CN102046149A - 稳定的眼药制剂 - Google Patents
稳定的眼药制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102046149A CN102046149A CN2008801296744A CN200880129674A CN102046149A CN 102046149 A CN102046149 A CN 102046149A CN 2008801296744 A CN2008801296744 A CN 2008801296744A CN 200880129674 A CN200880129674 A CN 200880129674A CN 102046149 A CN102046149 A CN 102046149A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- dorzolamide
- certain embodiments
- latanoprost
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 143
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 217
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims description 91
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 88
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 82
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 71
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 62
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 48
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical group [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 claims description 39
- 229960002506 dorzolamide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 38
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 28
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 11
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- -1 tension regulator Substances 0.000 claims description 7
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Chemical compound CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001822 polihexanide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 claims description 3
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 32
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 26
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 23
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 22
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 13
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 12
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 9
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000031354 Hyphema Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034545 Periorbital oedema Diseases 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012948 formulation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000022749 pupil disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940108420 trusopt Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种为适用于治疗青光眼和高眼压症的稳定的制剂。
Description
相关申请
本申请拥有意大利专利申请No.RM2008A000182(申请日期：2008-04-07)及美国临时专利申请No.61/110,395(申请日期：2008-11-31)的一切权益，通过完整引用将二者均视为本申请的一部分。
技术领域
此处所述为用于治疗眼科问题的合剂和方法。
背景技术
青光眼是一种眼科疾病，通常表现为眼内压持续性增高。未经治疗的青光眼会严重损害眼部组织，尤其是会损坏上端视神经，并会致使视野缩小和视力下降。在某些实例中，其病理与眼内房水引流不充分有关。其它因素，诸如房水生成量和巩膜外静脉压均可能会加剧青光眼的形成。
发明概要
此处所提供的是可用于治疗眼科问题，包括眼内压(IOP)高于21mm Hg(“高眼压”)等问题的稳定的眼药制剂。此类合剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类合剂不呈混悬液状态。此类稳定的眼药制剂用于治疗青光眼、高眼压症或二者并存的情况。此外，此类制剂还可用于治疗由外伤性前房积血、眶周水肿、术后液体积聚、眼内炎症、使用皮质类固醇、瞳孔闭塞和特发性因素所导致的高眼压问题。在一些实施例中，此类制剂至少保持一种稳定性，即化学稳定性、物理稳定性或生理稳定性。在其它实施例中，此类制剂至少保持上述的两种稳定性。在极个别的实施例中，此类制剂保持上述三种稳定性。
在某些实施例中，此类制剂的pH值为5.8～6.5；可供选择的pH值分别为5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5；此外还含有可溶性多佐胺(或其药物相容性盐)，例如采用环糊精与多佐胺混合的方式。在一种实施例中，此类制剂可以在(包括25℃、28℃和30℃及以上)储藏温度下长期保持稳定，即使长期治疗，患者也可以较好的耐受。在某些实施例中，环糊精羟丙基-β-环糊精。此类制剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药制剂不呈混悬液状态。
在某些实施例中，此类稳定的眼药制剂中包含有效浓度的多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素。在一种实施例中，此类制剂可以在20℃及以上(包括25℃、28℃和30℃及以上)储藏温度下长期保持化学、物理和生理稳定性，即使长期治疗，患者也可以较好的耐受。此类制剂的稳定性和高溶解性简化了活性剂的给药方法。环糊精和特定pH 值范围可以保持活性剂的稳定性，并使眼睛良好耐受。某些实施例中，环糊精为羟丙基-β-环糊精。在一些实施例中，此类制剂的pH为5.5～6.5，可供选择的pH值为5.8，、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。此类制剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药制剂不呈混悬液状态。
在一些实施例中，此处所述用于治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)的合剂中包含环糊精和有效剂量的一些治疗性成分，如多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素，特定的pH值可使眼睛良好耐受，并保持治疗性成分的稳定性。在一种实施例中，此类制剂可以在20℃及以上(包括25℃、28℃和30℃及以上)储藏温度中长期保持稳定，即使长期治疗，患者也可以较好的耐受。在一些实施例中，此类制剂在25℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持97％的初始量，拉坦前列素至少保持98％的初始量。在一些实施例中，此类制剂在40℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持97％的初始量，拉坦前列素至少保持98％的初始量。此类稳定的眼药合剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药合剂不呈混悬液状态。
在某些实施例中，此处所述用于治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)的合剂中包含环糊精和有效剂量的治疗性成分，如多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素，pH值为5.8～6.5。在一些实施例中，此类制剂的pH值为5.8～6.5，可供选择的pH值为5.8，、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。在一些实施例中，多佐胺的盐制剂为盐酸多佐胺。在某些实施例中，环糊精为羟丙基-β-环糊精。在一些具体实施例中，此处所述合剂中多佐胺、拉坦前列素和羟丙基-β-环糊精的含量分别为0.025-5wt％、0.001-5wt％和0.01-50wt％。在某些实施例中，此处所述合剂中多佐胺、拉坦前列素和羟丙基-β-环糊精的含量分别为1-3wt％、0.003-0.01wt％和2-10wt％。
在一些实施例中，此处所述合剂中还包含其它成分(至少包括以下成分之一)：粘膜粘着剂、防腐剂、pH调节剂、张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、化学防腐剂或上述成分之组合。在一些实施例中，粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相容性盐制剂(如，透明质酸钠)、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆、藻朊酸、壳聚糖、黄原胶、角叉莱胶、丙烯酸、丙烯酸衍生物或上述成分之组合。在一些实施例中，防腐剂为氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚盐酸己双胍、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸或上述成分之组合。在一些实施例中，pH调节剂为盐酸、硼酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾或上述成分之组合。在一些实施例中，张力调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或上述成分之组合。在一些实施例中，缓冲剂为硼酸、醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐或上述成分之组合。在一些实施例中，抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、维生素E、抗坏血酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸或上述成分之组合。此类合剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类合剂不呈混悬液状态。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中不含有缓冲液。在其它实施例中，此处所述合剂或制剂中不含抗氧化剂。在一些实施例中，此处所述合剂中既不含缓冲剂，也不含抗氧化剂。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂内不含抗菌防腐剂。
在一些实施例中，此处所述合剂中添加了适量的抗青光眼的有效成分。在某些实施例中，添加的抗青光眼药物为β受体阻滞剂。在某些具体的实施例中，此β受体阻滞剂为噻吗洛尔。
接下来要介绍的是一种治疗高眼压的方法，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况，仅需对患者眼部局部给药。
此处所述的方法用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素合剂的稳定性；具体方法是，向制剂中加入环糊精，调节pH值范围，使眼睛可以较好的耐受并保持活性剂的稳定性。在一些实施例中，用此方法将制剂在25℃下贮存6个月后，多佐胺有效含量至少为初始剂量的97％，拉坦前列素有效含量至少为初始剂量的98％。在一些实施例中，用此方法将制剂在40℃下贮存6个月后，多佐胺有效含量至少为初始剂量的97％，拉坦前列素有效含量至少为初始剂量的98％。在某些实施例中，此方法中所使用的环糊精为羟丙基-β-环糊精，用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素的稳定性。
发明详细说明
此处所述合剂至少包含2种活性剂。换句话说，此处所述合剂包含第一活性剂和第二活性剂。在具体的实施例中，第一活性剂为碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，比如，盐酸多佐胺)。在具体的实施例中，第二活性剂为降压制剂(例如，眼内降压剂)。在更为具体的实施例中，降压剂为前列腺素(例如，PGF2α前列腺素，诸如拉坦前列素)。在其它实施例中，此处所述制剂可选择性地添加一种或几种其它活性剂(例如，第三活性剂，第四活性剂，以此类推)。在一些实施例中，此处所述合剂为药物成分。在某些实施例中，此处所述药物成分按局部给药方案配制。在其它或替代实施例中，此处所述合剂专为眼内给药而配制(例如，洗眼液)。在某些实施例中，此处所述眼药合剂和制剂可使眼睛良好耐受。在一些实施例中，此处所述眼药制剂对于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况十分有用。此类制剂主要包括(仅例举)：凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类眼药制剂不呈混悬液状态。
在某型实例中，此处所述合剂和制剂包含可用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的第一和第二活性剂。在某些实例中，此处所述成分和制剂简化了至少同时施用两种不同的活性剂，治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的方法。在一些实例中，相对于单一和/或分开施用活性剂，同时施用至少两种活性剂提高或增加了治疗效果。在一些实例中，施用含有多种活性剂的单一制剂可以减小因分开给药所致的给药剂量错误或错误治疗的几率。因此，在某些实例中，此处所述的单一制剂含有多种活性剂的给药方案可以提高患者治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的顺从性。
在某些实施例中，此处所述合剂或制剂中的第一活性剂和/或第二活性剂可共同溶解于一种液性介质中(水性介质)。在一些实施例中，至少一种可溶性活性剂与络合剂结合，此复合物是可溶解的。在一些实施例中，活性剂可在非络合状态下溶解。在一些实施例中，络合剂为环糊精。在一些实施例中，至少一种活性剂与环糊精形成包合络合物。
在一些实施例中，此处所述合剂或制剂包含第一活性剂和第二活性剂，其采取的配制方式可让药剂实现眼内和/或局部治疗效果(例如，配制成溶液剂、凝胶剂等，将第一活性剂和第二活性剂作为溶液剂、凝胶剂中的溶质)。要说明的是：此类合剂和制剂中所含的基本成分、治疗性成分以及大部分或所有的第一和第二活性剂必须能够溶解于液性介质中(例如，水性介质)。
在一些实施例中，此处所述合剂和制剂含有稳定剂。在某些实施例中，稳定剂可以强化合剂或制剂的化学稳定性(例如，抑制一种或多种活性剂的降解)、生理稳定性(即给药后的降解)和/或物理稳定性(例如，最大限度地保持液性介质中一种或多种活性剂的浓度)。在具体实施例中，可以使用的稳定剂包括(非限制性例举)：一个或多种环糊精(例如，羟丙基-β-环糊精)。
在具体的实施例中，此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)和一种降压剂，例如前列腺素，包括PGF2α前列腺素，如拉坦前列素(非限制性例举)。在更多具体的实施例中，此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)、降压剂(非限制性例举，例如，前列腺素，包括PGF2α前列腺素，如拉坦前列素)和水性介质。在更为具体的实施例中，此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)、降压剂(非限制性例举，例如，前列腺素，包括PGF2α前列腺素，如拉坦前列素)、水性介质和稳定剂(例如，环糊精，如羟丙基-β-环糊精)。在某些实施例中，眼睛可以较好的耐受这种合剂。
在一些实施例中，此处所述的任何一种合剂或制剂都是稳定的合剂或制剂。所谓稳定性是指合剂或制剂的化学稳定性、生理稳定性和/或物理稳定性。在一些实施例中，可以通过添加稳定剂和/或将pH值调整于5.8～6.5范围内实现稳定性。在一些实施例中，稳定剂为环糊精。在一些实施例中，稳定剂为一种活性成分提供一种形态的稳定性(例如，物理稳定性)，为另一种活性剂提供其它形态的稳定性(例如，化学稳定性)。
在某些实例中，化学稳定性是指防止一种或多种活性剂的降解。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂的化学稳定性至少包括一种活性剂，即第一活性剂、第二活性剂或所有活性剂的化学稳定性。在某些实例中，化学稳定性是指防止合剂、制剂或药剂的降解。因此，在一些实例中，通过初次(例如，在配制时)和稍后再次测定药剂的含量，计算药剂含量在初次和再次测定这段时间内下降的数量或百分比来判定该药剂的化学稳定性。
在一些实例中，物理稳定性是指大体上维持合剂或制剂的结构。在某些实施例中，此处所述合剂或制剂至少含有2种活性剂和一种液性介质(例如，水性介质)，物理稳定性是指大体上维持溶解于液性介质中的活性剂的含量和/或治疗性成分的含量不变。因此，在一些实例中，需要添加稳定剂以维持合剂或制剂的稳定性。
在一些实例中，生理稳定性是指眼内给药后大体上维持多佐胺和/或拉坦前列素的治疗活性；即活性剂生理降解的稳定性。
在一些实施例中，稳定的合剂或制剂需要将pH值调节至5.8～6.5，可选pH值包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。在某些实施例中，稳定性包括化学稳定性、生理稳定性和/或物理稳定性。在某些实施例中，合剂或制剂在20可长期保持稳定，即使长期施药，眼睛也可以较好的耐受。
在某些实施例中，此处所提供的治疗青光眼的方法是根据个体需求，确定用药的有效剂量。在一些实施例中，此处所提供的治疗高眼压症的方法是根据个体需求，确定用药的有效剂量。
活性物
在某些实施例中，合剂和制剂至少包含2种活性剂。在一些实施例中，至少有2种可治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的活性剂。在某些实施例中，至少有2种活性剂是从碳酸酐酶抑制剂、前列腺素和β受体阻滞剂中选取的。
在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中至少包含2种活性剂(即第一活性剂和第二活性剂)。在一些实例中，至少有2种可治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的活性剂。在一些实施例中，第一活性剂(即两种以上活性剂中的一种)为碳酸酐酶抑制剂。在某些实施例中，碳酸酐酶抑制剂为多佐胺或其药物相容性盐制剂。在具体实施例中，药物相容性盐制剂为盐酸多佐胺。
盐酸多佐胺
在某些实施例中，此处所述合剂或制剂中碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)的含量为0.025-5wt％或1-3wt％、2wt％或2.2wt％。
在某些实施例中，第二活性剂(即两种以上活性剂中的一种)是降压剂(例如，眼内降压剂)。在一些实施例中，降压剂为前列腺素。在一些实施例中，前列腺素为PGF2α前列腺素。在一些实施例中，PGF2α前列腺素为拉坦前列素。
拉坦前列素
在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中降压剂(例如，前列腺素，比如PGF2α前列腺素，如拉坦前列素)的含量约为0.001-5wt％、0.003-0.01wt％或0.005wt％。
在一些实施例中，用于治疗青光眼的至少两种活性剂中包含β受体阻滞剂。
在某些实施例中，此处所述合剂或制剂中还含有第三种活性剂。在一些实施例中，第三种活性剂为β受体阻滞剂。在一些实施例中，β受体阻滞剂为噻吗洛尔或其药物相容性盐制剂在一些实施例中，噻吗洛尔的药物相容性盐制剂为马来酸噻吗洛尔。
在一些实例中，用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中包含碳酸酐酶抑制剂和前列腺素。在一些实施例中，用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中包含多佐胺或其药物相容性盐制剂(如碳酸酐酶抑制剂)和拉坦前列素(如前列腺素)。多佐胺和拉坦前列素对高眼压症和青光眼的治疗很有效；这些制剂分别通过增加葡萄膜巩膜的流量和降低房水生成量发挥作用。
在一些实例中，用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中含有碳酸酐酶抑制剂、前列腺素和β受体阻滞剂。在某些实施例中，用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中含有多佐胺或其药物相容性盐制剂、拉坦前列素和噻吗洛尔。
在某些实施例中，此处所述合剂或制剂中含有有效剂量的活性物。要说明的是：在一些实例中，一种活性物与另一种活性物联合使用时的有效剂量小于该活性物在分开或单独给药时的有效剂量。
稳定性
在某些实施例中，此处所述制剂保持至少两种活性剂的化学稳定性。换句话说，在某些实施例中，此处所述合剂和制剂中所包含的两种以上的活性剂会保持稳定和/或被禁止降解。在某种实例中，此处所述合剂和制剂的化学稳定性包括第一活性剂和第二活性剂的化学稳定性。在一些实例中，化学稳定性包括热稳定性。因此，在一些实施例中，此处所述合剂、制剂和活性剂(例如，按配制的)为热稳定性。在某些实施例中，此处所述合剂、制剂和活性剂(例如，按配制的)在低温状态、室温状态、环境温度状态、25℃、温度升高状态、40℃或类似状态下保持热稳定性。
在一些实施例中，此处所述合剂和制剂保持物理稳定性。在某些实施例中，物理稳定性包括维持所述合剂或制剂中一种或两种以上活性剂的物理形态。在某些实施例中，此处所述的眼内和/或局部活性制剂包括第一活性剂、第二活性剂和一种液性介质(例如，水性介质)具有物理稳定性，可在储藏后大体保持它们的眼内和/或局部活性。在一些实例中，此种合剂是否能够在储藏保持它们的眼内或局部活性，取决于能否大体保持第一和/或第二活性剂在液性介质中最初配制或测定的溶解度。在某些实施例中，此处所述的眼内和/或局部活性制剂包括第一活性剂、第二活性剂和一种液性介质(例如，水性介质)具有物理稳定性，可保持它们在液性介质中最初配制或测定的溶解度。在一些实例中，此处所述合剂的物理稳定性和/或药剂溶解度可通过测定一定时间内的渗透压摩尔浓度来衡量。
拉坦前列素在pH值为6.8的含有氯化苯甲烃铵(作为防腐剂)的等张溶液中由于降解作用很难保持稳定性。此种制剂必须用2.5ml的塑料容器储藏于2℃～8℃的温度下，以防止降解。拉坦前列素在4℃和25℃时以直线型方式缓慢降解，但是在50℃和75℃时以二次多项式的形式降解；尽管在4℃和25℃时降解速度比较低，其降解速率随温度的升高而递增。例如，在50℃和75℃时拉坦前列素浓度下降为初始浓度90％的时间分别为198小时和32小时。因此，现有技术中的拉坦前列素制剂需冷藏储存，且不能长时间储存于20℃及以上(包括25℃、28℃、30℃及以上)的温度下。
此处所述的稳定合剂和制剂包含前列腺素(例如，拉坦前列素)，其中前列腺素(例如，拉坦前列素)保持稳定状态(例如，储存状态下)。在具体实施例中，合剂或制剂中的前列腺素(例如，拉坦前列素)具有热稳定性(例如，储存状态下)。在一些实施例中，前列腺素(例如，拉坦前列素)与稳定剂一起配制(例如，环糊精：羟丙基-β-环糊精)。在更为具体的实施例中，在25℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的97％、98％、99％或更多一些。在某些实例中，合剂或制剂中拉坦前列素的初始量指的是任意时间(t0)的含量，其含量通过前后对比测定(例如，合剂或制剂为首次配制的或是首次配制后一个月的)。在一些实施例中，在25℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在25℃下贮存4个月后，此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的99％或更多一些。在一些实施例中，在40℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在40℃下贮存5个月后，此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的99％或更多一些。在具体实施例中，制剂的pH值保持在5.8～6.5的范围内，可供选择的pH值包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。在其它或替代实施例中，合剂还包含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)和一种环糊精(例如，羟丙基-β-环糊精)。在更为具体的实施例中，合剂包含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)、一种前列腺素(例如，前列腺素，如)、一种稳定剂(例如，环糊精，如羟丙基-β-环糊精)和一种液性介质(例如，水性介质)。
此处所述合剂和制剂含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)，其中碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)保持稳定状态(例如，储存状态下)。在具体实施例中，合剂或制剂中的碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)为热稳定性。在更为具体的实施例中，在25℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的初始量指的是任意时间(t0)的含量，其含量通过前后对比测定(例如，合剂或制剂为首次配制的或首次配制后一个月的)。在一些实施例中，在25℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在25℃下贮存4个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在一些实施例中，在25℃下贮存3个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在25℃下贮存2个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的99％或更多一些。在一些实施例中，在40℃下贮存6个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在40℃下贮存5个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在一些实施例中，在40℃下贮存4个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在40℃下贮存3个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多一些。在一些实施例中，在40℃下贮存2个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的96％、97％、98％、99％或更多一些。在某些实施例中，在40℃下贮存1个月后，此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的99％或更多一些。在具体实施例中，制剂的在5.8～6.5的范围内，可供选择的pH值包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。在其它或替代实施例中，合剂还包含一种前列腺素(例如，前列腺素，如)和一种环糊精(例如，羟丙基-β-环糊精)。在更为具体的实施例中，合剂包含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)、一种前列腺素(例如，前列腺素，如)、一种稳定剂(例如，环糊精如羟丙基-β-环糊精)和一种液性介质(例如，水性介质)。
此处所述合剂和制剂包含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)、一种前列腺素(例如，前列腺素，如)、一种稳定剂(例如，环糊精，如羟丙基-β-环糊精)和一种液性介质(例如，水性介质)。在某些实施例中，此类合剂和制剂保持物理稳定性。在一些实例中，物理稳定性被视为合剂或制剂保持一定渗透压摩尔浓度的能力。在一些实施例中，此处所述合剂和制剂的物理稳定性取决于保持一定的渗透压摩尔浓度(在25℃下贮存5个月，其变化小于2％)。在某些实施例中，此处所述合剂和制剂的物理稳定性取决于保持一定的渗透压摩尔浓度和/或生理上可接受的pH值。在具体的实例中，生理上可接受的渗透压摩尔浓度为280mOsm/L～320mOsm/L；在一些实施例中，在生理上可接受的渗透压摩尔浓度和/或pH值下，此处所述的合剂和制剂是稳定的(物理稳定性和/或化学稳定性)
在一些实施例中，此处所述制剂可使前列腺素(例如，前列腺素，如)保持稳定性。在某些实施例中，在pH值低于6.7～6.8时，稳定剂(例如，一种环糊精，如羟丙基-β-环糊精)可使拉坦前列素保持稳定状态。令人惊讶的是，在一些实施例中，在pH值为5.8～6.5时，可供选择的pH值包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5，稳定剂(例如，一种环糊精：如羟丙基-β-环糊精)和一种碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)可使前列腺素保持稳定状态。因此，在具体实施例中，此处所述合剂和制剂的pH值为5.8～6.5。因此，在具体实施例中，此处所述合剂和制剂的pH值为5.8～6.4。因此，在具体实施例中，此处所述合剂和制剂的pH值为5.8～6.3。因此，在具体实施例中，此处所述合剂和制剂的pH值为5.8～6.5，可供选择的pH值包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
此处所述合剂和制剂包含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或盐酸多佐胺)、一种前列腺素(例如，前列腺素，如)、一种稳定剂(例如，一种环糊精，如羟丙基-β-环糊精)和一种液性介质(例如，水性介质)，其中，合剂或制剂的pH值为5.8～6.5，可供选择的pH包括5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
耐受性
在其它或替代实施例中，此处所述制剂的pH值可被眼睛良好耐受。在一些实施例中，眼睛可良好耐受的pH值不会在给药时对眼睛产生刺激性。在某些实施例中，眼睛刺激症状包括结膜灼痛和/或眼睛表面发红。在一些实施例中，适宜的pH值可被眼睛较好的耐受，此处所述制剂中含有至少两种活性剂用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况，这种给药方法可以提高患者的依从性。
含盐酸多佐胺(例如，含量2.2％，自由基含量2％)的药物合剂，在pH值为5.6时溶解度最大(约。因为盐酸多佐胺的结构特性，其在中性pH液体中不能够充分溶解。事实上，盐酸多佐胺在pH＞5.6时，其溶解度就明显下降；如果不采用其它溶解技术，含有盐酸多佐胺的眼药合剂在pH＞5.65时通常就不能使用。种合剂的耐受性较差，并会产生烧灼感和/或眼睛表面发红，从而降低患者的依从性。而且，含有盐酸多佐胺的制剂每天需要多次使用(例如，每天三次)，制剂所致的眼部刺痛/烧灼感非常明显使得患者感觉不适。
在某些实例中，眼睛在pH＞5.65时耐受较好。在一些实例中，与pH≤5.65的合剂或制剂相比，眼睛耐受良好的pH值降低了烧灼感和/或眼睛表面发红症状的发生率。在一些实例中，眼睛耐受良好的pH值不会导致烧灼感和/或眼睛表面发红。在某些实例中，与眼睛耐受较差的合剂相比(例如，pH≤5.65的合剂)，眼睛耐受良好的pH值提高了患者的依从性，从而也提高了治疗效果。
出乎意料的是，一系列试验表明(下面将会详细说明)，多佐胺或其药物相容性盐制剂可与例如pH＞5.65(被视为不适用于可溶性多佐胺)或pH＝6.7～6.8(被视为不适用于拉坦前列素制剂)的拉坦前列素一起配制。而且，适于多佐胺和拉坦前列素保持适当稳定性和溶解性的pH值范围在用于局部治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)时可让眼睛良好耐受。由于眼睛可以较好的耐受，所以此处所述含有两种活性物的制剂可以提高患者的依从性。尤其是多佐胺，pH＜5.65时会导致一系列的副作用，如结膜灼痛和眼睛表面发红。
稳定剂
在一些实施例中，此处所述合剂和制剂含有稳定剂。在某些实施例中，稳定剂加强了合剂或制剂的化学稳定性、生理稳定性和或/物理稳定性。在具体实施例中，有效的稳定剂包括(但不限于)：一种或多种环糊精(例如，羟丙基-β-环糊精)。
在一些实施例中，此处所述制剂含有环糊精。在某些实施例中，环糊精为羟丙基-β-环糊精。其它可用的稳定剂包括(但不限于)：聚乙烯乙醇的乳制剂。
在某些实施例中，稳定剂的量(例如，一种环糊精，如羟丙基-β-环糊精)大约为1％～8％或更多一些，pH值分别为6.0～6.8(例如，羟丙基-β-环糊精的平均取代度为6.1时(根据NMR确定)，平均分子量为1630g/mol)。其它羟丙基-β-环糊精(例如，其它取代度)在此处所述制剂中也可适用，
并且在某些实施例中被用于调节环糊精的浓度以获得相似的结果。
在一些实施例中，稳定剂的含量为2wt％-10wt％(例如，一种环糊精，如羟丙基-β-环糊精)。
配方
在某些实施例中，此处所述合剂和制剂含碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)、一种降压剂(例如，PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)和一种稳定剂(例如，一种环糊精，如环糊精-β-环糊精)。在一些实施例中，碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)和一种降压剂(例如，PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)的含量均为有效剂量。
在某些实施例中，制剂(例如，水剂)依据下表所述按重量百分比配制(表1)，pH值为5.8～6.5，可供选择的pH值包括：5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、或6.5。
表1
成分 含量
盐酸多佐胺 0.025-5.0％
拉坦前列素 0.001-5.0％
羟丙基-β-环糊精 0.010-50.0％
依据某些具体的实施例，此处所述合剂的成分重量百分比见表2，pH值为5.8～6.5，可供选择的pH值为5.8～6.5，可供选择的pH值包括：5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
表2
成分 含量
盐酸多佐胺 1.0-3.0％
拉坦前列素 0.003-0.010％
羟丙基-β-环糊精 2.00-10.0％
此处所述制剂可以根据需要添加抗青光眼药剂。在一些实施例中，添加的抗青光眼药剂为β受体阻滞剂。在某些实施例中，β受体阻滞剂为噻吗洛尔或其药物相容性盐制剂。在某些具体的实施例中，噻吗洛尔以马来酸盐的形式存在，含量按重量计为0.1％wt。
此处所述制剂可根据需要添加透明质酸或其药物相容性盐制剂，例如，透明质酸钠。处除了公认的作用之外，透明质酸还是一种粘膜粘着剂，合剂中含有透明质酸可以提高多佐胺对眼睛的治疗效果。在一些实施例中，制剂中透明质酸钠的含量为0.01-0.10wt％。在某些具体的实施例中，制剂中透明质酸钠的含量大约为0.05wt％。
此处所述制剂可根据需要添加一种或多种眼药赋形剂。眼药赋形剂包括(但不限于)：粘膜粘着剂、防腐剂、pH调节剂、张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、化学防腐剂或上述成分之组合(至少从中选择一种)。在一些实施例中，粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相容性盐制剂(如，透明质酸钠)、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆、藻朊酸、壳聚糖、黄原胶、角叉莱胶、丙烯酸、丙烯酸衍生物或上述成分之组合。在一些实施例中，制剂中粘膜粘着剂的含量为0.01-10wt％。在一些实施例中，防腐剂为氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚盐酸己双胍、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸或上述成分之组合。在一些实施例中，pH调节剂为盐酸、硼酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾或上述成分之组合。在一些实施例中，张力调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或上述成分之组合。在一些实施例中，缓冲剂为醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐或上述成分之组合。在一些实施例中，抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、维生素E、抗坏血酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(TROLOX
)或上述成分之组合。在具体实施例中，此处所述合剂中，乙二胺四乙酸的含量为0.03wt％。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中含有一种张力调节剂(例如，氯化钠)，含量为0.13wt％(或者依据此含量配制)。在某些实施例中，防腐剂的含量大约为0.003wt％。
在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中不含有缓冲剂。在其它实施例中，此处所述合剂或制剂中不含有抗氧化剂。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中既不含有缓冲剂也不含有抗氧化剂。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中不含有抗菌防腐剂。
而且，此处所述为一种治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)的方法，根据需要对患者眼部进行局部给药。给药的剂量和次数视病症严重程度及患者的个人情况而定。治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)通常是每日给药，例如，一天一次、一天两次、一天三次等等。此处所述制剂含有适用的载体、赋形剂、稀释剂或以上成分之组合，配制的制剂适于眼部局部给药。适用的制剂包括：滴眼剂、眼膏和洗眼剂。
在具体的实施例中，此处所述合剂或制剂的配制成分见表3。在更为具体的实施例中，合剂或制剂在水性介质(例如：水)中配制而成，例如配制成溶液。在极为具体的实施例中，合剂或制剂的渗透压摩尔浓度为280mOsm/L至320mOsm/L。
表3
重量百分比
盐酸多佐胺 2.23％
拉坦前列素 0.005％
羟丙基-β-环糊精 2.0％-10％
氯化钠 0.135％
聚盐酸己双胍(PHMB) 0.003％
依地酸二钠 0.036％
氢氧化钠(4N) q.b.pH＝6.10
透明质酸钠(HTL) 0.05％
实例
示例1-代表性眼药制剂：拉坦前列素-多佐胺(pH为6.1)
在某些实例中，洗眼剂由以下成分配制而成(见表4)：
表4
成分 重量百分比
盐酸多佐胺 2.23％
拉坦前列素 0.005％
羟丙基-β-环糊精 2.0％-10％
氯化钠 0.135％
聚盐酸己双胍(PHMB) 0.003％
依地酸二钠 0.036％
氢氧化钠(4N) q.b.pH＝6.10
透明质酸钠(HTL) 0.05％
pH＝6.10，渗透压摩尔浓度＝280-320mOsm/L
示例2-拉坦前列素-多佐胺眼药制剂稳定性分析
将示例1中的制剂于两种不同温度(25℃和40℃)下贮存6个月，
并在贮存开始后每月评估一次制剂中活性成分的剩余含量。示例1中制剂的稳定性分析结果如下(见表5-6)。
表5
表6
使用一种与示例1中所列举的产品相似但pH为6.8的制剂进行稳定性比较。制剂的成分如下(见表7)：
表7
成分 重量百分比
盐酸多佐胺 2.23％
拉坦前列素 0.005％
羟丙基-β-环糊精 8.0％
氯化钠 0.135％
聚盐酸己双胍(PHMB) 0.003％
依地酸二钠 0.036％
氢氧化钠(4N) q.b.pH＝6.80
透明质酸钠(HTL) 0.05％
pH＝6.80，渗透压摩尔浓度＝310mOsm/L
将此pH＝6.8的制剂于两种不同温度(25℃和40℃)下贮存6个月，并在贮存开始后每月评估一次制剂中活性成分的剩余含量。稳定性分析的结果如下(见表8、9)。
表8
表9
如上述表格所示，包含拉坦前列素、多佐胺、羟丙基-β-环糊精和透明质酸钠且pH＝6.1的制剂在室温和高温下长期贮存可保持稳定。相反，由相似成分配制而成的pH＝6.8的合剂在相同贮存条件下活性剂会快速分解。因此，如此处所述，在眼药合剂中加入拉坦前列素和多佐胺可长期良好保持活性剂的稳定性，治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存)可同时给药。
示例3-25℃时，制剂中多佐胺的稳定性，按照示例1中羟丙基-β-环糊精的浓度(8.0％)及各pH值。
依据实例1配制多种制剂，其中，羟丙基-β-环糊精的浓度为8.0％，pH值的变化范围为6.1～6.8。将制剂于25℃下贮存长达6个月，并在贮存开始后每月测定一次多佐胺的剩余量。结果如下(见表10-13)。
如表10-13所示，在环境温度下，制剂pH＞6.20时，多佐胺的降解速度超过或位于保存多佐胺-拉坦前列素混合物可接受的上限。pH＜6.2时，制剂中的多佐胺可以在长期贮存中保持良好的稳定性，并且利于活性剂同时给药。
表10
表11
表12
表13
示例4-多佐胺制剂的稳定性，按照示例1中的温度(40℃)、羟丙基-β-环糊精浓度(8.0％)及各pH值。
根据示例1中的羟丙基-β-环糊精浓度(8.0％)和pH值范围配制制剂，并在高温(40℃)下评估其稳定性，结果见表14。初次贮存后10天、15天和30天分别测定的制剂中多佐胺的剩余量。在环境温度下，稳定性研究表明：Ph＞6.2时，多佐胺快速分解。然而，根据此处所述条件配制的制剂可以保持适当的多佐胺浓度，甚至，在更加苛刻的条件下也可以。
表14
| 10天 | 15天 | 30天 | |
| 滴定法％多佐胺pH＝6.10(a) | 101％ | 99.5％ | 101％ |
| pH(a) | 6.10 | 6.12 | 6.12 |
| 渗透压摩尔浓度(a) | 289 | 285 | 290 |
| 滴定法％多佐胺pH＝6.20(b) | 100％ | 98.1％ | 97.2％ |
| pH(b) | 6.21 | 6.23 | 6.23 |
| 渗透压摩尔浓度(b) | 304 | 307 | 309 |
| 滴定法％多佐胺pH＝6.50(c) | 99％ | 95.6％ | 89.6％ |
| pH(c) | 6.46 | 6.49 | 6.50 |
| 渗透压摩尔浓度(c) | 283 | 287 | 283 |
| 滴定法％多佐胺pH＝6.80(d) | 100％ | 92.6％ | 86.6％ |
| pH(d) | 6.78 | 6.70 | 6.70 |
| 渗透压摩尔浓度(d) | 311 | 305 | 309 |
示例5-与同等制剂(pH＝6.8)和安慰剂(pH＝6.8)相比较，拉坦前列素-多佐胺制剂在pH＝6.1时可被眼睛迅速耐受
在同一天，将上述每种制剂每间隔2小时滴入每只动物的右眼中，共滴3次，每次2滴。每组有8只兔子(4只雄性和4只雌性)。
依据德瑞兹试验观察眼组织的状况。分别于治疗当天及首次滴剂后24、48、72小时后检查情况，并就虹膜和角膜各个方面进行评分。在整个试验过程中，pH＝6.1制剂组、pH＝6.8制剂组和安慰剂组的结膜都没有明显发红现象。角膜未见水肿或浑浊现象。除此之外，未观察到虹膜有何反应。物质引流表现正常。pH＝6.1组有三对眼睛出现轻度表皮剥脱，pH＝6.8组有两对眼睛出现轻度表皮剥脱。
结果显示眼药制剂在pH＝6.1时反复滴注(6小时3次)可获得较好的耐受性，pH＝6.8组和安慰剂组无差异。
示例6-在青光眼动物上实验拉坦前列素-多佐胺眼药制剂。
通过烧灼术阻断小鼠3/4的巩膜外静脉后可以导致眼内压升高。随着眼内压的稳定，将具有持久性眼内高压(通常为正常值的1.5～1.8倍)的小鼠入选为实验对象。对具有高眼压的小鼠每天施用此处所述的含拉坦前列素-多佐胺的眼药制剂或仅给予载体制剂作为对照。为了评估稳定的拉坦前列素-多佐胺眼药制剂治疗青光眼和高眼压症的效果，将同时测定计算两组实验对象三个月内眼内压下降的绝对和相对百分比(相对于基线水平)，并计算实验组和对照组在不同时间点眼内压下降的平均值，并进行比较。试验结束后，将小鼠处死，观察视网膜神经死亡的程度。通过比较两组小鼠视网膜神经死亡的程度，评估该制剂在阻止高眼压症所致青光发展或发作方面的效果。
示例7-拉坦前列素-多佐胺眼药制剂治疗高眼压症和原发性开角型青光眼的临床试验。
纳入研究对象的眼内压高于＞20mmHg，由高眼压症或原发性开角型青光眼所致。纳入研究对象均为初次治疗(之前未进行高眼压症的相关治疗)或要求开始治疗的患者。经过三个月的治疗后，初步研究结果表明，眼内压的绝对值和相对百分比(相对于基线水平)均下降。并且，评估了初始治疗后1、2个月时眼内压的下降情况。
试验组中的患者局部施用拉坦前列素-多佐胺制剂(按照示例1中的配制)。对照组中的患者局部施用拉坦前列素(0.005％拉坦前列素，XALATAN
)或多佐胺制剂(2％多佐胺，TRUSOPT)，并依据推荐剂量每天给药，疗程为3个月。眼内压通过标准眼压测量法测定(张力测量法、电子压痕测量法或非接触式测量法)。
比较试验组和对照组眼内压下降的绝对值和相对值。比较联合给药和单独给药时眼内压下降的绝对值、相对值的平均值，评估在单一稳定的眼药制剂中同时施用两种活性剂的疗效。
此处所展示和说明的为本发明的首选实施例，对所属技术领域的专业人士来说，很明显，此类实施例仅以例举的形式提供。所属技术领域的专业人士将在不背离此发明的情况下，做出许多变化、更改和替换。必须说明的是，此处所述本发明中的实施例有多种替代选择，可以在该发明的实践中采用。以下权利要求用于明确该发明的范围、权利要求范围内的方法和结构及由此涵盖的其的等同物。
Claims (24)
1.一种眼药制剂，适用于治疗青光眼、高眼压症或二者共存的情况，制剂包括：环糊精及有效剂量的治疗性成分；制剂的pH为5.8～6.5，制剂中的治疗性成分包括：多佐胺或其药物相容性盐和拉坦前列素。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中还包括粘膜粘着剂、防腐剂、pH调节剂、张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂中还含有有效剂量的附加的抗青光眼成分。
4.根据权利要求3所述的制剂，所述附加的抗青光眼成分为β受体阻滞剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，所述制剂中的β受体阻滞剂为噻吗洛尔。
6.根据权利要求1～5之任一项所述的制剂，所述多佐胺的药物相容性盐为盐酸多佐胺。
7.根据权利要求1～6之任一项所述的制剂，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
8.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相容性盐、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆、藻朊酸、壳聚糖、黄原胶、角叉莱胶、丙烯酸、丙烯酸衍生物或它们的组合。
9.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述防腐剂为氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚盐酸己双胍、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸或它们的组合。
10.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述pH调节剂为盐酸、硼酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。
11.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述张力调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或它们的组合。
12.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述缓冲剂为硼酸、醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐或它们的组合。
13.根据权利要求2～7之任一项所述的制剂，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、维生素E、抗坏血酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸或它们的组合。
14.根据权利要求1～13之任一项所述的制剂，所述制剂包含以下重量百分比的下述成分：
盐酸多佐胺 0.025-5％；
拉坦前列素 0.001-5％；
羟丙基-β-环糊精 0.01-50％。
15.根据权利要求14所述的制剂，制剂中含有下列成分，各成分的重量百分比如下：
盐酸多佐胺 1-3％；
拉坦前列素 0.003-0.01％；
羟丙基-β-环糊精 2-10％。
16.一种眼药制剂，其含有多佐胺和有效剂量的治疗性成分；制剂的pH范围可维持治疗性成分的化学稳定性、物理稳定性和/或生理稳定性，并可使眼睛良好耐受；制剂中的治疗性成分包括多佐胺或其药物相容性盐和拉坦前列素。
17.根据权利要求16所述的制剂，制剂在25℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始剂量的97％，拉坦前列素至少保持初始剂量的98％。
18.根据权利要求16所述的制剂，制剂在40℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始剂量的97％，拉坦前列素至少保持初始剂量的98％。
19.一种治疗青光眼的方法，包括将根据权利要求1～18任一项所述的制剂根据患者需要局部给药至眼睛。
20.一种治疗高眼压症的方法，包括将根据权利要求1～18任一项所述的制剂根据患者需要局部给药至眼睛。
21.一种使含有多佐胺或其药物相容性盐和拉坦前列素的眼药制剂稳定的方法，该方法包括向制剂添加环糊精并且调节制剂的pH范围以维持每一种活性剂的稳定性，并使眼睛良好耐受。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述制剂在25℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始剂量的97％，拉坦前列素至少保持初始剂量的98％。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述制剂在40℃下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始剂量的97％，拉坦前列素至少保持初始剂量的98％。
24.根据权利要求21～23之任一项所述的方法，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000182A ITRM20080182A1 (it) | 2008-04-07 | 2008-04-07 | Preparato oftalmico a base di dorzolamide e latanoprost per il trattamento topico del glaucoma. |
| ITRM2008A000182 | 2008-04-07 | ||
| US11039508P | 2008-10-31 | 2008-10-31 | |
| US61/110,395 | 2008-10-31 | ||
| PCT/IB2008/003381 WO2009125246A1 (en) | 2008-04-07 | 2008-11-07 | Stable ophthalmic formulations |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012105962691A Division CN103181919A (zh) | 2008-04-07 | 2008-11-07 | 稳定的眼药制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102046149A true CN102046149A (zh) | 2011-05-04 |
| CN102046149B CN102046149B (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=40297206
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008801296744A Expired - Fee Related CN102046149B (zh) | 2008-04-07 | 2008-11-07 | 稳定的眼药制剂 |
| CN2012105962691A Pending CN103181919A (zh) | 2008-04-07 | 2008-11-07 | 稳定的眼药制剂 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012105962691A Pending CN103181919A (zh) | 2008-04-07 | 2008-11-07 | 稳定的眼药制剂 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8680078B2 (zh) |
| EP (2) | EP2710999A1 (zh) |
| JP (1) | JP2011516537A (zh) |
| CN (2) | CN102046149B (zh) |
| AU (1) | AU2008354558B2 (zh) |
| IT (1) | ITRM20080182A1 (zh) |
| WO (1) | WO2009125246A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102961748A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-13 | 香港理工大学 | 使用缝隙连接阻断剂降低眼压的方法 |
| CN103957887A (zh) * | 2011-09-12 | 2014-07-30 | 韦斯欧泰克特制药公司 | 包含前列腺素F2α衍生物和透明质酸的眼用组合物 |
| CN104740205A (zh) * | 2015-03-14 | 2015-07-01 | 焦永法 | 一种治疗外伤性前房积血的中药制剂 |
| CN115989021A (zh) * | 2020-06-21 | 2023-04-18 | I.Com医疗有限责任公司 | 用于治疗和预防高眼压症和青光眼的基于透明质酸的制剂 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20080182A1 (it) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Medivis S R L | Preparato oftalmico a base di dorzolamide e latanoprost per il trattamento topico del glaucoma. |
| US10463677B2 (en) * | 2008-11-07 | 2019-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| WO2010089355A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Taurine or taurine-like substances for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration |
| DE102009021372A1 (de) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung zur Glaukombehandlung |
| WO2012010415A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-01-26 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Pharmaceutical composition containing a tryptophan derivative |
| SG187770A1 (en) | 2010-08-12 | 2013-03-28 | Univ Nanyang Tech | A liposomal formulation for ocular drug delivery |
| WO2012026609A1 (ja) * | 2010-08-27 | 2012-03-01 | わかもと製薬株式会社 | 点眼用水性組成物 |
| WO2013087808A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Pharmaceutical composition comprising a pyrazolopyrimidme and cyclodextrin |
| DK2934510T3 (da) * | 2012-12-19 | 2021-01-25 | Novartis Ag | Lfa-1-inhibitorformuleringer |
| US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
| WO2016072939A1 (en) * | 2014-11-07 | 2016-05-12 | National University Of Singapore | Formulations comprising antimicrobial agents with hydrophobic moieties and uses thereof |
| JP6702754B2 (ja) * | 2015-02-23 | 2020-06-03 | 参天製薬株式会社 | ドルゾラミドを含有する防腐剤 |
| WO2016203381A1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Al.Chi.Mi.A. S.R.L. | Viscoelastic preparation for use in surgical methods of ohphtalmic surgery |
| JP6050454B1 (ja) * | 2015-09-28 | 2016-12-21 | 参天製薬株式会社 | 水性医薬組成物 |
| CN106967515A (zh) * | 2016-04-19 | 2017-07-21 | 明基材料股份有限公司 | 隐形眼镜保养液 |
| GR1009040B (el) * | 2016-04-19 | 2017-05-19 | Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων | Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου |
| US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
| AU2020217732A1 (en) * | 2019-02-06 | 2021-09-30 | TearClear Corp. | Systems and methods for preservative removal from ophthalmic formulations comprising complexing agents |
| US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
| EP4309644A1 (en) * | 2022-07-22 | 2024-01-24 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Preservative-free ophthalmic composition comprising an antiglaucoma agent |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494901A (en) * | 1993-01-05 | 1996-02-27 | Javitt; Jonathan C. | Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent |
| EP1058546A4 (en) * | 1998-03-06 | 2004-07-28 | Univ Texas | COMPILATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MACULA DISEASES |
| AR035541A1 (es) * | 2000-11-13 | 2004-06-16 | Pharmacia Ab | Un metodo de tratamiento para pacientes que sufren de glaucoma severo o necesitan una reduccion de la presion intraocular (pio) y el uso de una combinacion de agentes reductores de la pio |
| JP4314429B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2009-08-19 | 参天製薬株式会社 | ラタノプロストを有効成分とする安定な点眼液 |
| PT1759702E (pt) * | 2004-05-26 | 2009-04-13 | Arturo Jimenez Bayardo | Método de preparação de uma solução oftálmica de latanoprost e a solução assim produzida |
| US20080233053A1 (en) * | 2005-02-07 | 2008-09-25 | Pharmalight Inc. | Method and Device for Ophthalmic Administration of Active Pharmaceutical Ingredients |
| ITRM20080182A1 (it) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Medivis S R L | Preparato oftalmico a base di dorzolamide e latanoprost per il trattamento topico del glaucoma. |
-
2008
- 2008-04-07 IT IT000182A patent/ITRM20080182A1/it unknown
- 2008-11-07 US US12/936,640 patent/US8680078B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-07 JP JP2011503508A patent/JP2011516537A/ja active Pending
- 2008-11-07 WO PCT/IB2008/003381 patent/WO2009125246A1/en active Application Filing
- 2008-11-07 CN CN2008801296744A patent/CN102046149B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-07 EP EP13193754.2A patent/EP2710999A1/en not_active Withdrawn
- 2008-11-07 AU AU2008354558A patent/AU2008354558B2/en not_active Ceased
- 2008-11-07 CN CN2012105962691A patent/CN103181919A/zh active Pending
- 2008-11-07 EP EP08873876.0A patent/EP2280689B1/en not_active Not-in-force
-
2014
- 2014-02-13 US US14/180,254 patent/US20140163030A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102961748A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-13 | 香港理工大学 | 使用缝隙连接阻断剂降低眼压的方法 |
| CN103957887A (zh) * | 2011-09-12 | 2014-07-30 | 韦斯欧泰克特制药公司 | 包含前列腺素F2α衍生物和透明质酸的眼用组合物 |
| CN103957887B (zh) * | 2011-09-12 | 2018-02-06 | R·哈德-斯利梅恩 | 包含前列腺素F2α衍生物和透明质酸的眼用组合物 |
| CN104740205A (zh) * | 2015-03-14 | 2015-07-01 | 焦永法 | 一种治疗外伤性前房积血的中药制剂 |
| CN115989021A (zh) * | 2020-06-21 | 2023-04-18 | I.Com医疗有限责任公司 | 用于治疗和预防高眼压症和青光眼的基于透明质酸的制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2280689B1 (en) | 2014-07-23 |
| EP2710999A1 (en) | 2014-03-26 |
| AU2008354558B2 (en) | 2013-07-25 |
| US8680078B2 (en) | 2014-03-25 |
| AU2008354558A1 (en) | 2009-10-15 |
| CN102046149B (zh) | 2013-01-30 |
| US20140163030A1 (en) | 2014-06-12 |
| US20110028477A1 (en) | 2011-02-03 |
| JP2011516537A (ja) | 2011-05-26 |
| CN103181919A (zh) | 2013-07-03 |
| WO2009125246A1 (en) | 2009-10-15 |
| ITRM20080182A1 (it) | 2009-10-08 |
| EP2280689A1 (en) | 2011-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102046149B (zh) | 稳定的眼药制剂 | |
| US20080050335A1 (en) | Ophthalmic Solutions | |
| US20120322871A1 (en) | Polymeric delivery system for a nonviscous prostaglandin-based solution without preservatives | |
| CN103747786A (zh) | 比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合 | |
| US20090209599A1 (en) | Eye drop containing roflumilast | |
| JP7465453B2 (ja) | ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤 | |
| JP2021046394A (ja) | ブリモニジンとチモロールとを含む、緑内障罹患患者における眼圧を下降させるための組成物 | |
| CN103977011B (zh) | 含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法 | |
| US20100087550A1 (en) | Formulations with a Tertiary Amine Oxide | |
| JPWO2018074421A1 (ja) | 眼科用剤及び眼科用薬 | |
| WO2019065838A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 | |
| WO2009074853A2 (en) | Ophthalmic composition comprising phenylephrine | |
| KR20230145458A (ko) | 우르소데옥시콜산 또는 그 염을 함유하는 수성 의약 조성물 | |
| JP7058650B2 (ja) | 眼圧降下用点眼組成物 | |
| EP2977044B1 (en) | Two-layer separation-type eye drop containing squalane | |
| TW304879B (zh) | ||
| KR100938233B1 (ko) | 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법 | |
| CN114099505B (zh) | 一种眼用组合物及其制备方法与应用 | |
| CN115645420A (zh) | 甘露糖及其药用衍生物在制备预防和/或治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用 | |
| JP6077860B2 (ja) | 液剤 | |
| TW202345853A (zh) | 無防腐劑的眼科藥物乳劑及其應用 | |
| CN104873519A (zh) | 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1157188 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MEDIVIS S. R. L. Free format text: FORMER OWNER: TECHNOPHARMA SA Effective date: 20140224 |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140224 Address after: Italy Catania Patentee after: Maddie Weiss Ltd Address before: Swiss Card Bing Nor Patentee before: Technopharma Sa |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130130 Termination date: 20141107 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1157188 Country of ref document: HK |