KR102314706B1

KR102314706B1 - 안압 강하용 점안 조성물

Info

Publication number: KR102314706B1
Application number: KR1020170147784A
Authority: KR
Inventors: 이준엽; 신윤재; 이민지
Original assignee: 주식회사태준제약
Priority date: 2016-11-09
Filing date: 2017-11-08
Publication date: 2021-10-19
Also published as: JP2019535713A; US20190307768A1; EP3539533A4; CA3041626C; MA46768A; KR101797952B1; PH12019500951A1; KR101770324B1; CA3041626A1; KR20180052098A; JP7058650B2; WO2018088663A1; US10905695B2; CN110022856B; EP3539533B1; RU2019117769A3; EP3539533A1; CN110022856A; RU2019117769A; MY194583A

Abstract

본 발명은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 안압 강하용 점안 조성물에 관한 것이다.

Description

안압 강하용 점안 조성물{The ophthalmic composition for the ocular pressure drop}

본 발명은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.

녹내장은 전세계적으로 백내장, 당뇨성 망막증과 함께 실명의 큰 원인을 차지하며, 전 인구의 2%정도로 발병하는 가장 흔한 안과 질환 중의 하나이다. 상기 녹내장은 망막 신경절 세포의 손실을 동반한 시신경 손상을 특징으로 하며, 여러 위험 인자 중 안압 상승이 가장 중요한 동시에, 유일하게 치료가 가능한 증상이다.

안압 하강 효과를 나타내는 대표적인 녹내장 치료제인 라타노프로스트(latanoprost)를 주성분으로 하는 잘라탄(Xalatan)은 1996년 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 최초의 프로스타글란딘 유사체(Prostaglandin analogue, PGA) 계열의 약물이다. 상기 잘라탄은 프로스타글란딘 계열 제품 중 가장 높은 농도의 벤잘코늄클로라이드(Benzalkonium chloride, BAK, 0.02%)를 포함하고 있으며, 벤잘코늄클로라이드는 항균 효과뿐만 아니라 라타노프로스트의 가용화와 안정화의 목적으로 사용된다.

다만, 벤잘코늄클로라이드와 같은 보존제는 각막상피세포에 독성을 나타내고 상피세포의 재생을 지연시킨다고 보고되고 있다(J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(8):1113-1120). 따라서 점안제 사용에 따른 부작용을 억제하기 위해선 벤잘코늄클로라이드와 같은 보존제의 농도를 가능한 한 낮추는 것이 바람직한데, 녹내장의 경우 장기간의 약물 투여가 필요하므로 벤잘코늄클로라이드와 같은 보존제가 포함되지 않으면서 안압 강하 효과를 나타내는 치료제의 개발이 필요한 실정이다.

또한, 잘라탄은 벤잘코늄클로라이드를 사용했음에도 실온에서의 안정성이 낮아 차광된 환경에서 냉장보관(2-8℃)이 불가피해 장기간 투약해야 하는 녹내장 환자의 편의성이 낮기 때문에 실온 보존이 가능한 안정성이 우수한 라타노프로스트 점안제의 개발이 요구된다.

라타노프로스트를 주성분으로 하는 제제는 실온 보관 안정성이 떨어져 불순물, 분해산물 등의 유연물질 발생이 증가할 수 있는 단점이 있다. 또한, 유연물질이 발생하게 되면 그 만큼 약물 투과량이 낮아질 수 있다. 따라서 유연물질 발생량이 적고 안정한 라타노프로스트 점안 조성물을 개발하기 위한 노력이 필요하다.

또한, 고함량(5%)의 비이온성 계면활성제(폴리옥실40 수소화피마자유, HCO-40)를 포함시킨 실온 보관이 가능한 라타노프로스트 점안액이 알려져 있으나, 이 시판제품은 안구 세포독성을 야기한다고 알려져 있다(J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184).

한편, 프로스타글란딘 유도체 중 하나인 라타노프로스트는 체내에서 약효를 나타내는 라타노프로스트 산의 프로드러그(prodrug)이다. 라타노프로스트는 라타노프로스트 산에 비해 안구투과도가 높고 작열감도 더 적어 프로드러그인 라타노프로스트의 형태로 투여된다. 라타노프로스트가 각막을 투과하면 라타노프로스트 산으로 변형되어 안압 강하효과를 나타내는데, 각막에 투과되기 전에 라타노프로스트 산으로 변형이 되면 약물 투과량이 낮아져 약효가 감소되고, 작열감 등의 부작용이 나타날 수 있다. 따라서, 점안 조성물을 개발함에 있어서, 라타노프로스트 산의 발생량을 줄일 수 있는 안정한 제제를 개발하기 위한 노력이 필요한 실정이다(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214).

이에, 본 발명자들은 실온 보관이 가능함과 동시에 안정성이 확보된 라타노프로스트 점안액을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 솔비탄을 포함하는 라타노프로스트 점안액이 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않더라도, 즉, 벤잘코늄클로라이드의 포함여부와 관계없이, 장기간 보관시 안정성이 향상됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

J Korean Ophthalmol Soc 2010; 51(8):1113-1120 J Biochem Pharmacol Res. 2014 December 1; 2(4): 175-184 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015; 95: 203-214

본 발명의 목적은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 점안 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 점안 조성물로서, 상기 솔비톨의 함량이 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 점안 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 안압 강하용 점안 조성물로서, 상기 솔비톨의 함량이 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 안압 강하용 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 혼합하는 단계를 포함하는, 라타노프로스트의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 점안 조성물로서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 점안 조성물은 상기 성분을 적절하게 혼합하여 제조되며, 시중에 판매되는 점안제에 비해 투과도 및 보관 안정성이 우수하고, 안압 강하 효과가 유지되면서 유연물질의 발생이 적은 장점이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 "라타노프로스트(Latanoprost)"는 프로스타글란딘 유사체의 한 종류로서, 증가된 안압을 강하시키거나 안압의 증가를 예방하는 등의 안압 강하 효과를 나타낼 수 있다. 상기 프로스타글란딘 유사체는 라타노프로스트를 비롯하여 비마토프로스트, 타플로프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스트 등을 포함한다.

상기 라타노프로스트는 안압 강하를 위한 목적을 달성하기 위하여 치료적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 본 발명의 목적을 위해서, 라타노프로스트의 함량은 점안 조성물의 총 함량 대비 0.001 내지 0.05 w/v%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 0.002 내지 0.01 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.005 w/v%일 수 있다.

본 발명의 점안 조성물은 라타노프로스트를 포함하는 특성상, 안압 강하 효과를 나타내 안압 증가, 고안압증, 녹내장 또는 임의의 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

안과용 제제의 제조에 있어서, 라타노프로스트의 안정화를 위해 벤잘코늄클로라이드를 사용한 조성물이 개시되어 있으나, 벤잘코늄클로라이드를 이용할 경우 각막상피세포에 독성을 나타내는 부작용이 알려져 있다. 또한, 제제의 pH를 조절하여 실온 보관을 가능하게 한 조성물이 개시되어 있으나, 낮은 pH의 제제의 투여시 안자극감의 원인이 될 수 있다. 따라서 본 발명에서는 상기의 문제점을 해결하기 위하여, 안과용 제제의 구성으로 폴리옥실40 수소화피마자유와 솔비톨(sorbitol)을 포함하여, 벤잘코늄클로라이드를 사용하지 않고도, 즉, 벤잘코늄클로라이드 포함여부와 관계없이, 눈물층과 유사한 pH를 가지며, 안정성이 우수하고 부작용이 개선된 점안 조성물을 제조하였다.

본 발명에 있어서, 상기 "폴리옥실40 수소화피마자유"는 가용화제의 한 종류로서, PCPC(Personal Care Products Council, 구 CTFA(Cosmetic' Toiletry and Fragrance Association))에서 화장품 원료에 대하여 국제적으로 명명한 INCI(International Nomenclature Cosmetic Ingredient) 명칭으로 폴리옥실40경화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil) 또는 피이지-40 하이드로제네이티드캐스터오일(PEG-40 Hydrogenated Castor Oil)이라고도 한다.

본 발명에 있어서, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유는 동등한 의미로서 HCO-40 또는 Cremophor RH40과 혼용되어 사용될 수 있다. 상기 폴리옥실40 수소화피마자유는 물에 용해되지 않는 물질을 가용하기 위해 사용되는 계면활성제와 같은 효과를 나타낼 수 있다.

상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 본 발명의 총 점안 조성물의 0.3 내지 2.0 w/v%일 수 있고, 구체적으로 0.3 내지 1.0 w/v%일 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.4 내지 0.7 w/v%, 더욱 구체적으로는 0.5 내지 0.6 w/v%일 수 있다.

상기 폴리옥실40 수소화피마자유와 같은 비이온성 계면활성제는 농도가 너무 높으면 각막 상피층에 자극을 주어 부작용을 일으킬 수 있으므로, 낮은 함량으로 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실험예에서는, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량을 달리하여 제조한 점안 조성물을 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 후 투과도를 측정한 결과, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량이 총 조성물의 약 1.0 w/v% 이하인 경우 초기 투과도 및 보관 후 투과도가 모두 우수함을 알 수 있었다. 반면, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량이 2.0 w/v%인 경우 초기 투과도가 현저히 낮음을 알 수 있었다(표 3).

또한, 본 발명의 일 실험예에서는, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량을 달리하여 제조한 점안 조성물을 가혹조건에서 4주 동안 보관한 후 라타노프로스트의 함량을 측정한 결과, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량이 총 조성물의 0.3 w/v% 이상인 경우 보관 후 라타노프로스트의 함량이 일정수준 유지됨을 알 수 있었다. 반면, 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량이 총 조성물의 0.05 및 0.1 w/v%인 경우 보관 후 라타노프로스트의 함량이 감소하여 안정성이 현저히 낮아짐을 알 수 있었다(표 4).

본 발명에 있어서, 상기 "솔비톨(sorbitol)"은 6개의 수산기를 가진 당알코올로서, D-솔비톨, D-소르비톨(D-sorbitol) 또는 D-글루시톨(D-glucitol)이라고도 불린다.

본 발명의 일 실험예에서는, 솔비톨을 포함하지 않는 조성물의 보관 후 라타노프로스트의 함량 감소에 따른 안정성이 낮아짐을 확인하여, 솔비톨이 점안 조성물의 안정성을 향상시키는 구성임을 알 수 있었다(표 4, 실시예 5).

상기 솔비톨의 함량은 총 점안 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%일 수 있고, 구체적으로는 4.0 내지 5.0 w/v%, 보다 구체적으로는 4.1 내지 4.7 w/v%일 수 있으며, 바람직하게는 약 4.4 w/v%, 가장 바람직하게는 4.41 w/v%일 수 있다.

본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 상기 조성물에 솔비톨을 포함시키기 위하여 D-소르비톨액을 이용할 수 있으며, D-소르비톨액을 이용하는 경우 D-소르비톨액에 포함된 솔비톨 함량을 고려하여 총 조성물에 포함되는 솔비톨이 원하는 함량으로 포함될 수 있도록 D-소르비톨액의 투여량을 조절할 수 있다. 구체적으로, 상기 D-소르비톨액은 솔비톨의 함량이 70%(w/w)인 D-소르비톨액 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

구체적으로, 총 점안 조성물에 포함되는 D-소르비톨액(Sorbitol Solution)의 농도가 70%(w/w)인 경우, 상기 D-소르비톨액(Sorbitol Solution) 70%(w/w)은 총 조성물에 대해 6.3 w/v%으로 포함될 수 있다.

본 발명의 일 실험예에서는, 솔비톨을 포함하는 점안 조성물과 그렇지 않은 점안 조성물을 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 뒤 라타노프로스트의 함량을 측정하고, 유연물질의 발생량을 측정한 결과, 솔비톨을 포함하는 점안 조성물에서 라타노프로스트의 함량이 높게 유지되어 보관 안정성이 우수함을 알 수 있었다(표 4 및 도 5). 또한, 점안 조성물의 안정성과 품질에 악영향을 미치는 유연물질의 발생량이 낮음을 알 수 있었다(표 5 및 도 6).

또한, 본 발명의 일 실시예에서는 조성물에 포함되는 솔비톨의 함량을 달리하여 제조한 점안 조성물을 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 뒤 라타노프로스트의 함량을 측정하고, 4주 동안 보관한 뒤 유연물질의 발생량을 측정한 결과, 솔비톨의 함량이 높을수록 라타노프로스트의 함량이 높고(표 4), 발생한 유연물질의 함량이 낮음을 알 수 있었다(표 5 및 도 6).

한편, 상기 솔비톨은 등장화제로서의 기능을 수행할 수 있고, 고장액 점안제의 경우 세포손상을 야기할 수 있다. 따라서 눈물층의 삼투압이 300 mOsmol/kg 정도임을 고려할 때, 상기 솔비톨의 함량은 총 점안 조성물의 6 w/v%를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 상기 솔비톨이 고함량인 경우, 구체적으로 총 점안 조성물의 10 w/v%, 보다 구체적으로 7 w/v%를 초과하는 경우 보관시 유연물질의 발생량이 증가하여 점안 조성물의 제조에 적합하지 않을 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점안 조성물은 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화제를 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 점안 조성물의 물리적, 화학적 안정성이 더욱 개선될 수 있다. 상기 안정화제는 수성용매에 수화되어 일정한 결합 구조를 형성함으로써 점안제의 유적을 격자화시켜 점성을 주고 점안제를 물리적으로 안정화 시키는 역할을 할 수 있으며, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물; 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum)등을 포함하는 검류 화합물; 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate), 덱스트란(Dextran) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 안정화제는 카보머일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점안 조성물은 pH 조절제, 등장화제, 보존제 또는 완충제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 점안 조성물은 눈에 투여하기에 적합한 pH를 가지며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 pH를 조절할 수 있다.

본 발명의 점안 조성물의 pH는 구체적으로 5.5 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 6.5 내지 7.5 일 수 있다.

상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.

상기 등장화제로 글리세롤, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산, 및 붕사등을 포함하는 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 이의 함량은 총 조성물의 함량에 대하여, 0.01 내지 10.0 w/v% 범위일 수 있고, 구체적으로 0.1 내지 3.0 w/v% 로 사용할 수 있다.

본 발명의 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 (예를 들어, 폴리콰드^®) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; PHMB, 클로로 헥시딘 등을 포함하는 구아니딘-계 화합물; 클로로부탄올; 티로메살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물 (예를 들어, 퓨라이트(Purite^®)), 파라옥시향산 알킬류(예를 들어, 파라옥시향산 메칠(PM)) 등을 포함하는 산화 방부제를 포함할 수 있다.

상기 보존제는 점안제의 부작용을 고려하여 사용될 수 있으며, 상기 보존제의 함량은 총 조성물의 함량에 대하여 0.001 내지 0.5 w/v% 범위일 수 있다.

본 발명의 완충제로는 점안제에 사용하는 완충제를 제한없이 사용할 수 있으며, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 인산 완충제(예를 들어, 인산수소나트륨 또는 그의 수화물, 인산이수소나트륨 또는 그의 수화물), 붕산 또는 그의 염과 같은 붕산 완충제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 완충제의 사용량은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있으며, 총 조성물의 함량에 대하여 0.001 내지 10 w/v%, 구체적으로 0.01 내지 5.0 w/v%, 보다 구체적으로 0.1 내지 2.0 w/v%로 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점안 조성물은 공-겔화제/공-가용화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.

상기 "공-겔화제/공-가용화제"는 점안 제조시 사용되는 일반적인 성분으로, 원하는 수준의 점도를 얻고 활성성분의 가용화를 강력하게 하는데 사용될 수 있다. 일반적으로 상기 공-겔화제/공-가용화제는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알코올(PVA) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 비닐 유도체와 같은 고분자를 포함한다.

본 발명의 일 실험예에서는, PEG4000가 포함되지 않은 조성물의 보관 안정성이 우수하고, 유연물질 발생량이 낮음을 확인하여, PEG4000과 같은 공-겔화제/공-가용화제를 포함하지 않고도 활성성분이 가용화되고 안정하며 안압 강하 효과가 우수한 조성물을 제공할 수 있음을 알 수 있었다.

또한, 본 발명의 점안용 조성물은 PEG4000과 같은 공-겔화제/공-가용화제를 포함하지 않아 점안제의 투여시 발생할 수 있는 이물감 등의 부작용이 경감된 효과를 나타냄과 동시에 PEG4000이 포함된 조성물에 비해 우수한 점안감을 나타낸다.

또한, 상기 점안 조성물은 가용화제로서 벤잘코늄클로라이드(Benzalkonium chloride, BAK)를 포함하지 않거나 소량만을 포함하는 것을특징으로 할 수 있다. 벤잘코늄클로라이드를 소량만 포함한다는 것은 벤잘코늄클로라이드를 가용화제로서 과량 포함하고 있는 잘라탄과 같이 많은 양의 벤잘코늄클로라이드를 포함시킬 필요가 없다는 것을 의미하며, 보존력을 위해서 최소량의 벤잘코늄클로라이드를 포함시킬 수 있음을 의미한다.

본 발명의 점안 조성물은 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 점안 조성물은 보존제로서 벤잘코늄클로라이드를 포함하는 경우, 상기 벤잘코늄클로라이드는 총 조성물의 함량에 대하여 0.001 내지 0.01 w/v%로 포함될 수 있다.

상기 "벤잘코늄클로라이드"는 4차 암모늄 염에 속하는 질소 양이온 계면활성제로, 일반적으로 점안 조성물에 포함되어 보존제로서 역할을 할 수 있으나, 일정수준 이상의 양으로 포함될 경우 독성 등의 부작용을 나타낼 수 있다.

본 발명의 일 실험예에서 벤잘코늄클로라이드를 포함하는 시판 점안제와 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않는 본 발명의 점안 조성물의 실온 보관 안정성을 비교한 결과, 시판 점안제는 가용화 및 안정화를 위해 상당량의 벤잘코늄클로라이드를 포함함에도 불구하고 실온에서의 보관 안정성이 확보되지 않는 반면, 본 발명의 점안 조성물은 실온에서의 보관 안정성이 우수함을 알 수 있었다. 또한 본 발명의 점안 조성물은 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않거나 보존제로서 필요한 최소량만을 포함하여 점안제를 장기간 투여 시 발생하는 부작용을 줄일 수 있으며, 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않아도 안정성을 확보할 수 있음을 알 수 있었다(도 1 및 2).

또한, 본 발명의 일 실험예에서는, 실온 보관 조건에서 벤잘코늄클로라이드를 포함하는 시판 점안제와 본 발명의 점안 조성물을 보관한 후 발생한 유연물질의 함량을 비교한 결과, 본 발명의 점안 조성물이 시판 점안제에 비해 라타노프로스트 산의 발생량이 5배 이상 감소됨을 알 수 있었다(도 3).

따라서, 본 발명의 점안 조성물은 벤잘코늄클로라이드를 포함하지 않고도, 즉, 벤잘코늄클로라이드 포함여부와 관계없이, 보관 후 라타노프로스트의 함량이 높게 유지됨과 동시에 라타노프로스트 산의 발생량이 낮아 우수한 보관 안정성을 나타낸다.

본 발명의 점안 조성물은 활성 화합물을 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 활성 화합물은 고안압 및/또는 녹내장 등의 안과질환을 치료 및/또는 예방하는 약제 일 수 있다. 상기 활성 화합물은 방수의 유출을 증가시키는 약제, 방수의 생성을 감소시키는 약제, 안압을 감소시키는 약제 일 수 있다.

상기 활성 화합물은 프로스타글란딘 계열의 화합물 또는 이의 유도체, 콜린성 촉진제, 베타-아드레날린 길항제(예를 들어, 티몰롤), 탄산무수화효소 억제제(예를 들어, 도르졸아미드) 도는 베타-아드레날린 촉진제(예를 들어, 디피베브린) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당업계에서 안압을 감소시키는데 통상적으로 사용되는 화합물일 수 있다.

본 발명은 다른 하나의 양태로서, 라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유, 및 솔비톨(sorbitol)을 혼합하는 단계를 포함하는, 라타노프로스트의 안정성을 향상시키기 위한 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.

상기 솔비톨의 함량은 본 발명의 총 점안 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%일 수 있고, 구체적으로 4.0 내지 5.0 w/v%, 보다 구체적으로 4.1 내지 4.7 w/v%일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 "라타노프로스트", "폴리옥실40 수소화피마자유", 및 "솔비톨"은 상기에서 설명한 바와 동일하다.

상기 점안 조성물의 제조 방법에서는, 약학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 담체는 상기 점안 조성물의 제조 과정에서 다른 제한없이 첨가될 수 있으나, 상기 라타노프로스트가 조성물에 완전히 혼합된 이후에 첨가하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 다른 하나의 양태로서, 상기 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안압 강하 방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 상기 “개체”는 안압이 상승되었거나 상승할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 있어서, 상기 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 점안 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 조성물이 점안제인 특성상 안구에 국소적으로 투여하는 것이다. 본 발명의 안압 강하 방법은 본 발명의 점안 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 상기 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있고, 1회 투여 당 0.01ml 내지 0.1 ml 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 점안 조성물은 우수한 안압 강하 효과를 나타내면서 우수한 투과도, 보관 안정성 및 점안감을 나타내며, 부작용이 줄어들고, 실온에서 장기간 보관 안정성이 확보되며, 고온에서도 안정하고, 보관이 용이한 안압 강하용 점안제로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 1의 조성물의 실온 보관 조건(25℃, 상대습도 40%)에서 24개월 동안의 안정성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1의 조성물과 잘라탄의 보관 기간에 따른 안정성을 비교한 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 조성물과 잘라탄의 보관 기간에 따른 라타노프로스트 산의 발생량을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 3, 4의 조성물 및 비교예 1의 조성물의 투과도를 비교한 사진이다.
도 5는 실시예 1, 2, 5, 8 및 9의 조성물의 보관시 주성분(라타노프로스트) 함량의 감소량을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1, 2, 및 10의 조성물의 보관시 유연물질의 발생량을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 1의 조성물의 투여에 따른 일중 안압(IOP) 변동량을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 1의 조성물의 투여에 따른 25일간의 안압(IOP)을 나타낸 그래프이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실험예 1: 실시예 1의 조성물과 잘라탄(Xalatan)의 보관 안정성 실험

실시예 1의 점안용 조성물과 라타노프로스트(Latanoprost)를 포함하는 시중에 판매되는 점안제인 잘라탄(Xalatan)의 실온 보관 안정성을 비교하였다. 상기 실시예 1 조성물의 주요 성분 및 함량은 하기 표 1과 같으며, 다음과 같이 제조하였다. 하기 표 1에 기재된 함량의 솔비톨(Sorbitol), 폴리옥시40 수소화피마자유(Cremophor RH40), 및 라타노프로스트(Latanoprost)를 주사용수에 용해시켰다. 하기 표 1에 기재된 함량의 에데트산나트륨수화물(sodium EDTA) 및 카보머(Carbomer) 974P를 다른 주사용수에 용해시킨 후 수산화나트륨으로 pH를 조절하였다. 그 후, 상기 두 조제액을 혼합하여 점안용 조성물을 제조하였다.

한편, 점안용 조성물의 제조시 상기 솔비톨은 D-소르비톨액을 이용할 수도 있으며, 이 경우 D-소르비톨액의 솔비톨 함량을 고려하여 하기 표 1의 함량이 되도록 투여량을 조절할 수 있다.

[표 1]

보관 안정성은 실온 보관 조건(25℃, 상대습도 40%)에서 상기 조성물과 점안제의 보관 기간 경과에 따른 라타노프로스트의 함량 변화를 측정하여 비교하였다.

구체적으로, 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 라타노프로스트의 함량을 분석하였으며, 그 조건은 다음과 같다:

(1) 이동상 조성: 인산염 완충액 50%와 아세토니트릴 50%의 조성비

(2) 이동상 속도: 0.7 내지 1.0 mL/분

(3) 컬럼: L1, 입자 사이즈 5 μm, 4.6 x 250 mm

그 결과, 실온 보관 조건에서 실시예 1의 조성물은 보관 후 6개월이 경과한 후에도 초기의 라타노프로스트의 함량을 유지하였으며, 적어도 24개월 동안 안정성이 확보됨을 확인하였다(도 1). 반면, 잘라탄의 경우 보관 후 3개월 경과시 라타노프로스트의 함량이 93.4%로 저하되었으며, 장기간 보관 시 라타노프로스트의 함량이 90.0% 미만으로 낮아져 실온 보관 의약품으로서 안정성이 떨어짐을 확인하였다(도 2)

따라서, 상기 실시예 1의 점안용 조성물은 시중에 판매되는 잘라탄에 비해 보관 안정성이 우수함을 확인하였다.

실험예 2: 실시예 1의 조성물과 잘라탄(Xalatan)의 라타노프로스트 산 발생 실험

상기 실험예 1의 실시예 1의 조성물과 잘라탄의 보관 기간에 따른 라타노프로스트 산의 발생량을 비교하였다.

구체적으로, 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 라타노프로스트 산의 발생량을 분석하였으며, 그 조건은 다음과 같다:

(1) 이동상 조성: 인산염 완충액과 아세토니트릴의 시간에 따른 이동상 구배 조건

(2) 이동상 속도: 0.5 내지 0.8 mL/분

(3) 컬럼: 카이랄컬럼, 입자 사이즈 3 μm, 4.6 x 250 mm

그 결과, 실온 보관 조건에서 실시예 1의 조성물은 보관 후 6개월이 경과한 후에도 0.2%의 라타노프로스트 산만이 발생함을 확인하였다. 반면, 잘라탄의 경우 보관 후 6개월 경과시 1.1%의 라타노프로스트 산이 발생하여, 실시예 1의 조성물에 비해 5배 이상의 라타노프로스트 산이 발생함을 확인하였다(도 3).

따라서, 상기 실시예 1의 점안용 조성물은 라타노프로스트 산의 발생량이 제품의 기준에 적합하며, 잘라탄에 비해 유연물질의 발생량이 현저히 낮음을 확인하였다.

실험예 3: 가혹조건에서 투과도 실험

하기 표 2의 라타노프로스트를 포함하는 실시예 및 비교예의 점안용 조성물을 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 후 상기 조성물들의 투과도를 측정하였다.

하기 표 2의 실시예 2 내지 4의 점안용 조성물은 실험예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 비교예 1은 다음과 같이 제조하였다. 하기 표 2에 기재된 함량의 PEG4000, 솔비톨(Sorbitol), 폴리옥시40 수소화피마자유(Cremophor RH40), 및 라타노프로스트(Latanoprost)를 주사용수에 용해시켰다. 하기 표 2에 기재된 함량의 에데트산나트륨수화물(sodium EDTA) 및 카보머(Carbomer) 974P를 다른 주사용수에 용해시킨 후 수산화나트륨으로 pH를 조절하였다. 그 후, 상기 두 조제액을 혼합하여 점안용 조성물을 제조하였다.

[표 2]

상기 조성물들의 투과도를 측정한 결과, 초기 투과도의 경우 실시예 2의 조성물은 90% 이상으로 높게 나타난 반면, 비교예 1의 조성물은 20% 이하로 매우 낮게 나타났다. 또한, 보관 후 4주가 경과한 뒤의 투과도 역시 비교예 1의 조성물은 15%로서 실시예 2의 조성물에 비해 75% 이상 낮게 나타남을 확인하였다(표 3). 또한, 실시예 3 및 4의 조성물은 초기값에 대비하여 4주간 보관한 후 투과도가 각각 약 4% 및 8%만큼 감소한 반면, 실시예 2의 조성물은 98% 수준으로 가혹 조건에서도 일정하게 투과도가 유지됨을 확인하였다(도 4, 및 표 3). 또한, 초기 투과도를 비교하면, 실시예 4와 같이 HCO-40의 함량이 많은 경우 낮은 투과도를 보임을 확인하였으며, 고함량의 HCO-40과 PEG4000을 포함하는 비교예 1의 경우, 매우 낮은 투과도를 보임을 확인하였다(표 3).

따라서, 점안용 조성물을 구성하는 성분들과 그의 함량이 조성물의 성상의 혼탁화 및 경시에 따른 혼탁화에 영향을 미치는 구성임을 알 수 있었다.

[표 3]

실험예 4: 가혹조건에서의 보관 안정성 실험

하기 표 4의 라타노프로스트를 포함하는 실시예의 점안용 조성물을 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 제조하여 LDPE 점안제 용기에 충전한 후, 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 뒤 상기 조성물들의 라타노프로스트 함량을 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

그 결과, 솔비톨을 포함하지 않는 실시예 5의 조성물은 4주의 보관 기간 후 라타노프로스트의 함량이 크게 낮아져 점안용 조성물의 안정성이 확보되지 않는 반면, 솔비톨의 함량이 높을수록 라타노프로스트의 함량이 높아 조성물의 안정성이 우수함을 확인하였다(표 4 및 도 5). 한편, 실시예 1의 조성물은 라타노프로스트의 함량이 90% 이상으로 안정성이 가장 우수함을 확인하였다. 나아가, HCO-40의 함량이 0.1% 이하인 실시예 6 내지 8의 조성물은 라타노프로스트의 함량이 각각 59.4%, 70.2% 및 83.7%로서 안정성이 낮아짐을 확인하였다(표 4).

따라서 솔비톨 및 HCO-40이 점안 조성물의 활성 성분인 라타노프로스트의 안정성에 영향을 미치는 구성임을 알 수 있었다.

[표 4]

실험예 5: 가혹조건에서의 유연물질 발생 실험

하기 표 5의 실시예 조성물을 상기 실험예 1의 방법과 동일하게 제조하여 가혹조건(55℃, 상대습도 75%)에서 4주 동안 보관한 뒤 유연물질의 발생량을 측정하였다. 상기 유연물질의 발생량은 다음의 방법으로 측정하였다.

구체적으로, 액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 유연물질 양을 분석하였으며, 그 조건은 다음과 같다:

(2) 이동상 속도: 0.3 내지 0.5 mL/분

(3) 컬럼: 카이랄 컬럼, 입자 사이즈 3μm, 4.6×250㎜

[표 5]

그 결과, 솔비톨을 포함하지 않는 실시예 5의 조성물은 발생한 유연물질의 함량이 2.86%이나, 솔비톨을 약 4.4w/v% 포함하는 실시예 1의 조성물의 유연물질 발생량은 0.83%로 감소하여 가혹조건에서 보관 후 발생한 유연물질의 함량이 솔비톨을 포함하지 않는 조성물에 비해 약 3배 이상 낮았으며, 실시예 10의 조성물과 대비하여도 유연물질의 함량이 약 1.6배 이상 감소하였음을 확인하였다(도 6). 이는 실시예 10의 조성물에서 발생하는 유연물질의 함량 대비 약 40% 정도의 유연물질이 감소한 것이다.

따라서, 점안용 조성물에 솔비톨이 포함될 경우, 유연물질의 발생량이 감소하고, 솔비톨의 함량이 전체 조성물의 4.0w/v% 이상, 특히 약 4.4w/v%인 경우 유연물질의 발생량이 현저히 감소함을 확인하였다.

실험예 6: 안압( Intraocular Pressure , IOP) 변동 실험

본원발명의 점안용 조성물과 다른 조성물의 안압 강하 효과를 비교하였다. 실험예 6에 사용되는 녹내장이 유발된 동물모델은 공지된 방법에 따라 제조하였다(Eitan Z. Rath (2011), ISBN: 978-953-307-591-4, InTech).

구체적으로, 녹내장을 유발시킨 토끼를 양성대조군(G1), 상기 실험예 1에 따라 제조된 실시예 1의 점안용 조성물 투여군(G2), 잘라탄(Xalatan) 투여군(G3) 및 Monoprost 투여군(G4)으로 나눠 4주간 1일 1회(오후 9시) 각각의 약물을 투여하였다. Monoprost 투여군은 0.005 (w/v)%의 latanoprost와 고함량(5%)의 HCO-40 및 PEG4000을 포함하는 Monoprost(Laboratoires Thea) 제품을 사용하였다.

첫번째 투여 후에는 시간별(PM 9.5, 10, 10.5, 11, AM 0, 1, 4, 7, 9, PM 1, 9)로 토노미터(tonometer)를 이용하여 안압을 측정하였고, 그 후 2일마다 1회 안압을 측정하였다.

첫 투여 후 시간별로 안압을 측정한 결과, 오후 10시 30분부터 다음날 오전 5시경까지 실시예 1의 점안용 조성물 투여군(G2)의 안압강하 수치가 Monoprost 투여군(G4)에 대비하여 약 0.5 ~ 1.5 mmHg만큼 더 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다(도 7). 이를 통해 Monoprost를 투여한 군(G4)에 비하여 실시예 1 조성물의 초기 안압강하 효과가 더 우수함을 알 수 있었다.

또한, 수면 시 안압이 더 상승하는 것을 고려하면 안압이 가장 높은 야간 시간대에 안압강하 효과가 더 높은 실시예 1 점안용 조성물이 안압강하 및 녹내장 등을 치료함에 있어 더 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

25일간의 안압 변동량을 측정한 결과, 본원 발명의 조성물은 실온 보관이 가능하면서도, 고안압 및 녹내장 치료제로서 오랜 기간 많은 환자에게 투여해 온 Xalatan(냉장보관)과 동등한 안압강화 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 본 발명의 조성물을 투여한 군(G2)은 Monoprost를 투여한 군(G4)에 비하여 더 빠른 안압강화 효과를 나타냄을 확인하였다(도 8). 이를 통해 본원 발명의 조성물이 훨씬 더 빠른 안압강화 효과를 나타내어 그 효과가 우수함을 알 수 있었다.

본 실험예를 통해, 본 발명의 점안용 조성물은 시중에 판매되는 점안용 조성물과 비교하여 유사하거나 우수한 안압강하 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다.

따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol) 및 에데트산나트륨을 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
제1항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
제1항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.1 내지 4.7 w/v%인 것인, 점안 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 조성물은 안압 강하용인 것인, 점안 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐계 화합물, 아크릴계 화합물, 검류 화합물 및 다당류로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카보머(Carbomer), 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum), 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate) 및 덱스트란(Dextran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 카보머(Carbomer)를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 카보머 974P를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol) 및 안정화제를 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol); 및 셀룰로오스계 화합물, 폴리비닐계 화합물, 아크릴계 화합물, 검류 화합물 및 다당류로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol); 및 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카보머(Carbomer), 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum), 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate) 및 덱스트란(Dextran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol) 및 카보머(Carbomer)를 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
라타노프로스트(Latanoprost), 폴리옥실40 수소화피마자유(Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil), 솔비톨(sorbitol) 및 카보머 974P를 포함하는 점안 조성물로서, 상기 라타노프로스트의 함량은 총 조성물의 0.001 내지 0.05 w/v%이고, 상기 폴리옥실40 수소화피마자유의 함량은 총 조성물의 0.3 내지 1.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 안압 강하용인 것인, 점안 조성물.
제12항에 있어서, 상기 조성물은 에데트산나트륨을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.1 내지 4.7 w/v%인 것인, 점안 조성물.
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제18항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.0 내지 6.0 w/v%인 것인, 점안 조성물.
제18항에 있어서, 상기 솔비톨의 함량은 총 조성물의 4.1 내지 4.7 w/v%인, 점안 조성물.
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