CN102228677A - 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液 - Google Patents

以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液 Download PDF

Info

Publication number
CN102228677A
CN102228677A CN2011101627469A CN201110162746A CN102228677A CN 102228677 A CN102228677 A CN 102228677A CN 2011101627469 A CN2011101627469 A CN 2011101627469A CN 201110162746 A CN201110162746 A CN 201110162746A CN 102228677 A CN102228677 A CN 102228677A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
argatroban
intravenous fluid
solubilizing agent
intravenous injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011101627469A
Other languages
English (en)
Inventor
宋洪海
张冉
高巨
孙致远
孔霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Weijie Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Weijie Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Weijie Technology Co Ltd filed Critical Tianjin Weijie Technology Co Ltd
Priority to CN2011101627469A priority Critical patent/CN102228677A/zh
Publication of CN102228677A publication Critical patent/CN102228677A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液。其是利用酸来增加21(R)阿加曲班的溶解性，利用缓冲剂来维持pH，同时利用渗透调节剂增强输注特性。经测试，本静脉注射液能够有效地避免水解降解及其它化学反应，并且在光和热条件下储存稳定，室温下保存至少24个月。

Description

以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液
技术领域
本发明属于医药领域，特别是涉及一种以酸作为增溶剂的凝血酶抑制剂。
背景技术
阿加曲班作为一种凝血酶抑制剂已广泛应用于临床，其化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸-水合物[141396-28-3]。临床上使用的阿加曲班为21(S)和21(R)两个非对映异构体的混合物，药品标准规定两者的比例为65∶35±2，该药物的化学结构式如下：
Figure BDA0000068941090000011
其中21(R)阿加曲班的化学名称为(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-[(R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基]-L-精氨酰基]-2-哌啶甲酸[121785-72-6]。经初步动物实验证明，21(R)阿加曲班抑制凝血酶的活性高于空白对照组的活性，因此21(R)阿加曲班有望作为一种新的凝血酶抑制剂而应用于临床。
但是，由于21(R)阿加曲班在水中的溶解度小于0.04mg/mL，因此按照美国药典的溶质分类属于极微溶解，而且对光照和热极不稳定，因此，研究21(R)阿加曲班的制剂，并将其成功用于临床具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种溶解性好，并且在光和热条件下储存稳定的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液。
为了达到上述目的，本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液包括21(R)阿加曲班和有机或无机酸；阿加曲班和有机或无机酸的用量比为0.1-100mg∶0.1-100mg；有机或无机酸选自乙酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、盐酸、马来酸、硝酸、硫酸和苹果酸中的至少一种。
所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括缓冲剂，21(R)阿加曲班和缓冲剂的用量比为0.1-100mg∶0.05-200mg；缓冲剂选自乙酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甘氨酸和苹果酸盐中的至少一种。
所述的缓冲剂为乙酸、酒石酸、苯甲酸、葡萄糖酸、磷酸、谷氨酸、柠檬酸、乳酸、甘氨和苹果酸的钠盐。
所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括渗透调节剂，21(R)阿加曲班和渗透调节剂的用量比为0.01-100mg∶0.1-1000mg；渗透调节剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、葡萄糖、辅酶Q10氯化钠和乳酸钠中的至少一种。
所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液还包括用于调节pH的氢氧化钠或磷酸、盐酸、乙酸和酒石酸。
本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液是利用酸来增加21(R)阿加曲班的溶解性，利用缓冲剂来维持pH，同时利用渗透调节剂增强输注特性。经测试，本静脉注射液能够有效地避免水解降解及其它化学反应，并且在光和热条件下储存稳定，室温下保存至少24个月。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液进行详细说明。
实施例1：21(R)阿加曲班静脉注射液
Figure BDA0000068941090000031
实施例2：21(R)阿加曲班静脉注射液
Figure BDA0000068941090000032
实施例3：21(R)阿加曲班静脉注射液
实施例4：21(R)阿加曲班静脉注射液
Figure BDA0000068941090000034
Figure BDA0000068941090000041
实施例5
Figure BDA0000068941090000042
实施例6
Figure BDA0000068941090000043
实施例7
Figure BDA0000068941090000044
制备方法：
将混合、过滤和填充用的设备及玻璃器皿彻底洗涤并除热原，将过滤器组件、填充管组件和其他部件及设备灭菌。
将上述每一实施例中所示用量的21(R)阿加曲班分别加入到一个20ml的安瓿瓶中，加注射用水至最终体积的80％，加入所示重量的酸作为增溶剂，再加入所示重量的渗透调节剂和/或缓冲剂，混合，接着，如果有必要，用1N的氢氧化钠或者磷酸调节溶液pH值至5.5，加注射用水至20ml，混合均匀。然后将产品装入高压灭菌器，在121℃的温度下灭菌20min即可制成所述的21(R)阿加曲班静脉注射液。
现对上述实施例中制备出的21(R)阿加曲班静脉注射液进行加速降解实验，以预测产品在水性介质中的稳定性。将该注射液样品分别置于25℃、40℃和55℃(避光)的温度下贮存6个月，然后测定其外观性状、pH、不溶性微粒及含量。其中21(R)阿加曲班注射液的含量使用高相液相(HPLC)法测定。由测定结果可知，本注射液的pH在5.0±0.5的范围内时稳定性最好；在40℃时，贮存期间内总降解产物小于1％。在25℃的温度下贮存时间不少于24个月。
为了进一步验证本发明提供的21(R)阿加曲班静脉注射液(简称R体)的药效，本发明申请人采用比格犬进行了药效学试验，以观察由上述实施例制备出的21(R)阿加曲班静脉注射液静脉注射后对犬凝血相关指标的影响，同时以空白对照组作为对比例，以期筛选有效的药物成分，为临床用药提供参考。实验过程如下：
每只动物给药前取血测定全血凝固时间(CT)、复钙时间(RT)、白陶土部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、血小板粘附率、血小板聚集率等指标作为药前值，测定完毕，每组动物按10ml/kg体积给予相应的药物溶液，每天一次，连续3天，第三天给药后15分钟取血测以上凝血相关指标。
全血凝固时间的测定方法：取试管3个，标号为1、2、3号。用一次性无菌注射器顺利地抽取犬静脉血3ml，自血流入针头开始计时，去针头后沿管壁每管缓慢注入血液1ml，置37℃水浴中。每隔一定时间将第一管倾斜1次，直至将试管倒置血液不流动为止；再依次观察第二管，第二管凝固后，再观察第三管。以第三管凝固时间为凝血时间。
复钙时间测定方法：取枸缘酸钠抗凝血1ml，离心取血浆0.2ml，加入0.025mol/L的氯化钙溶液0.2ml，混匀后置于37℃水浴，从加钙起计时，直至凝固的时间为复钙时间。
其它测试采用仪器测定。
数据统计及结果判定：
每组动物药前和药后各个指标以均数±标准差
Figure BDA0000068941090000061
表示。对各药物组药后变化值与空白对照组药后变化值进行t检验，以判断药物的效果。
试验结果：
表1：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬全血凝固时间(CT)的影响(
Figure BDA0000068941090000062
n＝6)
Figure BDA0000068941090000063
*P＜0.05  **P＜0.01与空白对照组比较
与空白对照组相比，R体能明显延长全血凝固时间(CT)，其作用效果约为空白对照组的七倍。
表2：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬复钙时间(RT)的影响(
Figure BDA0000068941090000064
n＝6)
Figure BDA0000068941090000065
*P＜0.05  **P＜0.01与空白对照组比较
与空白对照组相比，R体能明显延长复钙时间(RT)，其作用效果约为空白对照组的两倍。
表3：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬凝血酶原时间(PT)的影响(
Figure BDA0000068941090000071
n＝6)
Figure BDA0000068941090000072
*P＜0.05  **P＜0.01与空白对照组比较
R体与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。
表4：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬凝血酶时间(TT)的影响(
Figure BDA0000068941090000073
n＝6)
Figure BDA0000068941090000074
*P＜0.05  **P＜0.01与空白对照组比较
R体能明显延长犬凝血酶时间(TT)，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，其作用约为空白对照组的15倍。
表5：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬白陶土部分凝血活酶时间(APTT)的影响(
Figure BDA0000068941090000075
n＝6)
*P＜0.05  **P＜0.01与空白对照组比较
R体有一定的延长犬白陶土部分凝血活酶时间(APTT)作用，但与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。
表6：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬血小板粘附率的影响(
Figure BDA0000068941090000077
n＝6)
Figure BDA0000068941090000081
P＞0.05与空白对照组比较
R体对血小板粘附率有一定的降低作用，但与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。
表7：21(R)阿加曲班静脉注射液对正常犬血小板聚集率的影响(n＝6)
Figure BDA0000068941090000083
P＞0.05与空白对照组比较
R体对血小板聚集率有一定的降低作用，但与空白对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。
结论：
试验结果表明，与空白对照组相比，21(R)阿加曲班静脉注射液能更显著延长全血凝固时间(CT)；能更显著延长复钙时间(RT)；较强延长犬凝血酶时间(TT)。上述试验21(R)阿加曲班静脉注射液与空白对照组相比均有显著性差异。21(R)阿加曲班静脉注射液对血小板粘附率和聚集率均有降低作用，但与空白对照组相比无显著性差异。另外，21(R)阿加曲班静脉注射液与空白对照组比较有更显著的抗凝血作用，因此具有一定的临床应用价值。

Claims (5)

1.一种以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液，其特征在于：所述的静脉注射液包括21(R)阿加曲班和有机或无机酸；阿加曲班和有机或无机酸的用量比为0.1-100mg∶0.1-100mg；有机或无机酸选自乙酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、盐酸、马来酸、硝酸、硫酸和苹果酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液，其特征在于：所述的静脉注射液还包括缓冲剂，21(R)阿加曲班和缓冲剂的用量比为0.1-100mg∶0.05-200mg；缓冲剂选自乙酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甘氨酸和苹果酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液，其特征在于：所述的缓冲剂为乙酸、酒石酸、苯甲酸、葡萄糖酸、磷酸、谷氨酸、柠檬酸、乳酸、甘氨和苹果酸的钠盐。
4.根据权利要求1所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液，其特征在于：所述的静脉注射液还包括渗透调节剂，21(R)阿加曲班和渗透调节剂的用量比为0.01-100mg∶0.1-1000mg；渗透调节剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、葡萄糖、辅酶Q10氯化钠和乳酸钠中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的以酸作为增溶剂的21(R)阿加曲班静脉注射液，其特征在于：所述的静脉注射液还包括用于调节pH的氢氧化钠或磷酸、盐酸、乙酸和酒石酸。
CN2011101627469A 2011-06-17 2011-06-17 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液 Pending CN102228677A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101627469A CN102228677A (zh) 2011-06-17 2011-06-17 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011101627469A CN102228677A (zh) 2011-06-17 2011-06-17 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102228677A true CN102228677A (zh) 2011-11-02

Family

ID=44841309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011101627469A Pending CN102228677A (zh) 2011-06-17 2011-06-17 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102228677A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102755289A (zh) * 2012-08-06 2012-10-31 南京正大天晴制药有限公司 一种用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1951936A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 天津市炜杰科技有限公司 一种阿加曲班的分离方法
CN101032485A (zh) * 2007-04-13 2007-09-12 天津市炜杰科技有限公司 21(s)阿加曲班的应用
CN101257890A (zh) * 2005-09-01 2008-09-03 巴克斯特国际公司 含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101257890A (zh) * 2005-09-01 2008-09-03 巴克斯特国际公司 含有酸作为增溶剂的阿加曲班制剂
CN1951936A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 天津市炜杰科技有限公司 一种阿加曲班的分离方法
CN101032485A (zh) * 2007-04-13 2007-09-12 天津市炜杰科技有限公司 21(s)阿加曲班的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102755289A (zh) * 2012-08-06 2012-10-31 南京正大天晴制药有限公司 一种用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101269072B (zh) 含量稳定的含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法
CN103462911B (zh) 一种冻干粉针剂的制备技术
CN101455631B (zh) 环磷腺苷葡胺注射液及其制备工艺
CN106890137A (zh) 可注射布洛芬制剂
CN102274176B (zh) 一种尼莫地平注射液的组合物及其制备方法与应用
CN104414977A (zh) 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法
CN103622987B (zh) 一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液及其制备方法
CN102228677A (zh) 以酸作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液
CN102120026A (zh) 以醇作为增溶剂的21(s)阿加曲班静脉注射液
CN102228426A (zh) 以醇作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液
CN107106659A (zh) 肠胃外胰高血糖素制剂
CN104434803A (zh) 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法
CN102119922A (zh) 以酸作为增溶剂的21(s)阿加曲班静脉注射液
CN103381140A (zh) 一种肌苷与氯化钠组合物及其制备方法
CN103860579B (zh) 一种复方替米考星注射液及其制备方法
CN106361704B (zh) 一种注射用头孢噻呋钠药物缓释胶体粉针剂及其制备方法
CN108451974A (zh) 一种门冬氨酸钾复方电解质注射液及其制备方法
CN103536552A (zh) 注射用顺苯磺酸阿曲库铵组合物冻干粉针
CN102988954B (zh) 一种含有胸腺五肽化合物的药物组合物
CN101697973B (zh) 一种注射用头孢硫脒制剂及其制备方法
CN102757471A (zh) 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物
KR20140024862A (ko) 히알루론산 또는 히알루론산염을 포함하는 수용액
CN102727429B (zh) 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法
CN105362214B (zh) 一种盐酸多培沙明注射液及其制备方法
CN102018664A (zh) 一种化合物/氯化钠制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111102