CN105476955B - 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 - Google Patents

一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105476955B
CN105476955B CN201610006015.8A CN201610006015A CN105476955B CN 105476955 B CN105476955 B CN 105476955B CN 201610006015 A CN201610006015 A CN 201610006015A CN 105476955 B CN105476955 B CN 105476955B
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
isosorbide dinitrate
isosorbide
added
buffer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610006015.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105476955A (zh
Inventor
张贵民
董其松
朱鹏
吕永超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610006015.8A priority Critical patent/CN105476955B/zh
Publication of CN105476955A publication Critical patent/CN105476955A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105476955B publication Critical patent/CN105476955B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种注射用硝酸异山梨酯注射液及其制备方法。该硝酸异山梨酯注射液主要由活性成分硝酸异山梨酯、等渗调节剂、pH缓冲溶液和注射用水组成。本发明技术方案克服了硝酸异山梨酯注射液制备过程中，单一的酸溶液、混合酸溶液或者单一的碱溶液、混合碱溶液调节pH值在终端灭菌后会引起pH值降低，并抑制亚硝酸盐的生成。

Description

一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法。
背景技术
心力衰竭(Heart Failure)是各种心血管疾病的终末阶段。根据临床症状可分为左心、右心和全心衰竭，其中以左心衰竭最常见。急性心梗合并急性左心衰的基本生理病理是心肌缺血持久而严重、心肌收缩力明显降低和(或)心脏负荷大幅增加，从而导致部分心肌急性坏死、心排血量急剧下降及肺循环压力急剧上升。因其发病率和死亡率居高不下，而成为21世纪心血管内科医师面临的重大难题之一。
随着心衰病理生理机制的研究进展，心衰的药物治疗从使用利尿剂减少水钠潴留、洋地黄改善血流动力学异常、血管扩张剂改善症状的传统模式，发展到针对神经—内分泌异常激活的神经内分泌拮抗剂—ACEI类药物、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，心衰的治疗不仅仅是改善症状，更重要的是防止和延缓心室重构的发展。上述药物已经被国内外心衰治疗指南列为心衰的标准治疗方案，广泛应用于临床，明显降低了心衰死亡风险。硝酸酯作为治疗心血管疾病的百年药物，近30年来在化学结构、给药途径、制剂、临床用药指征等方面发展迅速并屡获重大突破，日益展现出强大的生命力，故而在老年急性心梗合并急性左心衰的临床治疗中逐渐引起了人们的注意。硝酸异山梨酯注射液属于硝酸酯类药物，其主要作用机制在于：①可使血管平滑肌松弛，导致周围静脉血管扩张，从而减少静脉回流、降低心脏前负荷、减轻肺淤血；②扩张冠脉血管，改善心肌供血；③大剂量时可降低动脉阻力、减轻心脏后负荷，从而增加心输出量。在治疗老年急性心梗合并急性左心衰中获得了良好的临床疗效。
实际生产中发现，由于硝酸异山梨酯注射液属于灭菌注射液，无论是采用残存概率法(115℃、30分钟)还是采取过度杀灭法(121℃、30分钟)进行灭菌，都能够引起亚硝酸盐含量的升高；有数据显示，大量摄入硝酸盐和亚硝酸盐可诱导高铁血红蛋白血症。孕妇摄入大量硝酸盐后会引起婴儿先天畸形。持续摄入少量的硝酸盐会引起消化不良、精神抑郁和头疼。
发明内容
针对上述技术问题，经过多次试验，发明人发现硝酸异山梨酯注射液制备过程中，单一的酸溶液、混合酸溶液或者单一的碱溶液、混合碱溶液调节pH值在终端灭菌后会引起pH值降低，并且抑制亚硝酸盐含量的升高。为克服上述技术问题，本发明提供一种硝酸异山梨酯注射液，该硝酸异山梨酯注射液主要由活性成分硝酸异山梨酯、等渗调节剂、pH缓冲溶液和注射用水组成。
所述注射液的等渗调节剂为氯化钠；
所述的pH缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，优选为磷酸的钠盐；
所述的pH缓冲溶液浓度范围为2～4mol/L，优选为2.5～3mol/L；
所述的pH缓冲溶液的pH为5.7～6.3，优选为6.0。
本发明的又一目的是提供上述硝酸异山梨酯注射液的制备工艺：一种硝酸异山梨酯注射液的制备工艺主要有以下步骤：
向稀配罐中加入处方量的硝酸异山梨酯、氯化钠和注射用水，搅拌至溶液呈无色澄明液体，用pH缓冲液调节pH至5.7～6.3，定容，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15-30min，即得成品。注射用水的用量根据硝酸异山梨酯注射液的规格而定，规格包括但不限于0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml。
本发明所述的上述目的具有以下优点：
1.硝酸异山梨酯注射液制备过程中的使用pH缓冲溶液，与单一的使用酸溶液或碱溶液调节pH相比较，避免了灭菌后注射液pH的下降。
2.硝酸异山梨酯注射液制备过程中由于灭菌前后pH的改变同时还会引起亚硝酸盐含量的增高，灭菌前后亚硝酸盐未发生明显变化。
具体实施方式
实施例1
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠560mg和磷酸氢二钠160mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至5.7，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例2
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠560mg和磷酸氢二钠160mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯4000mg和氯化钠1900mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至5.7，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例3
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠420mg和磷酸氢二钠120mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至5.7，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例4
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠560mg和磷酸氢二钠160mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至6.3，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例5
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠420mg和磷酸氢二钠120mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至6.3，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例6
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠420mg和磷酸氢二钠120mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯4000mg和氯化钠1900mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至6.3，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
实施例7
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠490mg和磷酸氢二钠140mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯2000mg和氯化钠1800mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至6.0，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
对比实施例1
向稀配罐中加入1900ml的注射用水，加入硝酸异山梨酯2000mg和氯化钠1800mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用0.1mol/L的盐酸调节pH至6.0，定容至2000ml，取样检测中间产品溶液，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
对比实施例2(参考发明专利CN 104027329A)
向稀配罐中加入1900ml的注射用水，搅拌下加入氯化钠1800mg，后加入硝酸异山梨酯2000mg和L-半胱氨酸盐酸盐的水溶液，搅拌至溶液呈无色澄明液体，用山梨酸和0.1mol/L抗坏血酸的混合物(二者摩尔比为7:1)调节pH至6.0，定容至2000ml，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
对比实施例3(同实施例1，但是pH不在本发明保护范围内)
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠490mg和磷酸氢二钠140mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至5.0，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
对比实施例4(同实施例1，但是缓冲范围不在本发明保护范围内)
向稀配罐中加入1900ml注射用水，加入磷酸二氢钠490mg和磷酸氢二钠140mg，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯1000mg和氯化钠1760mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用1mol/L磷酸二氢钠溶液或者1mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至6.0，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
对比实施例5(同实施例1，但是缓冲盐不在本发明保护范围内)
向稀配罐中加入1900ml注射用水，搅拌均匀，加入硝酸异山梨酯4000mg和氯化钠1900mg，升温搅拌至溶液呈无色澄明液体，用0.1mol/L柠檬酸溶液或者0.1mol/L柠檬酸钠溶液调节pH至6.0，加入柠檬酸38mmol和柠檬酸钠162mmol，定容至2000ml，搅拌混合均匀，过滤，灌装，121℃热压蒸汽灭菌15min，出箱，灯检即得成品。
验证实施例
将对实施例1～5和对比实施1～5例所制得的制剂进行外观性状、可见异物，有关物质，含量，以及灭菌前后pH和亚硝酸盐变化进行对比，样品检测结果见表1：
表1实施例1～5和对比实施例1～2样品检测结果
由实施例1～5和对比实施例1～5样品检测结果可知，样品性状、可见异物、总杂、含量均未明显的区别；但是经过121℃、15分钟灭菌后，实施例1～5样品pH未发生明显变化，对比实施例1、2、5样品灭菌后pH低于中国药典规定的范围5.0～7.0；对比实施例1～5样品亚硝酸盐虽有变化，但是变化明显小于对比实施例1～5。
(1)影响因素试验
将本发明实施例1～7和对比实施例3、4制得的成品制剂置于高温60℃恒温恒湿箱中，分别于第5、10天取样，考察性状、可见异物、pH、亚硝酸盐、有关物质与含量的变化，试验结果见表2。
表2影响因素试验(高温60℃)考察结果
(2)长期试验
将本发明实施例1～7制得的成品制剂置于25℃、RH60％恒温恒湿箱中，分别于0、3、6、12月取样，按重点考察检测项目，结果见表3。
表3长期试验考察结果
经过影响因素高温60℃和长期试验考察结果可知：对比实施例3、4中的样品在影响因素考察下亚硝酸盐变化厉害，不符合中国药典供试品溶液的吸光度不得大于对照溶液的吸光度0.0001％(相当于每ml中亚硝酸盐不得过1.5μg)；实施例1～7中样品各项指标符合规定，本发明具有实际生产的可行性。

Claims (6)

1.一种硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，含有硝酸异山梨酯、氯化钠、磷酸盐缓冲液pH为5.7～6.3和注射用水，其中所述的pH缓冲溶液浓度范围为2～4mol/L。
2.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，所述的pH缓冲溶液为磷酸的钠盐溶液。
3.如权利要求2所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，所述的pH缓冲溶液浓度范围为2.5～3mol/L。
4.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，所述的pH缓冲溶液的的pH为6.0。
5.如权利要求1所述的硝酸异山梨酯注射液，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯注射液的规格为0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml或3mg/ml。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的硝酸异山梨酯注射液的制备工艺，其特征在于，其包含以下步骤：向稀配罐中加入处方量的硝酸异山梨酯、氯化钠和注射用水，搅拌至 溶液呈无色澄明液体，用pH缓冲液调节pH至5.7～6.3，定容，过滤，灌装，121℃热 压蒸汽灭菌15-30min，即得成品。
CN201610006015.8A 2016-01-06 2016-01-06 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法 Active CN105476955B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610006015.8A CN105476955B (zh) 2016-01-06 2016-01-06 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610006015.8A CN105476955B (zh) 2016-01-06 2016-01-06 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105476955A CN105476955A (zh) 2016-04-13
CN105476955B true CN105476955B (zh) 2018-10-02

Family

ID=55664474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610006015.8A Active CN105476955B (zh) 2016-01-06 2016-01-06 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105476955B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105832664A (zh) * 2016-06-10 2016-08-10 山东新时代药业有限公司 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
CN106619499A (zh) * 2016-12-22 2017-05-10 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法
CN111521693B (zh) * 2019-02-01 2021-01-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种单硝酸异山梨酯的检测方法
CN115073486B (zh) * 2022-06-29 2024-02-20 江西东抚制药有限公司 一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101167717A (zh) * 2007-10-22 2008-04-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种新型单硝酸异山梨酯注射液
CN101708157A (zh) * 2009-12-08 2010-05-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804541A (en) * 1987-08-11 1989-02-14 Moleculon, Inc. Transdermal administration using benzyl alcohol
CN101816636B (zh) * 2010-03-20 2011-11-30 山东新时代药业有限公司 一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂及其制备方法
CN103989629B (zh) * 2011-04-26 2016-06-08 四川升和药业股份有限公司 一种稳定的替加氟注射液的制备方法
CN104027329B (zh) * 2014-06-04 2015-04-15 回音必集团(江西)东亚制药有限公司 一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101167717A (zh) * 2007-10-22 2008-04-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种新型单硝酸异山梨酯注射液
CN101708157A (zh) * 2009-12-08 2010-05-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液

Also Published As

Publication number Publication date
CN105476955A (zh) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105476955B (zh) 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
CN104586885A (zh) 一种复方碳酸氢钠电解质注射液组合物及其制备方法
CN104224829A (zh) 一种钠钾镁钙葡萄糖注射液及其制备方法
CN102579329B (zh) 一种乳酸米力农注射液及其制备方法
CN102145009A (zh) 一种十八复方氨基酸注射液及其制备方法
CN110108535A (zh) 一种用于真空采血管的抗凝剂及其制备方法
CN106959347A (zh) 环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法
CN104706655B (zh) 注射用环磷腺苷葡胺粉针剂药物组合物和制法
CN105832664A (zh) 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
CN105287370B (zh) 一种肌苷及其组合物注射液的制备方法
CN106309481A (zh) 复方门冬氨酸钾葡萄糖注射液及其制备方法
CN102526098A (zh) 复方氯化钠氯化钾注射液的新用途
CN105520955B (zh) 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法
CN107019675A (zh) 注射用环磷腺苷冻干粉针剂药物组合物及质控方法和制法
CN103800323B (zh) 一种复方氨基酸注射液18aa-v组合物及其制备方法
CN103784438B (zh) 一种复方氨基酸注射液15-hbc组合物及其制备方法
CN105106976B (zh) 一种碘克沙醇注射液及其制备方法
CN103932994B (zh) 一种盐酸吉西他滨冻干组合物及其制备方法
CN106074366B (zh) 治疗脑外伤及脑手术后意识障碍的注射液及其制备方法
JP5258448B2 (ja) 透析用製剤
CN109824793A (zh) 一种米糠多糖铁的制备方法及应用
CN102949413B (zh) 一种转化糖电解质注射液的制备方法
CN105726475B (zh) 一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法
CN104173343B (zh) 一种米力农化合物及含有该化合物的药物组合物
CN103393593B (zh) 一种包含盐酸氨溴索和果糖的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant