CN115989021A - 用于治疗和预防高眼压症和青光眼的基于透明质酸的制剂 - Google Patents
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Abstract
一种眼用组合物，包括透明质酸和至少一种含有前列腺素类似物的活性成分，其中所述透明质酸作为前列腺素类似物进入眼睛的转运载体(转运体)。所述组合物用于降低眼内压或维持降低的眼内压，包括将该眼用组合物局部施用于眼睛的眼表面。所述组合物用于治疗、预防人类受试者的高眼压症或青光眼和/或延迟人类受试者的高眼压症或青光眼的发作或复发，包括将眼用组合物局部施用于受试者的眼睛的眼表面。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月21日提交的美国临时申请序列号63/041，937的优先权，所述临时申请的全部内容在此通过引用并入本文，包括任何图、表、核酸序列、氨基酸序列或附图。
背景技术
用于局部治疗高眼压症和青光眼的滴眼液由溶解或悬浮在载体中的具有药理学活性的活性药物成分(API)组成。载体的潜在功能包括溶解或悬浮API、在滴眼液的保质期期间以及在患者使用期间稳定溶液、延长API与眼表面之间的接触时间、支持API渗透进入眼表面、以及增强滴眼液的生物相容性[1、2]。
大多数滴眼液是需要添加剂(特别是用于溶解亲脂性API的表面活性剂)的水溶液。滴眼液需要是无菌的；在患者使用期间，这可以通过一次性容器(单剂量)、带有防止微生物污染的特定分配器的瓶子、或通过添加防腐剂如苯扎氯铵来实现。通过加入增加溶液粘度的聚合物，可以延长与眼表面的接触时间。此外，粘膜粘着添加剂(如透明质酸)可以粘附到顶端上皮细胞的糖萼上，从而促进API与眼表面之间的接触。渗透促进剂削弱跨细胞的或细胞旁的上皮屏障功能，从而增强API向眼表面的扩散。加入盐以调节渗透浓度，并加入缓冲液以调节和稳定滴眼液的pH值至生理水平并稳定滴眼液。
表面活性剂能够取代顶端上皮细胞糖萼中的细胞结合黏蛋白，并被整合到形成细胞膜的脂质双层中，因此损害细胞屏障功能，并支持API通过细胞膜进入细胞[3、4]。表面活性剂如苯扎氯铵(BAK、西他氯铵)和称为聚季铵盐的阳离子聚合物仍被广泛用于眼科药物，因为它们具有将API溶解在水溶液中、促进其渗透进入眼表面、并且同时保持溶液免于微生物生长的综合效应。这些好处是以局部刺激和灾难性的长期眼表面疾病为代价的[5、6]。
添加剂诸如乙二胺四乙酸钠盐(EDTA)剥夺来自Ca2+离子的上皮细胞之间的紧密连接，从而削弱上皮的细胞旁屏障功能。
目前可用于治疗高眼压症和青光眼的API属于几个药理学类别，包括β-肾上腺素能阻滞剂(马来酸噻吗洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔)、胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制剂(多佐胺、布林佐胺)或肾上腺素受体阻滞剂(溴莫尼定)。此类API的作用机制包括抑制房水流入、增强房水流出、保护视神经和调节血浆与眼睛之间的渗透压。这些治疗通常以滴眼液方式施用。
前列腺素抑制剂(例如,拉坦前列素、乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素等)主要通过增加通过葡萄膜巩膜流出通道的房水排出来降低眼内压(IOP)。
目前包含前列腺素类似物的用于治疗高眼压症和青光眼的滴眼液可以在相当大百分比的患者中引起严重的副作用。这些不利的眼部反应不仅由API引起，而且在很大程度上由所使用的载体引起。在用于监管审批和补偿的临床研究中，新的局部眼科药物的安全性和性能相比仅载体进行频繁测试。该策略能够消除载体的负面影响，从而改善产品的效果。
有利的是获得一种眼用组合物，其能够降低眼内压而不损害眼表面及其屏障功能的眼用组合物，并且其允许使用较低浓度的API来达到预期的治疗效果，从而减少可能与API相关联的内在副作用并提高患者依从性。
发明内容
本发明涉及包括作为运输载体的透明质酸(HA)和作为活性药物成分(API)的一种或多种前列腺素类似物(例如拉坦前列素)的组合的眼用组合物；以及它们用于降低眼内压以治疗或预防高眼压症和青光眼的用途。本发明的眼用组合物具有改进的稳定性、改进的API溶解度、以及改进的降低眼内压的功效。
本发明人已经确定HA不是惰性的增粘聚合物，而是积极地致力于运输生物活性剂(如药物)到它们的作用位置。如实施例中所示，溶解在我们的HA载体中的每毫升20微克的拉坦前列素比“黄金标准”
滴剂液中的每毫升50微克的拉坦前列腺素更有效地降低眼内压，后者含有苯扎氯铵，已知苯扎氯铵会通过构成眼表屏障将拉坦前列腺素运入眼内。
本发明提供了前列腺素类似物的稳定水溶液，而无需任何人眼中非自然存在的添加剂。因此，眼用组合物是完全生物相容的，并且不敏感，使得它们可特别用作长期使用的滴眼液。此外，眼用组合物中的HA增强了其中包含的前列腺素类似物的溶解度，如在实施例中用拉坦前列素证实的。
具体实施方式
参考文献[3、10-16]中已经提出了透明质酸(HA)在眼科药物载体中的使用。HA已经被证实具有抵消物质对眼上皮的刺激性作用的效果[17-20]。当使用猪口腔和阴道组织和细胞单层(Caco-2细胞系)研究三种不同分子量的透明质酸时，分子量最低的透明质酸表现出增加的粘膜粘附性能和对每个测试的基底的最佳渗透增强[25]。
发明人提出HA能够穿过眼睛上皮屏障传输API，而不损害眼表面及其屏障功能。HA在药物载体中的使用将能够以更低浓度的API来实现预期的治疗效果；这将额外减小API的内在副作用。包含HA(作为无副作用的载体)的滴眼液具有成为下一代用于治疗视力威胁疾病的局部眼用药物的发展平台的潜力。特别地，HA可以代替目前滴眼液制剂中的渗透增强剂，显著降低高眼压症和青光眼的长期局部治疗中副作用。
健康的眼表面上皮形态上是光滑的。角膜顶端上皮细胞的脂质双层质膜通过内衬有抗粘附、水结合、保护性糖萼的微褶形成纹理(Wilcox MDP等人[23]，尤其是其中的图3，最初发表于Gipson IK and P Argueso)。糖萼主要由膜结合粘蛋白组成，被具有水结合、润滑特性的黏液泪膜覆盖，主要是由于结膜杯状细胞分泌的溶解的凝胶形成粘蛋白MUC5AC[7-9]。最大的膜结合粘蛋白MUC16从微褶的顶端延伸到黏液泪液层，阻止细胞粘附以及细菌粘附和侵袭。MUC16不仅在细胞上皮屏障功能中发挥重要作用，而且有助于上皮细胞间的紧密连接，并且由此在细胞旁屏障功能中也发挥重要作用。
不希望受作为运输载体的作用机制的理论的束缚，除了稳定上皮屏障功能、用作抗炎剂起并促进生物活性剂(例如，API)与眼表面紧密接触之外，发明人提出HA执行以下中的一种或多种：与顶端上皮细胞糖萼中的MUC16结合；与角膜结膜上皮的顶端表面的粘附分子CD44结合；与角膜结膜上皮的顶端表面的透明质酸介导的运动受体(RHAMM)结合；增加局部组织水合作用，使颞细胞脱离，其可以创造允许细胞迁移和沿细胞旁途径运输生物活性剂的通道或“高速公路”；并与角膜结膜上皮的顶端表面上的HA内吞受体(HARE)结合，引起HARE介导的生物活性剂内吞进入上皮细胞的胞质。关于后者提出的作用机制，眼上皮细胞表面的HARE受体的存在使其可以通过内吞作用内化HA。这是一种新的选择，用于在不破坏细胞膜的情况下，以HA分子为载体通过上皮细胞的细胞膜运输生物活性剂。
在测试对象中确定的是，含50μg/ml拉坦前列素的市售滴眼液引起的平均眼内压(IOP)降低为3.24mm Hg，而含有19μg/ml拉坦前列素的原型滴眼液引起的平均眼内压(IOP)降低为5.87mm Hg。这一发现表明拉坦前列素和高分子量透明质酸的组合比单独的拉坦前列素更有效地降低IOP。
结合HA的改善角质毒性物质的负面效应的能力[17-20]，预计患者将受益于利用HA的这项新技术，特别是那些需要长期局部治疗疾病(诸如高眼压症或青光眼)的患者，这些患者当前受到其治疗的负面影响。
滴眼液中透明质酸的性质取决于链长和浓度。然而，HA的浓度通常是成品的标签的一部分，但很少包含关于链长的任何信息。这使得很难将文献中报道的不同产品的性能关联。透明质酸分子的平均链长或分子质量通常通过凝胶电泳、尺寸排阻色谱、小角光散射确定，或通过特性粘度[η]计算。只有用于确定透明质酸的特性黏度的方法已经在欧洲和日本药典[21、22]中标准化并公布。此外，含有超高分子量HA(即具有2.5m3/kg或更高的特性粘度)的滴眼液的临床表现不同于含有低分子量HA(<1.8m3/kg)至中分子量HA(1.8m3/kg至小于2.5m3/kg)的滴眼液。
本发明的一个方面涉及一种眼用组合物，包括透明质酸和至少一种含有前列腺素类似物的活性成分，其中所述透明质酸作为前列腺素类似物进入眼睛的转运载体(转运体)。
在一些实施方式中，除了活性成分之外，眼用组合物不包含非人眼中自然存在的物质。
在一些实施方式中，眼用组合物不含防腐剂(无防腐剂的)。
在一些实施方式中，前列腺素类似物的存在浓度低于在没有HA(即在无HA或仅有前列腺素类似物时)的情况下可以有效治疗和/或预防高眼压症或青光眼的浓度。在一些实施方式中，前列腺素类似物为拉坦前列素，存在浓度为每毫升小于50微克(小于50μg/mL)。在一些实施方式中，拉坦前列素以对于眼用组合物总体积小于0.005wt％的浓度(w/v)存在。在一些实施方式中，拉坦前列素的存在浓度为每毫升小于30微克。在一些实施方式中，拉坦前列素的存在浓度的范围为每毫升约2微克至每毫升约45微克、每毫升约10微克至每毫升约40微克、每毫升约15微克至每毫升约25微克、或每毫升约20微克至每毫升约25微克。在一些实施方式中，拉坦前列素的存在浓度为每毫升约20微克。
前列腺素类似物可以是F2a类似物如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素、前列腺素F2a乙醇酰胺、比马前列素(游离酸)-d4、比马前列素-dj、拉坦前列素乙酰胺、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯，或前述两种或更多种的组合。在某些实施方式中，至少一种前列腺素类似物包含拉坦前列素。拉坦前列素是一种前列腺素F2-α异丙酯前药(17-苯基取代PGF2-α)，其在角膜中被酯酶水解为具有生物活性的拉坦前列素酸，进入前部组织(Russo A等人,Clin Ophthalmol.2008年12月；2(4):897–905)。
在一些实施方式中，前列腺素类似物包括拉坦前列素，并且拉坦前列素的存在浓度范围为约20微克/毫升至约25微克/毫升。在一些实施方式中，至少一种前列腺素类似物包含拉坦前列素，并且拉坦前列素以约20微克/毫升的浓度存在。
在一些实施方式中，前列腺素类似物是比马前列素并且以小于100微克/毫升(小于100μg/mL)的浓度存在。在一些实施方式中，比马前列素以小于90微克/毫升的浓度存在。在一些实施方式中，比马前列素的的存在浓度范围为每毫升约5微克至每毫升约90微克、每毫升约10微克至每毫升约80微克、每毫升约20微克至每毫升约70微克、或每毫升约20微克至每毫升约60微克。在一些实施方式中，比马前列素的存在浓度约为每毫升50微克。
在一些实施方式中，前列腺素类似物是曲伏前列素并且以小于30微克/毫升(小于30μg/mL)的浓度存在。在一些实施方式中，曲伏前列素以小于25微克/毫升的浓度存在。在一些实施方式中，曲伏前列素以约2微克/毫升至约25微克/毫升、约3微克/毫升至约25微克/毫升、约5微克/毫升至约20微克/毫升、或约10微克/毫升至约15微克/毫升的范围内的浓度存在。在一些实施方式中，曲伏前列素以约15微克/毫升的浓度存在。
在一些实施方式中，前列腺素类似物是他氟前列素并且以小于15微克/毫升(小于15μg/mL)的浓度存在。在一些实施方式中，他氟前列素以小于12微克/毫升的浓度存在。在一些实施方式中，他氟前列素以约1微克/毫升至约12微克/毫升、约2微克/毫升至约10微克/毫升、或约3微克/毫升至约9微克/毫升的范围内的浓度存在。在一些实施方式中，他氟前列素以约7.5微克/毫升的浓度存在。
在一些实施方式中，前列腺素类似物是乌诺前列酮并且以小于1500微克/毫升(小于1500μg/mL)的浓度存在。在一些实施方式中，乌诺前列酮以小于1350微克/毫升的浓度存在。在一些实施方式中，乌诺前列酮以约50微克/毫升至约1350微克/毫升、约100微克/毫升至约1200微克/毫升、约200微克/毫升至约1000微克/毫升、或约250微克/毫升至约900微克/毫升的范围内的浓度存在。在一些实施方式中，乌诺前列酮以约750微克/毫升的浓度存在。
有利地，眼用组合物是储存稳定的。在一些实施方式中，眼用组合物是水溶液，其在以下条件中的一个或多个条件下稳定至少4周、至少3个月或至少6个月的时间：(i)15℃至25℃的温度，(ii)2至8℃的温度，或(iii)温度25℃、60％相对湿度。
在一些实施方式中，透明质酸具有至少2.5m3/kg的特性粘度。在一些实施方式中，透明质酸具有至少2.9m3/kg的特性粘度。
在一些实施方式中，透明质酸具有至少3百万道尔顿的分子量。在一些实施方式中，透明质酸的分子量在3百万道尔顿至4百万道尔顿的范围内。
在一些实施方式中，眼用组合物具有以下特征中的一个、两个、三个或全部四个：
a)5.8-8.5的pH；
b)240-330mOsmol/kg的渗透浓度；
c)7.6-10.5g/1的NaCl浓度；和/或
d)1.0-1.4mmol/1的磷酸盐浓度。
在一些实施方式中，眼用组合物是透明且无色的溶液，不含可见杂质。
在一些实施方式中，眼用组合物是无菌的。
在一些实施方式中，透明质酸以COMFORT
无防腐剂的透明质酸钠滴眼液的形式存在。
可选地，眼用组合物包括两种或更多种降低眼内压的活性成分的组合。例如，眼用组合物可以包括前列腺素类似物和通过不同于前列腺素类似物的作用机制降低眼内压的额外的试剂。在一些实施方式中，额外的试剂是β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔)、胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)或肾上腺素能受体阻断剂(例如，溴莫尼定)。在一些实施方式中，额外的试剂包括噻吗洛尔(例如，噻吗洛尔马来酸酯)。
眼用组合物可以配制为例如滴眼液或洗眼剂。
本发明的另一方面是一种用于降低眼内压或维持降低的眼内压的方法，包括将本发明的眼用组合物局部施用至受影响的眼的眼表面。
本发明的另一方面是一种治疗、预防或延迟人类受试者高眼压症或青光眼发作的方法，包括将本发明的眼用组合物局部施用至受试者的眼睛的眼表面。
用于本发明的眼用组合物和方法中的HA可以是高分子量HA或HMWHA。可以用于本发明的HMWHA指的是具有至少2.5m3/kg(2.5m3/kg或更大)的特性粘度的透明质酸，特性粘度由欧洲药典9.0中第3584页“Sodium Hyaluronate”的方法所确定[21]。简单来说，通过线性最小二乘回归分析来计算特性粘度[η]，使用Martin方程：Log10(nr-1/c)＝log10[η]+κ[η]c。在一些实施方式中，高分子量透明质酸具有至少2.9m3/kg(2.9m3/kg或更大)的特性粘度。
在一些实施方式中，透明质酸具有<0.2％w/v的浓度。在一些实施方式中，透明质酸具有0.1至0.19％w/v的浓度。在一些实施方式中，透明质酸具有0.15％w/v的浓度。
在一些实施方式中，HMWHA流体具有以下组成/特性，其对应于COMFORT
无防腐剂的透明质酸钠滴眼液的那些：
a)5.8-8.5的pH；
b)240-330mOsmol/kg的渗透浓度；
c)7.6-10.5g/1的NaCl浓度；和/或
d)1.0-1.4mmol/1的磷酸盐浓度。
在一些实施方式中，流体是透明且无色的溶液、不含可见杂质。设想流体是无菌的。
在一些实施方式中，根据本发明的液体是Comfort 
无防腐剂的透明质酸钠滴眼液。
在一些实施方式中，HA具有由Mark-Houwink方程计算的至少3百万道尔顿的分子量。在一些实施方式中，HA具有由Mark-Houwink方程计算的在3百万至4百万道尔顿的范围内的分子量。
在一些实施方式中，HA是透明质酸。在一些实施方式中，HA是交联的。在一些实施方式中，HA是非交联的。在一些实施方式中，HA是线性的。在一些实施方式中，HA是非线性的(例如，支化的)。在一些实施方式中，HA是透明质酸的衍生物，例如酯衍生物、酰胺衍生物或硫酸化衍生物，或前述两种或更多种的组合。
可选地，眼用组合物可以包括一种或多种额外的生物活性剂(除了一种或多种前列腺素类似物之外)。这些方法可以包括在与前列腺素类似物和HA相同的组合物中，或在与前列腺素类似物和HA分开的组合物中，将一种或多种额外的生物活性剂局部施用于眼表面。术语“生物活性剂”是指当以影响组织的有效量施用时对人类或非人动物受试者具有影响的任何物质。生物活性剂可以是任何种类的物质，例如药物分子或生物制剂(例如，多肽、碳水化合物、糖蛋白、免疫球蛋白、核酸)，可以是天然产物或人工生产的，并且可以通过药理学、免疫学或代谢等任何机制起作用。生物活性剂的种类的实施例包括可以改进眼压的物质(例如酶抑制剂)和抗血管生成剂。
在一些实施方式中，眼用组合物不含防腐剂和洗涤剂，诸如季铵盐防腐剂(例如，苯扎氯铵(BAK)或西他氯铵)、氯丁醇、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、聚季铵盐-1(例如，POLYQUADTM防腐剂)、稳定氧化剂(例如，稳定氯氧络合物)(例如，PURITETM防腐剂))、离子缓冲防腐剂(例如，SOFZIATM防腐剂)、聚六亚甲基双胍(PHMB)、过硼酸钠(例如，GENAQUATM防腐剂)、泰洛沙泊和山梨酸盐。
在一些实施方式中，眼用组合物至少基本上不含粘蛋白；或换句话说，具有<0.3％w/v的粘蛋白浓度。
可以通过任何局部施用方法将眼用组合物施用于受试者的一只或两只眼睛的眼表面。例如，眼用组合物可以以流体形式从用于分配滴眼液的装置(例如滴眼器)施用一滴或多滴。组合物可以被自我施用或由第三方(例如，照顾者或助手)施用。作为单剂量或多剂量施用至眼表面的剂量将根据多种因素而变化，包括患者状况和特性、症状程度、同期治疗、治疗频率和预期效果。例如，可以施用一滴或多滴(例如，每滴约30微升)。
虽然每天1-3次施用1、2或3滴可能足以递送前列腺素类似物，但在一些情况下，在一些案例中可能需要更频繁的局部共施用。可选地，在施用时，受试者可以闭上眼睛，以防止从眼睛流出过量的液滴，并且可选地，将手指放置在眼角来辅助。可选地，在施用期间，受试者可将其头部向后倾斜一段时间(例如，1分钟)。
本发明的总体方面提供了一种用于降低眼睛的眼内压的方法，包括将本发明的眼用组合物局部施用于受试者的眼表面。本发明的更具体的方面提供了一种治疗、预防或延缓受试者的高眼压症或青光眼的发作或复发的方法，包括将本发明的眼用组合物局部施用到人类或动物受试者的眼表面。在本发明的方法中，眼用组合物中HA的存在允许使用比其它情况下有效降低眼内压所需的浓度更低的浓度的前列腺素类似物。
在一些实施方式中，眼用组合物配制成局部施用至眼表面，例如作为滴眼液或洗眼剂。
在一些实施方式中，眼用组合物进一步包括另一种优选通过与前列腺素类似物不同的机制降低眼内压力的试剂(联合)。在一些实施方式中，额外的试剂是从缩瞳剂或胆碱能剂(例如，匹鲁卡品或毒扁豆碱)、β-肾上腺素能拮抗剂或“β-阻滞剂”(例如,噻吗洛尔马来酸酯或倍他洛尔)、α-肾上腺素能激动剂(例如,肾上腺素或地匹福林)、碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺)、Rho激酶抑制剂(例如,奈舒地尔)和前列腺素F2a前药(例如,拉坦前列素)中选择的药剂。
在一些实施方式中，被局部施用眼用组合物的受试者是18岁以下的儿童(例如，婴儿、青少年或未成年人)。在其他实施方式中，受试者是成年人。在其他实施方式中，受试者为50岁以上。
对于在施用时受试者患有高眼压症或青光眼的治疗实施方式，治疗方法可以包括在局部施用眼用组合物之前鉴别受试者患有高眼压症或青光眼的步骤。可以通过使用一种或多种测试和/或诊断性检查来诊断具有高眼压症或青光眼的受试者。例如，可以通过使用眼压测量法(测量眼内压)、检眼镜检查法(检查视神经)、视野检查法(一种视野测试，产生受试者视野的地图,从而识别视力丧失的区域)、前房角镜检查法(判断虹膜与角膜的交角是开而宽还是窄而闭)、厚度测量法(测量角膜厚度)中的一种或多种检出青光眼。
眼内压是评估高眼压症或青光眼的状态及其变化(例如进展、稳定或好转)的最佳衡量标准(Konstas AG等人,Expert Opinion On Drug Safety,2021年4月；20(4):453-466；Kass MA等人,.JAMA Ophthalmol.2021；139(5):558-566；以及Allis K等人,Cureus.2020年11月；12(11):e11686)。眼内压可以使用Goldmann压平眼压计测量，其是测量眼内压的黄金标准仪器。
可选地，受试者在治疗期间和/或之后被监测一次或多次，并且可将结果与先前的结果进行比较，以评估高眼压症或青光眼的状态和治疗进展。
可选地，该方法包括在施用眼用组合物之前鉴别受试者患有高眼压症或青光眼的一个或多个标志或症状的步骤。例如，在青光眼的情况下，标志和症状根据病症的类型和阶段而变化。例如，在开角型青光眼中，一些标志和症状包括：受试者的侧面(外周)或中央视力中的零散的盲点，经常出现在两只眼睛中；以及在晚期的管状视力。在急性闭角型青光眼中，一些标志和症状包括严重头痛、眼痛、恶心和呕吐、视力模糊、灯光周围有光晕和眼睛发红。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，其可以用于实施本文所述的本发明的方法(即降低眼内压或维持降低的眼内压的方法，以及治疗、预防或延缓眼压或青光眼发作或复发的方法)。该试剂盒包括本文所述的眼用组合物，以及可选的一种或多种生物活性剂。如果包含生物活性剂，生物活性剂可以与眼用组合物一起包装在同一容器内、与眼用组合物分开、包装在单独的容器内。因此，试剂盒可以是一种或多种生物活性剂与眼用组合物在单独的容器中，或者一起在同一个容器中(例如，“预混合”)。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由多种材料(例如玻璃或塑料)制成。
试剂盒可包括与眼表面或眼睛的其它部分接触的递送剂(单独地或与流体相关联)。例如，试剂盒可包括涂覆有流体和/或将流体释放到眼表面上的颗粒(例如，微粒或纳米颗粒)。
可选地，试剂盒可以包括用于分配滴眼液的装置(例如，滴眼器)，在试剂盒的外包装被访问(例如，打开)之前，其可以作为或可以不作为试剂盒中眼用组合物的容器，即，滴眼液分配装置可以用于容纳在未访问(未打开)的试剂盒中提供的眼用组合物，或者可以是空的，并在试剂盒被访问之后接收该流体。可选的，试剂盒可以包括标签或带有印刷的或数字的试剂盒使用说明的包装插页，例如用于执行本发明的方法。
试剂盒可以包括被分隔以接收一个或多个容器(例如小瓶、管等)的包装材料，每个容器包括一个要在本文描述的方法中使用的单独元件。仅示例地，用于包装药物产品的包装材料包括美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实施例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、泵、袋、小瓶、不透光的密封容器、注射器、瓶子，以及适用于所选择的制剂和预期施用和治疗模式的任何包装材料。
试剂盒可包括一个或多个附加容器，每个附加容器具有从商业和用户角度需要的用于本文所述组合物的多种材料的一种或多种。这些材料的非限制性实施例包括但不限于：缓冲液、稀释剂、载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物和/或使用说明的管标签，以及具有使用说明的包装插页。
标签可以在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符被连接、模制或蚀刻到容器本身中时，标签可以在容器上；当其存在于也保持容器的容器或载体内时，标签可以与容器相关联，例如，作为包装插页。标签可用于指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还可指示内容物的使用方向，例如用于本文所述的方法。
在试剂盒的一些实施方式中，眼用组合物可以呈现在包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可包含一个或多个含有本文所公开的组合物的单位剂型。该包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有用于施用的说明。
HMWHA流体制备
在一些实施方式中，眼用组合物的HA是HMWHA流体，并且具有至少2.5m3/kg的特性粘度(即2.5m3/kg或更大)以及优选<0.2％w/v的浓度。在一些实施方式中，透明质酸具有至少2.9m3/kg的特性粘度(2.9m3/kg或更大)。
粘弹性被定义为同时具有粘性和弹性的流体的特性。零剪切粘度被确定为在剪切速率消失时的稳态剪切平台粘度。对于高粘性的制剂，优选用可控应力流变仪进行测量。
通过Mark-Houwink方程给出分子量和特性粘度[η](m3/kg)之间的关系：
[η]＝k·(Mrm)a
其中Mrm是MDa中的分子质量；
系数k＝1.3327·10-4；a＝0.6691；
其中k和a的值已被发现最具预测性。
HMWHA流体可以通过以下方法生产：对装灌管线进行灭菌；将纯化水或注射用水(WFI)加入到不锈钢混合槽中；在混合的同时加入盐；缓慢加入HA并混合，直到获得均匀溶液/流体；可选地，添加一种或多种生物活性剂，例如前列腺素类似物；如果需要的话，通过添加NaOH或HCl调节pH值，同时继续混合过程；将溶液通过1μm孔径滤筒转移到无菌保持槽；以及通过无菌过滤将溶液无菌地填充到无菌初级包装(单剂量或小瓶)中。在单剂量的情况下，这可以通过吹填密封(BFS)工艺来完成。
优选的，HMWHA流体至少基本上不含粘蛋白，或换句话说具有<0.3％w/v的粘蛋白浓度。这意味着流动行为或性质基本上是由透明质酸达到或调整的，而不是由自然存在于受试者泪液中并主要负责其流动行为的粘蛋白来达到或调整的。
优选的是，如果添加增加粘度的物质，在接近最终步骤时或在最终步骤期间或作为最终步骤添加它们。进行混合以达到均匀的混合物。作为替代或额外地，优选首先提供纯化水或注射用水作为基础，然后可选地，首先向纯化水或注射用水添加电解质、缓冲剂和不增加粘度的物质。
在欧洲药典9.0第3583页(Sodium Hyaluronate)的专著中，进一步描述了HA，其全部内容通过引用并入本文。
在一个实施方式中，本发明的眼部药物递送系统(ODS)、方法和试剂盒中使用的流体具有表1中列出的特征：
表1
| 特性 | 规范 | 测试方法 |
| 外观 | 无色透明溶液，不含可见杂质 | 欧洲药典 |
| pH值 | 6.8-7.6 | 欧洲药典 |
| 渗透浓度 | 240-330mosmol/kg | 欧洲药典 |
| HA浓度 | 0.10-0.19％w/v | 欧洲药典 |
| NaCl浓度 | 7.6-10.5g/l | 欧洲药典 |
| 无菌性 | 无菌的 | 欧洲药典 |
| 磷酸盐浓度 | 1.0-1.4mmol/l | 欧洲药典 |
定义
除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“该”和类似术语应被解释为涵盖单数和复数。因此，例如，除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则提及“一个细胞”或“一个生物活性剂”应被解释为涵盖或包括单个细胞或单个生物活性剂以及多个细胞和多个生物活性剂。类似地，除非上下文另有明确指示，否则词语“或”旨在包括“和”。缩写词“例如(e.g.)”源自拉丁语“exempli gratia”，并且在本文中用于指示非限制性实施例。因此，缩写词“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。
术语“共施用”在本发明的上下文中是指，在相同的组合物或单独的组合物中，同时地或以任何顺序连续地将眼用组合物和一种或多种其他生物活性剂局部施用到眼表面。
本发明的施用流体的上下文中的术语“有效量”是指获得期望结果所需的流体量，例如将生物活性剂输送到眼睛所需的量。
术语“分离的”，当用作组合物的修饰语时，意味着所述组合物通过人为干预制备或从其天然存在的体内环境分离出来。通常，如此分离的组合物基本上不含它们通常与之自然相结合的一种或多种材料，例如一种或多种蛋白质、核酸、脂质、碳水化合物、细胞膜。“基本上纯的”分子可以与一个或多个其它分子结合。因此，术语“基本上纯的”不排除组合物的组合。基本上纯度可以是分子质量的约60％或更多。纯度也可以是约70％或80％或更多，并且可以更大，例如90％或更多。纯度可以通过任何合适的方法来确定，包括例如UV光谱法、色谱法(例如，HPLC、气相)、凝胶电泳(例如，银或考马斯染色)和序列分析(用于核酸和肽)。
如本文所用，术语“透明质酸”(HA)是指由自然界中发现的N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸的二糖重复组成的糖胺聚糖，也称为透明质酸(例如，由二糖[-D-葡糖醛酸-b1,3-N-乙酰-D-葡糖胺-b1,4-]n的重复单元组成的直链糖胺聚糖聚合物，以及具有化学修饰的透明质酸的衍生物，如透明质酸的酯、酰胺衍生物、烷基胺衍生物、低分子量和高分子量形式的透明质酸，以及交联形式(如透明质酸凝胶(hylan))。因此，二糖链可以是线性或非线性的。透明质酸可以通过附加交联剂如硫醇、甲基丙烯酸酯、十六烷基酰胺和酪胺来交联。透明质酸也可以直接与甲醛和二乙烯基砜交联。透明质酸凝胶的例子包括但不限于透明质酸凝胶A、透明质酸凝胶B和透明质酸凝胶G-F 20(Hargittai M和I Hargittai，“MoreConversations with Hyaluronan Scientists,”摘自Hyaluronan-From Basic Scienceto Clinical Applications,Balazs EA主编,卷3,2011,PubMatrix,Edgewater,NJ；CowmanMK等人，Carbohydrate Polymers 2000,41:229-235；Takigami S等人，CarbohydratePolymers,1993,22:153-160；Balazs EA等人，“Hyaluronan,its cross-linkedderivative–Hylan—and their medical applications”,in Cellulosics Utilization:Research and Rewards in Cellulosics,Proceedings of Nisshinbo InternationalConference on Cellulosics Utilization in the Near Future(Eds Inagaki,H和Phillips GO),Elsevier Applied Science(1989),NY,第233-241页；Koehler L等人,Scientific Reports,2017,7,文章号1210；以及Pavan M等人，Carbohydr Polym，2013，97(2):321-326；它们各自通过引用整体并入本文)。
术语“透明质酸”或HA包括HA本身和其药学上可接受的盐(例如透明质酸钠)。HA可以配制成药学上可接受的盐形式。可以采用常规技术制备HA的药学上可接受的盐。
本发明的透明质酸上下文中的术语“高分子量”或“HMW”是指具有至少2.5m3/kg(即2.5m3/kg或更大)的特性粘度的透明质酸，该特性粘度由欧洲药典9.0中第3584页“Sodium Hyaluronate”的方法所确定(其通过引用整体并入本文)。简单来说，通过线性最小二乘回归分析来计算特性粘度[η]，使用Martin方程：Log10(nr-1/c)＝log10[η]+κ[η]c。在一些实施方式中，高分子量透明质酸具有至少2.9m3/kg(即2.9m3/kg或更大)的特性粘度。
如本文所使用的，术语“眼部疾病”或“眼睛疾病”广义上意在包括可能受益于共同施用的生物活性剂(治疗地或预防地)的任何眼睛异常(例如，疾病、状况、创伤)。疾病可以是任何阶段，也可以是急性疾病或慢性疾病。例如，HMWHA和生物活性剂可在眼睛疾病的早期、中期或晚期共同施用。疾病可以是任何严重程度(例如，轻度、中度或严重)。在一些实施方式中，眼睛疾病是前区、后区或两者的疾病。所述眼用组合物和方法可用于治疗、预防或延迟高眼压症和青光眼的发病或复发。
如本文所用，术语“眼表面”是指角膜和结膜及其部分，包括覆盖上眼睑和下眼睑的结膜。HA和前列腺素类似物可局部共施用到眼表面的一个或多个部位，包括例如整个眼表面。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文中描述的HA或任何一种其它化合物(例如，前列腺素类似物和其他降低眼内压的试剂)的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。优选的本文所述的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
药学上可接受的酸加成盐是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学的或其它不希望的，并且其用无机酸形成，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。还包括用有机酸形成的盐，有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，还包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸酯、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸酯、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸酯(参见，例如，Berge S.M.等人[29]，其全文通过引用并入本文)。碱性化合物的酸加成盐可以根据本领域技术人员熟悉的方法和技术通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触而制备盐来制备。
药学上可接受的碱加成盐是指保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学的或其它不希望的。这些盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可由金属或胺(例如碱和碱土金属或有机胺)形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺；包含天然存在的取代胺的取代胺；环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因，N,N-二苄基乙烯二胺、氯普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙烯二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。在一些实施方式中，药学上可接受的盐是钠盐(参见欧洲药典9.0第3583页“SodiumHyaluronate”，其通过引用并入本文)。
如本文所用，术语“受试者”、“患者”和“个体”指代人或非人动物。受试者还指例如灵长类(例如，人类)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人。在一些实施方式中，受试者是鸟或鱼。因此，所述方法可以在医学环境和兽医环境中进行。非人类动物受试者可以是例如患有眼部或非眼部疾病的宠物或动物模型。在一些实施方式中，受试者是成年人。在其他实施方式中，受试者是18岁以下的儿童(例如，婴儿、青少年或未成年人)。
术语“局部施用”在本文中以其常规意义使用，以意指局部递送至所需解剖部位，例如眼表面。包含高分子量透明质酸的流体可以通过允许有效量的流体和眼表接触的任何方式直接或间接地施加到眼表面。例如，流体可以直接施加到眼表面，诸如经由滴眼液或灌洗，或经由与眼表面或眼睛的其它部位接触的递送剂(例如，流体递送剂)间接施加。递送剂的一个实施例是涂覆有流体和/或将流体释放到眼表面上的颗粒(例如，微粒或纳米颗粒)。此类颗粒可由各种材料(例如天然或合成聚合物)组成。在一些实施方式中，递送剂本身可以作为滴剂施用。
术语“治疗”包括减轻、改善、抑制进展、逆转或消除医疗状况(例如高眼压症或青光眼)或与该状况相关的一种或多种症状或并发症，以及减轻、改善或根除该状况的一种或多种病因。
本发明仅示例性通过说明书和附图中的实施方式描述，并且不限于此，而是包括专家在考虑和/或结合其特定知识的情况下可以从本申请的完整文件中获得的所有变型、修改、替换和组合。
本文提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物，在它们与本说明书的明确教导一致的程度上，通过引用整体并入本文，包括所有附图和表。
以下是说明用于实施本发明的程序的实施例。这些实施例不应被解释为限制性的。除非另有说明，所有百分比均按重量计，并且所有溶剂混合物比例均按体积计。
实施例-拉坦前列素与高分子量透明质酸的组合与单独的拉坦前列素降低眼内压
的比较
材料和方法
用于生产Comfort 
MDS滴眼液的无菌原液(i.com medical GmbH，德国慕尼黑)被用作载体，用于制备原型拉坦前列素原液(PLBS)。含有0.15％w/v透明质酸凝胶A(特性粘度为2.9m3/kg的HA)溶于磷酸缓冲盐溶液(8.035g/l NaCl；1.2mmol/l Na2HPO4/NaH2PO4；pH 7.4)。拉坦前列素购自韩国京畿道Yonsung Fine Chemicals Co.Ltd.。PLBS由德国法尔肯塞medi-pharm Laboratorium GmbH将20±1μg/ml拉坦前列素溶于载体中制备。
带有眼科挤压分配器(OSD)的无菌的10ml瓶子来自德国拉多尔夫采尔AptarRadolfzell GmbH。Medi-pharm Laboratorium GmbH制备了两批原型拉坦前列素测试样品(PLTS-A)用于稳定性筛选，通过将9ml PLBS无菌灌装到Aptar瓶中，并用OSD分配器关闭瓶子。无菌
11ml软瓶和阀直径为1.6的
1500滴管，来自法国LaVerpillière的Nemera。德国克尼格斯布伦Pharmpur GmbH制备了用于IOP自测的原型拉坦前列素测试样品(PLTS-N)，将10ml PLBS无菌地灌装到无菌Novelia瓶中，并用滴管关闭瓶子。这些测试样品必须保持垂直，以尽量减少溶液与滴管之间的接触，因为拉坦前列素倾向于吸附到滴管中所含的硅酮部分。用于自测的PLTS-N瓶中拉坦前列素浓度为19μg/ml。
含有50μg/ml拉坦前列素、0.2mg/ml苯扎氯铵和6.3mg/ml磷酸盐的
滴眼液(PFIZER OFG Germany GmbH,德国柏林)在IOP自测中被用作对照样品。
COMFORT
MDS 0.15％透明质酸凝胶A滴眼液(i.com Medical GmbH，德国慕尼黑)由原型拉坦前列素测试样品的载体组成，作为对照在IOP自测的洗脱期使用。
测试对象
测试对象(TS)是一名71岁的男性，眼表面健康，没有眼外伤或眼部手术史，也没有使用防腐眼药水，有未经治疗的高眼压症，不伴有青光眼。
方法
在预试验中，将25μg/ml和50μg/ml的拉坦前列素加入到载体中，并将溶液在40℃下搅拌18小时。使用Hypersil BDS C18 5μg，150.0×4.0mm柱(VDS optilab)和紫外检测器(200nm)通过HPLC测定拉坦前列素含量。与起始量无关，20.8μg/ml拉坦前列素在载体中溶解，作为对比，拉坦前列素在水中的溶解度为12.9μg/ml(PubChem Compound Summary forCID 5311221,Latanoprost.National Center for Biotechnology Information)。
来自2批PLTS-A的样品在环境室温(15～25℃)、2～8℃、25℃/60％相对湿度(RH)、40℃/75％RH下贮藏6个月。在最初、4周后、3个月后、6个月后，目测检查样品的外观(透明度)和无颗粒，并测试样品的pH值、拉坦前列素含量和重量损失。
在自测过程中，使用用于自用的手持式icare HOME Model TA022回弹眼压计测量IOP(Icare Finland Oy，芬兰万塔)(Liu,J.等人，Icare Home Tonometer:A Review ofCharacteristics and Clinical Utility.Clin Ophthalmol,2020.14:第4031-4045页)。测量3次，取平均值。
众所周知，眼内压在24小时(昼夜)期间内波动很大，而且眼压的峰值时间因患者而异(Barkana,Y.等人，Clinical utility of intraocular pressure monitoringoutside of normal office hours in patients with glaucoma.Arch Ophthalmol,2006.124(6):第793-7页；Mansouri,K.等人，Review of the measurement andmanagement of 24-hour intraocular pressure in patients with glaucoma.SurvOphthalmol,2020.65(2):第171-186页)。对IOP的逐日(隔天)变化了解较少。因此，连续7天在08：00(上午8点)、11：00(上午11点)、15：00(下午3点)、19：00(下午7点)、22：00(下午10点)测量测试对象双眼眼内压。在整个筛查测试中，选择测试对象的个别眼内压峰值时间(11:00)进行眼内压监测。
在自测前八周，测试对象在早晚向每只眼滴一滴Comfort Shield滴眼液(＝载体)。自测持续5周的时间，每天11：00测量双眼的眼内压。第1、3、4周早晚施用载体。在第2周和第5周，只在早晨(在7:00和8:00之间)施用载体，并在晚上19：00至20：00之间向每只眼滴入1滴拉坦前列素滴眼液。在第2周期间施用
滴眼液(50μg/ml拉坦前列素)，在第5周滴PLTS-N滴眼液(19μg/ml拉坦前列素)。
结果
稳定性筛选
在表2和表3中总结了两批原型拉坦前列素测试样品(PLTS-A)的稳定性筛选结果。
表2.E030219批次PLTS-A稳定性测试结果
表3.E040219批次PLTS-A稳定性测试结果
*n.d.＝未确定
为了研究个体昼夜节律和隔天变化性，连续7天对测试对象进行眼内压测量。测试对象的眼内压在早晨晚些时候达到峰值，随后持续下降至晚上(见表4)。
表4:测试对象右眼(OD)和左眼(OS)眼内压的昼夜和隔日变化
为此，决定在11：00进行眼内压测量，用于比较拉坦前列素滴眼液在测试对象的眼睛中的有效性。每天之间也存在明显的差异，因此，连续七天进行用和不用拉坦前列素滴眼液的眼内压测量。
自我测试的结果总结在表5中。
表5:施用50μg/ml商用拉坦前列素滴眼液之前(第1周)和期间(第2周)的眼内压值，以及施用PLTS-N 19μg/ml拉坦前列素滴眼液之前(第4周)和期间(第5周)的眼内压值
施用含50μg/m拉坦前列素的市售滴眼液后，眼内压从平均基线值27.62mm Hg下降至平均值24.38mm Hg，下降了3.24mm Hg；而仅含19μg/ml的原型拉坦前列素测试样品PLTS-N使眼压从平均基线值27.30mm Hg下降至平均值21.43mm Hg，下降了5.87mm Hg。
结论
在测试对象(TS)的眼睛中，含有50μg/m拉坦前列素的市售滴眼液引起3.24mmHg的平均眼内压降低，而含有19μg/ml拉坦前列素的原型滴眼液PL20能引起5.87mmHg的平均眼内压降低。该发现表明拉坦前列素和高分子量透明质酸的组合在降低眼内压方面比单独的拉坦前列素更有效。
应该理解的是，本文描述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且本领域技术人员将根据其想到各种修改或变化，这些修改或变化将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。此外，本文披露的任何发明或其实施方式的任何元素或限制可以与任何和/或所有其他元素或限制(单独或以任何组合)或本文公开的任何其他发明或其实施方式相结合，并且所有这些组合都是在本发明的范围内，而不是对本发明的限制。
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Claims (33)
1.一种眼用组合物，包括透明质酸和至少一种含有前列腺素类似物的活性成分，其中所述透明质酸作为前列腺素类似物进入眼睛的转运载体(转运体)。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，除至少一种活性成分外，所述眼用组合物不包含非人眼中自然存在的物质。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含防腐剂(是无防腐剂的)。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中前列腺素类似物的存在浓度低于在没有透明质酸的情况下有效治疗高眼压症或青光眼、预防高眼压症或青光眼、和/或延缓高眼压症或青光眼的发作或复发的浓度。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物是一种F2a类似物，选自拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素、前列腺素F2a乙醇酰胺、比马前列素(游离酸)-d4、比马前列素-dj、拉坦前列素乙酰胺、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、或上述两种或多种的组合。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中至少一种前列腺素含有拉坦前列素。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中拉坦前列素的存在浓度小于50微克/毫升(小于50μg/mL)。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度是相对于眼用组合物的总体积小于0.005wt％(w/v)。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度低于每毫升30微克。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列腺的存在浓度范围为每毫升约2微克至每毫升约45微克、每毫升约10微克至每毫升约40微克、每毫升约15微克至每毫升约25微克、或每毫升约20微克至每毫升约25微克。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度为每毫升约20微克。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度范围为每毫升约20微克至每毫升约25微克。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中拉坦前列素的存在浓度为每毫升约20微克。
14.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括比马前列素，比马前列素的存在浓度低于每毫升100微克。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括曲伏前列素，曲伏前列素的存在浓度低于每毫升30微克。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括他氟前列素，他氟前列素的存在浓度低于每毫升15微克。
17.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括乌诺前列酮，乌诺前列酮的存在浓度低于每毫升1500微克。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物是在以下一个或多个条件下稳定至少4周、至少3个月或至少6个月的时间的水溶液：(i)15℃至25℃的温度，(ii)2至8℃的温度，或(iii)25℃温度、60％相对湿度。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述透明质酸具有至少2.5m3/kg的特性粘度。
20.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述透明质酸具有至少2.9m3/kg的特性粘度。
21.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述透明质酸具有至少300万道尔顿的分子量。
22.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述透明质酸的分子量在300万至400万道尔顿的范围内。
23.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物具有以下特征中的一个、两个、三个或全部四个：
a)5.8-8.5的pH；
b)240-330mOsmol/kg的渗透浓度；
c)7.6-10.5g/1的NaCl浓度；和/或
d)1.0-1.4mmol/1的磷酸盐浓度。
24.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物为无色透明的溶液，不含可见杂质。
25.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物是无菌的。
26.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述透明质酸以COMFORT
无防腐剂的透明质酸钠滴眼液的形式存在。
27.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述至少一种活性成分包括降低眼内压的额外的试剂。
28.根据权利要求27所述的眼用组合物，其中所述额外的试剂通过不同于至少一种前列腺素类似物的作用机制降低眼内压。
29.根据权利要求28所述的眼用组合物，其中所述额外的试剂是β-肾上腺素能阻滞剂(例如，噻吗洛尔)、胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺、布林佐胺)或肾上腺素能受体阻断剂(例如，溴莫尼定)。
30.根据权利要求29所述的眼用组合物，其中所述额外的试剂包括噻吗洛尔(例如，噻吗洛尔马来酸酯)。
31.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物被配制为滴眼液、洗眼剂或隐形眼镜。
32.一种降低眼内压或维持降低的眼内压的方法，包括将权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物局部施用到眼睛的眼表面。
33.一种人类受试者的高眼压症或青光眼的治疗、预防和/或延迟发作或复发的方法，包括将权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物局部施用至受试者的眼睛的眼表面。
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