bem como as suas formas de apresentações farmacêuti- cas para uso no tratamento do ceratocone e outras ectasias corneanas, oculares ou não, decorrentes da desorganização da estrutura de colágeno. O colágeno por meio de ativa- ção da riboflavina da presente invenção tem o objetivo de enrijecer o colágeno através de suas ligações covalentes e apresentarem baixas ou nenhuma toxicidade sistêmica nas presentes formas de apresentação.

Antecedentes da Invenção

Riboflavina

A riboflavina (Vitamina B2) é uma molécula anfífílica, sendo que a região da i- soaloxazina, semelhante ao xileno, é predominantemente hidrofóbica, podendo interagir com aminoácidos hidrofóbicos e proteínas; a outra extremidade da isoaloxazina, seme- lhante a pirimidina, é hidrofílica, podendo formar ligações de hidrogênio com aminoá- cidos polares. Por esta razão é pouco solúvel em água (130 mg/L a 27°C [Mack, Mat- thias; Grill, Simon, 2006]. O anel central (pirazina) é o principal responsável pela ativi- dade redox presente na molécula. É uma molécula fotossensível, sendo destruída rapi- damente por exposição à luz, mas resistente ao calor, e, radiação gama, portanto, à mai- oria dos procedimentos de esterilização (LINDQUIST, 1994). O organismo hiltijaqo não é capaz de sintetizar riboflavina. Para a síntese de cofactores enzimáticos indispensáveis ao funcionamento normal do metabolismo, é necessário incluir esta vitamina na dieta humana. A riboflavina produzida na flora intestinal é uma importante fonte desta vita- mina em seres humanos (MAMMALIS, 1992). A Riboflavina tem sido objeto de inú- meras aplicações como fonte nutricional e medicamentosa. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration (FDA) recomenda oficialmente a dose diária de 1,7 mg de riboflavina, valor que poderá ser revisto para 1,3 mg, (MAMMALIS, 1991) em acordo com a dose considerada suficiente pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para homens adultos. A OMS recomenda um valor pouco menor para mulheres adultas (1,1 mg), exceto quando em gestação (1,4 mg) ou em lactação (1,6 mg). As doses recomen- dadas para crianças variam entre 0,3 mg/dia para recém-nascidos até os seis meses de idade e 0,9 mg/dia para crianças entre os sete e os nove anos de idade (ROBIN, 1986).

Em oftalmologia, tratamentos baseados na da promoção de ligações covalentes são de grande importância tais quais:

Tratamento de Ceratites Imunológicas; Tratamento de Ceratites Infecciosas; Tra- tamento de Afinamentos Corneanos ou Derretimento ("melting") de Córnea; Tratamen- to da Ceratopatia Bolhosa; Tratamento de Afinamentos Esclerais; Prevenção da Pro- gressão da Miopia Axial; Prevenção do Dano Glaucomatoso.

A riboflavina quando estimulada pela irradiação ultravioleta A na dose de 0,65 J/cm2 (0,36 mW/cm2) promove o enrijecimento das fibras colágenas presentes no es- troma corneano. Vale ressaltar que esta dose de ultravioleta A utilizada (0,65 J/cm2) está muito abaixo do nível de irradiação que leva à formação de catarata, que é de 70 J/cm2)

(FRUCHT-PERY, 1997). Além disso, a lesão no cristalino ocorre em geral pela irradia- ção ultravioleta B, no comprimento de onda de 290 a 320 nm, e não pela radiação ultra- violeta A, a qual tem uma energia mais baixa por apresentar um comprimento de onda mais longo (PITTS, 1977; JOSE, 1985).

A ligação cruzada (crosslinking) de colágeno pode ser muito útil no tratamento das ectasias. Vários estudos realizados em pacientes com ectasia corneana mostraram o sucesso desta técnica em para a progressão da ectasia e, em alguns casos, até regredi-la (WOLLENSAK, 2003; SANDNER, 2004). Os estudos iniciais para a promoção de liga- ções covalentes no colágeno corneano foram baseados na observação do aumento destas ligações em pacientes diabéticos e idosos na década de 90(SADY, 1995; YAMAUCHI, 1996).

Os primeiros estudos experimentais com essa finalidade foram publicados há mais de 10 anos por SPOERL e colaboradores (SPOERL, 1997, SPOERL; 1998). O tratamento de animais com esta tecnologia foi descrito no início deste século por SPO- ERL em 2000.

Em 1999 os primeiros pacientes foram operados com técnica idêntica a proposta no nosso estudo e os resultados com seguimento de até 4 anos foram relatados em 2003 pelo grupo de Dresden (WOLLENSAK, 2003). Desde então muitos estudos em huma- nos já foram reportados na literatura (KOHLHAAS, 2005; CAPOROSSI, 2006; MAZZOTTA, 2006; SEILER, 2006; WOLLENSAK, 2006; HAFEZI, 2007; KANELLOPOULOS, 2007, KOLLER, 2007; KYMIONIS, 2007; MAZZOTTA, 2007; MENCUCCI, 2007; KAMBUROGLU, 2008; WITTIG-SILVA, 2008; MAZZOTTA, 2008, ISELI, 2008)

Atualmente o tratamento dos pacientes com essas doenças e intolerantes ao uso de óculos e lentes de contato, é o transplante de córnea. Este é o único tratamento pro- posto para tratar a causa da doença, ou seja, a diminuição da rigidez corneana, em uma doença sabidamente evolutiva. Quando o diagnóstico de qualquer doença ectásica é feito, atualmente a única alternativa é aguardar a evolução da deformação corneana sem que se possa influir terapeuticamente nesta evolução. A conseqüência final do sucesso do tratamento pelo enrijecimento corneano será a diminuição da necessidade da realiza- ção do transplantes de córnea em pacientes com doenças ectásicas corneanas. Alguns estudos, realizados nos últimos 12 anos, colocam o ceratocone como a indicação mais comum dos transplantes (BROOKS, 1987; KERVICK, 1990; LEGEAIS, 1993; CURSIEFEN, 1998; LINDQUIST, 1991; FRUCHT-PERY, 1997).

BROOKS (1987) publicou uma incidência de 37,2%; KERVICK (1990), 28,6%; LEGEAIS (1993), 27,6%; LINDQUIST (1991, 1994), 23,8% e CURSIEFEN (1998), 20,9%. De acordo com LEGEAIS (1993), a alta incidência de transplantes de córnea por ceratocone devia-se a uma tendência de os cirurgiões indicarem mais precocemente a cirurgia devido aos excelentes resultados obtidos. De acordo com MAMALIS (1991, 1992), a porcentagem elevada da indicação de transplantes penetrantes de córnea por ceratocone, nas regiões do norte da Europa e Escandinávia, seria explicada pela imigra- ção e talvez pelo clima seco, que dificultaria a adaptação de lentes de contato. Em con- trapartida, ROBIN (1986) acredita que a redução da indicação dos transplantes cornea- nos por ceratocone deva-se ao constante desenvolvimento de lentes de contato apropria- das, que permitem prorrogar o tratamento cirúrgico.

Segundo WILLIAMS (1995) e colaboradores, a sobrevida de um transplante a- pós 7 anos é de 69%, do total de pacientes, 43% atingiam, na visita mais recente, acui- dade visual com correção de pelo menos 20/40.

Estratégia da invenção O uso de Riboflavina e outras moléculas fotosensíveis no tratamento de doenças oculares

O ceratocone contitui um desarranjo nas fibrilas de colágeno corneal ocasionando alteração na curvatura da córnea, o que geralmente leva a perda visual significativa evoluindo freqüentemente para transplante de córnea. A utilização da riboflavina e outras moléculas fotosensíveis oxidáveis aplicadas sobre a córnea epitelizada ou não, quando submetidas à aplicação de laser origina uma reação de ligação cruzada ("crosslinking") entre moléculas de fibrila reorganizando-as. A importância da riboflavina e outras moléculas fotosensíveis está na capacidade de liberação oxigênio singlete e energia suficiente para a formação de novas ligações cruzadas, quando irradiadas com a luz laser.

Descrição sumária do procedimento

Primeiramente o olho recebe uma gota de colírio anestésico (A), então é realizada a desepitelização corneana (B) para receber a instilação da solução da droga (riboflavina ou outra substância) (C) que será estimulada pela aplicação de radiação UVA (D). Para finalizar o procedimento é então realizado recobrimento com lente de contato terapêutica (E) no olho tratado.

A figura 1 anexa ilustra esses passos até a aplicação da radição UVA com o uso de riboflavina.

O uso de nano e microestruturas farmacêuticas e complexos moleculares de inclusão

O uso de moléculas com atividade biológica tem sido uma ferramenta estratégica na intervenção de vários processos, possibilitando que um determinado efeito fisiológico possa ser modificado pelas simples introdução de um composto exógeno, seja ele natural ou sintético. A mimetização das condições necessárias ao reconhecimento molecular por estes compostos que não são entidades endógenas, mas que a elas se assemelham em estrutura e funções, leva ao designado reconhecimento molecular artificial. As ciclodextrinas podem formar complexos com moléculas hidrofóbicas dadas a natureza sem igual dada pela estrutura das mesmas. Como resultado estas moléculas possuem várias aplicações em uma gama extensiva de campos. Estas moléculas podem imobilizar efetivamente dentro de seus anéis compostos que teriam atividade tóxica, por exemplo, durante a absorção por vias normais (como metais pesados), ou ainda, podem estabilizar compostos fornecendo complexos com substâncias que não seriam estáveis antes da inclusão. Para uma determinada função biológica ocorrer, a nível dos receptores biológicos (receptores, transportadores, canais iônicos, enzimas, proteínas estruturais, etc.), é necessário que ocorra um equilíbrio de formas ligado-não ligado entre a molécula exógena e a macromolécula "alvo" endógena. Portanto, a forma ligada representa uma nova entidade química, envolvendo a formação de interações de natureza variada (hidrofóbicas, de van der Waals, dipolo-dipolo, ligações de hidrogênio, transferência de carga, etc.). A partir destas interações, a molécula pode sofrer mudanças conformacionais em sua estrutura terciária, aumentando ou inibindo a sua atividade biológica. No reconhecimento molecular artificial a formação de um complexo reversível também é possível e esta formação pode representar a entrada da pequena molécula, pelo menos parcialmente, para o interior da macromolécula não biológica. Esta nova entidade química formada é chamada de "complexo de inclusão" e pode representar uma estratégia fundamental de viabilizar substâncias que não seriam possíveis de serem introduzidas em ambiente biológico, seja por motivos de estabilidade, seja por motivos de solubilidade. Um dos exemplos interessantes de reconhecimento molecular artificial é a formação de complexos de inclusão entre moléculas variadas, nomeadamente os fármacos e as ciclodextrinas. Estas últimas são macrociclos naturais, constituídas por um número variável de unidades de a-D-(+)-glicopiranose resultantes da conversão enzimática do amido. Conforme o número de resíduos constituintes, que podem ser de 6, 7, ou 8 unidades de glicose, designam-se por a-, β- e ? ciclodextrinas, respectivamente (figura anexa 2), na qual são vistos exemplos da estrutura química de algumas ciclodextrinas.

Estes compostos exibem uma forma muito peculiar, muitas vezes designada de "cesto" ou de "donut", embora com um bordo mais largo que o outro. O interior das ciclodextrinas é de natureza hidrofóbica enquanto os bordos e o exterior, contendo grupos hidroxila, conferem um caráter hidrofílico a esse ambiente. As interações possíveis entre a pequena molécula e a ciclodextrina, embora dependendo da funcionalidade da pequena molécula, são geralmente de natureza hidrofóbica com o interior da ciclodextrina e de ligações de hidrogênio com os grupos hidroxila. Tanto a complexação com ciclodextrina e maltodextrina (oligossacarídeo linear) favorecem a proteção da droga ativa contra reações químicas de degradação, induzidas por oxidação ou hidrólise ou com outros componentes da formulação; contra perda por evaporação; promove liberação modificada dos ativos; aumenta a hidrossolubilidade, evitando o uso de solventes orgânicos e favorece a eliminação de odor e coloração indesejáveis.

Estado da técnica

A inclusão molecular destas drogas ou incorporação em micro e nanositemas farmacêuticos, previstas nesta invenção, resolvem o problema do estado da técnica, onde até agora era muito limitado tornar viável a administração dos compostos relacionados estruturalmente à Riboflavina e outros corantes fotosensíveis no tratamento de ceratocone e outros distúrbios envolvendo desorganização do colágeno, devido ao efeito limitado causado pela baixa permeação desses compostos através do epitélio da córnea havendo necessidade de desepitelização da córnea, tendo como conseqüência um aumento no risco de infeções oculares indesejáveis. Outros compostos teriam seu efeito aumentado através de formulações semelhantes à qual esta aplicação se destina, o que poderá vir a ser um promissor elemento, viabilizando a liberação local de forma muito mais eficaz do que a droga convencional.

Em nosso caso, há de ser relevado e dado como certo, que a mesma droga poderá disparar a reação croslinking entre as moléculas de fibrila da córnea reorganizando-as, fortalecendo as ligações interfibrilares do colágeno e estabilizando a evolução do ceratocone. Ou em outros casos, a mesma droga foi administrada, mas exigindo a desepitelização da córnea, retardando a recuperação e aumentando os riscos de infecção. Conclui-se, portanto, que estes sistemas de administração, modernos, são método eficazes e inovadores de administração e de aumento de biodisponibilidade. O desafio é o de transportar a droga até o estroma corneal, e que a mesma flua sem os impedimentos biológicos que proporcionam limitações drásticas dos efeitos esperados, como ocorre com a droga convencional e que possam vir a atuar nas moléculas e degradá-las ou eliminá-las do local antes de atingir o alvo determinado e exibir seus efeitos com plenitude.

Descrição detalhada da invenção

A composição, objeto da presente patente, pode compreender:

A. Complexos moleculares de riboflavina com ciclodextrinas e derivados.

A primeira parte desta invenção envolve moléculas criadas por complexação molecular com ciclodextrinas ou maltodextrinas ou por associação com micelas, micro/nanogotículas ou micro/nanopartículas polimérícas obtidas por quaisquer métodos tecnológicos ou micro- e nanocápsulas poliméricas obtidas por deposição interfacial de polímeros pré-formados ou por polimerização ínterfacial, tendo como a droga ativa a substância testada na promoção de novas ligações ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno.

Existem maneiras previtas nesta invencao:

Uma vez o sistema seja constituída pela complexação molecular, a droga ativa, é colocada no interior da ciclodextrina, a qual é uma molécula lipofílica ou parcialmente lipofílica. As drogas usadas nesta invenção, Riboflavina e outros compostos fotosensíveis, como, por exemplo, Indocianina, a porcentagem colocada nestas complexações, podem variar de 0,01 a 10% de cada uma dessas conjugações ou pureza da droga de inclusão, que será demonstrada de acordo com os processos experimentais a serem realizados.

Em comparação a um simples ato físico de mistura, de uma mesma relação molar, um complexo de inclusão terá que ser levado em consideração pois os mesmos, por sua vez, tem propriedades características de solubilidade e de ponto de estabilidade, como também o seu poder de dissolução, e finalmente a sua característica físico- química. Estamos considerando, nesta invenção, o grande número de complexos de inclusão dentre as várias ciclodextrinas, alfa, beta e gama.

Envolvendo várias substâncias ativas, de propriedades farmacêuticas diversas, nestas complexações, tem se obtido valiosos aumentos, tanto do efeito da droga como também obtendo um aumento, significativo, de sua solubilidade em água [T.Loftsson et al.,1996; W.S.ANGEW, 1980; R.Challa, A.Ahuja, J.Ali, R.K. Khar, 2005].

Outro exemplo, para mera elucidação: Um conhecido agente de tuberculostático é várias vezes mais solúvel na água, quando ligado a uma ciclodextrina (Figura 3) [D.A. Ferreira, D.A., A.G. Ferreira, L. Vizzoto, A.N. Feldman, A.G. Oliveira, 2004]. Por estas vantagens, complexos moleculares de várias substâncias de interesse farmacêutico tem sido amplamente usados na indústria farmacêutica [M.E.D. Dalmora and A.G. Oliveira, 1999; T.Loftsson and D.Duchêne, 2007; D.N.Reddy and N.Udupa, 2005]

A Figura 3 anexa mostra o Modelo molecular do complexo de inclusão da ri- fampicina com hidroxipropil-B-ciclodextrina, na qual: (A) constitui Perfilda molécula de ciclodextrina; e (B) Molécula de rifampicina [D.A.Ferreira, D.A., A.G.Ferreira, L.Vizzoto, A.N.Feldman, A.G.Oliveira, 2004].

O presente invento pode ser adicionado em conjugação ou não a polímeros hi- drofílicos gelificantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico; tais como a metilcelulo- se, hidroxietilcelulose, hidroproil, carboximetilcelulose, polímeros carboxivinílicos, copolímeros de bloco, gelatinas, resinas, resinas hidrofílicas, géis de colágeno, géis de colágeno com elementos sólidos ou semi-sólidos, quitina e quitosana, ácido hialurônico e seus sais, lignina, manitol, álcool polivinílico, dextrano etc.

Alguns exemplos de formulações são vistos nas tabelas 1 e 2 abaixo:

TABELA 1

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 2

<table>table see original document page 11</column></row><table> <table>table see original document page 12</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4 B. Riboflavina incorporada em estruturas organizadas tais como micelas, emulsões, microemulsões. nanoemulsões. micropartículas poliméricas, nanopartículas poliméricas. microcápsulas. nanocápsulas, nonocápsulas e lipossomas,entre outras.

A segunda parte desta invenção envolve associação da Riboflavina a estruturas com dimensões reduzidas, tais como a micelas de qualquer natureza, emulsões, micro e nanoemulsões de qualquer natureza ou micro e nanopartículas poliméricas ou partículas lipídicas obtidas por quaisquer métodos tecnológicos ou micro e nanocápsulas poliméricas obtidas por deposição interfacial de polímero pré-formado ou por polimerização interfacial, tendo como a droga ativa a Riboflavina, testada na promoção de novas ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno. Em todos os casos, o material disperso poderá ter carga elétrica superficial positiva, gerando sistemas catiônicos ou estar associado a polímeros hidrofílicos na forma de hidrogéis de qualquer natureza. O sistema hidrogel poderá também ser constituído por polímeros termosensíveis como os copolímeros de bloco ou polímeros sensíveis ao pH como os polímeros carboxiviníücos. Todos esses procedimentos têm por objetivo único aumentar o fenômeno da bioadesão das nanoestruturas na superfície dos tecidos oculares e melhorar o perfil de cedência da Riboflavina para os tecidos da córnea e com isso promover de forma mais eficiente novas ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno. Todas maneiras previstas nesta invenção envolvem a associação da Riboflavina numa micro ou nanoestrutura esférica ou não, mas que constituem um sistema no qual o droga ativa está separada do meio de dispersão por um sistema matricial ou por um sistema reservatório que interagem favoravelmente com a superfície dos tecidos oculares melhorando o acumulo da Riboflavina entre as fibrilas de colágeno do tecido da córnea.

Em comparação a um simples ato físico de mistura da Riboflavina a estas micro e nanoestrutras na proporção adequada ao procedimento terapêutico, a formação da riboflavina lipofílica nano e microestruturada terá que ser levado em consideração pois o produto resultante, por sua vez, tem propriedades características de solubilidade, de estabilidade, e de cedência da substância ativa, como também o seu poder de dissolução, e finalmente a suas características físico-químicas. Estamos considerando, nesta invenção, o grande número de associações resultantes da combinação da Riboflavina com as estruturas de associação.

As tabelas 3 a 8 abaixo mostram possibilidades de formulações:

TABELA 3

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 4

<table>table see original document page 13</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 5 <table>table see original document page 14</column></row><table>

TABELA 6

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 7

<table>table see original document page 14</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 8

<table>table see original document page 14</column></row><table> O envolvimento de várias substâncias ativas, com propriedades farmacêuticas diversas, na associação ou incorporação das drogas ativas nessas nano e microestruturas, tem proporcionado valiosos aumentos, tanto do efeito da droga como também diferenças significativas da solubilidade em água e aumento da aborção local.

A titulo de exemplos, para mera elucidação descrevemos:

1. Um conhecido agente antiinflamatório não esteróide, o diclofenaco de sódio, pode ser eficientemente nanoencapsulado em lipossomas de fosfatidilcolina de soja modificando suas características físico-químicas [L.B.Lopes, M.V.Scarpa, G.V.J.Silva, D.C.Rodrigues, C.V.Santilli, A.G.Oliveira, 2004; S.M.B.Souza, O.N.Oliveira-Jr, M.V.Scarpa, A.G.Oliveira, 2004].

2. Outro antiinflamatório não esteróide, o naproxeno, eficientemente incorporado em microemulsões catiônicas, teve sua solubilidade aumentada pelos fatores de 19 a 66 vezes, variando-se o pH na faixa de 6,0 a 3,0 [M.A.Correa, MV.Scarpa, M.C. Franzini, A.G. Oliveira, 2005].

3. Um conhecido agente antitumoral, a doxorrubicina foi incorporada a microe- mulsões biocompatíveis estabilizadas por fofaftidilcolina de soja, em várias composi- ções, as quais proporcionaram propriedades físico-químicas bastante variadas, e teve sua velocidade de liberação bastante variada, monstrando ser possível controlar a libera- ção dependendo da composição das fórmulas usadas [T.P. Formariz, L.A. Chiavacci, V.H.V. Sarmento, C.V. Santilli, E.S. Tabosa do Egito, A.G. Oliveira, 2007; T.P. Forma- riz, L.A. Chiavacci, V.H.V. Sarmento, C.M. Franzini, A.A. Silva- Jr., M.V. Scarpa, C.V. Santilli, E.S.T. Egito, A.G. Oliveira, 2008].

4. Um agente antifungico sistêmico, a anfotericina B, foi incorporado a uma mi- croemulsão biocompatível, contendo um triglicerídeo para aumentar a bsorção intesti- nal, estabilizada por mistura de fofatidilcolina de soja e um tensoativo neutro, tevè sua solubilidade aumentada pelo fator de 4,6 vezes em relação à formulação convencional, com o tamanho das gotículas variando de cerca de 40 nm até cerca de 220 nm, depen- dendo da composição das formulações [K.C.Pestana, T.P.Formariz, C.M.Franzini,V.H.V.Sarmento, L.A.Chiavacci, M.V.Scarpa, E.S.T.Egito, A.G.Oliveira, 2008].

5. A combinação de um antiiflamatório esteróide, a triancinolona, com um anti- biótico do grupo das quinolonas (ciprofloxacino, tem sido utilizados no tratamento e prevenção de inflamações e infecções pós-operatórias de catarata [F.Paganelli, J.A.Cardillo, L.A.S.Melo-Jr, A.G.Oliveira, M.Skaf, R.A.Costa, 2004], Essas drogas foram encapsuladas em micropartículas de polímero biocompatível e biodegradável de PLGA [Silva-Jr, A.A., M.V.Scarpa, K.C.Pestana, L.P.Mercuri, J.R.Matos, A.G.Oliveira, 2008; A.A.Silva-Jr, J.R.Matos, T.P.Formariz, G.Rossanezi, M.V.Scarpa, E.S.T.Egito, A.G.Oliveira, 2009] e aplicadas em uma única dose após a cirurgia de cata- rata, mostrando ser adequado em prevenir a inflamação durante o tempo necessário ao tratamento [F.Paganelli, J.A.Cardillo, L.AS.Melo-Jr, D.RXucena, A.A.Silva-Jr, A.G.Oliveira, A.L.Hõfling-Lima, Q.D.Nguyen, B.D.Kuppermann, R1Belfort-Jr, 2009].

Os componentes são previstos em:

(a) O presente invento inclui a adição da riboflavina e outras moléculas fotosensíveis, utilizáveis com o mesmo propósito, a géis hidrófílos obtidos a partir de polímeros hidrofílicos gelifícantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico; tais como a metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidropropilcelulose, carboximetilcelulose, polímeros carboxivinílicos, copolímeros de bloco, gelatinas, resinas, resinas hidrofílicas, géis de colágeno, géis de colágeno com elementos sólidos ou semi-sólidos, quitina e quitosana, ácido hialurônico e seus sais, lignina, etc.

Algumas possíveis composições dessas formulações previstas nas reivindicações desse invento são descritas a seguir:

Géis de metilcelulose em concentração menor ou igual a 6% (m/m), água deio- nizada, em pH 3 a 12; de carboximetilcelulose e seus sais em concentração menor ou igual a 10% (m/m), água deionizada e preservante em concentração até 0,5% (m/m), em pH 3 a 12; de etilcelulose em concentração menor ou igual a 10% (m/m), água deioni- zada e preservante em concentração até 0,5% (m/m), em pH 3 a 12; de hidroxipropi!me- tilcelulose em concentração menor ou igual a 15% (m/m), água deionizada e conservan- te em concentração até 0,5% (m/m), em pH 3 a 12; de hidroxipropilmetilcelulose em concentração menor ou igual a 15% (m/m), água deionizada e conservante em concen- tração até 0,5%, em pH 3 a 12;

Géis de polímeros carboxivinílicos (Carbopol e derivados) em concentração me- nor ou igual a 10% (m/m), água deionizada, neutralizante e conservante, em pH 3 a 12; de copolímeros de bloco em concentração menor ou igual a 20% (m/m), água deioniza- da e conservante em concentração até 0,5%, em pH 3 a 12; de polivinilpirrolidona em concentração menor ou igual a 15% (m/m), água deionizada e conservante em concen- tração até 0,5%, em pH 3 a 12;

Géis de colágeno e seus sais em concentração menor ou igual a 10% (m/m), á- gua deionizada e conservante, em pH 3 a 12; de quitina ou quitosana e derivados em concentração menor ou igual a 7% (m/m), em pH 1 a 7;

Géis de ácido hialurônico e seus sais em concentração menor ou igual a 3% (m/m), água deionizada e conservante em concentração até 0,5%, em pH 5 a 8;

Géis de lignina em concentração menor ou igual a 30% (m/m), água deionizada e conservante em concentração até 0,5%, em pH 3 a 8;

Todas as formulações descritas neste item (a) podem estar associadas a agentes facilitadores de penetração (tensoativos específicos ou outras substâncias), em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração igual ou menor que 8% (m/m), ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25% (m/m), para permitir melhor bioadesão, em pH 3 a 12.

(b) O presente invento também inclui a adição da riboflavina e outras moléculas fotosensíveis utilizáveis com mesmo propósito, em formulações solúveis em água, estéril e isotônica ou não, para aplicação tópica oftalmica, dérmica e intradérmica com pH e osmolaridade compatíveis para a utilização proposta; formulações de uso oftalmico em cremes para aplicação tópica, pomadas, loções, emulsões, suspensões e dispersões coloidais, géis hidrofílicos, micro e nanoemulsões, miniemulsões agregadas ou não de facilitadores de penetração (enhancers); formulações de uso transdérmico.

TABELA 9

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

TABELA 10

<table>table see original document page 18</column></row><table> Fase aquosa = água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4

A seguir descrevemos algumas possíveis composições de formulações previstas nas reivindicações desta invenção:

Complexos moleculares com alfa, beta e gama ciclodextrinas e respectivos derivados, em concentração igual ou menor que 900 milimolares, água deionizada e conservante em concentração até 0,5%, em pH 3 a 12, adicionadas ou não de agentes facilitadores de penetração (tensoativos específicos ou outras substâncias) em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração igual ou menor que 8% (m/m), ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25% (m/m), para permitir melhor bioadesão;

Soluções lipofílicas contendo óleos vegetais, minerais ou animais como agente solubilizante, podendo estar associados a agentes tensoativos em concentração igual ou menor que 20% (m/v) e agentes facilitadores de penetração (tensoativos específicos ou outras substâncias), em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração igual ou menor que 8% (m/m), ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25% (m/m), para permitir melhor bioadesão, em pH 3 a 12;

Cremes, emulsões e loções óleo em água ou água em óleo, contendo óleos vegetais, minerais ou animais em concentração menor ou igual a 95% (m/m), preservante em concentração até 0,5% (m/m), emulsionantes neutro, anfotérico, aniônico ou catiônico em concentração igual ou menor que 25% e água deionizada, adicionadas ou não de agentes facilitadores de penetração (tensoativos ou outras substâncias) em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração menor ou igual a 8% (m/m), ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25%, para permitir melhor bioadesão, em pH 3 a 12;

Pomadas com constituintes lipofílicos vegetais ou minerais, ésteres de glicerol ou propilenoglicol puros ou quaisquer associações entre eles (exemplo: vaselina sólida, lanolina, vaselina líquida, etc.) adicionadas ou não de agentes facilitadores de penetração (tensoativos ou outras substâncias) em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina), ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25%, para permitir melhor bioadesão;

Suspensões e dispersões coloidaís de riboflavina na forma de pó finamente dividido na forma particulada ou coloidal com diâmetros na faixa de 500 nanometros até 5 micrometros despersa nos veículos estruturados das formulações descritas no item (a);

Micro- nano e mini-emulsões com diâmetros de gotículas menores que 10 micrometros para emulsões, menores que 5 micrometros para as miniemulsões e menores que 900 nanometros para as nanoemulsões, contendo como fase oleosa óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, ésteres de glicerol, ésteres de propilenoglicol, ou outros componetes possíveis de serem utilizadas para esse fim, puros ou associados, em concentração igual ou menor que 95% (m/m), preservante até 0,5%, água deionizada, emulsionantes neutros, anfotéricos, aniônicos ou catiônicos em concentração igual ou menor que 25%, adicionadas ou não de agentes facilitadores de penetração (tensoativos específicos ou outras substâncias) em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração igual ou menor que 8%, ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25%, para permitir melhor bioadesão, em pH 3 a 12;

Lipossomas, lipossomas deformáveis ou niosomas, unilamelares ou multilamelares, constituídos por fosfolipídios como a fosfatidilcolina de origem vegetal ou animal, ou outros componentes capazes de formarem bicamadas, na concentração igual ou menor que 200 milimolares, adicionados ou não de colesterol ou ésteres de colesterol ou outras substâncias estabilizantes da bicamada, na concentração igual ou menor que 200 milimolares, conservantes na concentração até 0,5% (m/m), água deionizada, adicionados ou não de agentes facilitadores de penetração (tensoativos específicos ou outras substâncias) em concentração menor ou igual a 20% (m/m), de substâncias catiônicas (como a oleilamina ou estearilamina) em concentração igual ou menor que 8%, ou copolímeros de bloco termosensíveis, em concentração igual ou menor que 25%, para permitir melhor bioadesão, em pH 3 a 12;

Micro e nanopartículas poliméricas matriciais obtidas por técnica de spray drying convencional ou ultrassônico, ou por técnica de emulsificação, contendo polímeros derivados de ácido lático, ácido glicólico ou quaisquer copolímeros derivados de ácidos lático e glicólico, na concentração de até 98%, para posterior dispersão em água deionizada, ou água para injeção. Essa dispersão poderá ou não estar associada aos veículos estruturados das formulações descritas no item (a).

Micro e nanocápsulas poliméricas obtidas pela técnica de spray drying convencional ou ultrassônico ou por difusão de solvente a partir de polímero pré- formado, contendo um núcleo de óleo vegetal, mineral ou animal, ou outras substâncias capazes de exercer essa função, na concentração de até 95% (m/m), revestido por uma camada polimérica de qualquer natureza, na concentração de até 20% (m/m), para posterior dispersão em água deionizada ou água para injeção. Essa dispersão poderá ou não estar associada aos veículos estruturados das formulações descritas no item (a) Referências Bibliográficas:

A. A. SILVA-JÚNIOR, J.R.MATOS, T.P.FORMARIZ, G.ROSSANEZI, M.V.SCARPA, E.S.T.EGITO, A.G.OLIVEIRA, Thermal behavior and stability of biodegradable spray-dried microparticles containing triamcinolone. Int.J.Pharm. 368 (2009) 45-55.

A.CAPOROSSI, S.BAOCCHI, C.MAZZOTTA, C.TRAVERSI, T.CAPOROSSI. Parasurgical therapy for keratoconus by riboflavin-ultraviolet type A rays induced cross-linking of corneal collagen: preliminary refractive results in an Italian study. J Cataract Refract Surg, 32(5):837-45, 2006.

C.RAJESWARI, A.AHUJA, J.ALI, R.K. KHAR, Cyclodextrins in Drug Deliv- ery. AAPS PharmSciTech; 6 (2005) E329-357.

CURSIEFEN, C.; KUCHLE, M.; NAUMANN, G.O. - Changing indications for penetrating keratoplasty: Histopathology of 1,250 corneal buttons. Cornea, 17(5):468-70, 1998.

D.A.FERREIRA, A.G.FERREIRA, L.VIZZOTO, A.N.FELDMAN, A.G.OLIVEIRA, Analysis of the molecular association of rifampicin withhydroxypro- pyl-fi-cyclodextrin. Braz. J. Pharm. Sei. 40 (1): 43-51, 2004

D.A.FERREIRA, A.G.FERREIRA, L.VIZZOTO, A.N.FELDMAN, OLIVEIRA, A.G. Analysis of the molecular association of rifampicin withhydroxypro- pyl-β-cyclodextrin. Braz. J. Pharm. Sei. 40 (1): 43-51, 2004.

D.N. REDDY AND N. UDUPA,. Formulation and evaluation of oral and trans- dermal preparations of flurbiprofen and piroxicam incorporated with different carriers. Drug Dev. Ind. Pharm., 19(1993) 843-852.

F.PAGANELLI, J. A CARDILLO, L.A S. MELO-JR, A.G. OLIVEIRA, M.SKAF, R.A. COSTA, A Single Intraoperative Sub-Tenon's Capsule Triamcinolone Acetonide Injeetion for the Treatment of Post-Cataraet Surgery Inflammation. Oph- thalmology, 111 (2004) 2102-2108.

F.PAGANELLI, J.A.CARDILLO, L.AS.MELO-JR, .D.R.LUCENA,

A.A.SILVA-JR, A.G.OLIVEIRA, A.L.HÕFLING-LIMA, Q.D.NGUYEN,

B.D.KUPPERMANN, R.BELFORT-JR, A Single Intraoperative Sub-Tenon's Capsule Injeetion of Triameinolone and Ciprofloxacin in a Controlled-Release System for Cata- ract Surgery. Investigative Ophthalmology and Visual Science 50 (2009), 3041-3047.

F.PAGANELLI, J.A.CARDILLO, L.AS.MELO-JR, .D.R.LUCENA,

A.A.SILVA-JR, A.G.OLIVEIRA, A.L.HÕFLING-LIMA, Q.D.NGUYEN,

B.D.KUPPERMANN, R.BELFORT-JR, A Single Intraoperative Sub-Tenon's Capsule Injeetion of Triamcinolone and Ciprofloxacin in a Controlled-Release System for Cata- ract Surgery. Investigative Ophthalmology and Visual Science 50 (2009), 3041-3047.

FRUCHT-PERY, J.; SHTIBEL, H.; SOLOMON, A.; SIGANOS, C.S.; YASSUR, Y.; PE1ER, J. - Thirty years of penetrating keratoplasty in israel. Cornea, 16(l):16-20, 1997.

HAFEZI F, KANELLOPOULOS J, WILTFANG R, SEILER T. Corneal collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet A to treat indueed keratectasia after laser in situ keratomileusis. J Cataraet Refraet Surg, 33(12):2035-40, 2007.

ISELI HP5 THIEL MA, HAFEZI F, KAMPMEIER J, SEILER T. Ultraviolet A/riboflavin corneal cross-linking for infectious keratitis associated with corneal melts. Cornea 27(5):590-4, 2008. JOSE JG5 PITTS DG. Wavelength dependency of cataracts in albino mice following chronic exposure. Exp Eye Res, 41:545-563, 1985.

K.C. PESTANA, T.P. FORMARIZ, C.M. FRANZINI, V.H.V. SARMENTO, L.A. CHIAVACCI, M.V. SCARPA, E.S.T. EGITO, A.G. OLIVEIRA, Oil-in-water lecithin-based microemulsions as a potential delivery system for amphotericin B. Col- loids and Surfaces B: Biointerfaces 66 (2008) 253-259.

KAMBUROGLU, G.; ERTAN A. Intacs implantation with sequential collagen cross-linking treatment in postoperative LASIK ectasia. J Refiract Surg 24(7):S726-9, 2008.

KANELLOPOULOS AJ, BINDER PS. Collagen cross-linking (CCL) with sequential topography-guided PRK: a temporizing alternative for keratoconus to penetrating keratoplasty. Cornea, 26(7):891-5, 2007.

KERVICK, G.N.& SHEPHERD, W.F. - Changing indications for penetrating keratoplasty. Ophthalmic Surg, 21(3):227, 1990.

KOHLHAAS M, SPOERL E, SPECK A, SCfflLDE T, SANDNER D, PILLUNAT LE. [A new treatment of keratectasia after LASIK by using collagen with riboflavin/UVA light cross-linking]. Klin Monatsbl Augenheilkd, 222(5):430-6, 2005.

KOLLER T, SEILER T. [Therapeutic cross-linking of the cornea using riboflavin/UVA]. Klin Monatsbl Augenheilkd, 224(9):700-6, 2007.

KYMIONIS G, PORTALIOU D. Corneal crosslinking with riboflavin and UVA for the treatment of keratoconus. J Cataract Refraet Surg, 33(7): 1143-4; author reply 1144, 2007.

L.B.LOPES, M.V. SCARPA, G.V.J. SILVA, D.C.RODRIGUES, C.V.SANTILLI, A.G.OLIVEIRA, Studies on the encapsulation of diclofenac in small unilamellar liposomes of soya phosphatidylcholine, Colloids and Surfaces B: Biointer- faces 39 (2004) 151-158.

LEGEAIS, J.M.; LABETOULLE, M.; RENARD, G.; GAILLOT, D.; POULIQUEN, Y. - [indications for penetrating keratoplasty. A retrospective study of 2,962 cases over 11 years]. J Fr Ophtalmol, 16(10):516-22, 1993.

LINDQUIST, T.D.; MCGLOTHAN, J.S.; ROTKIS, W.M.; CHANDLER, J.W. - Indications for penetrating keratoplasty: 1980-1988. Cornea, 10(3):210-6, 1991.

LINDQUIST, T.D.; MCNEILL, J.I.; WILHELMUS, K.R. - Indications for keratoplasty [editorial]. Cornea, 13(2):105-7, 1994.

M.A.BROOKS AND J.M.WEINER, Indications for penetrating keratoplasty: A clinicopathological review of 511 corneal specimens. Aust NZJ Ophthalmol, 15(4):277-81, 1987.

M.A.CORREA, M.V.SCARPA, M.C. FRANZINI, A.G. OLIVEIRA, On the in- corporation of the non-steroidal anti-inflammatory naproxen into cationic O/W microe- mulsions, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 43 (2005) 108-114.

M.E.A.DALMORA AND A.G.OLIVEIRA, Inclusion complex of piroxicam with b-cyclodextrin and incorporation in hexadecyltrimethylammonium bromide based microemulsion. Int. J.Pharm. 184 (1999) 157-164.

M.E.D.DALMORA AND A.G.OLIVEIRA, Inelusion complex of piroxicam with b-cyclodextrin and incorporation in hexadecyltrimethylammonium bromide based microemulsion. Int. J.Pharmac. 184 (1999) 157-164.

MACK, M.; GRILL, S. Riboflavin analogs and inhibitors of riboflavin biosyn- thesis. Appl Microbiol Biotechnol 71 (2006)265-275.

MAMALIS, N.; ANDERSON, C.W.; KREISLER, K.R.; LUNDERGAN, M.K.; OLSON, R.J. - Changing trends in the indications for penetrating keratoplasty. Arch Ophthalmol, 110(10):1409-11, 1992.

MAMALIS, N.; CRAIG, M.T.; COULTER, V.L.; LUNDERGAN, M.K.; OLSON, RJ. - Penetrating keratoplasty 1981-1988: Clinicai indications and pathologic findings. J Cataract Refract Surg, 17(2): 163-7, 1991.

MAZZOTTA C, BALESTRAZZI A, TRA VERSI C, BAIOCCHI S, CAPOROSSI T, TOMMASI C, ET AL. Treatment of progressive keratoconus by riboflavin-UVA-induced cross-linking of corneal collagen: ultrastructural analysis by Heidelberg Retinal Tomograph II in vivo confocal microscopy in humans. Cornea, 26(4):390-7,2007.

MAZZOTTA C, TRAVERSI C, BAIOCCHI S, CAPOROSSI O, BOVONE C, SPARANO MC, ET AL. Corneal healing after riboflavin ultraviolet-A collagen cross- linking determined by confocal laser scanning microscopy in vivo: early and late modifications. Am J Ophthalmol 146(4):527-533, 2008.

MAZZOTTA C, TRAVERSI C, BAIOCCHI S, SÉRGIO P, CAPOROSSI T, CAPOROSSI A. Conservative treatment of keratoconus by riboflavin-uva-induced cross-linking of corneal collagen: qualitative investigation. Eur J Ophthalmol, 16(4):530-5, 2006.

MENCUCCI R, MAZZOTTA C, ROSSI F, PONCHIETTI C, PINI R, BAIOCCHI S, ET AL. Riboflavin and ultraviolet A collagen crosslinking: in vivo thermographic analysis of the corneal surface. J Cataract Refract Surg, 33(6): 1005-8, 2007.

PITTS DG, CULLEN AP, HACKER PD. Ocular effects of ultraviolet radiation from 295-365nm. Invest Ophthalmol Vis Sci 1977;16:932-939. ROBIN, J.B.; GINDI, J.J.; ΚΟΗ, K.; SCHANZLIN, D.J.; RAO, N.; YORK, K.K.; SMITH, R.E. - An update of the indications for penetrating keratoplasty. Archives ofOphthalmology, 104:87-89, 1986.

S.M.B.SOUZA, O.N.OLIVEIRA-JR, M.V.SCARPA, A.G.OLIVEIRA, Study of the diclofenac/phospholipid interactions with liposomes and monolayers, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 36 (2004) 13-17].

SADY C, KHOSROF S, NAGARAJ R. Advanced Maillard reaction and erosslinking of corneal eollagen in diabetes. Bioehem Biophys Res Commun, 214(3):793-7, 1995.

SANDNER D, SPOERL E, KOHLHAAS M, UNGER G, PILLUNAT LE. Collagen erosslinking by combined Riboflavin/Ultraviolet-A (UVA) treatment can stop the progression of keratoconus. ARVO, 2887/B522, 2004.

SEILER T, HAFEZI F. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line. Cornea, 25(9):1057-9, 2006.

SILVA-JR, A.A., M.V.SCARPA, K.C.PESTANA, L.P.MERCURI, J.R.MATOS, A.G.OLIVEIRA, Thermal analysis of biodegradable microparticles con- taining eiprofloxacin hydrochloride obtained by spray drying technique. Thermo- chimica Acta 467 (2008) 91-98.

SPOERL E, HUHLE M, KASPER M, SEILER T. [Increased rigidity of the cornea caused by intrastromal cross-linking]. Ophthalmologe, 94(12):902-6, 1997.

SPOERL E, HUHLE M, SEILER T. Induction of cross-links in corneal tissue. ExpEyeRes, 66(1):97-103, 1998.

SPOERL E, SCHREIBER J, HELLMUND K, SEILER T, KNUSCHKE P. [Studies on the stabilization of the cornea in rabbits]. Ophthalmologe, 97(3):203-6, T. LOFTSSON et al., J.Pham. Sci., 85 (1996) 1017.

T.LOFTSSON AND D.DUCHÊNE, Cyelodextrins and their pharmaceutical ap- plieations. Int. J.Pharm. 329 (2007) 1-11.

T.LOFTSSON, Í.B.ÕSSURARDÓTTIR, M.Duan, N.Zhao, T.Thorsteinsson and M.Másson, Cyelodextrin solubilization of the antibacterial agents triclosan and triclo- carban: effect of ionization and polymers, J. Incl. Phenom. Macroc. Chem. 52 (2005), 109-117.

T.P. FORMARIZ, L.A. CfflAVACCI, V.H.V. SARMENTO, C.M. FRANZINI, A.A. SILVA- JR., M.V. SCARPA, C.V. SANTILLI, E.S.T. EGITO, A.G. OLIVEIRA, StrueturaI ehanges of bioeompatible neutral microemulsions stabilized by mixed surfac- tant containing soya phosphatidylcholine and their relationship with doxorubicin re- lease, Colloids and Surfaees B: Biointerfaees 63 (2008) 287-295.

T.P. FORMARIZ, L.A. CMAVACCI, V.H.V. SARMENTO, C.V. SANTILLI, E.S. TABOSA DO EGITO, A.G. OLIVEIRA, Relationship between structural features and in vitro release of doxorubicin from bioeompatible anionic microemulsion, Colloids and Surfaces B: Biointerfaees 60 (2007) 28-35.

W.S.ANGEW. Clzenz., Int. Ed. Engl., 19 (1980) 344.

WILLIAMS, K.A.; MUEHLBERG, S.M.; LEWIS, R.F.; COSTER, D.J. How successful is corneal transplantation? A report from the australian corneal graft register. Eye, 9:219-27, 1995.

WITTIG-SILVA C, WHITING M, LAMOUREUX E, LINDSAY RG, SULLIVAN LJ, SNIBSON GR. A randomized controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: preliminary results. J Refraet Surg 24(7):S720-5, 2008.

WOLLENSAK G, SPOERL Ε, SEILER Τ. Riboflavin/Ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol, 135:620-627, 2003.

WOLLENSAK G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope. Curr Opin Ophthalmol, 17(4):356-60, 2006.

YAMAUCHI M, CHANDLER GS, TANZAWA H, KATZ EP. Cross-Iinking and the molecular packing of corneal collagen. Biochem Biophys Res Commun, 219(2):311-5, 1996.

Claims (40)

1. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE" compreendendo moléculas criadas por complexação molecular com uma droga de inclusão e uma droga ativa, ca- racterizadas pela droga ativa ser eficiente na promoção de novas ligações cruzadas entre as fibrilas de colágeno corneal, preferencialmente riboflavina e a droga de inclusão ser ciclodextrinas.

2. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -1, caracterizadas pela droga ativa ser molécula(s) derivada(s) da riboflavina.

3. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pela droga ativa ser riboflavina e/ou moléculas derivadas da riboflavina e um corante com atividade fotoquímica, como: azul de trypan, fluoresceína e indocianina verde.

4. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -1, caracterizadas pela droga ativa ser um corante com atividade fotoquímica.

5. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizadas pelo corante com atividade fotoquímica ser Indocianina, em concentração de 1,0 - 20,0 mg/mL.

6. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5, caracterizadas pela Riboflavina ou outros compostos fotoquímicos colocados nestas complexações, poderem ser em concentreação variando de 0,01 a 10%

7.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6, caracterizadas pela ciclodextrinas ser alfa ou beta ou gama.

8.) "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6, caracterizadas pela droga de inclusão ser maltodextrinas.

9.) "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8, caracterizadas por ser adicionadas em conjugação ou não a polímeros hidrofílicos gelificantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico.

10.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 9, caracterizadas pelos polímeros hidrofílicos gelificantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico poder ser metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroproil, carboximetilcelulose, polímeros carboxivinílicos, copolímeros de bloco, gelatinas, resinas, resinas hidrofili- cas, géis de colágeno, géis de colágeno com elementos sólidos ou semi-sólidos, quitina e quitosana, ácido hialurônico e seus sais, lignina, e similares.

11.) "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizadas por hidrogéis termosensiveis compreendendo: pluronic F-127 na faixa de 8,0 a 16,0%; Riboflavina na quantidade de 2,0%; e Fase aquosa em q.s.p 100% esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7.2 - 7.4.

12. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizadas por gel hidrofilico compreendendo: metilcelulose na faixa de 2,0 a -8,0%; Riboflavina na qualtidade de 2,0% e Fase aquosa em q.s.p 100% , esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7.2 - 7.4.

13. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE" compreendendo uma droga ativa e estruturas de associação organizadas com dimensões reduzidas, tais como micelas, emulsões, micro e nanoemulsões ou micro/nanogotículas ou micro/nanopartículas poliméricas obtidas por quaisquer métodos tecnológicos ou micro/nanocápsulas poliméricas obtidas por deposição interfacial de polímeros pré-formado ou por polimerização interfacial caracterizadas pela droga ativa ser eficiente na promoção de novas ligações cruzadas entre as fíbrilas de colágeno da corneal, preferencialmente riboflavina.

14. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -13, caracterizadas pela droga ativa ser molécula(s) derivada(s) da riboflavina.

15. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -13 ou 14, caracterizadas pela droga ativa ser riboflavina e/ou moléculas derivadas da riboflavina e um corante com atividade fotoquímica exemplos: azul de trypan, fluoresceína e indocianina verde.

16. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação - 13, caracterizadas pela droga ativa ser um corante com atividade fotoquímica exemplos: azul de trypan, fluoresceína e indocianina verde.

17.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizadas pelo corante com atividade fotoquímica Indocianina.

18.) "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17, caracterizadas pela Riboflavina ou outros compostos fotoquímicos colocados nestas complexações, poderem variar de 0,01 a 10% de concentração.

19.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18, caracterizadas por microemulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Eumulgin na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Óleo de Soja na faixa de 7,5 a 1,5 mM; Oleilamina na faixa de 1,5 a 7,5mM; Ribiflavina na quantidade de 2,0 mM e Fase Aquosa em q.s.p 100, esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4.

20.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18, caracterizadas por microemulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 %; Eumulgin na faixa de 8,5 a 2,5 %; Colesterol na faixa de 7,5 a 1,5 %; Oleilamina na faixa de 1,5 a 7,5 %; Ribiflavina na quantidade de 2,0 % e Fase Aquosa em q.s.p 100, esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2

21. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18, caracterizadas por ser adicionadas em conjugação ou não a polímeros hidrofílicos gelificantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico.

22. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -21, caracterizadas pelos polímeros hidrofílicos gelificantes, ou não, de caráter iônico ou não iônico poder ser metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, car- boximetilcelulose, polímeros carboxivinílicos, copolímeros de bloco, gelatinas, resinas, resinas hidrofílicas, géis de colágeno, géis de colágeno com elementos sólidos ou semi- sólidos, quitina e quitosana, ácido hialurônico e seus sais, lignina, e similares, manitol, álcool polivinílico, dextrano.

23. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -21 ou 22 caracterizadas por hidrogéis termosensiveis compreendendo: pluronic F-127 na faixa de 8,0 a 16,0%; Riboflavina na quantidade de 2,0%; e Fase aquosa em q.s.p -100%, esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7.2 - 7.4.

24. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -21 ou 22 caracterizadas por gel hidrofílico compreendendo: metilcelulose na faixa de -2,0 a 8,0%; Riboflavina na qualtidade de 2,0% e Fase aquosa em q.s.p 100% , esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7.2 - 7.4.

25. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação - 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 caracterizadas pelo material disperso poder ter carga f elétrica superficial positiva, gerando sistemas catiônicos ou estar associado a polímeros hidrofílicos na forma de hidrogéis de qualquer natureza.

26.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 25 caracterizadas por microemulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Eumulgin na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Óleo de Soja na faixa de 7,5 a 1,5 mM; Oleilamina na faixa de 1,5 a 7,5 mM; Riboflavina na quantidade de 2,0 mM; q.s.p. 100 de Metilcelulose.

27.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 25 caracterizadas por microemulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2.5 %; Tween 20 na faixa de 8,5 a 2,5%; Óleo de Soja na faixa de 15,0 a 3,0%; Estearilamina na faixa de 1,5 a 7,5%; Riboflavina na quantidad ede 2,0% e Fase Aquosa em q.s.p 100 compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4.

28.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 25 caracterizadas pelo sistema hidrogel pode ser constituído por polímeros termosensíveis como os copolímeros de bloco ou polímeros sensíveis ao pH como os polímeros carboxivinílicos.

29.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 28 caracterizadas hidrogéis termosensíveis compreendendo: pluronic F-127 na faixa de 8,0 a 16,0%; Riboflavina na quantidade de 2,0%; e Fase aquosa em q.s.p 100% , esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7.2 - 7.4.

30. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -25 ou 26 ou 27 ou 28, caracterizadas por serem arranjadas para aumentar a bioadesão das nanoestruturas na superfície dos tecidos oculares e melhorar o perfil de cedência da Riboflavina para os tecidos da córnea.

31. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -30, caracterizadas por microemulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Eumulgin na faixa de 8,5 a 2,5 mM; Colesterol na faixa de 7,5 a 1,5 mM; Oleilamina na faixa de 1,5 a 7,5 mM; Ribiflavina na quantidade de 2,0 mM e Fase Aquosa em q.s.p -100, esta compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4.

32. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -25 ou 26 ou 27 ou 28 ou 30 caracterizadas pela associação da Riboflavina e da micro ou nanoestrutura esférica ou não, constitui um sistema no qual a droga ativa está separada do meio de dispersão por um sistema matricial ou por um sistema reservatório que interagem favoravelmente com a superfície dos tecidos oculares para melhorar o acumulo da Riboflavina entre as fibrilas de colágeno do tecido da córnea.

33. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação caracterizadas por lipossomas compreendendo: FS na quantidade de 40 mM; Colesterol na quantidade de 15 mM; Oleilamina na faixa de 1,5 a 7, 5 %; Riboflavina na quantidade de 2,0% e Fase Aquosa em q.s.p. 100 compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4.

34.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 32 caracterizadas por micropartículas compreendendo: PLGA 50:50 na faixa de 90,0 a 82,0%; Pluronic F-127 na faixa de 8,0% a 16,0%; Riboflavina na quantidade de 2,0%.

35.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 ou 19 ou 20 ou 21 ou 22 ou 23 ou 27 ou 28 ou 29 ou 30 ou 31 ou 32 ou 33 ou 34 caracterizadas por ser formulações solúveis em água, estéril e isotônica ou não, para aplicação tópica, dérmica e intradérmica com pH e osmolaridade compatíveis.

36.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 35 caracterizadas por dispersão aquosa compreendendo Riboflavina na quantidade de 2,0% e fase aquosa em q.s.p 100 compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2-7,4.

37.) "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 ou 19 ou 20 ou 21 ou 22 ou 23 ou 24 ou 25 ou 26 ou 27 ou 28 ou 29 ou 30 ou 31 ou 32 ou 33 ou 34, caracterizadas por formulações em cremes para aplicação tópica, pomadas, loções, sprays, emulsões, suspensões e dispersões coloidais, géis hidrofílicos, micro e nanoemulsões, miniemulsões agregadas ou não de facilitadores de penetração (enhancers).

38. "C0MP0SIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -37, caracterizadas por emulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 %; Tween 20 na faixa de 8,5 a 2,5%; Óleo de Soja na faixa de 15,0 a 3,0%; Riboflavina na quantidade de 2,0% e fase aquosa em q.s.p 100 compreendendo água para injeção ou tampão fosfa- to pH 7,2 - 7,4.

39. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação -37, caracterizadas por emulsões compreendendo: FS na faixa de 8,5 a 2,5 %; Tween 20 na faixa de 8,5 a 2,5%; Óleo de Soja na faixa de 15,0 a 3,0%; Estearilamina na faixa de -1,5 a 7, 5%; Riboflavina na quantidade de 2,0% e fase aquosa em q.s.p 100 compreendendo água para injeção ou tampão fosfato pH 7,2 - 7,4.

40. "COMPOSIÇÕES MICRO E NANOESTRUTURADAS PARA APLICAÇÃO OCULAR NO TRATAMENTO DE CERATOCONE", de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 ou 19 ou 20 ou 21 ou 22 ou 23 ou 24 ou 25 ou 26 ou 27 ou 28 ou 20 ou 30 ou 31 ou 32 ou 33 ou 34, caracterizadas por formulações de uso transdérmico.