CN102755289A - 一种用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于抗血栓的阿加曲班注射液，含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。本发明的阿加曲班注射液稳定性较好，同时在抑制血栓形成方面取得了非常显著的效果，而且降低了阿加曲班本身的出血危险性，使得出血率明显降低。

Description

一种用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于西药注射液制备领域，涉及一种阿加曲班注射液，特别涉及一种用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制备方法。
背景技术
血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75%致残，其中40%以上重残。
目前，抗血栓药主要分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。临床主要用于急性心肌梗塞和中风栓塞的治疗及预防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。阿加曲班（Argatroban）是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗凝血类的抗血栓药。首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT))缺乏患者进行血透时的抗凝处理。作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今为止的临床运用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶III(ATIII)缺乏病人的血液透析的疗效。
阿加曲班的化学名为（2R，4R）-4-甲基-1-[N-（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，在水中的溶解度小于0.04mg/mL，溶解性较差，不适合制成包含高浓度阿加曲班的注射液。美国专利US5214052通过将阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖类的溶剂中来解决这一问题。中国专利CN101516370A公开了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂，同时辅以稳定剂制成注射液，但是其制备工艺复杂，不适合工业化生产。
综上所述，研究开发一种溶解性好，稳定性高，疗效显著的阿加曲班注射液，这显得很有社会意义。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对阿加曲班注射液的处方工艺进行研究，提供了一种溶解性好，稳定性高，抗血栓疗效更为显著的阿加曲班注射液及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人在试验中意外地发现，在注射液处方中加入低剂量的硝酸甘油，不仅可以增强阿加曲班的溶解性，而且还可以显著提高阿加曲班的抗血栓活性。具体地，本发明的目的是这样实现的：
一种用于抗血栓的阿加曲班注射液，含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。
所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.2mg/mL和D-山梨醇45-60mg/mL，并采用pH调节剂调节所述注射液pH=5.0-6.0。
所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其中pH调节剂为氢氧化钠溶液或/和盐酸溶液。
所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，它由如下用量的组分组成：阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.2mg/mL，D-山梨醇45-60mg/mL，pH调节剂适量，余量为注射用水。
一种根据权利要求4所述阿加曲班注射液的制备方法，包括以下步骤：将D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1%（W/V）的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，向滤液中加入阿加曲班，边搅拌边加热，维持药液温度55-60℃，并搅拌至阿加曲班完全溶解，采用pH调节剂调节所述药液pH=5.0-6.0，加入余量注射用水定容，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，灭菌。
本发明涉及的阿加曲班注射液与现有技术相比，具有如下有益的技术效果和进步性：
（1）药液稳定性高。由实施例5表2的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH值与可见异物、有关物质均符合规定，有关物质含量低且随时间的增长其变化不明显，这表明本发明注射液的稳定性较好。
（2）疗效增加。由实施例6表4的试验结果可见，本发明的阿加曲班注射液在抑制血栓形成方面取得了非常显著的效果，而且降低了阿加曲班本身的出血危险性，使得出血率明显降低。这说明本发明的阿加曲班注射液处方中加入硝酸甘油后，获得了抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的协同性效果，同时降低了阿加曲班作为抗凝血药的出血不良反应。
具体实施方式
以下是本发明的具体制备例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1-4
表1实施例1-4阿加曲班注射液的处方含量
  组分含量   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  阿加曲班（mg/mL）   0.5   0.5   0.5   0.5
  硝酸甘油（mg/mL）   0.2   0.1   0.3   0.4
  D-山梨醇（mg/mL）   45   60   30   80
  pH   5.5   5.5   6.0   6.0
制备工艺：将D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1%（W/V）的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，向滤液中加入阿加曲班，边搅拌边加热，维持药液温度55-60℃，并搅拌至阿加曲班完全溶解，采用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节所述药液pH=5.5-6.0，加入余量注射用水定容，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，湿热灭菌，得澄明溶液。
实施例5本发明阿加曲班注射液的稳定性考察试验
分别取本发明实施例1-4制备的阿加曲班注射液，分别置于40℃±2℃、RH75%的条件下进行加速试验，分别于第1、2、3、6个月取样，分别考察其外观性状、pH值与可见异物、有关物质方面的变化，试验检测结果见表2。
表2各实施例样品加速考察结果
Figure BDA00001975532200031
Figure BDA00001975532200041
由表2的加速试验结果可知，本发明制备的阿加曲班注射液在加速条件下，其外观性状、pH值与可见异物、有关物质均符合规定，有关物质含量低且随时间的增长其变化不明显，这表明本发明注射液的稳定性较好。
实施例6阿加曲班注射液对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
大鼠60只，雄性，体重200-220g，随机分为4组，每组15只，预养一周。共设模型对照组、硝酸甘油组、诺保思泰组和本发明组。各组按表3的方式给药：
表3实验动物分组及给药
Figure BDA00001975532200051
注：诺保思泰为日本三菱制药株式会社生产的阿加曲班注射液，规格20mL：10mg；硝酸甘油注射液为四环药业股份有限公司生产，规格1ml：5mg。
大鼠称重，给药后1小时，用乌拉坦腹腔注射麻醉后，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段置一根5cm长的称重丝线，以肝素生理盐水（50u/ml）充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后，夹住管的一端，将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。
血栓形成抑制率=（模型对照组血栓重—试验组血栓重）/模型对照组血栓重×100%
表4阿加曲班注射液对实验大鼠颈动-静脉旁路血栓形成的抑制作用
Figure BDA00001975532200052
与模型对照比较，★P＜0.05，★★P＜0.01；
与硝酸甘油组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
与诺保思泰组比较，■P＜0.05，■■P＜0.01。
由表4的试验结果可见，本发明的阿加曲班注射液在抑制血栓形成方面取得了非常显著的效果，而且降低了阿加曲班本身的出血危险性，使得出血率明显降低。这说明本发明的阿加曲班注射液处方中加入硝酸甘油后，获得了抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成的协同性效果，同时降低了阿加曲班作为抗凝血药的出血不良反应。

Claims (5)

1.一种用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于：它含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。
2.根据权利要求1所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于：它含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.2mg/mL和D-山梨醇45-60mg/mL，并采用pH调节剂调节所述注射液pH=5.0-6.0。
3.根据权利要求2所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于：所述pH调节剂为氢氧化钠溶液或/和盐酸溶液。
4.根据权利要求2所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于：它由如下用量的组分组成：阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.2mg/mL，D-山梨醇45-60mg/mL，pH调节剂适量，余量为注射用水。
5.一种根据权利要求4所述阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1%（W/V）的针用活性炭，充分搅拌，过滤脱炭，向滤液中加入阿加曲班，边搅拌边加热，维持药液温度55-60℃，并搅拌至阿加曲班完全溶解，采用pH调节剂调节所述药液pH=5.0-6.0，加入余量注射用水定容，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，灭菌。
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