ES2943933T3 - Colirios de palonosetrón para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos - Google Patents

Colirios de palonosetrón para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a un método para tratar o prevenir las náuseas y los vómitos. El método comprende administrar una composición de colirio que comprende palonosetrón o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el ojo del sujeto. La administración ocular da como resultado una absorción sistémica rápida, una biodisponibilidad mejorada en comparación con la vía oral y un tiempo de eliminación prolongado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Colirios de palonosetrón para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones de colirio para su uso en un método de tratamiento o prevención de náuseas y vómitos en un sujeto. El método comprende administrar al ojo del sujeto una cantidad eficaz de una composición de colirio que comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a las composiciones de colirio.
Antecedentes de la invención
Las náuseas y los vómitos son síntomas muy frecuentes y pueden estar causados por factores muy diversos. Las náuseas y los vómitos son efectos secundarios frecuentes de la radioterapia y la quimioterapia de tumores malignos, lo que afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, la prevención o el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (CINV, por sus siglas en inglés) y las náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (RINV, por sus siglas en inglés) se han convertido en una parte importante del tratamiento integral del cáncer. Otras afecciones que implican náuseas y vómitos son, por ejemplo, náuseas y vómitos postoperatorios (POVN, por sus siglas en inglés) y mareo (por ejemplo, mareo en los viajes, mareo en el coche y mareo en el mar). Se han creado varios antagonistas de 5-HT3 para inhibir las náuseas y los vómitos. Los fármacos de esta clase incluyen, por ejemplo, granisetrón, ondansetrón, dolasetrón, tropisetrón y palonosetrón. Estos antagonistas de 5-HT3 se administran principalmente por vía intravenosa u oral. La administración intravenosa es incómoda y debe realizarla un profesional de enfermería con conocimientos profesionales. La administración oral de antagonistas 5-HT3 se asocia a inconvenientes tales como la dificultad de dosificación debida a los vómitos, baja biodisponibilidad y lento inicio de acción.
El documento WO 2014/018932 divulga composiciones que comprenden palonosetrón para su administración como colirio para su uso en el tratamiento de afecciones en las que la actividad de las proteínas transportadoras de eflujo inhibe el suministro eficaz de un agente terapéutico a un tejido diana.
El documento WO 2004/073714 divulga el palonosetrón intravenoso y oral para su uso en el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (PONV).
Drug Des. Dev. Ther. 2017, 11, 1465 divulga inyecciones de palonosetrón para su uso en el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (PONV).
Crit. Rev. Oncol. Hemat. 2009, 71, 214 divulga el palonosetrón para su uso en la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) en pacientes ancianos con cáncer.
Por tanto, existe la necesidad de una forma de dosificación más cómoda y práctica de los antagonistas de 5-HT3 para los pacientes que necesitan una medicación rápida y sencilla que siga proporcionando un rápido inicio de acción, buena biodisponibilidad y precisión de dosificación fiable.
Sumario de la invención
Se ha descubierto que el palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es particularmente adecuado para la administración ocular, lo que da como resultado una mejora rápida y a largo plazo de las náuseas y los vómitos debido a su rápida absorción sistémica, biodisponibilidad mejorada en comparación con la vía oral y tiempo de eliminación prolongado. Las composiciones de colirio según la invención proporcionan un efecto terapéutico por vía de administración no invasiva sin necesidad de hospitalización, aumentando así el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Los colirios son fáciles de administrar por el paciente en casa y no causan molestias oculares. Por lo tanto, la presente invención proporciona una mejora significativa en el tratamiento y la prevención de las náuseas y los vómitos.
Por tanto, según una realización de la invención, la presente invención proporciona una composición de colirio que, comprende palonosetrón o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos.
Según con otra realización de la invención, la presente invención proporciona una composición de colirio que comprende de un 0,01 - 5 %, preferentemente de un 0,05-3 %, más preferentemente de un 0,1-2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Según una realización de la invención el sujeto a tratar es un ser humano. Según otra realización de la invención el sujeto a tratar es un animal, especialmente un animal de compañía, tal como un perro o un gato.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra las concentraciones plasmáticas de palonosetrón en la circulación sistémica tras la administración de 30 pg/kg de palonosetrón en colirio en comparación con la administración intravenosa de 10 pg/kg de palonosetrón en perros Beagle (n=6). Se muestra la media ± DT.
La figura 2 muestra los efectos de los colirios de palonosetrón de 30 y 120 pg/kg sobre los vómitos tras la exposición a 18 mg/m2 de cisplatino en perros Beagle (n=6). Se muestra la media ± EEM.
La figura 3 muestra los efectos de los colirios de palonosetrón de 30 y 120 pg/kg sobre los signos de náuseas medidos como área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de la curva de la escala analógica visual (VAS, por sus siglas en inglés) tras la exposición a 18 mg/m2 de cisplatino en perros Beagle (n=6). Se muestra la media ± EEM.
Descripción detallada de la invención
El término "nauseas", como se usa en el presente documento, se refiere a una sensación de malestar y molestias en la parte superior del estómago con ganas involuntarias de vomitar. El término "vómito" se refiere a la expulsión del contenido del estómago, incluidas las arcadas (movimientos de vómito sin expulsión de materia).
La expresión "administración ocular", como se usa en el presente documento, se refiere a la aplicación tópica en el ojo y en tejidos circundantes, particularmente a la superficie interna del ojo y la superficie interna de los párpados (incluyendo, por ejemplo, la córnea, la conjuntiva y la esclerótica). La expresión incluye, por ejemplo, administración por instilación, administración en el saco conjuntival y administración conjuntival.
La expresión "composición de colirio", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición farmacéutica líquida o semisólida adaptada para la administración en el ojo. Un ejemplo típico de una composición de colirio es una solución oftálmica acuosa que se administra gota a gota en el ojo.
El término "sujeto" se refiere a un mamífero entre los que se incluyen seres humanos.
La presente invención se refiere a una composición de colirio que, comprende palonosetrón o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de las náuseas o los vómitos.
Según con un aspecto particular de la invención, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento o prevención de las náuseas y los vómitos asociados con el tratamiento del cáncer en seres humanos, incluidas las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) y las náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (RINV).
Según otro aspecto particular de la invención, la presente invención proporciona una composición para su uso en el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos asociados al mareo por movimiento, tal como el mareo en los viajes o el mareo en el coche en animales, particularmente en animales de compañía como un perro y un gato.
La cantidad de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que debe administrarse se selecciona de manera adecuada para proporcionar un efecto inhibidor de las náuseas y los vómitos suficiente. Por consiguiente, para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos en seres humanos, por ejemplo, asociados con CINV, RINV o POVN, se administra palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la sal de clorhidrato, al ojo en una cantidad de 0,3 - 300 pg/kg, preferentemente de 0,5- 200 pg/kg, más preferentemente de 1 - 100 pg/kg, y normalmente de 5 - 50 pg/kg. Para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos en animales, particularmente en animales de compañía tales como perros o gatos, por ejemplo, asociados al mareo por movimiento, se administra palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente la sal de clorhidrato, al ojo en una cantidad de 0,3 - 1000 pg/kg, preferentemente de 0,5- 500 pg/kg, más preferentemente de 1 - 300 pg/kg, y normalmente de 3 - 120 pg/kg.
La cantidad real de fármaco que se administrará puede depender de numerosos factores, tales como la especie, la edad y el peso del sujeto que se va a tratar, el principio activo utilizado y el tipo de composición.
Según una realización de la invención, la composición de colirio según la invención comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como único principio activo.
Según otra realización de la invención, la composición de colirio según la invención puede comprender, además de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más principios activos diferentes útiles en el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos o afecciones relacionadas y adecuados para proporcionar un efecto sistémico por administración ocular.
Se puede formular palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma farmacéutica adaptada para la administración ocular combinando la sustancia farmacéutica con diluyentes y transportadores farmacéuticos convencionales comúnmente usados en las composiciones de colirio. La composición de colirio útil en el método de con la invención puede estar, por ejemplo, en forma líquida o semisólida, tal como en forma de una solución, emulsión o suspensión.
Preferentemente, la composición de colirio está en forma de una solución acuosa adaptada para la administración en el ojo del sujeto. La concentración de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición de colirio, por ejemplo, en la composición de la solución acuosa, se encuentra generalmente en el intervalo de 0,001 al 10 % (p/p), normalmente del 0,01 al 5 % (p/p), preferentemente del 0,05-3 % (p/p), más preferentemente del 0,1 al 2 % (p/p), en peso de la composición. Según una realización adicional, la concentración de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición de colirio, por ejemplo, en la composición de la solución acuosa, se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 0,01 al 1 % (p/p), del 0,05 -0,5 % (p/p), o del 0,1 al 0,4 % (p/p), en peso de la composición.
La sal preferida de palonosetrón es la sal clorhidrato.
Según una realización, la composición de colirio comprende de un 0,01 - 5 %, preferentemente de un 0,05-3 %, más preferentemente, de un 0,1 a un 2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de un 70 - 99 %, preferentemente de un 75-98 %, por ejemplo de un 80 - 97 %, en peso de la composición, de agua estéril. Según una realización adicional, la composición de colirio comprende de un 0,01 - 1 %, de 0.05 - 0.5 %, o de aproximadamente 0,1 a 0,4 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un 90 %, preferentemente al menos un 95 %, en peso de la composición, de agua estéril.
La composición puede comprender adicionalmente un agente de ajuste de la tonicidad, tal como cloruro de sodio o manitol, agentes de ajuste de pH o agentes tamponantes tales como hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico/citrato de sodio, ácido tartárico, ácido fumárico, antioxidantes tales como hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT), agentes quelantes tales como edetato disódico, agentes espesantes como la polivinilpirrolidona (povidona), poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(ácido acrílico) o un derivado de celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio, agentes quelantes tales como edetato disódico y otros ingredientes comúnmente usados en la preparación de composiciones de colirio.
De manera adecuada, la composición de colirio puede comprender aproximadamente de un 0,1 - 10 %, preferentemente de un 0,5-5 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad, tal como cloruro sódico o manitol. El cloruro sódico puede emplearse adecuadamente en una cantidad de aproximadamente un 0,1 - 2 %, preferentemente de un 0,1-1 %, en peso de la composición. Puede utilizarse manitol de manera adecuada en una cantidad de un 1-10 %, preferentemente de un 2-5 %, en peso de la composición. La osmolalidad de la composición de colirio se ajusta convenientemente a 200 - 600 mOsm/kg, preferentemente a 300 mOsm/kg. En algunas realizaciones, la composición de colirio comprende de un 0,5 - 2 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad, tal como cloruro de sodio.
La composición de colirio también puede contener de manera adecuada de aproximadamente un 0,1 - 5 %, preferentemente de un 0,5-3 %, en peso de la composición, de un agente espesante, tal como polivinilpirrolidona.
La composición de colirio también puede comprender de manera adecuada de un 0,05 - 5 %, preferentemente de un 0,1-2 %, por ejemplo de un 0,2 - 1 %, en peso de la composición, de agente tamponante tal ácido cítrico/citrato de sodio.
El pH de la composición de colirio generalmente se encuentra en el intervalo de 3 a 8,5, preferentemente de 3,5 a 7,0, más preferentemente de 4,0 a 6,0.
Según una realización, la composición de colirio comprende agentes de emparejamiento de iones tales como el ácido hialurónico o el ácido glucurónico. La composición de colirio puede comprender de un 0,1 - 5 %, preferentemente de un 0,5-10 %, en peso de la composición, de agentes de emparejamiento de iones tales como el ácido hialurónico o el ácido glucurónico.
Según una realización particularmente preferida, la composición de colirio comprende agentes formadores de complejos tal como ciclodextrinas. El término "ciclodextrina" se refiere a una molécula de dextrina cíclica que se forma por conversión enzimática del almidón. Existen varias ciclodextrinas disponibles en el mercado, entre las que se incluyen, hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina.
Se descubrió que las ciclodextrinas, particularmente hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina, eran capaces de mejorar significativamente la tolerancia local de la composición de colirio, en particular en la disminución de los signos de molestias oculares más leves, tal como el blefaroespasmo y el prurito. La composición de colirio comprende de manera adecuada aproximadamente de un 0,5 - 25 %, preferentemente de un 1-20 %, más preferentemente de un 2-15 %, por ejemplo de un 3 - 12 %, en peso de la composición, de ciclodextrina. Se prefieren particularmente la hidroxipropil-p-ciclodextrina, la hidroxipropil-Y-ciclodextrina y la sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
Según una realización, la composición de colirio comprende
(a) 0,01- 5 %, preferentemente de un 0,05-3 %, más preferentemente, de un 0,1 a un 2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) 0,5- 25 %, preferentemente de un 1-20 %, más preferentemente de un 2-15 %, por ejemplo de un 3 - 12 %, en peso de la composición, de ciclodextrina;
(c) 0,1- 10 %, preferentemente de un 0,5-5 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad; (d) 0,05- 5 %, preferentemente de un 0,1-2 %, por ejemplo de un 0,2 - 1 %, en peso de la composición, de agente tamponante; y
(e) 70- 99 %, preferentemente de un 75-98 %, por ejemplo de un 80 - 97 %, en peso de la composición, de agua estéril.
Según otra realización, la composición de colirio comprende
(a) 0,01- 5 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0,5- 25 %, en peso de la composición, de ciclodextrina;
(c) 0,1- 10 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad;
(d) 0,05- 5 %, en peso de la composición, de agente tamponante; y
(e) 70- 99 %, en peso de la composición, de agua estéril.
Según otra realización más, la composición de colirio comprende
(a) 0,05- 3 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 1- 20 %, en peso de la composición, de ciclodextrina;
(c) 0,5- 5 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad;
(d) 0,1- 2 %, en peso de la composición, de agente tamponante; y
(e) 75- 98 %, en peso de la composición, de agua estéril.
Según otra realización más, la composición de colirio comprende
(a) 0,1- 2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 3- 12 %, en peso de la composición, de ciclodextrina;
(c) 0,5- 5 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad;
(d) 0,2- 1 %, en peso de la composición, de agente tamponante; y
(e) 80- 97 %, en peso de la composición, de agua estéril.
Según otra realización más de la invención, la composición de colirio comprende
(a) 0,1- 2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 2- 15 %, en peso de la composición, de ciclodextrina seleccionada de hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina;
(c) 1- 10 %, en peso de la composición, de manitol;
(d) 0,2- 1 %, en peso de la composición, de un agente tamponante que es ácido cítrico/citrato de sodio; y (e) 80- 97 %, en peso de la composición, de agua estéril.
La formulación de colirio puede prepararse, por ejemplo, disolviendo el principio activo y los excipientes en el vehículo, por ejemplo, agua, tras el ajuste del pH, si es necesario, y realizando filtración estéril.
La composición de colirio se administra preferentemente al ojo del sujeto desde un frasco, ampolla o pipeta precargados en un volumen que oscila normalmente entre 0,01 y 0,3 ml, más preferentemente entre 0,015 y 0,2 ml, por ejemplo entre 0,02 y 0,15 ml, de la composición de colirio.
Preferentemente, dicho envase es un aplicador, por ejemplo, un frasco, ampolla o pipeta precargados de un solo uso capaces de dosificar volúmenes fijos de la composición de colirio. El frasco, la ampolla o la pipeta compresible se fabrica, preferentemente, a partir de material polimérico, tal como LDPE. De manera adecuada, el volumen del frasco, ampolla o pipeta adecuados oscila entre 0,5 y 5 ml aproximadamente. Por ejemplo, se pueden llenar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 ml de la composición de colirio en ampollas desechables de LDPE de soplado, llenado y sellado (BFS, por sus siglas en inglés) que tienen un volumen de 0,5 ml, 1 ml o 2 ml.
La composición puede proporcionarse en forma de kit medicinal que comprende a) una composición de colirio que comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, b) un envase para contener dicha composición, y c) instrucciones para administrar dicha composición en el ojo de un paciente para el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos.
En situaciones en las que se desee el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos, se administra una cantidad adecuada de la composición de colirio que comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a uno o a ambos ojos del sujeto. La composición se proporciona en función de la necesidad del sujeto, por ejemplo a diario o varias veces al día.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo de formulación 1.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Povidona K30 20 mg
Hidróxido sódico para ajustar a pH 4,8
Cloruro sódico (0,9 %) a 1 ml
Ejemplo de formulación 2.
Clorhidrato de palonosetrón 5,64 mg (equivalente a 5 mg de palonosetrón base) Povidona K30 10 mg
Cloruro sódico (0,9 %) a 1 ml
pH 6,1
Ejemplo de formulación 3.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 o 6,76 mg (equivalente a 3 o 6 mg de palonosetrón base)
Hidroxipropil-p-ciclodextrina 100 mg
Manitol 25 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
En este ejemplo y en los siguientes se preparó tampón citrato de pH 4,8 de la siguiente manera:
Ácido cítrico monohidrato 168,0 mg
Citrato de sodio 353 mg
Agua estéril a 100 ml
El ácido cítrico y el citrato de sodio se disuelven en el agua. El pH de la solución se ajusta a pH 4,8 con NaOH 1 M o HCl 1 M, si es necesario.
Ejemplo de formulación 4.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Hidroxipropil-p-ciclodextrina 50 mg
Manitol 35 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Ejemplo de formulación 5
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Sulfobutiléter-p-ciclodextrina 100 mg
Manitol 25 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Ejemplo de formulación 6.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 o 6,76 mg (equivalente a 3 o 6 mg de palonosetrón base)
Hidroxipropil-Y-ciclodextrina 100 mg
Manitol 25 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Ejemplo de formulación 7
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Y-ciclodextrina 100 mg
Manitol 25 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Ejemplo de formulación 8.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Ácido hialurónico 12kDa 10 mg
Manitol 50 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Ejemplo de formulación 9.
Clorhidrato de palonosetrón 3,38 mg (equivalente a 3 mg de palonosetrón base) Acido glucurónico 30 mg
Tampón citrato pH 4,8 a 1 ml
Las formulaciones anteriores se pueden preparar disolviendo los excipientes y la sustancia farmacéutica en la solución transportadora seguido de filtración esterilizada.
Experimento 1. Biodisponibilidad de palonosetrón en colirio frente a la administración intravenosa
Métodos: Se comparó la biodisponibilidad de palonosetrón en forma de colirio a una dosis de 30 pg/kg con la de palonosetrón intravenoso (i.v.) a 10 pg/kg en perros Beagle (n=6). El estudio fue un estudio cruzado con un período de lavado de 7 días entre los períodos de tratamiento. Los animales se mantuvieron en ayuno toda la noche antes de la dosificación, retirándoles el resto del alimento (si lo había) al menos 12 h antes de la dosificación. En los días de dosificación se ofreció comida aproximadamente a las 4 h de la dosificación (después de la toma de muestras de sangre a las 4 h).
Los colirios de palonosetrón de 30 pg/kg preparados según el ejemplo de formulación 1 se administraron en el ojo utilizando una micropipeta en una cantidad de 10 pl/kg (aproximadamente la mitad del volumen en cada ojo).
Se administró una dosis intravenosa de palonosetrón de 10 pg/kg en vena cefálica en bolo i.v. lento dosificado en 30 segundos.
Se recogieron muestras de sangre en tubos de K2EDTA durante un período de 48 h después de cada tratamiento en los siguientes puntos temporales: antes de la dosis, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h y 48 h después de la dosificación. Se prepararon partes alícuotas de suero y se almacenaron congeladas hasta su análisis. La concentración de palonosetrón en plasma se determinó mediante cromatografía de líquidosespectrometría de masas de triple cuadrupolo. El límite inferior de cuantificación para palonosetrón en plasma de perros fue de 0,02 ng/ml.
Resultados:
Los resultados se muestran en la figura 1. El palonosetrón en forma de colirio tuvo una absorción rápida en comparación con la administración intravenosa, buena exposición sistémica y una fase de eliminación prolongada. La biodisponibilidad fue del 65,6 %. No se observó irritación ocular significativa.
Experimento 2. Tolerancia local de las formulaciones de palonosetrón en ojo de perro.
La tolerancia local de varias formulaciones de colirio en perros Beagle se evaluó mediante la observación continua de los signos clínicos durante 30 minutos después de la dosis. Los signos que indican molestias oculares más leves, por ejemplo, blefaroespasmo, el rascado del ojo con la pata, el frotado de la cara contra el suelo se registraron de manera descriptiva. En la tabla 1, se presenta un sumario de los resultados.
Tabla 1. Signos de molestias más leves (blefaroespasmo y prurito) en el ojo del perro. Número de signos/perro m i r l ifi r l .
Figure imgf000008_0001
Los resultados muestran que la ciclodextrina, en particular la hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina, mejoraron significativamente la tolerancia local de la composición de colirio al disminuir los signos de molestias oculares más leves, tales como blefaroespasmo y prurito.
Experimento 3. Eficacia del colirio de palonosetrón en el modelo de náuseas y vómitos inducidos por cisplatino
Métodos: Se administró cisplatino por vía intravenosa (2 ml/min) a 18 mg/m2 de superficie corporal durante 20 minutos a seis perros Beagle macho adultos sin tratamiento previo. A continuación, 45 min después del final de la infusión, los perros recibieron colirios preparados según el ejemplo de formulación 1 a 30 o 120 jg/kg de palonosetrón o su vehículo (solución salina al 0,9 %, povidona al 2 %) en un diseño cruzado. A continuación, se registraron los siguientes parámetros por observadores desconocedores del tratamiento durante periodos de 15 min desde T0 (final de la infusión de cisplatino) hasta 420 min (T420) después del final de la infusión de cisplatino: episodios de vómitos y comportamientos similares a las náuseas, incluida la salivación, movimientos de deglución exagerados, lamido de los labios, letargo, intranquilidad y comportamiento giratorio que indica que el vómito es inminente. Además, se utilizó una escala analógica visual (VAS) de 0 a 100 mm para evaluar la gravedad de los comportamientos nauseabundos de los perros (donde una puntuación de 0 mm = ausencia de náuseas y una puntuación de 100 mm = las peores náuseas posibles).
Resultados:
Efectos sobre los vómitos: Los perros tratados con cisplatino en el grupo de colirio con vehículo vomitaron 10,2 ± 2,1 veces (intervalo de 5 y 17 veces) durante el periodo de observación. En el grupo de colirio de palonosetrón de 30 jg/kg, los episodios de vómitos disminuyeron mucho, con sólo 1 episodio de vómito en 2 perros en total (p<0,0001 frente al vehículo). El colirio de palonosetrón a la dosis de 120 jg/kg inhibió totalmente los vómitos durante todo el periodo de observación (p<0,0001). Los resultados se muestran en la figura 2.
Efectos sobre las náuseas:
En el grupo tratado con vehículo, el comportamiento asociado a las náuseas comenzó entre 2,5 y 2,75 horas después del final de la infusión de cisplatino y alcanzó su punto máximo entre 3,75 y 4,25 horas después del final de la infusión de cisplatino. El área bajo la curva (AUC) de la VAS fue de 7344 ± 1050 mm*min en el grupo del vehículo. La administración ocular de palonosetrón a 30 o 120 jg/kg en perros tratados con cisplatino disminuyó mucho la puntuación de la VAS. Las AUC de la VAS fueron de 320 ± 268 (p<0,0001) y 0 ± 0 mm*m (p<0,0001) en los grupos de 30 jg/kg y 120 jg/kg de palonosetrón, respectivamente. Los resultados se muestran en la figura 3.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de colirio que comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para su uso en el tratamiento o la prevención de náuseas y vómitos.
2. Una composición de colirio para su uso según la reivindicación 1, en donde se administra palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 0,5 - 500 pg/kg, particularmente de 1 - 300 pg/kg.
3. Una composición de colirio para su uso según la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento o la prevención de las náuseas y los vómitos asociados a náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV), náuseas y vómitos inducidos por radioterapia (NVIR), náuseas y vómitos postoperatorios (PONV) o mareos por movimiento.
4. Una composición de colirio para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto a tratar es un ser humano o animal, especialmente un animal de compañía, tal como un perro o un gato.
5. Una composición de colirio que comprende de un 0,01 - 5 %, preferentemente de un 0,05-3 %, más preferentemente de un 0,1-2 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
6. Una composición de colirio según la reivindicación 5 que comprende de un 70 - 99 %, preferentemente de un 75­ 98 %, por ejemplo de un 80 - 97 %, en peso de la composición, de agua estéril.
7. Una composición de colirio según la reivindicación 5 o 6 que comprende de un 0,1 - 10 %, preferentemente de un 0,5-5 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad, particularmente cloruro sódico o manitol.
8. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 que comprende de un 0,5 - 25 %, preferentemente de un 1-20 %, más preferentemente de un 2-15 %, en peso de la composición, de ciclodextrina, particularmente hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina.
9. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 que tiene un pH entre 3,5 - 7,0, particularmente entre 4,0 - 6,0.
10. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 que comprende de un 0,05- 5 %, en peso de la composición, de agente tamponante.
11. Una composición de colirio según la reivindicación 10, en donde el agente tamponante es ácido cítrico/citrato de sodio.
12. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 que comprende de un 0,1- 5 %, preferentemente de un 0,5-3 %, en peso de la composición, de un agente espesante.
13. Una composición de colirio según la reivindicación 12, en donde el agente espesante es polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, poli(ácido acrílico) o un derivado de celulosa.
14. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 que comprende
(a) 0,01- 5 %, en peso de la composición, de palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) 0,5-25 % en peso de la composición, de ciclodextrina;
(c) 0,1- 10 %, en peso de la composición, de un agente de ajuste de la tonicidad;
(d) 0,05- 5 %, en peso de la composición, de agente tamponante; y
(e) 70- 99 %, en peso de la composición, de agua estéril.
15. Una composición de colirio según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14 que comprende palonosetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como único principio activo.
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