JP2023530189A - 高眼圧症および緑内障の治療および予防のためのヒアルロン酸に基づく製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】人間の眼に天然には存在しないいかなる添加剤も必要とせずに、プロスタグランジン類似体の安定な水溶液を提供する。【解決手段】本発明は、眼科用組成物であって、ビヒクルとしてのヒアルロン酸（ＨＡ）と、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてのラタノプロストなどの１つまたは複数のプロスタグランジン類似体との組み合わせを含み、上記ＨＡは、上記プロスタグランジン類似体の眼への輸送ビヒクル（トランスポーター）として作用する眼科用組成物を含み眼科用組成物に関する。本発明は、また、高眼圧症または緑内障を治療、予防、および／またはその発症もしくは再発を遅延するために眼圧を低下させるためのそのような眼科用組成物の使用に関する。本発明の眼科用組成物は、改善された安定性、改善されたＡＰＩ溶解度、および改善された眼圧低下効果を有する。【選択図】なし
Description
本発明は、輸送ビヒクルとしてのヒアルロン酸（ＨＡ）と、医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてのラタノプロストなどの１つまたは複数のプロスタグランジン類似体との組み合わせを含む眼科用組成物；および高眼圧症および緑内障を治療または予防するために眼圧を低下させるためのそれらの使用に関する。本発明の眼科用組成物は、改善された安定性、改善されたＡＰＩ溶解度、および改善された眼圧低下効果を有する。
本出願は２０２０年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／０４１９３７号の利益を主張するものであり、すべての図、表、拡散配列、アミノ酸配列、または図面を含むその開示全体が参照により本明細書に援用される。
高眼圧症および緑内障の局所治療のための点眼薬は、ビヒクル中に溶解または懸濁された薬理学的活性を有する医薬品有効成分（ＡＰＩ）から構成されている。ビヒクルの潜在的な機能としては、ＡＰＩを溶解または懸濁すること、点眼薬の保存期間中および患者の使用中において溶液を安定化すること、ＡＰＩと眼表面との間の接触時間を延長すること、ＡＰＩの眼表面への浸透をサポートすること、および点眼薬の生体適合性を高めることが挙げられる［非特許文献１、２］。
ほとんどの点眼薬は、添加剤、特に親油性ＡＰＩを溶解するための界面活性剤を必要とする水溶液である。点眼薬は無菌である必要があり、これは、患者の使用中において、使い捨て容器（単回投与）、微生物汚染を防止する特定のディスペンサーを備えたボトル、または塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤の添加のいずれかによって達成することができる。眼表面との接触時間は、溶液の粘度を増加させるポリマーの添加によって延長することができる。さらに、ヒアルロン酸などの粘膜付着性添加剤は、頂端上皮細胞のグリコカリックスに付着することができ、これにより、ＡＰＩと眼表面との間の接触を促進する。浸透促進剤は、経細胞または傍細胞の上皮バリア機能を弱め、これにより、ＡＰＩの眼表面への拡散を促進する。塩は浸透圧を調整するために添加され、緩衝剤は点眼薬のｐＨ値を生理学的レベルに調整および安定化し、かつ、点眼薬を安定化させるために添加される。
界面活性剤は、頂端上皮細胞のグリコカリックス中の細胞結合ムチンを置換することができ、細胞膜を形成する脂質二重層に組み込まれ、これにより、細胞バリア機能を弱め、細胞膜を介したＡＰＩの細胞への輸送をサポートする［非特許文献３、４］。塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ、塩化セタルコニウム）およびポリクオタニウムと呼ばれるカチオン性ポリマーなどの界面活性剤は、ＡＰＩを水溶液に溶解し、ＡＰＩの眼表面への浸透を高め、同時に、溶液を微生物増殖から保護するという複合効果を有するため、眼科用薬において依然として広く使用されている。これらの利点は、局所刺激および悲惨な長期の眼表面疾患を犠牲にしたものである［非特許文献５、６］。
エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）などの添加剤は、上皮細胞間の密着結合からＣａ２＋イオンを奪い、これにより、上皮の傍細胞バリア機能を弱める。
高眼圧症および緑内障の治療のために現在利用可能なＡＰＩは、β遮断薬（マレイン酸チモロール、カルテオロール、ベタキソロール）、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤（ドルゾラミド、ブリンゾラミド）、またはアドレナリン受容体遮断薬（ブリモニジン）などのいくつかの薬理学的クラスに属している。このようなＡＰＩの作用機序には、房水の流入の抑制、房水の流出の促進、視神経の保護、血漿と眼との間の浸透圧の操作が含まれる。これらの治療法は、通常、点眼薬として投与される。
プロスタグランジン阻害剤（例えば、ラタノプロスト、ウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストなど）は、主にぶどう膜強膜流出路を介した房水の排出を増加させることによって、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。
プロスタグランジン類似体を含む、高眼圧症および緑内障の治療のための現在の点眼薬は、かなりの割合の患者に重篤な副作用を引き起こし得る。これらの眼への副作用は、ＡＰＩのみならず、大部分は、使用されるビヒクルによっても引き起こされる。薬事承認および保険償還のための臨床試験では、新しい局所眼科薬の安全性および性能が、ビヒクルのみと比較して試験されることが多い。この戦略により、ビヒクルの悪影響を排除し、製品の効果を引き立たせることが可能となる。
眼表面を傷つけず、かつ、そのバリア機能を損なうことなく、眼圧を低下させることができ、より低濃度のＡＰＩの使用で意図した治療効果を得ることを可能にし、それによって、ＡＰＩに関連する可能性がある固有の副作用を低減することができる眼科用組成物を利用可能にし、患者コンプライアンスを改善することは有利であろう。
Morrison, P.W. and V.V. Khutoryanskiy, Advances in ophthalmic drug delivery. Ther Deliv, 2014. 5(12): p. 1297-315.
Moiseev, R.V., et al., Penetration Enhancers in Ocular Drug Delivery. Pharmaceutics, 2019. 11(7).
Kaur, I.P. and R. Smitha, Penetration enhancers and ocular bioadhesives: two new avenues for ophthalmic drug delivery. Drug Dev Ind Pharm, 2002. 28(4): p. 353-69.
Patel, A., et al., Ocular drug delivery systems: An overview. World J Pharmacol, 2013. 2(2): p. 47-64.
Patel, P.B., et al., Ophthalmic Drug Delivery System: Challenges and Approaches. Systematic Reviews in Pharmacy, 2010. 1(2): p. 113-120.
Burgalassi, S., et al., Cytotoxicity of potential ocular permeation enhancers evaluated on rabbit and human corneal epithelial cell lines. Toxicol Lett, 2001. 122(1): p. 1-8.
Dogru, M., et al., Alterations of the ocular surface epithelial mucins 1, 2, 4 and the tear functions in patients with atopic keratoconjunctivitis. Clin Exp Allergy, 2006. 36(12): p. 1556-65.
Dogru, M., et al., Alterations of the ocular surface epithelial MUC16 and goblet cell MUC5AC in patients with atopic keratoconjunctivitis. Allergy, 2008. 63(10): p. 1324-34.
Mantelli, F. and P. Argueso, Functions of ocular surface mucins in health and disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2008. 8(5): p. 477-83.
Gurny, R., et al., Design and evaluation of controlled release systems for the eye. J Controlled Release, 1987. 6: p. 367-373.
Saettone, M.F., et al., Evaluation of muco-adhesive properties and in vivo activity of ophthalmic vihicles based on hyaluronic acid. Int J Pharm, 1989. 51: p. 203-212.
Saettone, M.F., et al., Evaluation of high- and low-molecular-weight fractions of sodium hyaluronate and an ionic complex as adjuvants for ophthalmic vehicles containing pilocarpine. Int J Pharm, 1991. 72: p. 131-139.
Brown, M.B. and S.A. Jones, Hyaluronic acid: a unique topical vehicle for the localized delivery of drugs to the skin. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2005. 19(3): p. 308-18.
Liao, Y.H., et al., Hyaluronan: pharmaceutical characterization and drug delivery. Drug Deliv, 2005. 12(6): p. 327-42.
Khan, R., B. Mahendhiran, and V. Aroulmoji, Chemistry of hyaluronic acid and its significance in drug delivery strategies: a review. Int J Pharm Sci & Res, 2013. 4(10): p. 3699-3710.
Park, K. and J.R. Robinson, Bioadhesive polymers as platforms for oral-controlled drug delivery: method to study bioadhesion. Int J Pharm, 1984. 19(2): p. 107-127.
Wysenbeek, Y.S., et al., The effect of sodium hyaluronate on the corneal epithelium. An ultrastructural study. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1988. 29(2): p. 194-9.
Pauloin, T., et al., Corneal protection with high-molecular-weight hyaluronan against in vitro and in vivo sodium lauryl sulfate-induced toxic effects. Cornea, 2009. 28(9): p. 1032-41.
Liu, X., et al., Therapeutic Effects of Sodium Hyaluronate on Ocular Surface Damage Induced by Benzalkonium Chloride Preserved Anti-glaucoma Medications. Chin Med J (Engl), 2015. 128(18): p. 2444-9.
Pauloin, T., et al., In vitro modulation of preservative toxicity: high molecular weight hyaluronan decreases apoptosis and oxidative stress induced by benzalkonium chloride. Eur J Pharm Sci, 2008. 34(4-5): p. 263-73.
Sodium Hyaluronate - Natrii Hyaluronas, in European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) 10th Edition, T.E.P. Commission, Editor. 2019, European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare.
Purified Sodium Hyaluronate, in Japanese Pharmacopoeia (JP XVII). 2016, The Ministry of Health, Labour and Welfare. p. 1575-1576.
Wilcox M.D.P. et al., TFOS DEWS II Tear Film Report, Ocul Surf., 2017. 15(3):366-403.
Gipson, I.K. and P Argueso, Role of Mucins in the Function of the Corneal and Conjunctival Epithelia. International Review of Cytology, 2003. 231:1-49.
Sandri, G, et al., Mucoadhesive and penetration enhancement properties of three grades of hyaluronic acid using porcine buccal and vaginal tissue, Caco-2 cell lines, and rat jejunum. J Pharm Pharmacol, 2004. 56(9)1083-90).
Patel A. et al., Ocular drug delivery systems: An overview, World J Pharmacol, 2013. 2(2): 47-64.
Fathi M. et al., Hydrogels for ocular delivery and tissue engineering. Bioimpacts, 2015. 5(4):159-164.
Baranowski P. et al., Ophthalmic drug dosage forms: characterization and research methods. The Scientific World Journal, 2014. Volume 2014:1-14.
Berge S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1997. 66:1-19.
本発明者は、ＨＡが不活性増粘ポリマーではなく、むしろ、薬物などの生物活性剤の作用部位への輸送に積極的に寄与することを突き止めた。実施例に示されるように、本発明のＨＡビヒクルに溶解した１ミリリットルあたり２０マイクログラムのラタノプロストは、眼表面バリアを弱めることによってラタノプロストを眼内に輸送することが知られている塩化ベンザルコニウムを含有する「ゴールドスタンダード」のキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）液滴における１ミリリットルあたり５０マイクログラムのラタノプロストよりも眼圧を低下させるのに有効である。
本発明は、人間の眼に天然には存在しないいかなる添加剤も必要とせずに、プロスタグランジン類似体の安定な水溶液を提供する。したがって、その眼科用組成物は、完全に生体適合性であり、非感作性であり、点眼薬としての長期使用に特に有用である。さらに、眼科用組成物のＨＡは、実施例のラタノプロストで実証されるように、当該眼科用組成物に含まれるプロスタグランジン類似体の溶解度を高める。
眼科用薬物ビヒクルにおけるヒアルロン酸（ＨＡ）の使用は、非特許文献［３、１０～１６］において示唆されている。ＨＡは、眼上皮に対する物質の刺激作用を打ち消す効果を有することが示されている［非特許文献１７～２０］。３つの異なる分子量のヒアルロン酸をブタ頬および膣組織ならびに細胞単層（Ｃａｃｏ－２細胞株）を用いて調べたところ、最も低い分子量を有するヒアルロン酸は、試験した各基質で粘膜付着性能の向上および最高の浸透増強を示した［非特許文献２５］。
本発明者は、ＨＡは、眼表面を傷つけず、かつ、そのバリア機能を損なうことなく、眼上皮バリアを越えてＡＰＩを輸送することができることを提案する。薬物ビヒクルにおいてＨＡを使用すると、より低濃度のＡＰＩで意図した治療効果を得ることが可能になる。これにより、ＡＰＩの固有の副作用をさらに低減することができる。ＨＡを副作用のないビヒクルとして含む点眼薬は、視力を脅かす疾患を治療するための次世代の局所眼科薬の開発のためのプラットフォームになる可能性を有する。特に、ＨＡは、現在の点眼製剤における現在の浸透促進剤に取って代わることができ、高眼圧症および緑内障の長期局所治療における副作用を有意に低減する。
健康な眼表面上皮は、組織分布的に平滑である。頂端角膜上皮細胞の脂質二重層原形質膜は、抗接着剤、水結合、保護性グリコカリックスで裏打ちされた微絨（ｍｉｃｒｏｐｌｉｃａｅ）によって織り込まれる（Wilcox MDPら、［非特許文献２３］、特に図３、元々はGipson IKおよびP Arguesoによる［非特許文献２４］に公開されている）。グリコカリックスは、主に膜結合ムチンからなり、水結合と、主に結膜杯細胞によって分泌される溶解したゲル形成ムチンＭＵＣ５ＡＣによる潤滑特性とを有する粘液性涙液膜で覆われている［非特許文献７～９］。最大の膜結合ムチンであるＭＵＣ１６は、微絨の頂点から粘液性涙液層に伸び、細胞接着ならびに細菌の付着および侵入を防止する。ＭＵＣ１６は、細胞上皮バリア機能に重要な役割を果たすだけでなく、上皮細胞間の密着結合、ひいては傍細胞バリア機能にも寄与する。
輸送ビヒクルとしての作用機序の理論に拘束されることを望まないが、本発明者は、ＨＡが、上皮バリア機能を安定化させ、抗炎症剤として作用し、眼表面への生物活性剤（例えば、ＡＰＩ）の密接な接触を促進することに加えて、頂端上皮細胞のグリコカリックス中のＭＵＣ１６に結合すること；角膜・結膜上皮の頂端表面上の接着分子ＣＤ４４に結合すること；角膜・結膜上皮の頂端表面上のヒアルロン酸媒介運動性（ＲＨＡＭＭ）のためのヒアルロン酸受容体に結合すること；局所的な組織の水和を増加させることで、傍細胞経路に沿った生物活性剤の細胞移動および輸送を可能にする経路または「ハイウェイ」を作成し得る一時的な細胞脱離を可能にすること；ならびに角膜・結膜上皮の頂端面のエンドサイトーシス用ＨＡ受容体（ＨＡＲＥ）に結合して、上皮細胞の細胞質への生物活性剤のＨＡＲＥ媒介エンドサイトーシスを引き起こすこと、のうちの１つまたは複数を行うことを提案する。後者の提案された作用機序に関して、眼上皮細胞の表面にＨＡＲＥ受容体が存在すると、それらはエンドサイトーシスによってＨＡを内部移行させる。これは、上皮細胞の細胞膜を損傷することなく、当該細胞膜を介して、ビヒクルとしてＨＡ分子を有する生物活性剤を輸送するための新しい選択肢である。
被験者において、５０μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有する市販の点眼薬は３．２４ｍｍＨｇの平均眼圧（ＩＯＰ）減少を誘導したが、１９μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有するプロトタイプの点眼薬は５．８７ｍｍＨｇの平均ＩＯＰ減少を誘導したことがわかった。この知見は、ラタノプロストと高分子量ヒアルロン酸との併用がラタノプロスト単独よりもＩＯＰを低下させるのに有効であることを示唆している。
ＨＡが角膜毒性物質の悪影響を緩和する能力［非特許文献１７～２０］と併せて、患者、特に高眼圧症または緑内障などの疾患の長期局所治療を必要とする患者であって、現在それらの治療の副作用に苦しんでいる患者は、ＨＡを用いたこの新たな技術から恩恵を受けることが予想される。
点眼薬中のＨＡの特性は、鎖長と濃度に依存する。ＨＡの濃度は、通常、最終製品のラベル表示の一部であるが、鎖長に関する情報を含むことはほとんどない。これにより、文献で報告されている異なる製品の性能を相関させることが非常に困難になる。ヒアルロン酸分子の平均鎖長または分子量は、通常、ゲル電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、または小角光散乱によって決定され、あるいは、固有粘度［η］から計算される。ヒアルロン酸の固有粘度を決定するための方法のみが、欧州および日本の薬局方において標準化され、公開されている［非特許文献２１、２２］。さらに、超高分子量ＨＡ（すなわち、２．５ｍ３／ｋｇ以上の固有粘度を有する）を含有する点眼薬の臨床的性能は、低分子量ＨＡ（１．８ｍ３／ｋｇ未満）～中分子量ＨＡ（１．８ｍ３／ｋｇ～２．５ｍ３／ｋｇ未満）を含有する点眼薬の臨床的性能とは異なっている。
本発明の一態様は、眼科用組成物であって、ヒアルロン酸と、プロスタグランジン類似体を含む少なくとも１つの有効成分とを含み、上記ＨＡは、上記プロスタグランジン類似体の眼への輸送ビヒクル（トランスポーター）として作用する眼科用組成物に関する。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、上記（複数の）有効成分以外に、人間の目には天然に存在しない物質を含まない。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、防腐剤を含まない（防腐剤フリーである）。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、上記ＨＡなしで（すなわち、上記ＨＡの非存在下で、または上記プロスタグランジン類似体単独で）高眼圧症または緑内障を治療および／または予防するのに有効である濃度よりも低い濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロストであり、１ミリリットルあたり５０マイクログラム未満（５０μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ラタノプロストは、上記眼科用組成物の総体積（ｗ／ｖ）に対して重量で０．００５％未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり３０マイクログラム未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２マイクログラム～１ミリリットルあたり約４５マイクログラム、１ミリリットルあたり約１０マイクログラム～１ミリリットルあたり約４０マイクログラム、１ミリリットルあたり約１５マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラム、または１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの範囲内の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラムの濃度で存在する。
上記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、プロスタグランジンＦ２ａ－エタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）－ｄ４、ビマトプロスト－ｄ４、ラタノプロストエチルアミド、ウノプロストン、およびウノプロストンイソプロピルエステルなどのＦ２ａ類似体、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つのプロスタグランジン類似体は、ラタノプロストと含む。ラタノプロストは、プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルのプロドラッグ（１７－フェニル置換ＰＧＦ２α）であり、角膜のエステラーゼにより生物学的に活性なラタノプロスト酸に加水分解され、前部組織に進む（Russo Aら、Clin Ophthalmol、2008 Dec; 2(4): 897-905）。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロストを含み、上記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの範囲の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記少なくとも１つのプロスタグランジン類似体は、ラタノプロストを含み、上記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラムの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、ビマトプロストであり、１ミリリットルあたり１００マイクログラム未満（１００μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ビマトプロストは、１ミリリットルあたり９０マイクログラム未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ビマトプロストは、１ミリリットルあたり約５マイクログラム～１ミリリットルあたり約９０マイクログラム、１ミリリットルあたり約１０マイクログラム～１ミリリットルあたり約８０マイクログラム、１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約７０マイクログラム、または１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約６０マイクログラムの範囲内の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ビマトプロストは、１ミリリットルあたり５０マイクログラムの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、トラボプロストであり、１ミリリットルあたり３０マイクログラム未満（３０μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記トラボプロストは、１ミリリットルあたり２５マイクログラム未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記トラボプロストは、１ミリリットルあたり約２マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラム、１ミリリットルあたり約３マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラム、１ミリリットルあたり約５マイクログラム～１ミリリットルあたり約２０マイクログラム、または１ミリリットルあたり約１０マイクログラム～１ミリリットルあたり約１５マイクログラムの範囲内の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記トラボプロストは、１ミリリットルあたり約１５マイクログラムの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、タフルプロストであり、１ミリリットルあたり１５マイクログラム未満（１５μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記タフルプロストは、１ミリリットルあたり１２マイクログラム未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記タフルプロストは、１ミリリットルあたり約１マイクログラム～１ミリリットルあたり約１２マイクログラム、１ミリリットルあたり約２マイクログラム～１ミリリットルあたり約１０マイクログラム、１ミリリットルあたり約２マイクログラム～１ミリリットルあたり約１０マイクログラム、または１ミリリットルあたり約３マイクログラム～１ミリリットルあたり約９マイクログラムの範囲内の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記タフルプロストは、１ミリリットルあたり約７．５マイクログラムの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、上記プロスタグランジン類似体は、ウノプロストンであり、１ミリリットルあたり１５００マイクログラム未満（１５００μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ウノプロストンは、１ミリリットルあたり１３５０マイクログラム未満の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ウノプロストンは、１ミリリットルあたり約５０マイクログラム～１ミリリットルあたり約１３５０マイクログラム、１ミリリットルあたり約１００マイクログラム～１ミリリットルあたり約１２００マイクログラム、１ミリリットルあたり約２００マイクログラム～１ミリリットルあたり約１０００マイクログラム、または１ミリリットル約２５０マイクログラム～１ミリリットル約９００マイクログラムの範囲内の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、上記ウノプロストンは、１ミリリットルあたり約７５０マイクログラムの濃度で存在する。
有利なことに、上記眼科用組成物は、保存安定性である。いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、（ｉ）１５～２５℃の温度、（ｉｉ）２～８℃の温度、または（ｉｉｉ）相対湿度６０％で２５℃の温度、のうちの１つまたは複数の条件下で、少なくとも４週間、少なくとも３ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間安定である水溶液である。
いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇの固有粘度を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇの固有粘度を有する。
いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、少なくとも３００万ドルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、３００万～４００万ドルトンの範囲の分子量を有する。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、以下の特性のうちの１つ、２つ、３つ、または４つすべてを有する。
ａ）ｐＨ５．８～８．５；
ｂ）浸透圧２４０～３３０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ；
ｃ）ＮａＣｌ濃度７．６～１０．５ｇ／ｌ；および／または
ｄ）リン酸塩濃度１．０～１．４ｍｍｏｌ／ｌ
ａ）ｐＨ５．８～８．５；
ｂ）浸透圧２４０～３３０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ；
ｃ）ＮａＣｌ濃度７．６～１０．５ｇ／ｌ；および／または
ｄ）リン酸塩濃度１．０～１．４ｍｍｏｌ／ｌ
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、目に見える不純物を含まない、無色透明の溶液である。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、無菌である。
いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）防腐剤非含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬の形態で存在する。
任意選択で、上記眼科用組成物は、眼圧を低下させる２つ以上の有効成分の組み合わせを含む。例えば、上記眼科用組成物は、プロスタグランジン類似体と、上記プロスタグランジン類似体の作用機序とは異なる作用機序によって眼圧を低下させる追加の薬剤とを含んでもよい。いくつかの実施形態では、上記追加の薬剤は、βアドレナリン遮断薬（例えば、チモロール）、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）、またはアドレナリン受容体遮断薬（たとえば、ブリモニジン）である。いくつかの実施形態では、上記追加の薬剤は、チモロール（例えば、マレイン酸チモロール）を含む。
上記眼科用組成物は、例えば、点眼薬または洗眼剤として製剤化されてもよい。
本発明の別の態様は、眼圧を低下させるための方法または低下した眼圧を維持するための方法であって、本発明の眼科用組成物を罹患した眼の眼表面に局所投与する眼圧低下維持方法である。
本発明の別の態様は、ヒト被験体における高眼圧症または緑内障の治療、予防、またはその発症を遅延させるための方法であって、本発明の眼科用組成物を上記被験体の眼の眼表面に局所投与する治療方法である。
本発明の眼科用組成物および方法で使用されるＨＡは、高分子量ＨＡまたは「ＨＭＷＨＡ」であってもよい。本発明で使用されてもよいＨＭＷＨＡは、欧州薬局方９．０「ヒアルロン酸ナトリウム（Sodium Hyaluronate）」、３５８４頁［非特許文献２１］に記載の方法で測定される、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．５ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有するヒアルロン酸を指す。簡潔に述べると、固有粘度［η］は、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）式：Ｌｏｇ１０（ｎｒ－１／ｃ）＝ｌｏｇ１０［η］＋κ［η］ｃを用いた線形最小二乗回帰分析によって計算される。いくつかの実施形態では、上記高分子量ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．９ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有する。
いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、０．２％ｗ／ｖ未満の濃度を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、０．１～０．１９％ｗ／ｖの濃度を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、０．１５％ｗ／ｖの濃度を有する。
いくつかの実施形態では、上記ＨＭＷＨＡ流体は、コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）防腐剤非含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬の組成／特性に対応する以下の組成／特性を有する。
ａ）ｐＨ５．８～８．５；
ｂ）浸透圧２４０～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；
ｃ）ＮａＣｌ濃度７．６～１０．５ｇ／ｌ；および／または
ｄ）リン酸塩濃度１．０～１．４ｍｍｏｌ／ｌ
ａ）ｐＨ５．８～８．５；
ｂ）浸透圧２４０～３３０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；
ｃ）ＮａＣｌ濃度７．６～１０．５ｇ／ｌ；および／または
ｄ）リン酸塩濃度１．０～１．４ｍｍｏｌ／ｌ
いくつかの実施形態では、上記流体は、目に見える不純物を含まない、無色透明の溶液である。上記流体は、無菌であることが想定される。
いくつかの実施形態では、本発明による流体は、コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）防腐剤非含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬である。
いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、マーク・ホーウィンク（Mark-Houwink）の式によって計算されるように、少なくとも３００万ドルトンの分子量を有する。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、マーク・ホーウィンク（Mark-Houwink）の式によって計算されるように、３００万～４００万ドルトンの範囲の分子量を有する。
いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、ヒアルロン酸である。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、架橋されている。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、架橋されていない。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、線状である。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、非線状（例えば、分岐）である。いくつかの実施形態では、上記ＨＡは、エステル誘導体、アミド誘導体、もしくは硫酸化誘導体などのヒアルロン酸の誘導体、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。
任意選択で、上記眼科用組成物は、（上記１つまたは複数のプロスタグランジン類似体に加えて）１つまたは複数の追加の生物活性剤を含んでもよい。上記方法は、上記プロスタグランジン類似体およびＨＡと同じ組成物で、または上記プロスタグランジン類似体およびＨＡとは別の組成物で、１つまたは複数の追加の生物活性剤を上記眼表面に局所投与することを含んでもよい。「生物活性剤」という用語は、組織に影響を及ぼすのに有効な量で投与された場合に、ヒトまたはヒト以外の動物被験体に影響を及ぼす任意の物質を指す。上記生物活性剤は、薬物分子または生物学的製剤（例えば、ポリペプチド、炭水化物、糖タンパク質、免疫グロブリン、核酸）などの任意の種類の物質であってもよく、天然物または人工的に生成されたものであってもよく、薬理学的、免疫学的、または代謝的メカニズムなどの任意のメカニズムによって作用してもよい。生物活性剤の種類の例としては、眼圧を調節する物質（例えば、酵素阻害剤）および抗血管新生剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、第四級アンモニウム防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）または塩化セタルコニウム）、クロロブタノール、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ポリクオタニウム－１（例えば、ポリクアド（ＰＯＬＹＱＵＡＤ）（商標）防腐剤）、安定化酸化剤（例えば、安定化オキシクロロ錯体（例えば、ピュライト（ＰＵＲＩＴＥ）（商標）防腐剤））、イオン緩衝系防腐剤（例えば、ソフジア（ＳＯＦＺＩＡ）（商標）防腐剤）、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、過ホウ酸ナトリウム（例えば、ジェンアクア（ＧＥＮＡＱＵＡ）（商標）防腐剤）、チロキサポール、およびソルビン酸塩などの防腐剤および洗浄剤を含有しない。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、少なくとも本質的にムチンを含まない。あるいは、言い換えると、ムチン濃度が０．３％ｗ／ｖ未満である。
上記眼科用組成物は、任意の局所投与方法によって、被験者の片眼または両眼の眼表面に投与されてもよい。例えば、上記眼科用組成物は、点眼器などの点眼薬を投薬するための機器から１つまたは複数の液滴として投与されてもよい。上記眼科用組成物は、自己投与されてもよく、または第三者（例えば、医療提供者またはヘルパー）によって投与されてもよい。単回または複数回用量として眼表面に投与される用量は、患者の状態および特性、症状の程度、併用治療、治療の頻度、ならびに所望の効果を含む様々な要因に応じて変化する。例えば、１つまたは複数の液滴（例えば、それぞれ約３０マイクロリットル）を投与してもよい。
１日１～３回の１、２、または３滴の投与は、状況によっては、プロスタグランジン類似体の送達に十分な場合があるが、より頻繁な局所共投与が必要とされる場合もある。任意選択で、投与の際、被験者は、目を閉じて過剰量の液滴が目から流れ出ないようにしてもよく、指を目の隅に置いてこれを補助してもよい。任意選択で、投与中、被験者は、一定時間（例えば、１分間）頭を後ろに傾けてもよい。
本発明の一般的な態様は、眼の眼圧を低下させる方法であって、被験体の眼表面に本発明の眼科用組成物を局所投与する眼圧低下方法を提供する。本発明のより具体的な態様は、被験体における高眼圧症または緑内障を治療、予防、またはその発症もしくは再発を遅延させる方法であって、ヒトまたは動物被験体の眼表面に本発明の眼科用組成物を局所投与する治療方法を提供する。本発明の方法では、上記眼科用組成物中のＨＡの存在により、そうでなければ眼圧の低下の有効性に必要とされるであろう濃度よりも低い濃度のプロスタグランジン類似体の使用が可能になる。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、例えば、点眼薬または洗眼剤として、上記眼表面への局所投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、好ましくは、プロスタグランジン類似体のメカニズムと異なるメカニズムによって眼圧を低下させる他の薬剤を（組み合わせて）さらに含む。いくつかの実施形態では、上記追加の薬剤は、縮瞳薬またはコリン作動薬（例えば、ピロカルピンまたはエセリン）、βアドレナリン拮抗薬または「β遮断薬」（例えば、マレイン酸チモロールまたはベタキソロール）、αアドレナリン作動薬（例えば、エピネフリンまたはジピベフリン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（例えば、ネタルスジル）、およびプロスタグランジンＦ２ａ（例えば、ラタノプロスト）のプロドラッグから選択される薬理学的薬剤である。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物が局所投与される被験体は、１８歳未満の子供（例えば、幼児、青年、または少年）である。他の実施形態では、上記被験体は、成人である。」他の実施形態では、上記被験体は、５０歳以上である。
被験体が投与の時点で高眼圧症または緑内障を有する治療的実施形態について、治療方法は、眼科用組成物の局所投与の前に、上記被験体を上記眼高眼圧症または緑内障を有するものとして同定するステップを含んでもよい。被験体は、１つまたは複数の試験および／または診断検査により、高眼圧症または緑内障を有する被験体を診断することによって同定されてもよい。例えば、緑内障は、眼圧測定（眼圧を測定）、検眼鏡検査（視神経を検査）、視野測定（視力喪失の領域を特定するために、被検者の視野のマップを作成する視野検査）、隅角鏡検査（虹彩が角膜に接する角度が開いているか、広いか、または狭く閉じているかを判断する）、および角膜厚測定（角膜の厚さを測定）のうちの１つまたは複数を使用して検出されてもよい。
眼圧は、高眼圧症または緑内障の状態およびその変化、例えば進行、安定化、または改善を評価するための最良の測定基準である（Konstas AGら、「Expert Opinion On Drug Safety」、2021 Apr;20(4):453-466；Kass MAら、「JAMA Ophthalmol」、2021;139(5):558-566；およびAllis Kら、「Cureus」、2020 Nov; 12(11): e11686）。眼圧は、眼圧の測定のためのゴールドスタンダード機器であるゴールドマン圧平眼圧計を使用して測定されてもよい。
任意選択で、被験体は、治療中および／または治療後に１回または複数回監視され、結果を以前の結果と比較して、高眼圧症または緑内障の治療の状態および進行を評価することができる。
任意選択で、本方法は、上記眼科用組成物の投与前に、上記被験体を、上記高眼圧症または緑内障の１つまたは複数の徴候または症状を有するものとして同定するステップを含む。例えば、緑内障の場合、徴候および症状は、障害の種類および段階に応じて変化する。例えば、開放隅角緑内障において、いくつかの徴候および症状には、しばしば両眼に現れる、被験体の側方（周辺）視野または中心視野における斑状の盲点；および進行期におけるトンネル視野が含まれる。急性閉塞隅角緑内障では、いくつかの徴候および症状には、重度の頭痛、眼痛、悪心および嘔吐、かすみ目、光の周りのハロー、ならびに眼の発赤が含まれる。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の本発明の方法、すなわち、眼圧を低下させるための方法または低下した眼圧を維持するための方法および高眼圧症または緑内障を治療、予防、またはその発症もしくは再発を遅延するための方法を実施するために使用され得るキットに関する。上記キットは、本明細書に記載の眼科用組成物、および任意選択で１つまたは複数の生物活性剤を含む。上記生物活性剤が含まれる場合、上記生物活性剤は、上記眼科用組成物と一緒に同じ容器内に包装されてもよく、上記眼科用組成物とは別個に別々の容器内に包装されてもよい。したがって、上記キットには、１つまたは複数の生物活性剤が上記眼科用組成物とは別の容器中に入っていてもよく、あるいは同じ容器中に一緒に（例えば、「予め混合されて」）入っていてもよい。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスやプラスチックなど種々の材料で形成されてもよい。
キットは、眼表面または眼の他の部分と接触させられる送達剤（別々にまたは流体と一緒に）を含んでもよい。例えば、キットは、流体でコーティングされ、かつ／あるいは、眼表面上に流体を放出する粒子（例えば、微粒子またはナノ粒子）を含んでもよい。
任意選択で、キットは、点眼薬を投薬するための機器（例えば、点眼器）を含んでもよく、この機器は、キットの外側パッケージがアクセスされる（例えば、開封される）前に、キット内の眼科用組成物のための容器として機能してもしなくてもよい。すなわち、点眼薬投薬機器は、未アクセス（未開封）キット内に提供される眼科用組成物を収容するように機能してもよく、あるいは、空で、キットがアクセスされた後に眼科用組成物を受容してもよい。任意選択で、キットは、例えば、本発明の方法を実施するための、キットの使用に関する印刷された指示またはデジタルの指示が記載されたラベルまたは包装挿入物を含んでもよい。
キットは、バイアル、チューブなどの１つまたは複数の容器を収容するように区画化された包装材料を含むことができ、各容器は、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の１つを含む。医薬品を包装する際に使用するための包装材料としては、ほんの一例として、米国特許第５，３２３，９０７号、５，０５２，５５８号、および５，０３３，２５２号が挙げられる。医薬品包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、ポンプ、バッグ、バイアル、遮光密閉容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤および意図された投与および治療の様式に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、１つまたは複数の追加の容器を含んでもよく、各容器は、本明細書に記載の組成物を使用するための商業的および使用者の観点から望ましい様々な材料のうちの１つまたは複数を有する。そのような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、担体、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブラベルで内容物および／または使用説明書が記載されているもの、ならびに使用説明書を含む包装挿入物が挙げられるが、これらに限定されない。
ラベルは、容器上に存在することができ、あるいは、容器と関連付けることもできる。ラベルは、当該ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が容器自体に取り付けられ、成形され、またはエッチングされる場合に、容器上に存在することができる。ラベルは、例えば、包装挿入物として、容器も保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、容器と関連付けることができる。ラベルを使用して、内容物が特定の治療用途のために使用されるべきであることを示すことができる。ラベルは、本明細書に記載の方法におけるものなどの、内容物の使用のための指示を示すこともできる。
キットのいくつかの実施形態では、上記眼科用組成物は、本明細書に開示される組成物を含有する１つまたは複数の単位用量形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス中に存在することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書を添付することができる。
ＨＭＷＨＡ流体の作製
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物の上記ＨＡは、ＨＭＷＨＡ流体であり、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．５ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有し、好ましくは、０．２％ｗ／ｖ未満の固有粘度を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇ（２．９ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有する。
いくつかの実施形態では、上記眼科用組成物の上記ＨＡは、ＨＭＷＨＡ流体であり、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．５ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有し、好ましくは、０．２％ｗ／ｖ未満の固有粘度を有する。いくつかの実施形態では、上記ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇ（２．９ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有する。
粘弾性は、粘性特性と弾性特性の両方を有する流体の特性として定義される。ゼロせん断粘度は、消失せん断速度での定常せん断プラトー粘度として決定される。高粘度製剤については、制御された応力レオメーターを用いた測定が好ましい。
ｍ３／ｋｇ単位の分子量と固有粘度［η］との関係は、以下のマーク・ホーウィンク（Mark-Houwink）の式によって与えられる。
［η］＝ｋ・（Ｍｒｍ）ａ
（Ｍｒｍは、ＭＤａの分子量であり、
係数ｋ＝１．３３２７・１０－４であり、
係数ａ＝０．６６９１であり、
ｋとａの値が最も予測的であることが判明した。）
［η］＝ｋ・（Ｍｒｍ）ａ
（Ｍｒｍは、ＭＤａの分子量であり、
係数ｋ＝１．３３２７・１０－４であり、
係数ａ＝０．６６９１であり、
ｋとａの値が最も予測的であることが判明した。）
ＨＭＷＨＡ流体は、充填ラインを滅菌し；精製水または注射用水（ＷＦＩ）をステンレス鋼の混合タンクに添加し；混合しながら塩を添加し；ＨＡをゆっくり添加し、均一な溶液／流体が得られるまで混合し；任意選択で、プロスタグランジン類似体などの１つまたは複数の生物活性剤を添加し；必要に応じて、混合処理を継続しながら、ＮａＯＨまたはＨＣｌを添加することによってｐＨ値を調整し；１μｍの細孔サイズのフィルターカートリッジを介して溶液を無菌保持タンクに移し；滅菌濾過により溶液を無菌一次パッケージ（単回投与またはバイアル）に無菌的に充填することによって製造されてもよい。単回投与の場合、これは、ブローフィルシール（ＢＦＳ）プロセスによって行ってもよい。
好ましくは、ＨＭＷＨＡ流体は、少なくとも本質的にムチンを含まないか、言い換えれば、０．３％ｗ／ｖ未満のムチン濃度を有する。これは、被験体の涙液中に天然に存在し、その流動挙動に主に関与するムチンによってではなく、ヒアルロン酸によって、流動挙動または流動特性が本質的に得られまたは調整されることを意味する。
粘度を増加させる物質が添加される場合、それらは、最終工程に向かって、またはその間に、または最終工程として添加されることが好ましい。混合は、均一な混合物が得られるように行われる。代替として、またはそれに加えて、最初に、ベースとして精製水または注射用水を提供し、その後、任意選択で、電解質、緩衝剤、および粘度を増加させない物質を、最初に、当該精製水または注射用水に添加することが好ましい。
ＨＡは、欧州薬局方９．０、３５８３頁（「ヒアルロン酸ナトリウム（Sodium Hyaluronate）」）のモノグラフにさらに記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
一実施形態では、本発明の眼科用薬物送達システム（ＯＤＳ）、方法、およびキットに使用される流体は、表１に列挙される特性を有する。
表１
定義
本発明の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「a」、「an」、「the」および同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。したがって、例えば、「細胞」または「生物活性剤」への言及は、別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単一の細胞または単一の生物活性剤と複数の細胞または複数の生物活性剤との両方を包含すると解釈されるべきである。同様に、用語「または」は文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「および」を含むことが意図される。略語「e.g.」は、ラテン語の「exempli gratia」に由来し、非限定的な例を示すために本明細書で使用される。したがって、「e.g.」という略語は、「例えば（for example）」という用語と同義である。
本発明の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「a」、「an」、「the」および同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。したがって、例えば、「細胞」または「生物活性剤」への言及は、別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単一の細胞または単一の生物活性剤と複数の細胞または複数の生物活性剤との両方を包含すると解釈されるべきである。同様に、用語「または」は文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「および」を含むことが意図される。略語「e.g.」は、ラテン語の「exempli gratia」に由来し、非限定的な例を示すために本明細書で使用される。したがって、「e.g.」という略語は、「例えば（for example）」という用語と同義である。
本発明の文脈における「共投与」という用語は、同じ組成物または別々の組成物内で、同時にまたは任意の順序で連続して、眼科用組成物および１つまたは複数の他の生物活性剤を眼表面に局所投与することを指す。
本発明の投与流体の文脈における「有効量」という用語は、所望の結果を得るために必要な流体の量、例えば、生物活性剤を眼に輸送するために必要な量を意味する。
「単離された」という用語は、組成物の修飾語句として使用される場合、組成物がヒトの介入によって作製されるか、あるいはそれらの天然に存在するインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）環境から分離されることを意味する。一般に、そのように単離された組成物は、それらが天然で通常会合する１つまたは複数の材料、例えば、１つまたは複数のタンパク質、核酸、脂質、炭水化物、細胞膜を実質的に含まない。「実質的に純粋な」分子は、１つ以上の他の分子と組み合わせることができる。したがって、「実質的に純粋な」という用語は、組成物の組み合わせを除外しない。実質的な純度は、分子の少なくとも約６０質量％以上であってもよい。また、純度は、約７０％または８０％以上であってもよく、それ以上、例えば、９０％以上であってもよい。純度は、例えば、ＵＶ分光法、クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、気相）、ゲル電気泳動（例えば、銀またはクーマシー染色）、および配列分析（核酸およびペプチドについて）を含む、任意の適切な方法によって決定することができる。
本明細書で使用される場合、「ヒアルロン酸」（ＨＡ）という用語は、ヒアルロナンとしても知られる、天然に見出されるＮ－アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸の二糖反復から構成されるグリコサミノグリカン（例えば、二糖［－Ｄ－グルクロン酸－ｂ１，３－Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン－ｂ１，４－］ｎの繰り返し単位から形成される直鎖グリコサミノグリカンポリマー）、ならびにヒアルロン酸のエステル、アミド誘導体、アルキルアミン誘導体、ヒアルロン酸の低分子量形態および高分子量形態、およびヒランなどの架橋形態などの化学修飾を有するヒアルロン酸の誘導体を指す。したがって、二糖鎖は、直鎖または非直鎖であってもよい。ヒアルロン酸は、チオール、メタクリレート、ヘキサデシルアミド、およびチラミンなどの架橋剤を結合させることによって架橋することができる。ヒアルロン酸は、ホルムアルデヒドおよびジビニルスルホンと直接架橋することもできる。ヒランの例としては、ヒランＡ、ヒランＢ、およびヒランＧ－Ｆ２０（Hargittai M and I Hargittai、「More Conversations with Hyaluronan Scientists」、from Hyaluronan - From Basic Science to Clinical Applications、Balazs EA、Ed., Vol. 3、2011、PubMatrix、Edgewater、NJ；Cowman MKら、Carbohydrate Polymers 2000、41:229-235；Takigami Sら、Carbohydrate Polymers、1993、22:153-160；Balazs EAら、「Hyaluronan, its cross-linked derivative-Hylan-and their medical applications」、in Cellulosics Utilization: Research and Rewards in Cellulosics、Proceedings of Nisshinbo International Conference on Cellulosics Utilization in the Near Future (Eds Inagaki、H and Phillips GO)、Elsevier Applied Science (1989)、NY、pp.233-241；Koehler Lら、Scientific Reports、2017、7、article no. 1210；およびPavan Mら、Carbohydr Polym、2013、97(2): 321-326。これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される）が含まれるが、これらに限定されない。
「ヒアルロン酸」またはＨＡという用語は、ＨＡ自体、およびヒアルロン酸ナトリウムなどのその薬学的に許容される塩を含む。ＨＡは、薬学的に許容される塩形態に製剤化することができる。ＨＡの薬学的に許容される塩は、従来の技術を用いて調製することができる。
「高分子量」または「ＨＭＷ」という用語は、本発明のヒアルロン酸の文脈において、欧州薬局方９．０（「ヒアルロン酸ナトリウム（Sodium Hyaluronate）」）、３５８４頁（その全体が参照により本明細書に援用される）の方法によって決定される、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．５ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有するヒアルロン酸を指す。簡潔に述べると、固有粘度［η］は、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ）式：Ｌｏｇ１０（ｎｒ－１／ｃ）＝ｌｏｇ１０［η］＋κ［η］ｃを用いた線形最小二乗回帰分析によって計算される。いくつかの実施形態では、上記高分子量ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇ（すなわち、２．９ｍ３／ｋｇ以上）の固有粘度を有する。
本明細書で使用される場合、「眼障害」という用語は、（治療的または予防的に）共投与される生物活性剤から利益を得る可能性のある眼の任意の異常（例えば、疾患、病気、外傷）を広く含むことが意図される。障害は、任意の段階であってよく、急性障害または慢性障害であってよい。例えば、ＨＭＷＨＡおよび生物活性剤は、眼障害の初期段階、中間段階、または進行段階で共投与されてもよい。障害は、任意の重篤度（例えば、軽度、中等度、または重度）のものであってもよい。いくつかの実施形態では、上記眼障害は、前眼部、後眼部、またはその両方の障害である。上記眼科用組成物および方法は、高眼圧症および緑内障を治療、予防、またはその発症もしくは再発を遅延するのに有用である。
本明細書で使用される場合、「眼表面」という用語は、角膜および結膜、ならびに上眼瞼及び下眼瞼を覆う結膜を含むその一部分を指す。ＨＡおよびプロスタグランジン類似体は、眼表面の１つまたは複数の部分（例えば、眼表面全体を含む）に局所的に共投与されてもよい。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載のＨＡの薬学的に許容される塩または他の化合物のいずれか１つ（例えば、プロスタグランジン類似体および眼圧を低下させる他の薬剤）は、任意のおよびすべての薬学的に適切な塩形態を包含することが意図される。本明細書に記載の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではなく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成される塩を指す。また、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸なども含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ． Ｍ． ら、［非特許文献２９］を参照。その全体が参照により本明細書に援用される）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通している方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成させることによって調製されてもよい。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成されてもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない（Ｂｅｒｇｅらによる上記文献を参照）。いくつかの実施形態では、上記薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である（参照により本明細書に援用される、欧州薬局方９．０の３５８３頁の「ヒアルロン酸ナトリウム（Sodium Hyaluronate）」を参照）。
本明細書で使用される場合、「被験体」、「患者」、および「個体」という用語は、ヒトまたはヒト以外の動物を指す。被験体はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。いくつかの実施形態では、被験体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、鳥または魚である。したがって、本方法は、医療環境および獣医環境において実施されてもよい。ヒト以外の動物被験体は、例えば、眼疾患または非眼疾患のペットまたは動物モデルであってもよい。いくつかの実施形態では、上記被験体は、成人である。他の実施形態では、上記被験体は、１８歳未満の子供（例えば、幼児、青年、または少年）である。
「局所投与」という語句は、本明細書では、眼表面などの所望の解剖学的部位への局所送達を意味する従来の意味で使用される。高分子量ヒアルロン酸を含む流体は、有効量の流体と眼表面とが接触することを可能にする任意の方法によって、眼表面に直接的または間接的に適用されてもよい。例えば、流体は、点眼薬または洗浄液などを介して眼表面に直接適用されてもよく、あるいは眼表面または眼の他の部分と接触させられる送達剤（すなわち、流体送達剤）を介して間接的に適用されてもよい。送達剤の例は、流体でコーティングされ、かつ／あるいは、眼表面上に流体を放出する粒子（例えば、微粒子またはナノ粒子）である。そのような粒子は、天然または合成ポリマーなどの種々の材料から構成されてもよい。いくつかの実施形態では、上記送達剤は、それ自体、滴剤として投与されてもよい。
「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、および「治療（treatment）」という用語は、高眼圧症または緑内障などの医学的異常、またはその異常に関連する１つまたは複数の症状もしくは合併症を緩和、改善、その進行の抑制、逆行、または抑止すること、およびその異常の１つまたは複数の原因を緩和、改善、または根絶することを含む。
本発明は、明細書および図面の実施形態によって例示的にのみ説明され、それらに限定されるものではなく、専門家がその特定の知識を考慮して、かつ／あるいはそれらの特定の知識と組み合わせて、本出願の完全な文書から取り得るすべての変形、修正、置換、および組み合わせを含む。
本明細書で言及または引用した全特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、それらが本明細書の明示的な教示と矛盾しない限り、その図面および表を含む全体が参照により本明細書に援用される。
以下は、本発明を実施するための手順を示す実施例である。これらの実施例は、限定と解釈されるべきではない。特に注意がない限り、全てのパーセンテージは、重量で示されており、全ての溶媒混合比率は、体積比で示されている。
（実施例－眼圧の低下におけるラタノプロストおよび高分子量ヒアルロン酸の組み合わせとラタノプロスト単独との比較）
材料及び方法
コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）ＭＤＳ点眼薬（i.com medical GmbH、ミュンヘン、ドイツ）を製造するための無菌バルク溶液を、プロトタイプのラタノプロストバルク溶液（ＰＬＢＳ）の作製のためのビヒクルとして使用した。ビヒクルは、リン酸緩衝生理食塩水（８．０３５ｇ／ｌのＮａＣｌ；１．２ｍｍｏｌ／ｌのＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４；ｐＨ７．４）に溶解した０．１５％ｗ／ｖのヒランＡ（２．９ｍ３／ｋｇの固有粘性を有するＨＡ）を含有した。ラタノプロストは、Yonsung Fine Chemicals Co. Ltd.（京畿道、韓国）から入手した。ＰＬＢＳは、medi-pharm Laboratorium GmbH（ファルケンゼー、ドイツ）によって、２０±１μｇ／ｍｌのラタノプロストをビヒクルに溶解することで調製された。
材料及び方法
コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）ＭＤＳ点眼薬（i.com medical GmbH、ミュンヘン、ドイツ）を製造するための無菌バルク溶液を、プロトタイプのラタノプロストバルク溶液（ＰＬＢＳ）の作製のためのビヒクルとして使用した。ビヒクルは、リン酸緩衝生理食塩水（８．０３５ｇ／ｌのＮａＣｌ；１．２ｍｍｏｌ／ｌのＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４；ｐＨ７．４）に溶解した０．１５％ｗ／ｖのヒランＡ（２．９ｍ３／ｋｇの固有粘性を有するＨＡ）を含有した。ラタノプロストは、Yonsung Fine Chemicals Co. Ltd.（京畿道、韓国）から入手した。ＰＬＢＳは、medi-pharm Laboratorium GmbH（ファルケンゼー、ドイツ）によって、２０±１μｇ／ｍｌのラタノプロストをビヒクルに溶解することで調製された。
眼科用圧搾ディスペンサー（ＯＳＤ；Ophthalmic Squeeze Dispenser）を備えた無菌１０ｍｌボトルを、Aptar Radolfzell GmbH（ラドルフツェル、ドイツ）から入手した。Medi-pharm Laboratorium GmbHは、９ｍｌのＰＬＢＳを当該Ａｐｔａｒボトルに無菌的に充填し、それらをＯＳＤで閉じることによって、安定性スクリーニング用のプロトタイプのラタノプロスト試験サンプル（ＰＬＴＳ－Ａ）を２バッチ調製した。バルブ径１．６ｍｍの無菌ノベリア（Ｎｏｖｅｌｉａ）（登録商標）１１ｍｌソフトボトルおよびピュアフロー（ＰｕｒｅＦｌｏｗ）（登録商標）１５００滴下器を、ネメラ（ラ・ヴェルピリエール、フランス）から入手した。Pharmpur GmbH（ケーニヒスブルン、ドイツ）は、無菌Ｎｏｖｅｌｉａボトルに１０ｍｌのＰＬＢＳを無菌的に充填し、点滴器でそれらを閉じることにより、ＩＯＰ自己試験のためのプロトタイプのラタノプロスト試験サンプル（ＰＬＴＳ－Ｎ）を調製した。ラタノプロストは点滴器に含まれるシリコーン部分に吸着する傾向があるので、これらの試験サンプルは、溶液と点滴器との間の接触を最小限に抑えるために垂直に保たれなければならなかった。自己試験に使用したＰＬＴＳ－Ｎボトル中のラタノプロスト濃度は、１９μｇ／ｍｌであった。
５０μｇ／ｍｌのラタノプロスト、０．２ｍｇ／ｍｌの塩化ベンザルコニウム、および６．３ｍｇ／ｍｌのリン酸塩を含有するキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）点眼薬（PFIZER OFG Germany GmbH、ベルリン、ドイツ）を、ＩＯＰ自己試験における比較サンプルとして使用した。
プロトタイプのラタノプロスト試験サンプルのビヒクルからなるコンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）ＭＤＳ０．１５％ヒランＡ点眼薬（i.com medical GmbH、ミュンヘン、ドイツ）を、ＩＯＰ自己試験のウォッシュアウト期間中に対照として使用した。
被験者
被験者（ＴＳ）は、７１歳の男性で、健康な眼表面を有し、眼の外傷や眼の手術の病歴または保存された点眼薬の使用歴がなく、緑内障に関連しない未治療の高眼圧症を患っている。
被験者（ＴＳ）は、７１歳の男性で、健康な眼表面を有し、眼の外傷や眼の手術の病歴または保存された点眼薬の使用歴がなく、緑内障に関連しない未治療の高眼圧症を患っている。
方法
予備試験において、２５μｇ／ｍｌおよび５０μｇ／ｍｌのラタノプロストをビヒクルに添加し、溶液を４０℃で１８時間撹拌した。ラタノプロスト含有量は、５μｍ、１５０．０×４．０ｍｍのHypersil BDS C18カラム（VDS optilab）およびＵＶ検出器（２００ｎｍ）を使用してＨＰＬＣにより決定した。開始量とは無関係に、１２．９μｇ／ｍｌのラタノプロストの水への溶解度（PubChem Compound Summary for CID 5311221、Latanoprost。アメリカ国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information））と比較して、２０．８μｇ／ｍｌのラタノプロストが、ビヒクルに溶解することが分かった。
予備試験において、２５μｇ／ｍｌおよび５０μｇ／ｍｌのラタノプロストをビヒクルに添加し、溶液を４０℃で１８時間撹拌した。ラタノプロスト含有量は、５μｍ、１５０．０×４．０ｍｍのHypersil BDS C18カラム（VDS optilab）およびＵＶ検出器（２００ｎｍ）を使用してＨＰＬＣにより決定した。開始量とは無関係に、１２．９μｇ／ｍｌのラタノプロストの水への溶解度（PubChem Compound Summary for CID 5311221、Latanoprost。アメリカ国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information））と比較して、２０．８μｇ／ｍｌのラタノプロストが、ビヒクルに溶解することが分かった。
２バッチのＰＬＴＳ－Ａからの試料を、室温（１５～２５℃）、２～８℃、２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）、および４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保存した。当初、４週間後、３ヶ月後、および６ヶ月後に、サンプルを外観（透明度）および粒子の有無について目視検査し、ｐＨ値、ラタノプロスト含有量、および減量について試験した。
自己試験を通して、ＩＯＰを、自己使用を目的としたリバウンド式アイケアＨＯＭＥ手持眼圧計（hand-held icare HOME Model rebound tonometer）ＴＡ０２２（Icare Finland Oy、ヴァンター、フィンランド）（Liu, J.ら、Icare Home Tonometer: A Review of Characteristics and Clinical Utility、Clin Ophthalmol、2020. 14: p. 4031-4045）を用いて測定した。３回測定し、平均値を記録した。
ＩＯＰは２４時間（概日）の間に大きく変動することが知られており、さらに、ＩＯＰのピークの時間は患者によって異なることが知られている（Barkana, Y.ら、「Clinical utility of intraocular pressure monitoring outside of normal office hours in patients with glaucoma」、Arch Ophthalmol、2006. 124(6): p. 793-7；Mansouri, K.ら、「Review of the measurement and management of 24-hour intraocular pressure in patients with glaucoma」、Surv Ophthalmol、2020. 65(2): p. 171-186）。ＩＯＰの日々の（日間）変動についてはあまり知られていない。したがって、ＴＳは、０８：００（午前８時）、１１：００（午前１１時）、１５：００（午後３時）、１９：００（午後７時）、および２２：００（午後１０時）に７日連続で両眼のＩＯＰを測定した。ＴＳのピークＩＯＰの個々の時間（１１：００）を、スクリーニング試験を通してＩＯＰ監視のために選択した。
自己試験の８週間前に、ＴＳは、朝と夕方にコンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）点眼薬（＝ビヒクル）を各眼に１滴ずつ点眼した。自己試験は５週間続き、両眼のＩＯＰを毎日１１：００に測定した。１週目、３週目、および４週目には、ビヒクルを朝と夕方に塗布した。第２週の間および第５週の間、ビヒクルは朝（７：００～８：００）にのみ適用され、ラタノプロスト点眼薬１滴は夕方の１９：００～２０：００の間に各眼に点眼された。第２週の間、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）点眼薬（５０μｇ／ｍｌラタノプロスト）を適用し、第第５週の間、ＰＬＴＳ－Ｎ点眼薬（１９μｇ／ｍｌラタノプロスト）を点眼した。
結果
安定性スクリーニング
プロトタイプのラタノプロスト試験サンプル（ＰＬＴＳ－Ａ）の２つのバッチについての安定性スクリーニングの結果を表２および表３にまとめる。
安定性スクリーニング
プロトタイプのラタノプロスト試験サンプル（ＰＬＴＳ－Ａ）の２つのバッチについての安定性スクリーニングの結果を表２および表３にまとめる。
表２ ＰＬＴＳ－Ａ、バッチＥ０３０２１９の安定性試験の結果
表３ ＰＬＴＳ－Ａ、バッチＥ０４０２１９の安定性試験の結果
＊ｎ．ｄ．＝未決定（not determined）
個々の概日リズムおよび日内変動を研究するために、ＴＳは、７日連続でＩＯＰ測定を行った。ＴＳのＩＯＰは朝遅くにピークに達し、その後、夕方まで連続的に減少した（表４を参照）。
表４ ＴＳの右目（ＯＤ）および左目（ＯＳ）におけるＩＯＰの概日変動および日内変動
このため、午前１１時にＩＯＰ測定を実施し、ＴＳの眼におけるラタノプロスト点眼薬の有効性を比較することとした。また、日毎に有意差が認められたため、ラタノプロスト点眼薬を使用した場合と使用しない場合のＩＯＰ測定を７日間連続して実施した。
自己試験の結果を表５にまとめる。
表５ 市販のラタノプロスト点眼薬５０μｇ／ｍＬの適用前（１週目）および適用中（２週目）、ならびにＰＬＴＳ－Ｎ１９μｇ／ｍＬラタノプロスト点眼薬の適用前（４週目）および適用中（５週目）のＩＯＰ値
５０μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有する市販の点眼薬を適用すると、眼圧は、平均ベースライン値２７．６２ｍｍＨｇから平均値２４．３８ｍｍＨｇまで３．２４ｍｍＨｇ低下した。一方、１９μｇ／ｍｌのみのラタノプロストを含有するプロトタイプのラタノプロスト試験サンプルＰＬＴＳ－Ｎを適用すると、ＩＯＰは、平均ベースライン値２７．３０ｍｍＨｇから平均値２１．４３ｍｍＨｇまで５．８７ｍｍＨｇ低下した。
結論
被験者（ＴＳ）の眼において、５０μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有する市販の点眼薬は、ＩＯＰを平均で３．２４ｍｍＨｇ減少させた。一方、１９μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有するプロトタイプの点眼薬ＰＬ２０は、ＩＯＰを平均で５．８７ｍｍＨｇ減少させた。この知見は、ラタノプロストと高分子量ヒアルロン酸の併用がラタノプロスト単独よりもＩＯＰを低下させるのに有効であることを示唆している。
被験者（ＴＳ）の眼において、５０μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有する市販の点眼薬は、ＩＯＰを平均で３．２４ｍｍＨｇ減少させた。一方、１９μｇ／ｍｌのラタノプロストを含有するプロトタイプの点眼薬ＰＬ２０は、ＩＯＰを平均で５．８７ｍｍＨｇ減少させた。この知見は、ラタノプロストと高分子量ヒアルロン酸の併用がラタノプロスト単独よりもＩＯＰを低下させるのに有効であることを示唆している。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らした様々な修正または変更が当業者に提案され、それらも本出願の趣旨および範囲ならびに添付の請求の範囲に含まれると理解すべきである。さらに、本明細書に開示された任意の発明またはその実施形態の任意の要素または制限は、本明細書に開示された任意の他の発明またはその実施形態の任意のおよび／または全ての他の要素または制限（個別にまたは任意の組み合わせで）と組み合わせることができ、全てのそのような組み合わせは、本発明の範囲内で意図されており、それに限定されるものではない。
Claims (33)
- ヒアルロン酸と、
プロスタグランジン類似体を含む少なくとも１つの有効成分とを含み、
前記ＨＡは、前記プロスタグランジン類似体の眼への輸送ビヒクル（トランスポーター）として作用する
眼科用組成物。 - 請求項１に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、前記少なくとも１つの有効成分以外に、人間の目には天然に存在しない物質を含まない
眼科用組成物。 - 請求項１に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、防腐剤を含まない（防腐剤フリーである）
眼科用組成物。 - 請求項１に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、前記ＨＡなしで高眼圧症または緑内障を治療、予防、および／またはその発症もしくは再発を遅延させるのに有効である濃度よりも低い濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、プロスタグランジンＦ２ａ－エタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）－ｄ４、ビマトプロスト－ｄ４、ラタノプロストエチルアミド、ウノプロストン、およびウノプロストンイソプロピルエステルから選択されるＦ２ａ類似体、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記少なくとも１つのプロスタグランジンは、ラタノプロストを含む
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり５０マイクログラム未満（５０μｇ／ｍＬ未満）の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、前記眼科用組成物の総体積（ｗ／ｖ）に対して重量で０．００５％未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり３０マイクログラム未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２マイクログラム～１ミリリットルあたり約４５マイクログラム、１ミリリットルあたり約１０マイクログラム～１ミリリットルあたり約４０マイクログラム、１ミリリットルあたり約１５マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラム、または１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの範囲内の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラムの濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラム～１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの範囲の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ラタノプロストは、１ミリリットルあたり約２０マイクログラムの濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、ビマトプロストを含み、前記ビマトプロストは、１ミリリットルあたり１００マイクログラム未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、トラボプロストを含み、前記トラボプロストは、１ミリリットルあたり３０マイクログラム未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、タフルプロストを含み、前記タフルプロストは、１ミリリットルあたり１５マイクログラム未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記プロスタグランジン類似体は、ウノプロストンを含み、前記ウノプロストンは、１ミリリットルあたり１５００マイクログラム未満の濃度で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、（ｉ）１５～２５℃の温度、（ｉｉ）２～８℃の温度、または（ｉｉｉ）相対湿度６０％で２５℃の温度、のうちの１つまたは複数の条件下で、少なくとも４週間、少なくとも３ヶ月間、または少なくとも６ヶ月間安定である水溶液である
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ヒアルロン酸は、少なくとも２．５ｍ３／ｋｇの固有粘度を有する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ヒアルロン酸は、少なくとも２．９ｍ３／ｋｇの固有粘度を有する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ヒアルロン酸は、少なくとも３００万ドルトンの分子量を有する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ヒアルロン酸は、３００万～４００万ドルトンの範囲の分子量を有する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、
ａ）ｐＨ５．８～８．５；
ｂ）浸透圧２４０～３３０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ；
ｃ）ＮａＣｌ濃度７．６～１０．５ｇ／ｌ；および／または
ｄ）リン酸塩濃度１．０～１．４ｍｍｏｌ／ｌ
のうちの１つ、２つ、３つ、または４つすべてを有する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、目に見える不純物を含まない、無色透明の溶液である
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、無菌である
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記ヒアルロン酸は、コンフォート・シールド（COMFORT SHIELD）（登録商標）防腐剤非含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬の形態で存在する
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記少なくとも１つの有効成分は、眼圧を低下させる追加の薬剤を含む
眼科用組成物。 - 請求項２７に記載の眼科用組成物であって、
前記追加の薬剤は、前記少なくとも１つのプロスタグランジン類似体の作用機序とは異なる作用機序によって眼圧を低下させる
眼科用組成物。 - 請求項２８に記載の眼科用組成物であって、
前記追加の薬剤は、βアドレナリン遮断薬（例えば、チモロール）、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド）、またはアドレナリン受容体遮断薬（たとえば、ブリモニジン）である
眼科用組成物。 - 請求項２９に記載の眼科用組成物であって、
前記追加の薬剤は、チモロール（例えば、マレイン酸チモロール）を含む
眼科用組成物。 - 請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物であって、
前記眼科用組成物は、点眼薬、洗眼剤、またはコンタクトレンズとして製剤化される
眼科用組成物。 - 眼圧を低下させるための方法または低下した眼圧を維持するための方法であって、
請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物を眼の眼表面に局所投与する
方法。 - ヒト被験体における高眼圧症または緑内障を治療、予防、および／またはその発症もしくは再発を遅延するための方法であって、
請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用組成物を前記被験体の眼の眼表面に局所投与する
方法。
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