KR101529093B1 - 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

필터 장착 용기에 충진된 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물로서, 라타노프로스트의 필터로의 흡착이 억제된 수성 의약 조성물을 제공한다. 필터 장착 용기에 봉입되며, 라타노프로스트를 함유하는 수성 의약 조성물에 있어서, 비이온성 계면활성제를 함유하는 것, 및 필터의 재질이 폴리에테르술폰, 폴리비닐리덴플로라이드, 폴리카보네이트 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.

Description

라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물{LATANOPROST-CONTAINING AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 필터 장착 용기에 충진되며, 라타노프로스트 및 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 의약 조성물에 관한 것이다.
점안제 등의 수성 의약 조성물에서는, 제조시 또는 사용시에 미생물 등의 혼입에 의한 오염을 방지하기 위하여, 충분한 보존 효력을 갖도록 요구된다. 보존 효력 유무의 확인은 통상 일본약국방의 참고 정보에 기재되어 있는 보존 효력 시험 방법에 기초하여 실시된다.
수성 의약 조성물에 충분한 보존 효력을 부여하기 위해서는 보존제, 특히 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 파라벤류, 클로로부탄올, 솔빈산 및 그 염 등의 사용이 필수적이다. 그러나, 이들 보존제의 사용은 각막 등의 조직에 대한 악영향이 우려되고 있다. 따라서, 보존제의 사용량을 가능한 한 저감시키거나 사용하지 않는 것이 바람직하다.
보존제를 사용하지 않으면, 당연히 보존 효력 시험에 적합하지 않을 것으로 예상되지만, 보존제를 첨가하지 않는 방법으로는, 수성 의약 조성물을 충진하는 용기로 특수한 용기, 특히 필터 장착 용기 또는 일회용 용기(모노도즈 용기)를 이용하는 방법이 있다. 필터 장착 용기에서는, 용기의 내용물로의 미생물의 침입을 방지하여 근본적으로 오염을 발생시키지 않는다(일본 공개특허 2004-051170호, 일본 공개특허 2004-166987호 공보). 일회용 용기에서는, 사용 후에는 처분하기 때문에, 가령 용기의 내용물에 미생물이 침입하여도 다시 오염된 용기가 사용되는 일은 없다. 필터 장착 용기 또는 일회용 용기를 이용하는 방법은 수성 의약 조성물에 보존제를 첨가하지 않는 방법으로서 상당히 우수한 방법이다.
그러나, 이 중에서도 일회용 용기는 사용량을 세분하는 사정상, 1회 사용분의 과잉량을 한 개당 충진할 필요가 있어, 많은 약액의 손실로 이어진다. 특히 원료의 원가가 비싼 약액에 대해서는 큰 디메리트가 된다. 또한, 형상이 특수하거나, 사용 전에 한 방울을 폐기해야만 하는 등과 같이 사용 방법이 통상의 용기와 다르기 때문에, 사용에 있어서 불편함을 초래할 우려가 있다. 한편, 필터 장착 용기에서는 통상의 용기와 사용감을 동등하게 할 수 있는 메리트가 있어, 특수한 용기임을 사용자가 의식하지 않고 다룰 수 있기 때문에, 예기치 못한 사고를 현저히 경감할 수 있다.
상기와 같이, 각막 등의 조직에 대한 악영향을 초래하는 보존제를 배제한 수성 의약 조성물을 필터 장착 용기에 충진하는 것은 상당히 유용하다 할 수 있다.
용기의 구조상, 수성 의약 조성물은 용기에 장착된 필터를 통과하기 때문에, 수성 의약 조성물에 포함되는 성분과 장착된 필터의 상호 작용을 고려할 필요가 있다. 성분의 화학적 물리적 물성에 의해 필터에 상당히 흡착되는 물질도 존재한다. 즉, 수성 의약 조성물을 필터 장착 용기에 충진할 때, 수성 의약 조성물과 필터 재질과의 상성이 중요해진다.
본 발명의 해결하고자 하는 과제는 필터 장착 용기에 충진된 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물에 있어서, 라타노프로스트의 필터로의 흡착이 억제된 수성 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 수성 의약 조성물의 첨가물이 라타노프로스트의 필터로의 흡착에 미치는 영향에 대하여 끊임없는 연구를 수행하였다. 그 결과, 비이온성 계면활성제를 배합하는 동시에 특정 재질의 필터 장착 용기에 충진함으로써, 라타노프로스트의 필터로의 흡착을 현저히 억제할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이하의 수성 의약 조성물을 제공하는 것이다.
1. 필터 장착 용기에 봉입되며, 라타노프로스트를 함유하는 수성 의약 조성물에 있어서, 비이온성 계면활성제를 함유하는 것, 및 필터의 재질이 폴리에테르술폰, 폴리비닐리덴플로라이드, 폴리카보네이트 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물.
2. 필터의 재질이 폴리에테르술폰인 것을 특징으로 하는 상기 1에 기재된 수성 의약 조성물.
3. 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 스테아린산폴리옥실 및 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 의약 조성물.
4. 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 스테아린산폴리옥실40 및 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌글리콜(70)로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 의약 조성물.
5. 비이온성 계면활성제가 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 1 또는 2에 기재된 수성 의약 조성물.
본 발명의 필터 장착 용기에 충진된 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물은 비이온성 계면활성제를 함유하며, 특정 재질의 필터를 사용하고 있기 때문에, 라타노프로스트의 필터로의 흡착이 현저하게 억제된다는 효과를 갖는다.
본 발명에 이용되는 라타노프로스트의 사용 농도는 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.0005~5w/v%이고, 보다 바람직하게는 0.001~1w/v%이다.
본 발명에 이용되는 비이온성 계면활성제는 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 폴리솔베이트, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 스테아린산폴리옥실, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜이고, 보다 바람직하게는 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 스테아린산폴리옥실40, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌글리콜(70)이며, 더욱 바람직하게는 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60이다.
본 발명에 이용되는 비이온성 계면활성제의 사용 농도는 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.0005~10w/v%이고, 보다 바람직하게는 0.001~5w/v%이다.
본 발명에 이용되는 용기의 재질은 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 또는 폴리에틸렌테레프탈레이트이고, 보다 바람직하게는 폴리프로필렌이다.
본 발명에 이용되는 필터의 재질은 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 폴리에테르술폰(PES), 폴리비닐리덴플로라이드(PVDF), 폴리카보네이트, 폴리케트라플루오로에틸렌(PTFE), 또는 셀룰로오스 혼합 에스테르(MSE)이고, 보다 바람직하게는 폴리에테르술폰이다. 폴리에테르술폰제 필터의 시판품으로는, Millipore Corporation제 필터, Millipore Express(등록 상표), Millipore Express(등록 상표) PLUS 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 수성 의약 조성물의 pH는 본 발명이 효과를 얻을 수 있다면 제한은 없지만, 바람직하게는 4~10이고, 안(眼)부에 대한 자극성을 고려한다면 바람직하게는 5.0~8.0, 보다 바람직하게는 6.2~7.2이다.
pH 조정제는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 인산염, 붕산염 등을 들 수 있고, 구체예로는 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물, 붕산, 붕사 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 수성 의약 조성물의 침투압비는 본 발명의 효과를 얻을 수 있다면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 0.1~4.0이고, 안부에 대한 자극성을 고려한다면, 바람직하게는 0.5~2.0, 보다 바람직하게는 0.8~1.2이다.
본 발명에 있어서 수성 의약 조성물의 침투압비를 조정하기 위하여, 통상 첨가되는 각종 등장화제를 사용할 수 있다. 이온성 등장화제로는 예를 들면, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화마그네슘 등을 들 수 있다. 비이온성 등장화제로는 예를 들면 포도당, 자일리톨, D-솔비톨, D-만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 마크로골4000 등을 들 수 있다.
본 발명의 수성 의약 조성물에는 에데트산나트륨 등의 안정화제를 첨가할 수도 있다. 첨가량은 바람직하게는 0.0001~0.1w/v%이고, 보다 바람직하게는 0.001~0.01w/v%이다.
본 발명의 필터 장착 용기에 충진되는 라타노프로스트 함유 수성 의약 조성물은 그 특성을 살려, 투여의 임의의 경로에 적용하는 것이 가능하다. 귀, 코 또는 눈으로의 국소적 투여에 적용되는 조성물이 바람직하고, 눈으로의 국소적 투여로 조제되는 조성물(점안제)이 가장 바람직하다.
실시예
(시험예 1)
멸균 정제수 50mL에 염화벤잘코늄 0.02g를 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기(재질: 폴리프로필렌)에 옮겨 밀폐하여, 수성 의약 조성물(비교예 1)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80, 또는 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 중 어느 하나를 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 1 및 2)을 조제하였다.
상기의 비교예 및 실시예에서 조제한 수성 의약 조성물의 라타노프로스트 함량을 HPLC에 의해 측정하였다. 측정한 포인트는, 수성 의약 조성물을 조제하여 용기에 충진 후, 필터를 통과하여 떨어진 한 방울째(이하, 1방울째), 그 후 계속하여 두 방울째(이하, 2방울째), 용기에 충진된 액(이하, 내용액), 이렇게 3점이다. 필터에 대한 흡착은 '내용액'과 '1방울째', '2방울째'를 비교함으로써 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
성분(w/v(%)) 비교예 1 실시예 1 실시예 2
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005
인산이수소나트륨·2수화물 0.585 0.585 0.585
인산수소이나트륨·12수화물 1.2 1.2 1.2
염화벤잘코늄 0.02 - -
폴리솔베이트80 - 0.5 -
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 - - 0.5
조성물의 pH 6.7 6.7 6.7
조성물의 침투압비 약 1 약 1 약 1
필터 재질: 폴리에테르술폰
라타노프로스트 대비 표시량(%) 내용액 96.7% 103.6% 104.5%
1방울째(내용액에 대한 변화) 47.4%
(50.9% 감소)		 93.1%
(10.1% 감소)		 93.7%
(10.3% 감소)
2방울째(내용액에 대한 변화) 28.7%
(70.3% 감소)		 105.6%
(-1.9% 감소)		 97.7%
(6.5% 감소)
비교예 1과 실시예 1 및 2를 비교하면, 본 발명의 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 라타노프로스트의 필터로의 흡착이 현저히 억제되는 것을 알 수 있다. 실시예 1 및 2에 있어서, 1방울째의 감소율은 모두 10% 정도이고, 2방울째의 감소율은 실시예 1에서는 -1.9%, 실시예 2에서는 6.5%가 되어, 모두 비교예 1보다 감소율은 낮았다. 이로부터, 본 발명의 효과는 비이온성 계면활성제로서 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 중 어느 것을 사용하여도 얻을 수 있음이 명백해졌다.
(시험예 2)
멸균 정제수 50mL에 염화벤잘코늄 0.02g를 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 수성 의약 조성물(비교예 2)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 3)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 및 스테아린산폴리옥실40을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 4)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 및 프로필렌글리콜을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 5)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60, 스테아린산폴리옥실40 및 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌글리콜(70)을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 6)을 조제하였다.
상기의 비교예 및 실시예에서 조제한 수성 의약 조성물의 라타노프로스트 함량을 HPLC에 의해 측정하였다. 측정한 포인트는, 수성 의약 조성물을 조제하여 용기에 충진 후, 필터를 통과하여 떨어진 한 방울째(이하, 1방울째), 그 후 계속하여 두 방울째(이하, 2방울째), 용기에 충진된 액(이하, 내용액), 이렇게 3점이다. 필터에 대한 흡착은 '내용액'과 '1방울째', '2방울째'를 비교함으로써 평가하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
성분(w/v(%)) 비교예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
인산이수소나트륨·2수화물 0.585 0.585 0.585 0.293 0.585
인산수소이나트륨·12수화물 1.2 1.2 1.2 0.6 1.2
염화벤잘코늄 0.02 - - - -
폴리솔베이트80 - 0.5 0.5 0.5 0.5
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 - 0.5 0.5 0.5 0.5
스테아린산폴리옥실40 - - 0.08 - 0.08
폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌글리콜(70) - - - - 5
프로필렌글리콜 - - - 1.4 -
조성물의 pH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
조성물의 침투압비 약 1 약 1 약 1 약 1 약 1
필터 재질: 폴리에테르술폰
라타노프로스트 대비 표시량 내용액 96.7% 99.4% 96.5% 97.5% 103.3%
1방울째(내용액에 대한 변화) 47.4%(50.9% 감소) 93.0%(6.4% 감소) 85.4%(11.5% 감소) 84.1%(13.7% 감소) 99.0%(4.2% 감소)
2방울째(내용액에 대한 변화) 28.7%(70.3% 감소) 96.7%(2.7% 감소) 91.6%(5.0% 감소) 96.6%(0.9% 감소) 101.9%(1.4% 감소)
비교예 2와 실시예 3~6을 비교하면, 본 발명의 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 라타노프로스트의 필터로의 흡착이 현저히 억제되는 것을 알 수 있다. 실시예 3~6에 있어서, 1방울째의 감소율은 4.2~13.7%이고, 2방울째의 감소율은 0.9~5.0%였다. 실시예 3~6은 모두 비교예 2에 비하여 감소율이 확실히 낮았다.
(시험예 3)
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 셀룰로오스 혼합 에스테르제 필터(Millipore Corporation제, MF-Millipore(등록상표)) 장착 점안 용기(재질: 폴리프로필렌)에 옮겨 밀폐하여, 수성 의약 조성물(비교예 3)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에틸렌제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기(재질: 폴리프로필렌)에 옮겨 밀폐하여, 수성 의약 조성물(비교예 4)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 7)을 조제하였다.
상기의 비교예 및 실시예에서 조제한 수성 의약 조성물의 라타노프로스트 함량을 HPLC에 의해 측정하였다. 측정한 포인트는, 수성 의약 조성물을 조제하여 용기에 충진 후, 필터를 통과하여 떨어진 한 방울째(이하, 1방울째), 그 후 계속하여 두 방울째(이하, 2방울째), 용기에 충진된 액(이하, 내용액), 이렇게 3점이다. 필터에 대한 흡착은 '내용액'과 '1방울째', '2방울째'를 비교함으로써 평가하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
성분(w/v(%)) 비교예 3 비교예 4 실시예 7
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005
인산이수소나트륨·2수화물 0.585 0.585 0.585
인산수소이나트륨·12수화물 1.2 1.2 1.2
폴리솔베이트80 0.5 0.5 0.5
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 0.5 0.5 0.5
조성물의 pH 6.7 6.7 6.7
조성물의 침투압비 약 1 약 1 약 1
필터 재질 셀룰로오스 혼합 에스테르 폴리에틸렌 폴리에테르술폰
라타노프로스트 대비 표시량(%) 내용액 95.1% 97.4% 99.4%
1방울째(내용액에 대한 변화) 61.0%
(35.8% 감소)		 0.0%
(100% 감소)		 93.0%
(6.4% 감소)
2방울째(내용액에 대한 변화) 81.1%
(14.7% 감소)		 94.6%
(2.9% 감소)		 96.7%
(2.7% 감소)
비교예 3 및 4와 실시예 7을 비교하면, 본 발명의 필터 재질을 이용함으로써 필터로의 라타노프로스트의 흡착이 현저히 억제되는 것을 알 수 있다. 비교예 3 및 4의 1방울째 및 2방울째보다 실시예 7의 감소율은 확실히 낮았다. 이로부터, 본 발명의 효과는 특히 폴리에테르술폰제 필터를 사용함으로써 현저하게 얻을 수 있음을 알 수 있다.
(시험예 4)
멸균 정제수 50mL에 염화벤잘코늄 0.02g을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 수성 의약 조성물(비교예 5)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물을 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 8)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 붕산, 붕사를 각각 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 9)을 조제하였다.
멸균 정제수 50mL에 폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 첨가하여 용해하였다. 여기에 라타노프로스트 0.005g을 첨가하였다. 또한, 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물, 또는 붕산, 붕사를 첨가하고, 에데트산나트륨을 첨가하였다. 용액 전체가 투명해진 것을 확인 후, 멸균 정제수로 총 용량 100mL로 만들었다. 이것을 폴리에테르술폰제 필터(Millipore Corporation제, Millipore Express(등록상표)) 장착 점안 용기에 옮겨 밀폐하여, 본 발명의 수성 의약 조성물(실시예 10 및 11)을 조제하였다.
상기의 비교예 및 실시예에서 조제한 수성 의약 조성물의 약물 함량을 HPLC에 의해 측정하였다. 측정한 포인트는, 수성 의약 조성물을 조제하여 용기에 봉입 후, 필터를 통과하여 떨어진 한 방울째(이하, 1방울째), 그 후 계속하여 두 방울째(이하, 2방울째), 용기에 봉입된 액(이하, 내용액), 이렇게 3점이다. 필터에 대한 흡착은 '내용액'과 '1방울째', '2방울째'를 비교함으로써 평가하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
성분 비교예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
인산이수소나트륨·2수화물 0.585 0.585 - 0.585 -
인산수소이나트륨·12수화물 1.2 1.2 - 1.2 -
붕산 - - 1.2 - 1.2
붕사 - - 0.06 - 0.06
염화벤잘코늄 0.02 - - - -
폴리솔베이트80 - 0.5 0.5 0.5 0.5
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 - 0.5 0.5 0.5 0.5
에데트산이나트륨 - - - 0.005 0.005
조성물의 pH 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
조성물의 침투압비 약 1 약 1 약 1 약 1 약 1
필터 재질: 폴리에테르술폰
라타노프로스트 대비 표시량 내용액 96.7% 99.4% 97.7% 97.1% 98.2%
1방울째(내용액에 대한 변화) 47.4%(50.9% 감소) 93.0%(6.4% 감소) 86.8%(11.1% 감소) 81.0%(16.5% 감소) 81.5%(17.0% 감소)
2방울째(내용액에 대한 변화) 28.7%(70.3% 감소) 96.7%(2.7% 감소) 93.2%(4.6% 감소) 91.6%(5.6% 감소) 91.1%(7.2% 감소)
비교예 5와 실시예 8 및 9를 비교하면, 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 필터로의 흡착이 현저하게 억제됨을 알 수 있다. 실시예 8 및 9에 있어서, 1방울째의 감소율은 6.4~11.1%이고, 2방울째의 감소율은 5% 미만이 되어, 모두 비교예 5보다 감소율은 낮았다. 또한, 실시예 8과 실시예 9를 비교한 경우, 필터로의 흡착에 차이는 거의 인정되지 않았다. 이로부터, 본 발명의 효과는 완충제의 종류에 관계없이 얻을 수 있음이 명백해졌다.
비교예 5와 실시예 10 및 11을 비교하면, 비이온성 계면활성제를 배합함으로써, 필터로의 흡착이 현저하게 억제됨을 알 수 있다. 이로부터, 의약품 첨가물로서 사용이 인정되고 있는 에데트산나트륨과 같은 안정화제를 첨가하여도, 본 발명의 효과는 얻을 수 있음이 명백해졌다.
(제조예)
이하에 상기 실시예 이외의 제조예를 나타낸다.
처방예 1
라타노프로스트 0.005(w/v%)
인산이수소나트륨·2수화물 0.3(w/v%)
인산수소이나트륨·12수화물 0.6(w/v%)
폴리솔베이트80 0.5(w/v%)
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 0.5(w/v%)
프로필렌글리콜 1.4(w/v%)
에데트산이나트륨 0.005(w/v%)
처방예 2
라타노프로스트 0.005(w/v%)
붕산 1.2(w/v%)
붕사 0.06(w/v%)
폴리솔베이트80 0.5(w/v%)
폴리옥시에틸렌경화피마자유60 0.5(w/v%)
프로필렌글리콜 0.5(w/v%)
처방예 1 및 처방에 2는 점안제의 조성물로서, 필터 장착 용기에 충진하여 사용 가능하다.

Claims (5)

  1. 필터 장착 용기에 봉입되며, 라타노프로스트를 함유하는 수성 의약 조성물에 있어서,
    폴리솔베이트80 및 폴리옥시에틸렌경화피마자유60을 포함하는 비이온성 계면활성제를 포함하고, 상기 필터의 재질이 폴리에테르술폰인 수성 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수성 의약 조성물은 점안제인 수성 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수성 의약 조성물은 인산이수소나트륨·2수화물, 인산수소이나트륨·12수화물, 붕산, 및 붕사로 이루어진 군으로부터 선택되는 pH 조정제에 의해 조절되어 5.0 내지 8.0의 pH를 가지는 수성 의약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수성 의약 조성물은 포도당, 자일리톨, D-솔비톨, D-만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 마크로골4000 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 등장화제에 의해 조절되어 0.5 내지 2.0의 침투압비를 가지는 수성 의약 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 수성 의약 조성물은 포도당, 자일리톨, D-솔비톨, D-만니톨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 마크로골4000 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 이온성 등장화제에 의해 조절되어 0.5 내지 2.0의 침투압비를 가지는 수성 의약 조성물.
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