CN102961748A - 使用缝隙连接阻断剂降低眼压的方法 - Google Patents

Abstract

缝隙连接阻断剂在用于降低眼压的药物的制备中的应用和一种药物组合物，其包括缝隙连接阻断剂和药学上可接受的载体。以及一种药物组合物，其包括缝隙连接阻断剂、药学上可接受的载体、防腐剂及缓冲剂。

Description

使用缝隙连接阻断剂降低眼压的方法

技术领域

本发明涉及一种用于降低眼压的药物组合与及一种用于降低眼压的药物的制备过程。 

背景技术

青光眼是全球性引致不可逆失明的主要成因。青光眼通常与高眼压有关联，高眼压导致对视网膜神经细胞的伤害，其在欠缺治理的情况下，可导致失明。眼压是前房液的分泌(即，流入)和排出(即，流出)之间的动态平衡的测量，前房液为眼内的睫状体上皮不断分泌的液体。前房液一经分泌，便通过瞳孔从前眼房进入眼睛，并通过小梁网，或在较小程度上，通过葡萄膜巩膜引流途径离开眼睛。小梁网通过输淋氏管把前房液引流途经巩膜丛，然后进入血液循环系统。前房液从眼睛的排出不足导致高眼压，其是青光眼的主要风险因素。 

由于视网膜神经细胞的死亡是不可逆转的，现阶段并没有治愈青光眼的方法，也没有挽救已受损的视网膜神经细胞、和令受损的视网膜神经细胞重生的治疗方法。然而，降低眼压以延迟青光眼的病发，及其所引致的失明的方法是存在的。 

一般用于降低眼压的方法包括手术。日常用于降低眼压的手术涉及于虹膜，巩膜，或小梁网上引入切口，以加强前房液的流出。常见的用于延迟青光眼的恶化的手术包括激光小梁成形术，虹膜切开术，输淋氏管成形术，小梁切除术，前房水引流装置植入术，和非穿透性深层巩膜切除术。虽然上述的手术在某些情况下是有效的，它们通常被视为最后的对策。这是因为青光眼的手术一般都是具侵入性的，且涉及复杂的步骤，其只可由眼外科医生(通常在医院内)执行，这为病患者带来很多不适和不便。 

用于降低眼压的另外一种方法是利用抗青光眼的活性成份。当前存在着几种抗青光眼的活性成份，每种抗青光眼的活性成份皆透过如下所描 述的不同的机制以降低眼压。前列腺素类似物和缩瞳剂透过加强前房液的流出发挥功能；非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂、拟交感神经药物、和碳酸酐酶抑制剂透过减少前房液于睫状体上皮的形成或分泌来产生作用；而α2-肾上腺素能激动剂透过减少前房液的形成，同时间加强前房液的流出的双重机制来发挥功能。毒扁豆碱和大麻素也被证明了可降低眼压，但是其所采用的机制未被理解。 

现有的抗青光眼的活性成份的一种缺陷是，每种活性成份均有它们各自的副作用。有报告指出前列腺素类似物会令眼睛发红、刺痛、发痒、眼内灼热感及可能导致视力模糊；缩瞳剂会导致视力昏暗是已知的，特别于晚间和幽暗地方；而被处方了非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂和α2-肾上腺素能激动剂的病患者则报告了较严重的副作用，其中包括低血压、疲劳、抑郁、脉搏减慢、以及胃部、肾脏、和记忆能力的各种问题。毋庸赘言，由于大麻素会令服用者产生幻觉和可导致上瘾，大麻素在治疗青光眼的应用极具争议性。 

现有的抗青光眼的活性成份的另一种主要的缺陷是，每种活性成份的疗效在不同的患者身上有显著的差异。这跟每种活性成份的各自的精确机制不被完全理解有很大的关系，因此，某种在个别患者身上有显著效用的活性成份，在另一患者身上可能无法产生同样疗效。这为医疗工作者构成了困难的局面，因为并没有可处方给任何患者，以把眼压控制于理想水平的通用药物，而医疗工作者亦没有方法可以预测哪一种活性成份在特定的患者身上会产生最显著的疗效。因此，一名患者通常被处方多种抗青光眼活性成份，以有效地延迟青光眼所导致的失明。由于每种活性成份会引起各自不同的副作用，这种方案大大减少了患者的依从性。 

因此，本发明的一个目的是为了提供一种用于降低眼压的活性成份，其缓和了上述的缺陷，或至少为业界及大众提供了有用的替代物。 

发明内容

本发明涉及缝隙连接阻断剂在用于降低眼压的药物的制备中的应用。 

这里也提供了一种药物组合物，其包括缝隙连接阻断剂和药学上可接受的载体。 

本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括缝隙连接阻断剂，药学上可接受的载体，防腐剂和缓冲剂。 

本发明的发明人花了极大的努力，以获取用于调控前房水的形成的机制的关键见解，其为本发明的基础。因此，在不欲被有关理论限制下，相信本发明可为用于降低眼压的药物的制备中的现有抗青光眼的活性成份提供有用的替代品。由于发明对于调控前房水的形成的机制具有关键见解，发明人对本发明所透过而产生作用的机制有着清楚而确定的理解。因此，本发明相对于多种对其作用机制未被获得清楚理解，因而导致难以预测其疗效的现有抗青光眼活性成份有着明显的优势。而且，由于本发明的作用机制有别于现有抗青光眼活性成份的作用机制，当其与现有抗青光眼活性成份配合使用时，将产生协同的效应。 

附图说明

图1.在家兔眼内局部施加1.0％庚醇后的眼压的转变。 

图2.在水侧施加3.5mM庚醇对于液体液体流动速率和电势差的影响(测试样本数目＝6)。(A)在实验过程中计算出的血液至水侧方向的液体流动速率。(B)与毛管水平的量度同时被记录的电势差。 

具体实施方式

除非特别说明，否则本文所描述的条件为25℃，50％相对湿度，和大气气压。同样地，除非特别说明，否则所有测量单位为公制单位，而所有比值和百份比等，均按最终的组合物的总重量计算。此外，应注意的是，这里描述的药物可以是药物组合物。同样地，这里描述的药物组合可被用作药物。 

本发明的发明人意识到，现有的抗青光眼活性成份于不同的患者身上有不同的疗效的成因在于，现有的抗青光眼活性成份的确实作用机制是不明的，其归咎于前房液的形成的调控未被完全理解。有鉴于此，发明人对前房液的形成和其进出眼球的运输进行了广泛的研究，并为本发明提供了重要的基础。 

很久以前，Na⁺/HCO₃ ^-运输被认为是横跨睫状体上皮的主要离子运输机制，其导致前房液的分泌。然而，随后的研究并未侦测到Na⁺横跨睫状体 上皮的净运输，这为当时的理论投上疑问。事实上，直至最近，使用放射性示踪物，只侦测到Cl^-的横跨睫状体上皮的净运输。研究仅仅显示HCO₃ ^-离子间接调制Cl^-的横跨睫状体上皮的净运输。因此，与很多其它的研究人员的研究方向相反，本发明的发明人假设Cl^-，而不是Na⁺/HCO₃ ^-的运输，才是为前房液横跨睫状体上皮的运输提供重要的推动力，并把他们的研究专注于Cl^-的横跨睫状体上皮的运输，从而对前房液进出眼球的运输获得关键的见解。 

根据电子显微镜显示，睫状体上皮有双层的结构，其包括睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮。睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮的质膜上有无数的运输蛋白和蛋白质通道，以允许溶质横跨睫状体上皮。包括Na⁺/H⁺和Cl^-/HCO₃ ^-逆向运输蛋白，和Na⁺-K⁺-2Cl^-协同运输蛋白在内的运输蛋白被认为存在于睫状体色素上皮，以允许睫状体色素上皮细胞从血浆中摄取离子。而Cl^-蛋白质通道被发现存在于睫状体无色素上皮，以便于睫状体无色素上皮细胞把离子释放到前房液。此外，称为缝隙连接蛋白的蛋白其后被发现存在于睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮之间。在不欲被有关理论限制下，本发明的发明人相信缝隙连接蛋白为溶质和液体于睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮之间的运输提供了重要的管道，并进一步假设可透过阻塞缝隙连接蛋白来防止溶质于睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮之间的运输，从而减少前房液进入后房。 

在结构上，每个缝隙连接蛋白均由两个连接小体(connexon，或半通道[hemichannel])所组成，其连接小体以端对端的形式连接，以形成横跨两个相邻的细胞膜的蛋白质通道。连接小体可以是跨膜蛋白，连接蛋白(connexin)，的同源或异源六聚物。结构上相关的连接蛋白家庭在人体中存在的理论，是被广泛接受的。在连接蛋白家庭中，每种连接蛋白在结构和功能上也有轻微的不同，且在体内不同的地方运作。研究显示，连接蛋白Cx43是存在于心肌细胞的缝隙连接蛋白的主要组件。虽然这是已知的，关于眼睛的缝隙连接蛋白的研究却一直欠缺。然而，研究也开始显示Cx43为构成睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮之间的缝隙连接蛋白的主要组件。 

已知用于心脏病疗法的缝隙连接阻断剂包括甘珀酸、氟烷、林丹、辛 醇、和庚醇。其中特别以庚醇最常用于心电生理学的实验，以阻塞存在于心肌细胞之间的缝隙连接蛋白。在不欲被有关理论限制下，基于存在于心肌细胞之间的缝隙连接蛋白与存在于睫状体色素上皮和睫状体无色素上皮之间的缝隙连接蛋白相近似的假设，本发明的发明人就庚醇对溶质和液体横跨睫状体上皮的运输的影响进行了研究。 

发明人于家兔体内对庚醇在降低眼压的成效进行测试时遇上很大的困难，而在家兔的眼部局部施加0.1％庚醇后所得到的结果并不具结论性(参见图1)。 

发明人接着进行体外测试，并显示庚醇把通过家兔，牛，和猪的睫状体上皮的短路电流降低了大约80％，并且上述的下降由Cl^-的净分泌所促成。尽管得到了上述的发现，发明人过了很长的时间也未能取得庚醇对进出眼球的液体流动的直接证据。发明人所面对的两大挑战是，第一，当时并没有教授制备包括完整的睫状体上皮的细胞系统的数据，而完整的睫状体上皮对于液体流动的量度是必要的；第二，即使用上完整的睫状体上皮，当时也没有可用于量度横跨睫状体上皮的液体流动的装置。有见及此，发明人花了极大的努力来研发改良的尤斯灌流室(Modified Ussing-type chamber)，其允许同时量度横跨睫状体上皮的液体流动(FF)和电势差。 

改良的尤斯灌流室基本上包括两个半灌流室(hemi-chamber)，被切除的睫状体上皮被镶嵌于两个半灌流室中间。第一个半灌流室与冒泡的蓄水池相连接，该蓄水池包括生林格氏溶液和不断的氧气的提供，而第二个半灌流室与第一个半灌流室相对，和与量管相连接，且被保持为防水的密室。量管用于监察于整个实验中，第二个半灌流室内的液体容量的改变，其后被计算成液体流动速率(FF rate)。灌流室的腔被设计成可容纳整个睫状体上皮的环，以最大化睫状体上皮分泌的液体的量。发明人还研发了多种制备完整的睫状体上皮的技术。 

然而，研发了改良的尤斯灌流室和制备完整的睫状体上皮的技术后，在牛和猪身上进行的初步试验显示液体流动速率不稳定，且随着时间逐步下降，因此，发明人花上很长的时间来优化实验条件后，才在实验上取得成功。经过很多试验后，发明人意识到问题在于灌流室的温度被控制于37℃，并最终发现只有把所述的温度降低至大约25℃，才能保持稳定的睫 状体上皮数小时，以允许测量液体流动速率。在稍后阶段，发明人进一步把电极安装到改良的尤斯灌流室，以允许横跨睫状体上皮的液体流动和电势差同时被测量。 

运用上述的改良的尤斯灌流室和优化的实验条件，发明人不但成功地显示了横跨睫状体上皮的液体流动和Cl^-的运输的关联，还显示了庚醇有效地抑制了横跨猪的睫状体上皮的液体流动78％(参见图2)。换句话说，发明人的实验成果第一次提供了庚醇可有效地降低细胞系统中的眼压的直接证据，并凭此显示了庚醇可应用于药物的制备过程，其用于医治与高眼压有关联的疾病，例如青光眼和高眼压症。 

根据本发明的第一实施例，提供了一个药物组合物，其包括缝隙连接阻断剂和药学上可接受的载体。在这里所用的术语“缝隙连接阻断剂，，包括其药学上可接受的衍生物，例如盐，前体等，其均是技术领域上已知的。在其中一个实施例中，缝隙连接阻断剂选自庚醇，辛醇，花生四烯酸乙醇胺(anadamide)，N-苯基邻氨基苯甲酸，维A酸，油酸酰胺，精胺，氨基硫酸盐，氟烷，安氟醚，异氟烷，丙泊酚，戊硫代巴比妥，甘草次酸，奎宁，2-氨乙氧基二苯酯硼酸，上述化合物的药学上可接受的衍生物及组合物；或庚醇，辛醇，花生四烯酸乙醇胺(anadamide)，N-苯基邻氨基苯甲酸，维A酸，油酸酰胺，精胺，氨基硫酸盐，氟烷，安氟醚，异氟烷，丙泊酚，戊硫代巴比妥，甘草次酸，奎宁，2-氨乙氧基二苯酯硼酸，及上述化合物的组合物；或庚醇，其药学上可接受的衍生物，及上述的组合物；或庚醇。在其中一个实施例中，庚醇的药学上可接受的衍生物选自1-庚醇，2-庚醇，3-庚醇，4-庚醇，及其组合物。N-苯基邻氨基苯甲酸的药学上可接受的衍生物选自甲氯芬那酸，氟尼酸，氟灭酸，及其组合物。甘草次酸的药学上可接受的衍生物的例子为甘珀酸。奎宁的药学上可接受的衍生物选自奎尼丁，氟甲喹，及其组合物。 

在本发明的一个实施例中，商业制备的庚醇可用于所述药物化组合物的制备。不同形态和纯度的庚醇在例如Sigma-Aldrich的化工公司(朝阳区建国路118号招商局大厦18层G-H单元，http://www.sigmaaldrich.com/china-mainland.html)广泛地提供。在本发明的实施例中，庚醇的用量可为相对于所述药物组合物的最终最终总重量的大 约0.005％(重量)至大约20％(重量)，或大约0.05％(重量)至大约10％(重量)，或大约0.1％(重量)至大约7％(重量)。 

该药物组合物的药学上可接受的载体包括无菌纯净水，氯化钠溶液，纤维素悬浮液，纤维素溶液，或上述的组合物。如使用氯化钠溶液，氯化钠溶液的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约0.5％(重量)至大约0.9％(重量)。 

由于普遍认为丙基-β-环糊精有助庚醇在水中溶解，在本发明的其中一个实施例中，所述药物组合物进一步包括例如羟丙基-β-环糊精的增溶剂。其中羟丙基-β-环糊精的增溶剂的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约1％(重量)至大约20％(重量)，或大约5％(重量)至大约20％(重量)。 

本发明的发明人最先显示出缝隙连接阻断剂有效抑制横跨睫状体上皮的液体流动。由于缝隙连接阻断剂的作用机制有别于其它现有的抗青光眼活性成份的作用机制，可以想象得到，当缝隙连接阻断剂(特别是庚醇)和其它现有的抗青光眼活性成份配合使用时，在降低眼压的功能上，会产生协同的作用。因此，在本发明的一个实施例中，所述药物组合物可进一步包括另外的抗青光眼活性成份，例如，前列腺素类似物，非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂，α2-肾上腺素能激动剂，碳酸酐酶抑制剂，胆碱能剂，缩瞳剂，拟交感神经药物，毒扁豆碱，大麻素，或上述的组合物。前列腺素类似物可以是例如大约0.001％-0.01％的曲沃前列素(travaprost)，大约0.01％-0.03％的比马前列素(bimatoprost)，大约0.001％-0.1％的拉坦前列腺素(latanoprost)，及上述的组合。非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂可以是例如，大约0.1％-1％的马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)，大约0.25％-0.5％的盐酸倍他洛尔(betaxolol HCl)，大约0.25％-0.5％的盐酸左布诺洛尔(levobunolol HCl)滴眼液，USP，大约0.1％-1％的美替洛尔(metipranolol)，大约0.25％-0.5％的噻吗洛尔半水合物(timolol hemihydrate)，大约0.25％-0.5％的马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)眼用胶体溶液，及上述的组合物。α2-肾上腺素能激动剂可以是例如大约0.5％-1％的盐酸安普乐定(apraclonidine HCl)，大约0.1％-0.15％的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)，及上述的组合物。碳酸酐酶抑制剂可以是例如，大约0.1％-5％ 的布尔佐胺(brinzolamide)眼科混悬液，大约1％-5％的盐酸多佐胺(dorzolamide HCl)，乙酰唑胺(acetazolamide)，及上述的组合物。缩瞳剂可以是例如大约1％-8％的盐酸匹鲁卡品(pilocarpine HCl)，大约0.75％-3％的卡巴胆碱(carbachol)，大约1-10％的胶状盐酸匹鲁卡品(pilocarpine HCl)，大约0.5％-6％的盐酸匹鲁卡品(pilocarpine HCl)滴眼液USP，及上述的组合物。 

在本发明的一个实例中，所述的药物组合物被制定成滴眼液，其可进一步包括防腐剂，例如氯化苯甲烷铵，硼酸钠，硼酸，或上述的组合物。所述的药物组合的pH值通常用盐酸和/或氢氧化钠调节至大约7.5，并利用缓冲剂保持所述的pH值。所述的缓冲剂可以是磷酸钠，柠檬酸钠，或上述的组合物。 

根据本发明的一个实施例的药物组合物可用以下的步骤来制造：混合缝隙连接阻断剂，、丙基-β-环糊精和无菌纯净水，随后把氯化钠和氯化苯甲烷铵加到溶液中，然后使用缓冲剂和盐酸和/或氢氧化钠把pH值调节至大约7.5。 

例子1

根据本发明的药物组合物可通过施加于受试者或细胞系统上来降低眼压。在其中一个实施例中，受试者或细胞先被诊断有高眼压，或与高眼压相关的疾病，例如青光眼或高眼压症。 

所述的药物组合物可通过运用这里描述的任何一个方法，特别是以滴眼液的形式，施加给受试者或细胞系统，以防止某特定情况，例如眼压引 起的视网膜神经细胞死亡。因此，这里描述的药物组合物可以作为滴眼液使用，其可被单独使用或与其它成分一起使用。 

所述的药物组合物可被制定成溶液，凝胶，软膏，悬浮液，粘弹性制剂，或上述的组合，以便于施加给受试者或细胞系统。当把所述的药物组合物制定成凝胶或粘弹性制剂时，药物组合物可进一步包括0.5％-5％的羧甲基纤维素。 

施加所述的药物组合物的频率可因应不同的细胞系统和其眼压而调节，并可以是大约每分钟一次，大约每五分钟一次，大约每十五分钟一次，大约每小时一次，大约每两小时一次，大约每天一次，大约每周一次，大约每两周一次，大约每月一次，大约每年一次，至大约每两年一次不等。确实的施加频率可因应不同的细胞系统而有很大的差异。在这里描述的一个实施例中，所述的药物组合被施加到细胞系统的频率由大约每天一次至大约每周一次不等。 

这里描述的药物组合可透过各种方法输送到细胞系统。所述的药物组合的输送可以通过眼部途径，例如通过角膜，、内角膜、结膜、筋膜囊、外巩膜、内巩膜，、及前房，输送给细胞系统。另外，所述的药物组合也可通过眼外或周边的途径，包括通过静脉、皮下、和肌肉下的途径输送给细胞系统。 

所述的药物组合物可通过例如玻璃体内注射的注射式药物输送系统，或例如眼内植入物、眶内植入物、及眼球后植入物的植入式药物输送系统输送。在一个实施例中，上述的药物输送系统可进一步透过时间控制的药物输送系统，在一段时间内持续输送所述的药物组合物，或至少缝隙连接阻断剂，而不是把所述的药物组合物或缝隙连接阻断剂的所有剂量一次性地输送。 

在一个实施例中，所述药物组合物可通过介质输送，所述介质可以是隐形眼镜、胶原膜、眼部插入制剂、或上述组合的介质输送，且所述介质包括所述药物。所述药物组合物可以透过把介质，例如隐形眼镜，浸泡在其中大约一小时至大约三小时，以加载于介质内或介质上。另外，隐形眼镜可浸泡在所述药物组合物中一整晚。所述药物随后透过所述包括所述药物组合物的隐形眼镜的佩戴输送给受试者，或透过与隐形眼镜的接触 输送给细胞系统。 

应该理解的是，上述仅仅描述和示出了本发明可以进行的方式的一些例子。因此，可对上述的例子作出其它修改或变动，而不脱离本发明的精神。 

另外，应该理解的是，本发明的一些为简便起见而在不同的实施例描述的特征，可于同一实施例中结合地提供。相反地，一些同样地为简便起见而在同一个实施例中描述的特征，可分别或以子组合的方式提供。 

所有本文引用的参考档或文件的部分或全部，已被纳入于本文内。然而，这些参考档或文件的引用，并不代表申请人承认有关参考档或文件应被受理，更不代表申请人承认有关参考档或文件被引用为现有技术的可用性。 

Claims (30)

1.缝隙连接阻断剂在用于降低眼压的药物的制备中的应用。

2.根据权利要求1的应用，其中缝隙连接阻断剂选自庚醇、辛醇、花生四烯酸乙醇胺、N-苯基邻氨基苯甲酸、维A酸、油酸酰胺、精胺、氨基硫酸盐、氟烷、安氟醚、异氟烷、丙泊酚、戊硫代巴比妥、甘草次酸、奎宁、2-氨乙氧基二苯酯硼酸、药学上可接受的上述的衍生物、或上述的组合。

3.根据权利要求1的应用，其中所述药物进一步包括药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3的应用，其中所述药学上可接受的载体选自无菌纯净水，氯化钠溶液，纤维素悬浮液，纤维素溶液，或上述的组合。

5.根据权利要求1的应用，其中所述药物进一步包括增溶剂。

6.根据权利要求1的应用，其中所述药物进一步包括另外的抗青光眼的活性成分。

7.根据权利要求1的应用，其中所述药物进一步包括防腐剂，其选自氯化苯甲烷铵、硼酸钠、硼酸、或上述的组合。

8.根据权利要求1的应用，其中所述药物进一步包括缓冲剂，其选自磷酸钠、柠檬酸钠、或上述的组合。

9.根据权利要求1的应用，其中所述药物通过注射式药物输送系统输送。

10.根据权利要求1的应用，其中所述药物通过植入式药物输送系统输送。

11.根据权利要求1的应用，其中所述药物通过时间控制的药物输送系统输送。

12.根据权利要求1的应用，其中所述药物通过选自隐形眼镜、胶原膜、眼部插入制剂、或上述组合的介质输送，其中所述介质包括所述药物。

13.根据权利要求1的应用，其中所述药物为滴眼液。

14.一种药物组合物，其包括：

a)缝隙连接阻断剂；

b)药学上可接受的载体。

15.根据权利要求14的药物组合物，其中缝隙连接阻断剂选自庚醇、辛醇、花生四烯酸乙醇胺、N-苯基邻氨基苯甲酸、维A酸、油酸酰胺、精胺、氨基硫酸盐、氟烷、安氟醚、异氟烷、丙泊酚、戊硫代巴比妥、甘草次酸、奎宁、2-氨乙氧基二苯酯硼酸、上述的衍生物、或上述的组合。

16.根据权利要求14的药物组合物，其中所述缝隙连接阻断剂的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约0.005％(重量)至大约20％(重量)。

17.根据权利要求14的药物组合物，其中所述缝隙连接阻断剂的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约0.05％(重量)至大约10％(重量)。

18.根据权利要求14的药物组合物，其中所述缝隙连接阻断剂的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约0.1％(重量)至大约7％(重量)。

19.根据权利要求14的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自无菌纯净水、氯化钠溶液、纤维素悬浮液、纤维素溶液、或上述的组合。

20.根据权利要求14的药物组合物进一步包括增溶剂。

21.根据权利要求20的药物组合物，其中所述增溶剂为2-羟丙基-β-环糊精。

22.根据权利要求20的药物组合物，其中所述增溶剂的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约1％(重量)至大约20％(重量)。

23.根据权利要求14的药物组合物，其中所述药物进一步包括另外的抗青光眼的活性成分。

24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述附加的抗青光眼的活性成分选自前列腺素类似物、非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂、α2-肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱能剂、缩瞳剂、拟交感神经药物、毒扁豆碱、大麻素、或上述的组合。

25.根据权利要求14的药物组合物，其实物形态选自溶液、凝胶、软膏、悬浮液，粘弹性制剂、或上述的组合。

26.根据权利要求14的药物组合物，其实物形态为凝胶或粘弹性制剂，且所述药物组合物进一步包括羧甲基纤维素。

27.根据权利要求26的药物组合物，其中所述羧甲基纤维素的用量为相对于所述药物组合物的最终总重量的大约0.5％(重量)至大约5％(重量)。

28.根据权利要求14的药物组合，其中所述药物进一步包括防腐剂，其选自氯化苯甲烷铵、硼酸钠、硼酸、或上述的组合。

29.根据权利要求14的药物组合，其中所述药物进一步包括缓冲剂，其选自磷酸钠，柠檬酸钠，或上述的组合。

30.一种药物组合物，其包括：

a)缝隙连接阻断剂；

b)药学上可接受的载体；

c)防腐剂；及

d)缓冲剂。

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