JP7058650B2 - 眼圧降下用点眼組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物に関する。

緑内障は、全世界的に白内障、糖尿性網膜症と共に失明の大きな原因を占めており、全体人口の２％程度で発病する最も多い眼科疾患のうちの一つである。前記緑内障は、網膜神経節細胞の損失を伴った視神経損傷を特徴としており、種々の危険因子のうち眼圧上昇が最も重要であるとともに、唯一に治療が可能な症状である。

眼圧下降効果を示す代表的な緑内障治療剤であるラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）を主成分とするキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）は、１９９６年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けた最初のプロスタグランジン類似体（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ａｎａｌｏｇｕｅ、ＰＧＡ）系の薬物である。前記キサラタンは、プロスタグランジン系の製品のうち最も高い濃度の塩化ベンザルコニウム（Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＢＡＫ、０．０２％ w/v）を含んでおり、塩化ベンザルコニウムは、坑菌効果だけでなく、ラタノプロストの可溶化と安定化の目的として用いられる。

但し、塩化ベンザルコニウムのような保存剤は、角膜上皮細胞に毒性を示し、上皮細胞の再生を遅延させると報告されている（Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ ２０１０；５１（８）：１１１３－１１２０）。したがって、点眼剤の使用による副作用を抑制するためには、塩化ベンザルコニウムのような保存剤の濃度をできるだけ下げることが好ましいが、緑内障の場合には、長期間の薬物投与が必要であるため、塩化ベンザルコニウムのような保存剤が含まれることなく眼圧降下効果を示す治療剤の開発が必要な実情である。

また、キサラタンは、塩化ベンザルコニウムを用いたのにも室温での安定性が低く、遮光された環境で冷蔵保管（２－８℃）が避けられず、長期間投薬しなければならない緑内障患者の便宜性が低いため、室温保存が可能な、安定性に優れたラタノプロスト点眼剤の開発が求められる。

ラタノプロストを主成分とする製剤は、室温保管安定性が落ちて不純物、分解産物などの類縁物質の発生が増加するという短所がある。また、類縁物質が発生すると、それだけ薬物透過量が低くなる。したがって、類縁物質の発生量が少なく安定したラタノプロスト点眼組成物を開発するための努力が必要である。

また、高含量（５％）の非イオン性界面活性剤（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ＨＣＯ－４０）を含ませた室温保管が可能なラタノプロスト点眼液が知られているが、該市販製品は眼球細胞毒性を引き起こすと知られている（Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１４ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １；２（４）：１７５－１８４）。

一方、プロスタグランジン誘導体のうちの一つであるラタノプロストは、体内で薬効を示すラタノプロスト酸のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。ラタノプロストは、ラタノプロスト酸に比べて、眼球透過度が高く、灼熱感もより少ないため、プロドラッグであるラタノプロストの形態で投与される。ラタノプロストが角膜を透過すると、ラタノプロスト酸に変形されて眼圧降下効果を示すが、角膜に透過する前にラタノプロスト酸に変形されると、薬物透過量が下がって薬効が減少し、灼熱感などの副作用が現れる。したがって、点眼組成物を開発するにおいて、ラタノプロスト酸の発生量を減らすことのできる安定した製剤を開発するための努力が必要な実情である（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５；９５：２０３－２１４）。

そこで、本発明者らは、室温保管が可能であるとともに安定性が確保されたラタノプロスト点眼液を開発するために鋭意努力した結果、ソルビトールを含むラタノプロスト点眼液が塩化ベンザルコニウムを含まなくても、すなわち、塩化ベンザルコニウムを含むか否かに関係なく、長期間保管時に安定性が向上するのを確認し、本発明を完成するに至った。

Ｊ Ｋｏｒｅａｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ ２０１０；５１（８）：１１１３－１１２０ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１４ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １；２（４）：１７５－１８４ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１５；９５：２０３－２１４

本発明の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物であって、前記ソルビトールの含量が総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である点眼組成物を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む眼圧降下用点眼組成物であって、前記ソルビトールの含量が総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である組成物を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む眼圧降下用点眼組成物を個体に投与するステップを含む眼圧降下方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物を個体に投与するステップを含む眼圧増加、高眼圧症および緑内障を予防または治療する方法を提供することにある。

本発明のまた他の目的は、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を混合するステップを含む、ラタノプロストの安定性を向上させるための点眼組成物の製造方法を提供することにある。

上記した課題を解決するための一様態として、本発明はラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物であって、前記ソルビトールの含量は総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である組成物を提供する。

本発明に係る点眼組成物は、前記成分を適切に混合して製造され、市販中の点眼剤に比べて透過度および保管安定性に優れ、眼圧降下効果が維持され、且つ、類縁物質の発生が少ないという長所がある。

本発明において、前記「ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）」は、プロスタグランジン類似体の一種類であって、増加した眼圧を降下させたり眼圧の増加を予防したりするなどの眼圧降下効果を示す。前記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロストをはじめとして、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなどを含む。

前記ラタノプロストは、眼圧降下のための目的を達成するために治療的に有効な量で含まれ、本発明の目的のために、ラタノプロストの含量は、点眼組成物の総含量に対して０．００１～０．０５ｗ／ｖ％であってもよいが、これに制限されず、具体的には０．００２～０．０１ｗ／ｖ％であってもよく、より具体的には０．００５ｗ／ｖ％であってもよい。

本発明に係る点眼組成物は、ラタノプロストを含む特性上、眼圧降下効果を示し、眼圧増加、高眼圧症、緑内障または任意のそれと関連した症状の予防または治療に有用に用いられることができる。

眼科用製剤の製造において、ラタノプロストの安定化のために塩化ベンザルコニウムを用いた組成物が開示されているが、塩化ベンザルコニウムを用いる場合、角膜上皮細胞に毒性を表す副作用が知られている。また、製剤のｐＨを調節して室温保管を可能にした組成物が開示されているが、低いｐＨの製剤の投与時、眼刺激感の原因になりうる。したがって、本発明においては、上記した問題点を解決するために、眼科用製剤の構成としてポリオキシル４０水素化ヒマシ油とソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）とを含み、塩化ベンザルコニウムを用いなくても、すなわち、塩化ベンザルコニウムを含むか否かに関係なく、涙液層と類似したｐＨを有し、安定性に優れ、且つ、副作用が改善された点眼組成物を製造した。

本発明において、前記「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油」は、可溶化剤の一種類であって、ＰＣＰＣ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ、旧ＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ’ Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ））において化粧品原料に対して国際的に命名したＩＮＣＩ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）名称として、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ４０ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ Ｃａｓｔｏｒ Ｏｉｌ）またはＰＥＧ－４０水素化ヒマシ油（ＰＥＧ－４０ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ Ｃａｓｔｏｒ Ｏｉｌ）とも呼ばれる。

本発明において、前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油は、同等な意味として、ＨＣＯ－４０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０と混用して用いられる。前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油は、水に溶解しない物質を可溶するために用いられる界面活性剤のような効果を示す。

前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は、本発明の総点眼組成物の０．３～２．０ｗ／ｖ％であってもよく、具体的には０．３～１．０ｗ／ｖ％であってもよく、より具体的には０．４～０．７ｗ／ｖ％、さらに具体的には０．５～０．６ｗ／ｖ％であってもよい。

前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤は、濃度が高すぎると、角膜上皮層に刺激を与えて副作用を引き起こすので、低い含量で含むことが好ましい。

本発明の一実験例においては、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量を異にして製造した点眼組成物を苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後に透過度を測定した結果、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量が総組成物の約１．０ｗ／ｖ％以下である場合には、初期透過度および保管後透過度がいずれも優れることが分かった。その反面、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量が２．０ｗ／ｖ％である場合には、初期透過度が顕著に低いことが分かった（表３）。

また、本発明の一実験例においては、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量を異にして製造した点眼組成物を苛酷条件で４週間保管した後にラタノプロストの含量を測定した結果、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量が総組成物の０．３ｗ／ｖ％以上である場合には、保管後ラタノプロストの含量が一定レベルに維持されることが分かった。その反面、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量が総組成物の０．０５および０．１ｗ／ｖ％である場合には、保管後ラタノプロストの含量が減少して安定性が顕著に下がることが分かった（表４）。

本発明において、前記「ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）」は、６個の水酸基を有する糖アルコールであって、Ｄ－ソルビット、Ｄ－ソルビトール（Ｄ－ｓｏｒｂｉｔｏｌ）またはＤ－グルシトール（Ｄ－ｇｌｕｃｉｔｏｌ）とも呼ばれる。

本発明の一実験例においては、ソルビトールを含まない組成物の保管後ラタノプロストの含量減少による安定性が下がるのを確認し、ソルビトールが点眼組成物の安定性を向上させる構成であることが分かった（表４、実施例５）。

前記ソルビトールの含量は、総点眼組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％であってもよく、具体的には４．０～５．０ｗ／ｖ％、より具体的には４．１～４．７ｗ／ｖ％であってもよく、好ましくは約４．４ｗ／ｖ％、最も好ましくは４．４１ｗ／ｖ％であってもよい。

本発明に係る組成物を製造するにおいて、前記組成物にソルビトールを含ませるためにＤ－ソルビトール液を用いることができ、Ｄ－ソルビトール液を用いる場合、Ｄ－ソルビトール液に含まれたソルビトール含量を考慮して、総組成物に含まれるソルビトールが所望の含量で含まれるようにＤ－ソルビトール液の投入量を調節することができる。具体的には、前記Ｄ－ソルビトール液は、ソルビトールの含量が７０％（ｗ／ｗ）であるＤ－ソルビトール液であってもよいが、これに制限されるものではない。

具体的には、総点眼組成物に含まれるＤ－ソルビトール液（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の濃度が７０％（ｗ／ｗ）である場合、前記Ｄ－ソルビトール液（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）７０％（ｗ／ｗ）は、総組成物に対して６．３ｗ／ｖ％で含まれてもよい。

本発明の一実験例においては、ソルビトールを含む点眼組成物とソルビトールを含まない点眼組成物を苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後にラタノプロストの含量を測定し、類縁物質の発生量を測定した結果、ソルビトールを含む点眼組成物においては、ラタノプロストの含量が高く維持されて保管安定性に優れることが分かった（表４および図５）。また、点眼組成物の安定性と品質に悪影響を及ぼす類縁物質の発生量が低いことが分かった（表５および図６）。

また、本発明の一実施例においては、組成物に含まれるソルビトールの含量を異にして製造した点眼組成物を苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後にラタノプロストの含量を測定し、後に類縁物質の発生量を測定した結果、ソルビトールの含量が高いほど、ラタノプロストの含量が高く（表４）、発生した類縁物質の含量が低いことが分かった（表５および図６）。

一方、前記ソルビトールは等張化剤としての機能を行い、高張液点眼剤の場合には細胞損傷を引き起こしうる。したがって、涙液層の浸透圧が３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ程度であることを考慮する時、前記ソルビトールの含量は、総点眼組成物の６ｗ／ｖ％を超過しないことが好ましい。また、前記ソルビトールが高含量である場合、具体的には総点眼組成物の１０ｗ／ｖ％、より具体的には７ｗ／ｖ％を超過する場合には、保管時の類縁物質の発生量が増加して点眼組成物の製造に好適でないことがある。

本発明において、前記点眼組成物は、安定化剤をさらに含むことができる。安定化剤をさらに含む場合、本発明に係る点眼組成物の物理的、化学的安定性がさらに改善される。前記安定化剤は、水性溶媒に水和して一定した結合構造を形成することによって、点眼剤の油滴を格子化させて粘性を与え、点眼剤を物理的に安定化させる役割をし、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などを含むセルロース系化合物；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などを含むポリビニル系化合物；カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）などを含むアクリル系化合物；ジェランガム（Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ）、キサンタンガム（Ｘａｎｔｈａｎ Ｇｕｍ）などを含むガム類化合物；ヒアルロン酸（ＨＡ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ａｌｇｉｎａｔｅ）、デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ）などを含む多糖類またはこれらの任意の組み合わせなどを含むことができる。具体的には、前記安定化剤はカルボマーであってもよい。
本発明において、前記点眼組成物は、ｐＨ調節剤、等張化剤、保存剤または緩衝剤などをさらに含むことができる。
本発明に係る点眼組成物は目に投与するのに好適なｐＨを有し、好適なｐＨを得るために当業者に公知された方法によりｐＨを調節することができる。
本発明に係る点眼組成物のｐＨは、具体的には５．５以上であってもよく、より具体的には６．５～７．５であってもよい。

前記ｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウム、塩酸などを用いることができ、好適なｐＨを得るために当業者に公知された方法により必要な量を添加して用いることができる。

前記等張化剤としてはグリセロール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸およびホウ砂などを含む群より選択された１種以上を用いることができるが、これらに制限されず、その含量は、総組成物の含量に対して、０．０１～１０．０ｗ／ｖ％の範囲であってもよく、具体的には０．１～３．０ｗ／ｖ％であってもよい。

本発明の保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、ポリクオタニウム－１（例えば、ポリクワッド（登録商標））などを含む第４級アンモニウム化合物；ＰＨＭＢ、クロロヘキシジンなどを含むグアニジン系化合物；クロロブタノール；チロメサール、フェニル水銀アセテートおよびフェニル水銀ニトレートなどを含む水銀防腐剤；および安定化オキシクロロ錯体（例えば、Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、パラオキシ安息香酸アルキル類（例えば、パラオキシ安息香酸メチル（ＰＭ））などを含む酸化防腐剤を含むことができる。

前記保存剤は点眼剤の副作用を考慮して用いられることができ、前記保存剤の含量は、総組成物の含量に対して０．００１～０．５ｗ／ｖ％の範囲であってもよい。

本発明の緩衝剤としては点眼剤に用いられる緩衝剤を特に制限なしに用いることができ、アセテート緩衝剤、シトレート緩衝剤、リン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素ナトリウムまたはその水和物、リン酸二水素ナトリウムまたはその水和物）、ホウ酸またはその塩のようなホウ酸緩衝剤などを用いることができるが、これらに制限されるものではない。前記緩衝剤の使用量は、当業者により適切に選択されることができ、総組成物の含量に対して、０．００１～１０ｗ／ｖ％、具体的には０．０１～５．０ｗ／ｖ％、より具体的には０．１～２．０ｗ／ｖ％であってもよい。
本発明において、前記点眼組成物は、共ゲル化剤／共可溶化剤を含まないことを特徴とする。

前記「共ゲル化剤／共可溶化剤」は、点眼製造時に用いられる一般的な成分であり、所望のレベルの粘度を得て、活性成分の可溶化を強力にするのに用いられる。一般に、前記共ゲル化剤／共可溶化剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなビニル誘導体のような高分子を含む。

本発明の一実験例においては、ＰＥＧ４０００が含まれていない組成物の保管安定性に優れ、類縁物質の発生量が低いことを確認し、ＰＥＧ４０００のような共ゲル化剤／共可溶化剤を含まなくても、活性成分が可溶化され、安定し、且つ、眼圧降下効果に優れた組成物を提供できることが分かった。

また、本発明に係る点眼用組成物は、ＰＥＧ４０００のような共ゲル化剤／共可溶化剤を含まないので、点眼剤の投与時に発生しうる異物感などの副作用が軽減された効果を示すとともに、ＰＥＧ４０００が含まれた組成物に比べて優れた点眼感を示す。

また、前記点眼組成物は、可溶化剤として塩化ベンザルコニウム（Ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ、ＢＡＫ）を含まないかまたは少量だけを含むことを特徴とする。塩化ベンザルコニウムを少量だけ含むということは、塩化ベンザルコニウムを可溶化剤として過量に含むキサラタンのように多量の塩化ベンザルコニウムを含ませる必要がないことを意味し、保存力のために最小量の塩化ベンザルコニウムを含ませることができるということを意味する。
本発明に係る点眼組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないことが好ましい。

本発明に係る点眼組成物は、保存剤として塩化ベンザルコニウムを含む場合、前記塩化ベンザルコニウムは、総組成物の含量に対して０．００１～０．０１ｗ／ｖ％で含まれてもよい。

前記「塩化ベンザルコニウム」は、第４級アンモニウム塩に属する窒素陽イオン界面活性剤であり、一般に点眼組成物に含まれて保存剤としての役割をすることができるが、一定レベル以上の量で含まれる場合には毒性などの副作用を表しうる。

本発明の一実験例において、塩化ベンザルコニウムを含む市販点眼剤と塩化ベンザルコニウムを含まない本発明に係る点眼組成物の室温保管安定性を比較した結果、市販点眼剤は、可溶化および安定化のために相当量の塩化ベンザルコニウムを含むにもかかわらず、室温での保管安定性が確保されないのに対し、本発明に係る点眼組成物は、室温での保管安定性に優れることが分かった。また、本発明に係る点眼組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まないかまたは保存剤として必要な最小量だけを含み、点眼剤を長期間投与する時に発生する副作用を減らすことができ、塩化ベンザルコニウムを含まなくても安定性を確保できることが分かった（図１および２）。

また、本発明の一実験例においては、室温保管条件で、塩化ベンザルコニウムを含む市販点眼剤と本発明に係る点眼組成物を保管した後に発生したラタノプロスト酸の含量を比較した結果、本発明に係る点眼組成物が市販点眼剤に比べてラタノプロスト酸の発生量が５倍以上減少することが分かった（図３）。

したがって、本発明に係る点眼組成物は、塩化ベンザルコニウムを含まなくても、すなわち、塩化ベンザルコニウムを含むか否かに関係なく、保管後ラタノプロストの含量が高く維持されるとともにラタノプロスト酸の発生量が低いので、優れた保管安定性を示す。

本発明に係る点眼組成物は、活性化合物をさらに含むことができる。前記活性化合物は、高眼圧および／または緑内障などの眼科疾患を治療および／または予防する薬剤であってもよい。前記活性化合物は、房水の流出を増加させる薬剤、房水の生成を減少させる薬剤、眼圧を減少させる薬剤であってもよい。

前記活性化合物としては、プロスタグランジン系化合物またはその誘導体、コリン作動薬、β－アドレナリン拮抗剤（例えば、チモロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド）またはβ－アドレナリン作動薬（例えば、ジピベフリン）であってもよいが、これらに制限されず、当業界で眼圧を減少させるのに通常用いられる化合物であってもよい。

本発明は、他の一様態として、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を混合するステップを含む、ラタノプロストの安定性を向上させるための点眼組成物の製造方法を提供することができる。

前記ソルビトールの含量は、本発明の総点眼組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％であってもよく、具体的には４．０～５．０ｗ／ｖ％、より具体的には４．１～４．７ｗ／ｖ％であってもよい。
本発明において、前記「ラタノプロスト」、「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油」および「ソルビトール」は上記で説明した通りである。

前記点眼組成物の製造方法においては、薬学的に許容される添加剤または担体を添加するステップをさらに含むことができる。このような薬剤学的に許容される添加剤または担体は、前記点眼組成物の製造過程で他の制限なしに添加されてもよいが、前記ラタノプロストが組成物に完全に混合された後に添加することが好ましい。

また、本発明は、他の一様態として、前記点眼組成物を個体に投与するステップを含む眼圧降下方法を提供する。本発明は、前記点眼組成物を個体に投与するステップを含む眼圧増加、高眼圧症および緑内障を予防または治療する方法を提供する。

本発明において、前記「個体」は、眼圧が上昇したかまたは上昇する可能性のあるヒトを含む全ての動物を意味する。前記動物は、ヒトだけでなく、それと類似した症状の治療を必要とする牛、馬、羊、豚、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、犬、猫などの哺乳動物であってもよいが、これらに制限されるものではない。

本発明において、前記「投与」は、或る適切な方法により患者に本発明に係る点眼組成物を導入することを意味し、本発明の投与経路は、組成物が点眼剤である特性上、眼球に局所的に投与する。本発明の眼圧降下方法は、本発明に係る点眼組成物を治療学的有効量で投与することを含む。本発明に係る組成物は、薬学的に有効な量で投与することができる。前記薬学的に有効な量とは、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに充分で且つ副作用を起こさない程度の量を意味し、有効容量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、配合または同時に用いられる薬物を含む要素およびその他の医学分野で周知の要素により決定できる。具体的には、医師または薬剤師の判断により、一定の時間間隔で１日に１回～数回に分割して投与してもよく、１回投与当たりに０．０１ｍｌ～０．１ｍｌを投与してもよいが、これらに制限されるものではない。

また、本発明は、他の一様態として、眼圧降下のためのラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物の用途を提供する。本発明は、眼圧増加、高眼圧症および緑内障を予防または治療するためのラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明において、前記「ラタノプロスト」、「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油」および「ソルビトール」などは上記で説明した通りである。

また、本発明は、他の一様態として、眼圧降下のための薬剤の製造において、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物の用途を提供する。本発明は、眼圧増加、高眼圧症および緑内障を予防または治療するための薬剤の製造において、ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物の用途を提供する。
本発明において、前記「ラタノプロスト」、「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油」および「ソルビトール」などは上記で説明した通りである。

本発明に係る点眼組成物は、優れた眼圧降下効果を示し、且つ、優れた透過度、保管安定性および点眼感を示し、副作用が減り、室温で長期間の保管安定性が確保され、高温でも安定し、保管が容易な眼圧降下用点眼剤として有用に用いられることができる。

実施例１の組成物の室温保管条件（２５℃、相対湿度４０％）における２４ヶ月間の安定性を示したグラフである。 実施例１の組成物とキサラタンの保管期間に応じた安定性を比較したグラフである。 実施例１の組成物とキサラタンの保管期間に応じたラタノプロスト酸の発生量を比較したグラフである。 実施例３、４の組成物および比較例１の組成物の透過度を比較した写真である。 実施例１、２、５、８および９の組成物の保管時の主成分（ラタノプロスト）含量の減少量を示したグラフである。 実施例１、２および１０の組成物の保管時の類縁物質の発生量を示したグラフである。 実施例１の組成物の投与による日中眼圧（ＩＯＰ）の変動量を示したグラフである。 実施例１の組成物の投与による２５日間の眼圧（ＩＯＰ）を示したグラフである。

以下では、実施例を通じて本発明の構成および効果についてさらに詳しく説明する。ただ、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例により制限されるものではない。

実験例１：実施例１の組成物とキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）の保管安定性実験
実施例１の点眼用組成物とラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）を含む市販中の点眼剤であるキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）の室温保管安定性を比較した。前記実施例１の組成物の主な成分および含量は下記の表１の通りであり、次のように製造した。下記の表１に記載された含量のソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）およびラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）を注射用水に溶解させた。下記の表１に記載された含量のエデト酸ナトリウム水和物（ｓｏｄｉｕｍ ＥＤＴＡ）およびカルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９７４Ｐを他の注射用水に溶解させた後、水酸化ナトリウムでｐＨを調節した。その後、前記二つの調製液を混合して点眼用組成物を製造した。

一方、点眼用組成物の製造時、前記ソルビトールとしてはＤ－ソルビトール液を用いてもよく、この場合、Ｄ－ソルビトール液のソルビトール含量を考慮して下記の表１の含量になるように投入量を調節することができる。

保管安定性は、室温保管条件（２５℃、相対湿度４０％）で前記組成物と点眼剤の保管期間の経過に応じたラタノプロストの含量変化を測定して比較した。
具体的には、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用してラタノプロストの含量を分析し、その条件は次の通りである：
（１）移動相の組成：リン酸塩緩衝液５０％とアセトニトリル５０％の組成比
（２）移動相の速度：０．７～１．０ｍＬ／分
（３）カラム：Ｌ１、粒子サイズ５μｍ、４．６×２５０ｍｍ

その結果、室温保管条件で実施例１の組成物は保管後６ヶ月が経過した後にも初期のラタノプロストの含量を維持し、安定性が少なくとも２４ヶ月間確保されることを確認した（図１）。その反面、キサラタンの場合、保管後３ヶ月経過した時にラタノプロストの含量が９３．４％に低下し、長期間保管時にラタノプロストの含量が９０．０％未満に下がって室温保管医薬物としての安定性が落ちることを確認した（図２）。
したがって、前記実施例１の点眼用組成物は、市販中のキサラタンに比べて保管安定性に優れることを確認した。

実験例２：実施例１の組成物とキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）のラタノプロスト酸の発生実験
前記実験例１の実施例１の組成物とキサラタンの保管期間に応じたラタノプロスト酸の発生量を比較した。
具体的には、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用してラタノプロスト酸の発生量を分析し、その条件は次の通りである：
（１）移動相の組成：リン酸塩緩衝液とアセトニトリルの時間に応じた移動相勾配条件
（２）移動相の速度：０．５～０．８ｍＬ／分
（３）カラム：キラルカラム、粒子サイズ３μｍ、４．６×２５０ｍｍ

その結果、室温保管条件で、実施例１の組成物は、保管後６ヶ月が経過した後にも０．２％のラタノプロスト酸のみが発生することを確認した。その反面、キサラタンの場合、保管後６ヶ月の経過時に１．１％のラタノプロスト酸が発生して、実施例１の組成物に比べて５倍以上のラタノプロスト酸が発生することを確認した（図３）。

したがって、前記実施例１の点眼用組成物は、ラタノプロスト酸の発生量が製品の基準に適合しており、キサラタンに比べてラタノプロスト酸の発生量が顕著に低いことを確認した。

実験例３：苛酷条件での透過度実験
下記の表２の実施例および比較例の点眼用組成物を苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後に前記組成物の透過度を測定した。

下記の表２の実施例２～４の点眼用組成物は実験例１と同様の方法により製造し、比較例１は次のように製造した。下記の表２に記載された含量のＰＥＧ４０００、ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｌ）、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０）およびラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）を注射用水に溶解させた．下記の表２に記載された含量のエデト酸ナトリウム水和物（ｓｏｄｉｕｍ ＥＤＴＡ）およびカルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９７４Ｐを他の注射用水に溶解させた後、水酸化ナトリウムでｐＨを調節した。その後、前記二つの調製液を混合して点眼用組成物を製造した。

前記組成物の透過度はＵＶ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Ｓｈｉｍａｚｕ）を用いて測定し、精製水をブランク（ｂｌａｎｋ）にして５５０ｎｍでの透過度（Ｔ５５０％）を測定した。

前記組成物の透過度を測定した結果、初期透過度の場合、実施例２の組成物は９０％以上として高く示されたのに対し、比較例１の組成物は２０％以下として非常に低く示された。また、保管後４週が経過した後の透過度もまた比較例１の組成物は１５％として実施例２の組成物に比べて７５％以上低く示されたことを確認した（表３）。また、実施例３および４の組成物は、初期値に比して４週間保管した後の透過度が各々約４％および８％だけ減少したのに対し、実施例２の組成物は、９８％レベルとして苛酷条件においても透過度が一定に維持されることを確認した（図４および表３）。また、初期透過度を比較すると、実施例４のようにＨＣＯ－４０の含量が多い場合、低い透過度を示すことを確認し、高含量のＨＣＯ－４０とＰＥＧ４０００を含む比較例１の場合、非常に低い透過度を示すことを確認した（表３）。
したがって、点眼用組成物を構成する成分とその含量が、組成物の性状の混濁化および経時に応じた混濁化に影響を及ぼす構成であることが分かった。

実験例４：苛酷条件での保管安定性の実験
下記の表４の実施例の点眼用組成物を前記実験例１と同様の方法により製造してＬＤＰＥ点眼剤容器に充填した後、苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後、前記組成物のラタノプロスト含量を前記実験例１と同様の方法により測定した。

その結果、ソルビトールを含まない実施例５の組成物は、４週の保管期間後にラタノプロストの含量が大幅に下がって点眼用組成物の安定性が確保されないのに対し、ソルビトールの含量が高いほど、ラタノプロストの含量が高くて組成物の安定性に優れることを確認した（表４および図５）。一方、実施例１の組成物は、ラタノプロストの含量が９０％以上として安定性に最も優れることを確認した。さらに、ＨＣＯ－４０の含量が０．１％以下である実施例６～８の組成物は、ラタノプロストの含量が各々５９．４％、７０．２％および８３．７％として安定性が下がることを確認した（表４）。
したがって、ソルビトールおよびＨＣＯ－４０が、点眼組成物の活性成分であるラタノプロストの安定性に影響を及ぼす構成であることが分かった。

実験例５：苛酷条件での類縁物質の発生実験
下記の表５の実施例の組成物を前記実験例１の方法と同様に製造し、苛酷条件（５５℃、相対湿度７５％）で４週間保管した後に類縁物質の発生量を測定した。前記類縁物質の発生量は次の方法により測定した。
具体的には、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して類縁物質の量を分析し、その条件は次の通りである：
（１）移動相の組成：リン酸塩緩衝液５０％とアセトニトリル５０％の組成比
（２）移動相の速度：０．３～０．５ｍＬ／分
（３）カラム：キラルカラム、粒子サイズ３μｍ、４．６×２５０ｍｍ

その結果、ソルビトールを含まない実施例５の組成物は発生した類縁物質の含量が２．８６％であるが、ソルビトールを約４．４ｗ／ｖ％含む実施例１の組成物の類縁物質の発生量は０．８３％に減少して、苛酷条件で保管後に発生した類縁物質の含量がソルビトールを含まない組成物に比べて約３倍以上低く、実施例１０の組成物に比しても類縁物質の含量が約１．６倍以上減少したことを確認した（図６）。これは、実施例１０の組成物から発生する類縁物質の含量に比して約４０％程度の類縁物質が減少したものである。

したがって、点眼用組成物にソルビトールが含まれる場合、類縁物質の発生量が減少し、ソルビトールの含量が全体組成物の４．０ｗ／ｖ％以上、特に約４．４ｗ／ｖ％である場合に類縁物質の発生量が顕著に減少することを確認した。

実験例６：眼圧（Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ、ＩＯＰ）の変動実験
本願発明の点眼用組成物と他の組成物の眼圧降下効果を比較した。実験例６に用いられる緑内障が誘発された動物モデルは公知の方法により作製した（Ｅｉｔａｎ Ｚ．Ｒａｔｈ（２０１１）、ＩＳＢＮ：９７８－９５３－３０７－５９１－４、ＩｎＴｅｃｈ）。

具体的には、緑内障を誘発させたウサギを陽性対照群（Ｇ１）、前記実験例１により製造された実施例１の点眼用組成物投与群（Ｇ２）、キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）投与群（Ｇ３）およびＭｏｎｏｐｒｏｓｔ（モノプロスト）投与群（Ｇ４）に分けて４週間１日に１回（午後９時）各々の薬物を投与した。Ｍｏｎｏｐｒｏｓｔ投与群は、０．００５（ｗ／ｖ）％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔと高含量（５％）のＨＣＯ－４０およびＰＥＧ４０００を含むＭｏｎｏｐｒｏｓｔ（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｔｈｅａ）製品を用いた。

一番目の投与後には時間別（ＰＭ９．５、１０、１０．５、１１、ＡＭ０、１、４、７、９、ＰＭ１、９）に眼圧計（ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）を用いて眼圧を測定し、その後、眼圧を２日ごとに１回測定した。

一番目の投与後に時間別に眼圧を測定した結果、午後１０時３０分から翌日午前５時頃まで実施例１の点眼用組成物投与群（Ｇ２）の眼圧降下数値がＭｏｎｏｐｒｏｓｔ投与群（Ｇ４）に比して約０．５～１．５ｍｍＨｇだけさらに優れた効果を示すことを確認した（図７）。それにより、Ｍｏｎｏｐｒｏｓｔを投与した群（Ｇ４）に比べて実施例１の組成物の初期眼圧降下効果がさらに優れることが分かった。

また、睡眠時に眼圧がさらに上昇することを考慮すれば、眼圧の最も高い夜間時間帯に眼圧降下効果がさらに高い実施例１の点眼用組成物が眼圧降下および緑内障などを治療するのにさらに優れた効果を示すことが分かった。

２５日間の眼圧変動量を測定した結果、本願発明の組成物は、室温保管が可能であり、且つ、高眼圧および緑内障治療剤として長期間多くの患者に投与してきたＸａｌａｔａｎ（冷蔵保管）と同等な眼圧強化効果を示すことを確認した。また、本発明に係る組成物を投与した群（Ｇ２）は、Ｍｏｎｏｐｒｏｓｔを投与した群（Ｇ４）に比べて、さらに速い眼圧強化効果を示すことを確認した（図８）。それにより、本願発明の組成物が遥かに速い眼圧強化効果を示しており、その効果が優れることが分かった。
本実験例を通じて、本発明に係る点眼用組成物は、市販中の点眼用組成物に比して類似または優れた眼圧降下効果を示すことが分かった。

以上、本発明の特定の部分について詳しく記述したが、当業界で通常の知識を有した者にとってこのような具体的な記述は単に好ましい実現例に過ぎず、これらに本発明の範囲が制限されるものではないことは明らかである。
したがって、本発明の実質的な範囲は添付された請求項とその等価物により定義されると言える。

Claims (11)

1. ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む点眼組成物であって、
   前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は総組成物の０．３～１．０ｗ／ｖ％であり、および
   前記ソルビトールの含量は総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である、
   前記点眼組成物。
2. 前記ソルビトールの含量は総組成物の４．１～４．７ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
3. 前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は総組成物の０．５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
4. 前記ラタノプロストの含量は総組成物の０．００１～０．０５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の点眼組成物。
5. 前記組成物は活性化合物をさらに含む、請求項１に記載の点眼組成物。
6. 前記組成物は眼圧降下用組成物である、請求項１に記載の点眼組成物。
7. 前記組成物は、眼圧増加、高眼圧症、緑内障またはそれと関連した眼科疾患の予防または治療に用いられる、請求項６に記載の眼圧降下用点眼組成物。
8. ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を含む眼圧降下用点眼組成物であって、前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は総組成物の０．３～１．０ｗ／ｖ％であり、前記ソルビトールの含量は総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である安定化した点眼組成物。
9. ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を混合するステップを含むラタノプロストの安定化方法であって、
   前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は前記ステップに応じて製造された総組成物の０．３～１．０ｗ／ｖ％であり、および
   前記ソルビトールの含量は前記ステップに応じて製造された総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である、
   前記方法。
10. ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＨＣＯ－４０）およびソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）を混合するステップを含む、ラタノプロストの安定性を向上させるための点眼組成物の製造方法であって、
    前記ポリオキシル４０水素化ヒマシ油の含量は総組成物の０．３～１．０ｗ／ｖ％であり、および
    前記ソルビトールの含量は総組成物の４．０～６．０ｗ／ｖ％である、
    前記方法。
11. 請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物を、ヒトを除く個体に投与するステップを含む、眼圧降下方法。

Images