KR20150108430A - 가용화제로서의 산을 포함하는 아가트로반 제제 - Google Patents

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KR20150108430A
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조지 오우
리차드 에이. 부르고스
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백스터 인터내셔널 인코포레이티드
박스터 헬쓰케어 에스에이
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Abstract

본 발명은 아가트로반 및 아가트로반을 가용화시키기 위한 산을 용해 상태로 함유하고 무수 알코올이 실질적으로 없는 트롬빈 억제제의 안정한 수성 멸균 제약 조성물, 및 이의 제조 방법을 기재한다.

Description

가용화제로서의 산을 포함하는 아가트로반 제제 {ARGATROBAN FORMULATION COMPRISING AN ACID AS SOLUBILIZER}
본 발명은 통상적으로 일반명 "아가트로반(argatroban)"으로 알려진 1-[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소-2-[[(1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-8-퀴놀리닐)술포닐]아미노]펜틸]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 히드레이트의 신규 제약 제제에 관한 것이다. 아가트로반은 L-아르기닌으로부터 유도된 합성 직접 트롬빈 억제제이며, 유용한 항응고제이다.
아가트로반은 용해도가 대략 0.8 내지 0.9 mg/mL로, 용질의 USP 분류에 따라 물 중에 매우 약간 용해되는 것으로 간주된다. 이는 또한 광 및 열 둘 다에 민감하고, 안정화되지 않는다면 분해되는 경향이 있다. 아가트로반은 무균-충전된 바이알 안에 mL 당 아가트로반 100 mg, D-소르비톨 750 mg 및 무수 알코올 1000 mg을 함유하는 농축된 형태로 시판되고 있다. 환자에게 투여될 때, 이러한 제제는 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투제를 함유하는 혼합 희석 용액 중에 1.0 mg/mL의 농도로 희석된다 (미국 특허 제5,214,052호 참조).
아가트로반의 다른 제제는 미국 특허 제5,679,690호 및 동 제6,087,375호, 유럽 특허 출원 0,565,897 A1 및 동 0,621,036 A1, 및 WO 2005/009361 A2에 기재되어 있다.
아가트로반은 용해도가 대략 0.8 내지 0.9 mg/mL로, 용질의 USP 분류에 따라 물 중에 매우 약간 용해되는 것으로 간주된다. 이는 또한 광 및 열 둘 다에 민감하고, 안정화되지 않는다면 분해되는 경향이 있다.
발명의 요약
본 발명은 1-[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소-2-[[(1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-8-퀴놀리닐)술포닐]아미노]펜틸]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 히드레이트 (아가트로반) 0.1 내지 10 mg/mL 및 아가트로반을 가용화시키기 위한 산을 용해 상태로 포함하고, 무수 알코올이 실질적으로 없으며, pH가 3.5 내지 8.5인 비경구 투여에 적합한 트롬빈 억제제의 안정한 수성 멸균 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 임의로, pH의 유지를 돕는 완충제 및 주입 특성을 증진시키는 삼투-조절제를 더 함유할 수 있다. 조성물은 저장-안정하고 (광 및 열 둘 다에 대해), 무균-충전 및 열-멸균될 수 있으며, 즉시 사용가능한(ready-to-use) 농도 내지 투여 전 희석할 필요가 있는 농축물의 농도 범위로 아가트로반을 함유한다. 본 발명의 추가의 국면에서, 밀봉된 용기, 예컨대 앰플, 바이알, 시린지 또는 주입 백 안에 상기 언급된 아가트로반 제제를 제조하고, 조성물을 멸균시키기에 충분한 시간 동안 고압멸균시키는 방법이 제공된다.
용액은 본질적으로 유의한 분해 없이 적어도 24개월 동안 실온에서 열역학적으로 안정하며, 여전히 적절한 pH 범위 내에 있다.
도 1은 55℃에서 저장된 시간(주)의 함수로서 아가트로반 함량에 대한 pH의 영향을 보여주는 그래프이다.
도 2는 시간의 함수로서 다양한 온도 조건 하에서 1 mg/mL의 아가트로반 주입에 대한 용액 안정성을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 아가트로반을 함유하고, 임의로는 제약상 허용되는 완충제 및 용액의 장력을 조절하기 위한 삼투 조절제를 갖는, 수용해도가 증진된 멸균의 안정한 비경구 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 무균-충전되거나 또는 바람직하게는 최종 멸균 처리될 수 있는 밀봉된 용기 안에 충전되어 제제의 미생물 양을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 가수분해성 분해 및 다른 유해한 화학 반응에 대해 안정하며, 예를 들어, 알루미늄 오버파우치(overpouch)로 적절하게 포장되는 경우에 광분해성 분해에 대해 안정하다.
수용액에서 아가트로반의 증진된 용해도는 산을 첨가함으로써 달성된다. 산은 통상적으로 대략 0.01 내지 3 N으로 희석될 것이다. 임의의 한 이론에 제한되지 않기를 바라지만, 산 (유기 산 또는 무기 산일 수 있음)은 아가트로반의 "이온성 액체" 또는 동일계 내의 염 용액을 형성하는 것으로 여겨진다. 이는 이온이 불완전하게 또는 임의로 배열되고/거나 배위되는 경우 염의 반대이온 및 이온성 액체를 지칭한다. 이온성 액체/동일계 내의 염 용액은 비편재화 전하 상태를 갖는 이온을 가지거나, 또는 반대이온에 의해 안정화된 약물 분자의 공명을 가질 수 있다. 효과는 용매 또는 부가의 가용화제 및/또는 안정화제, 예컨대 에탄올, 사카라이드, 계면활성제, 장쇄 지방산, 시클로덱스트린 유도체, 카페인이 실질적으로 없음에도 불구하고, 용해도가 0.1 내지 10 mg/mL, 더욱 통상적으로는 0.8 내지 10 mg/mL인 안정한 아가트로반 용액이 가능하다는 점이다. 용액은 본질적으로 유의한 분해 없이 적어도 24개월 동안 실온에서 열역학적으로 안정하며, 여전히 적절한 pH 범위 내에 있다.
하기 표 I은 희석된 산에서 아가트로반의 증진된 용해도의 요약을 제공한다.
실온에서 희석된 산에서 아가트로반의 용해도
희석된 산 1 시각적 용해 2 양 ( mg / mL ) 3
인산 잘 용해됨 ≥ 10.08
아세트산 매우 잘 용해됨 ≥ 11.5
타르타르산 잘 용해됨 ≥ 10.4
시트르산 보통으로 용해됨 ≥ 9.79
포름산 매우 잘 용해됨 ≥ 10.08
말레산 보통으로 용해됨 ≥ 9.32
염산 보통으로 용해됨 ≥ 10.1
1 사용된 산의 몰농도는 대략 1 내지 3 N임
2 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 20th edition]에 따른 분류
3 아가트로반의 양은 HPLC 방법으로 측정됨
본원에 사용되는 "안정한"은 환자에게 투여하기 적합한 상태 또는 조건으로 유지된다는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 제제는 적어도 24개월 동안 실온에서 유지되는 경우 안정한 것으로 밝혀졌으며, 일반적으로는 24 내지 36개월 동안 실온에서 안정하다.
본원에 사용되는 "멸균" 조성물은 무균 상태로 되고 후속적으로 미생물 오염에 노출되지 않는 조성물, 즉, 멸균 조성물을 보유한 용기가 손상되지 않음을 의미한다. 멸균 조성물은 일반적으로, 미국 식품 의약품국의 현재 우수 제조 기준 ("cGMP") 규정에 따라 제약업자에 의해 제조된다.
제품은 멸균의 안정한 즉시 사용가능한 주입용 제제 형태를 취할 수 있다. 이는 주입 전에 농축된 아가트로반 소용량 비경구 제제를 주입용 희석제로 희석시키는 불편함을 피할 뿐만 아니라, 무균 조작 동안 미생물 오염의 위험, 및 임의의 가능한 계산 또는 희석 오류가 없다. 농축물로부터 제조되지 않는 이러한 제제는 D-소르비톨과 같은 사카라이드 성분, 및 무수 에탄올과 같은 무수 알코올 성분이 본질적으로 없을 것이다. 제품은 또한, 투여 전에 희석되어야 하는 농축된 제제 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 안정한 수성 멸균 제약 조성물은 환자에의 비경구 투여에 적합하다. 예를 들어, 조성물은 일시주사 또는 정맥내 주입의 형태로 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 경로로는 정맥내, 피하, 진피내, 근육내, 관절내 및 경막내가 있다. 본 발명의 즉시 사용가능한 제제는 바람직하게는 정맥내 주입으로 투여된다.
본 발명에 따른 적합한 용기는 당업계에 공지된 것이다. 이들로는 바이알, 시린지, 주입 백, 병 및 앰플이 있다. 용기는 유리 또는 중합체성 물질로부터 가공될 수 있다. 즉시 사용가능한 제제는 통상적으로 바이알, 시린지, 주입 백 및 병 안에 충전되는 반면, 농축된 제제는 통상적으로 앰플 안에 충전된다.
본 발명의 조성물은 공지된 기술에 의해 동결건조된 다음, 투여 전에 재구성될 수 있다. 조성물 중 특정 산, 예컨대 아세트산은 휘발성이어서 동결건조 동안에 부분적으로 제거될 수 있다. 이러한 경우, 이들은 재구성된 용액에 다시 채워져야 한다.
아가트로반의 분해에 대한 pH의 영향은 55℃에서 5 종류의 수성 완충액에서 연구되었다. 모든 완충 용액은 USP 표준 완충 용액에 따라, 주입용수(Water for Injection) 중에 제조하였다. 5 종류의 완충 용액은 pH 2.01, 5.0, 7.4, 8.02 및 11.05로 제조하였다. 각 수치에 대해, 아가트로반 1 mg/mL을 정확하게 계량하여 눈금 플라스크로 이동시켰다. 완충 용액을 플라스크에 첨가하고 충분히 혼합하여 완전히 용해시킨 다음, 일정 부피로 희석하였다. 모든 5개의 용액 샘플을 황갈색 유리 안에 저장하고 (광으로부터 보호하기 위함), 55℃로 유지하였다. 샘플을 예정된 간격으로 추출한 다음, 용액의 pH, 효능 및 물리적 외관에 대해 분석하였다.
약물의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법에 의해 측정하였다. 속도 반응이 겉보기 1차라는 가정 하에, 획득된 데이터를 시간에 대한 약물 농도의 로그값으로 플롯팅하였다 (kobserved). 55℃의 증가된 온도에서 다양한 pH 값에 대한 아가트로반의 분해 속도를 모니터링하고, 도시적 표현을 도 1에 나타냈다. kobserved를 선형 회귀 분석선의 기울기로부터 계산하였으며, 분해 속도의 최대 변화는 낮은 pH 및 높은 pH 값 (pH 2.0 및 11.05) 둘 다에서 나타났다. 이 연구에서 최저 kobserved는 pH 5.0 내지 약 pH 8.0에서 나타났으며, 이는 조성물의 pH가 안정성을 최대로 하기 위해 조절되어야 한다는 것을 시사한다. 이 결과는 pH가 3.5와 8.5 사이, 바람직하게는 4.5와 6.5 사이, 더욱 바람직하게는 약 4.5 내지 5.5이어야 함을 나타낸다. pH는 당업계에 공지된 바와 같이 수산화나트륨 또는 아세트산을 첨가함으로써 조정될 수 있다.
즉시 사용가능한 아가트로반 주사 제제에 스트레스 연구를 적용하여 수성 매질에서의 제품의 보존 기간을 예측하였다. 최소의 분해로 20분 동안 121℃의 고압멸균 사이클 후 아가트로반 조성물의 용액을 6개월 동안 25℃, 40℃ 및 55℃에서 저장하였다 (광으로부터 보호됨). 용액의 pH, 효능, 미립자 물질 및 물리적 외관을 측정하였다. 약물의 농도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법으로 측정하였다. 이러한 연구로부터 획득된 데이터는 안정화 효과가 pH 5.0±0.5에서 최대이며, 40℃에서 연구된 상기 기간 동안의 총 분해 변화율이 1％ 미만임을 제시한다. 획득된 안정성 데이터의 회귀 및 추론은 수성 조성물의 보존 기간이 실온 (25℃)에서 24개월 이상임을 시사한다. 도 2는 시간의 함수로서 다양한 온도 조건 하에서 1 mg/mL의 아가트로반 주사에 대한 용액 안정성의 플롯이다.
또한, 본 발명의 아가트로반 조성물이 특정 유형의 용기 안에 저장되는 경우, 아가트로반 조성물은 본질적으로 안정하기 때문에, 완충제는 반드시 필요하지는 않은 것으로 결정되었다. 그러한 적합한 용기는 아가트로반 조성물과 접촉하고 있는 표면이 통상적으로는 알칼리인 침출가능한 물질을 함유하지 않는 것이다. 그러한 적합한 용기는 박스터 헬쓰케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corporation)사의 인트라비아(IntraVia; 등록상표) 가요성의 플라스틱 용기이다. 완충제가 사용되지 않는 경우, 조성물의 pH는 일반적으로 약 4.5 내지 5.5일 것이다.
아가트로반은 본 발명의 조성물 중에 0.1 내지 10 mg/mL의 양으로 존재한다. 즉시 사용가능한 제제는 0.5 내지 10 mg/mL, 더욱 통상적으로는 약 1 mg/mL의 아가트로반을 함유할 수 있다.
아가트로반을 가용화시키기 위해 사용되는 산은 유기 또는 무기일 수 있다. 그러한 적합한 산으로는 인산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 포름산, 말산, 염산, 및 이들의 혼합물이 있다. 이들은 통상적으로 0.01 내지 3 N 농도의 용액으로 사용되며, 수성 환경에서의 이온화 정도 및 반대이온의 결합 안정성에 따라 달라진다. 바람직한 산은 아세트산이며, 이는 0.5 내지 6 mg/mL의 양으로 존재할 것이다.
적합한 생리학상 허용되는 완충제로는 아세테이트, 글루타메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 락테이트, 말레이트, 글루코네이트, 포스페이트 및 글리신이 있으며, 아세테이트가 바람직하다. 바람직한 완충 시스템은 아세트산나트륨 및 아세트산과의 조합을 포함한다. 완충제는 아가트로반의 농도에 따른 농도로 조성물 중에 존재한다. 농도는 통상적으로, 0.5 내지 10 mg/mL의 아가트로반을 함유하는 제제의 경우, 0.05 내지 200 mM, 및 10 내지 100 mM일 것이다.
적합한 삼투 조절제는 사용되는 경우, 본 발명의 제제의 pH 요구조건에 부합하며, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화칼륨, 덱스트로스 및 나트륨 락테이트 중 하나 이상을 포함한다. 바람직하게는, 염화나트륨 및 덱스트로스이다. 본 발명의 제제는 1 내지 100 mg/mL의 삼투 조절제; 바람직하게는 4 내지 60 mg/mL, 더욱 바람직하게는 4 내지 10 mg/mL의 염화나트륨; 또는 5％ (w/w) 이하 수준, 통상적으로는 25 내지 60 mg/mL 양의 덱스트로스를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 소용량의 비경구 (SVP) 및 대용량의 비경구 (LVP) 투여 형태로 제조될 수 있다. 투여 형태는 임의의 적합한 용기 안에 저장될 수 있다. 적합한 용기로는 예를 들어, 규격이 1 ml 내지 500 ml인 유리 또는 중합체성 바이알, 앰플, 시린지 또는 주입 백이 있다. SVP 즉시 사용가능한 용액은 통상적으로, 1 내지 100 mL로 표시된 앰플 및 바이알 안에 충전된다. 또한, "예비-충전된 시린지"라고 판매되는 시린지가 즉시 사용가능한 SVP용 용기로 사용될 수 있다. LVP 제제는 주입 백 또는 병 안에 함유될 수 있다.
중합체성 용기는 바람직하게는 가요성이며, 폴리비닐클로라이드 (PVC)를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 바람직한 용기는 미국 특허 제5,849,843호 및 동 제5,998,019호에 개시된 것과 같이, PVC를 함유하지 않는다. 중합체성 용기는 2차 포장 시스템으로서 수분 배리어(barrier)를 추가로 갖추고 있어 저장 동안 수분의 손실을 막고 제제의 안정성을 더욱 보장할 수 있다. 바람직한 수분 배리어는 알루미늄 오버파우치이며, 이는 또한 광분해성 분해로부터 제제를 보호할 것이다.
본 발명의 조성물을 용기 안에 충전시키는 절차, 및 이의 후속적인 가공처리는 당업계에 공지되어 있다. 상기 절차는 건강 관리용으로 흔히 요구되는 멸균의 제약 약물 제품을 생산하는데 사용된다. 상기 가공처리 기술은 바람직하게는 멸균 공정을 사용하여, 제조 후 아가트로반 제제에 존재할 수 있는 임의의 미생물을 파괴 또는 제거한다. 예를 들어, 최종 열 멸균화를 사용하여 아가트로반 제제를 함유한 최종 밀봉된 용기 내 모든 생육할 수 있는 미생물을 파괴시킬 수 있다. 통상적으로는, 고압멸균을 사용하여 최종 포장된 약물 제품의 최종 열 멸균화를 달성한다.
최종 제품의 최종 멸균을 달성하기 위한, 제약 산업의 통상적인 고압멸균 사이클은 15분 동안 121℃이다. 본 발명의 아가트로반 조성물은 만족할 만한 안정성을 가지면서 5 내지 40분 동안 115 내지 130℃의 온도에서 고압멸균될 수 있다. 고압멸균은 바람직하게는 10 내지 36분 동안 119 내지 122℃의 온도에서 수행된다.
별법으로, 본 발명에 따른 멸균 제약 조성물은 무균 가공처리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 무균 충전은, 열 멸균에 견디지 못할 것이나 성분 모두가 멸균되어야 하는 약물 제품을 제조하는데 통상적으로 사용된다. 멸균은 멸균 물질을 사용하고 조작 환경을 조절함으로써 유지된다. 모든 용기 및 기기는 충전 전에, 바람직하게는 열 멸균화에 의해 멸균된다. 이어서, 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 주입 백, 병 또는 시린지)는 무균 조건 하에서 충전된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 각각의 경우, 1 mg/mL의 제제를 제조하였다.
실시예 1
아가트로반 1 mg
아세트산, USP 0.546 mg
아세트산나트륨 삼수화물, USP 2.8 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
아세트산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 2
아가트로반 5 mg
아세트산, USP 0.546 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
아세트산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 3
아가트로반 1 mg
인산, USP 8.5 mg
인산나트륨 1.8 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
아세트산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 4
아가트로반 10 mg
염산 0.146 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
HCl 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 5
아가트로반 1 mg
타르타르산, USP 12.3 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
타르타르산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 6
아가트로반 5 mg
시트르산, USP 15 mg
나트륨 시트레이트 1.2 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
시트르산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 7
아가트로반 1 mg
아세트산, USP 0.546 mg
아세트산나트륨 삼수화물, USP 2.8 mg
덱스트로스, USP 삼투 조절제 50 mg
아세트산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 8
아가트로반 5 mg
아세트산, USP 0.546 mg
아세트산나트륨 삼수화물, USP 2.8 mg
(삼투 조절제 무)
아세트산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
실시예 9
아가트로반 5 mg
포름산, USP 3.6 mg
NaCl, USP 삼투 조절제 5.9 mg
포름산 또는 NaOH 경우에 따라, pH를 조절하기 위해
주사용수, USP 충분량
고압멸균 사이클 = 121℃, 2 내지 20분 동안
절차
배합, 여과 및 충전용 장치 및 유리제품을 적당하게 세척하고, 피로겐을 제거하였다. 필터 조립체, 충전 튜브 조립체 및 다른 부품 및 장치를 멸균시켰다.
냉각된 주사용수의 최종 용적의 80％를 눈금이 있는 배합 탱크에 수집하였다. 염화나트륨을 탱크에 첨가하고, 염화나트륨이 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 이어서, 아세트산나트륨을 탱크에 첨가하고, 모든 부형제들이 용해될 때까지 교반하였다. 주사용수로 최종 용적의 90％가 되도록 조정하고 혼합하였다. 아가트로반 슬러리 용액의 제조를 위해, 대략 아세트산 1.08 g을 물 2 L에 첨가하였다. 아가트로반을 2 L의 산성화된 물에 칭량하여 넣어 슬러리 용액을 형성하였다. 이어서, 상기 슬러리 용액을 상기 배합 탱크에 첨가하고, 용액을 혼합하였다. 이어서, 필요하다면, pH가 5.5가 되도록 1 N 수산화나트륨 또는 아세트산으로 용액을 조정하였다. 주사용수로 용액이 최종 용적이 되도록 하고 혼합하였다.
이어서, 용액을 250-ml 비-PVC 가요성 백 (1개의 표준 PL 146.RTM. PVC 막 튜브, 1개의 PL 2409-3 다층 플라스틱 공압출된 투여 입구 튜브 및 1개의 PL 141 PVC 블루-팁 폐쇄부 (투여 입구 보호장치)가 장착된 인트라비아(등록상표) 가요성 플라스틱 용기 (PL 2408-3 비-PVC 다층 플라스틱 필름), 박스터 헬쓰케어 코포레이션사로부터 입수가능함) 안에 충전시켰다. 상기 백을 알루미늄 호일 오버파우치로 밀봉하였다. 이어서, 제품을 고압멸균 멸균화기에 넣고, 20분 동안 121℃에서 멸균시켰다.
[색인어]
아가트로반, 고압멸균, 트롬빈 억제제, 완충제, 삼투 조절제, 무균-충전

Claims (1)

  1. 항응고를 위한 트롬빈 억제제의 안정한 수성 멸균 제약 조성물의 용도로서, 에탄올이 실질적으로 없으며 pH가 4.5 내지 5.5이고, 상기 조성물은 임의로는 완충제를 포함하고, 상기 조성물은 임의로는 삼투 조절제를 포함하고, 상기 산은 0.01 내지 3 N 범위로 존재하고, 상기 조성물은
    a. 1-[5-[(아미노이미노메틸)아미노]-1-옥소-2-[[(1,2,3,4-테트라히드로-3-메틸-8-퀴놀리닐)술포닐]아미노]펜틸]-4-메틸-2-피페리딘카르복실산 히드레이트 (아가트로반(argatroban)) 0.1 내지 10 mg/mL 및 밀봉된 용기 내의 아가트로반을 가용화시키기 위한 산을 포함하는, 수용액을 형성하는 단계; 및
    b. 수용액을 멸균시키기에 충분한 시간 동안 수용액을 최종적으로 멸균시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는,
    항응고를 위한 트롬빈 억제제의 안정한 수성 멸균 제약 조성물의 용도.
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