CN105726475B - 一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法；主要由活性成分卡铂、吐温‑20、氨水、pH调节剂和注射用水组成。本发明制剂质量稳定，工艺简单，在制剂的存放过程中，杂质1,1‑环丁烷二羧酸和其它杂质未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。

Description

一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗晚期卵巢癌的注射液及其制备方法。
背景技术
卵巢癌是女性生殖器3大恶性肿瘤之一，然而病死率却居妇科恶性肿瘤的首位。近年来，卵巢癌的发病率逐年增加。卵巢癌早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%～70%的患者就诊时已处于晚期。上皮性卵巢肿瘤是最常见的卵巢肿瘤，占卵巢恶性肿瘤的85%-90%，多见于中老年妇女，50岁以上居多。60-70%就诊时病灶已超出盆腔范围，5年存活率徘徊在25-30%。
卡铂可用于治疗晚期上皮来源的卵巢癌的一线治疗和其它治疗失败后的二线治疗，卡铂是继顺铂后的第二代铂抗癌药，它的化学名为cis-1,1-环丁烷二羧酸根.二氨合铂（Ⅱ），是全世界公认的最有效的抗癌药物之一，已被WHO列为世界基本药物，收入包括我国在内的世界上大部分国家的药典中，在临床治疗癌症中得到广泛的应用。
中国专利申请号02100554.0公开了卡铂前体脂质体注射液及其制备方法，本发明的目的是提供一种毒副作用较低的固体型卡铂前体脂质体注射剂。本发明的卡铂前体脂质体注射剂，由下列重量份数比的成分组成：卡铂，4000-12000；磷脂，500-1000；胆固醇，50-100；氯化钠，9000；冻干保护剂100-1000；有机溶剂500-700；蒸馏水1000。生产卡铂前体脂质体注射剂的方法，包括以下步骤：1）备置上述重量及体积分数比的原料；2）将卡铂溶解于蒸馏水中，加入氯化钠，得到与血浆等渗的卡铂水溶液；3）将磷脂和胆固醇用有机溶剂溶解，高速注入到上述卡铂水溶液中；4）挥发除净有机溶剂；加入冻干保护剂，搅拌；6）真空干燥得到粉末状的固体卡铂前体脂质体注射剂。
中国专利申请号94109528.2公开了铂（Ⅱ）抗肿瘤瘤剂的稳定溶液，本发明制备含有稳定作用量的1,1-环丁烷二羧酸或盐、pH值为4-8的卡铂和其它丙二酸类铂（Ⅱ）抗肿瘤剂的溶液；此稳定剂抑制了不可接受的变色和沉淀；用空气或氧气吹洗及任选用氧气或空气覆盖顶部空间也可使该溶液稳定化。
中国专利申请号200610058796.1公开了一种卡铂的静脉乳剂及其制备方法，本发明涉及用于静脉输液的，在稳定水包油乳剂中加入卡铂的组合物。本发明还涉及将卡铂掺入油中形成稳定的水包油乳剂的方法。该组合物包括卡铂，油，水和表面活性剂。
中国专利申请号201010232504.8公开了一种抗癌药物组合物，本发明属于医药领域，具体涉及一种抗癌药物组合物，它含有牛蒡苷元和铂类的抗癌药物。本发明所述的铂类药物为卡铂、吡铂或奥沙利铂。与单药相比，本发明提供的药物组合物在抑制非小细胞肺癌方面具有协同作用。
中国专利申请号201110086009.5公开了一种局部注射型卡铂微球及其制备方法，本发明涉及一种用于局部注射的卡铂微球及其制备方法。该制剂是由卡铂与生物可降解材料形成的能够在人体组织内缓慢释放卡铂的微球，其制备方法是将卡铂晶体混悬于适量的生物可降解材料的有机溶液中，制成混悬液；在室温下将混悬液滴入搅拌中的乳化剂的矿物油溶液中进行乳化；将乳化后的溶液进行挥发、清洗、固化，然后过滤出卡铂微球；将过滤出的卡铂微球经超纯水洗涤后进行减压干燥；用药筛筛出注射所需粒径的微球后，收集备用。这种制剂可用于瘤内注射，且可在肿瘤局部形成持续的药物高浓度区，长时间作用于肿瘤细胞而对其他正常细胞的副作用较低。
中国专利申请号201210272362.7公开了一种能杀伤放化疗耐药肿瘤细胞和肿瘤干细胞的癌症治疗药物及其应用，其特征是药物组成为：每100 毫升药液含无水乙醇2-10毫升、顺铂40-50 毫克和灭菌水90-98毫升。本发明药物主要用于肿瘤局部注射或胸、腹、心包腔恶性积液的灌注治疗或肺部肿瘤的雾化吸入治疗，适用于肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、腺癌、腹膜后肿瘤或腹膜后淋巴结转移、贲门癌、胃肠道恶性肿瘤、软组织肉瘤、胶质瘤和头颈部肿瘤等各种实体肿瘤及伴有胸、腹、心包腔恶性积液的耐药或不耐药的肿瘤治疗。
由于卡铂注射液受温度和光照的影响，在卡铂注射液制剂的存放过程中，杂质1 ,1 -环丁烷二羧酸和其它杂质随着放置时间的延长而增大，这样就造成药品在临床使用过程中出现安全隐患。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种治疗晚期卵巢癌的注射液：主要由活性成分卡铂、吐温-20、氨水、pH调节剂和注射用水组成。
本发明提供的注射液：所述的吐温-20的浓度为10.0~15.0mg/ml，进一步优选为12.5mg/ml。
本发明提供的注射液：所述的氨水的浓度为1.5mg/ml~2.5mg/ml，进一步优选为2.0mg/ml。
本发明提供的注射液：所述注射液的pH值为3.8~4.2，进一步优选为4.0。
本发明提供的注射液：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种，进一步优选为盐酸。
本发明进一步提供了上述治疗晚期卵巢癌的注射液的制备方法，主要包括以下步骤 ：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的吐温-20和氨水溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
本发明所述的上述治疗晚期卵巢癌的注射液与现有技术相比具有以下优点： 本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程中，杂质1 ,1 -环丁烷二羧酸和其它杂质均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的吐温-20和氨水溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
实施例2：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例 4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例 5：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的氨水溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
对比实施例2：
处方
制备工艺:
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的吐温-20和磷酸钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
对比实施例3：
处方
制备工艺:
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的吐温-20和氨水溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L的稀盐酸溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
对比实施例4：
处方
制备工艺：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的吐温-20溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氨水溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
对比实施例5：
处方
制备工艺：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的无水乙醇溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
对比实施例6：
处方
制备工艺：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用。
b、配制：1. 称取处方量的无水乙醇溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
2.搅拌溶解完毕，用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氨水溶液调节pH值；
3.调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封。
c、灌封：溶液过滤至灌装间（PVDF滤芯），按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中。
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟。
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品。
f、检验合格后入库。
验证实施例
长期试验考察
将本发明实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、杂质1 ,1 -环丁烷二羧酸、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1 实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂长期试验考察结果
由试验考察结果可知，本发明实施例1～5所得成品制剂在室温条件下，长期存放24个月外观性状、pH、1 ,1 -环丁烷二羧酸、有关物质与含量等各项指标均未发生明显变化，其效果明显优于对比实施例。

Claims (3)

1.一种治疗晚期卵巢癌的注射液，其特征在于，主要由活性成分卡铂、吐温-20、氨水、pH调节剂和注射用水组成；所述的吐温-20的浓度为10.0～15.0mg/ml；所述的氨水的浓度为1.5mg/ml～2.5mg/ml；所述注射液的pH值为3.8。
2.根据权利要求1所述的一种治疗晚期卵巢癌的注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸中的至少一种。
3.一种制备权利要求1或权利要求2所述的治疗晚期卵巢癌的注射液的方法，其特征在于，步骤如下：
a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
b、配制：（b1）称取处方量的吐温-20和氨水溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的卡铂，搅拌溶解；
（b2）搅拌溶解完毕，用pH调节剂调节pH值；
（b3）调节pH值完毕，用注射用水定容至全量，取样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量灌装于中性硼硅玻璃安瓿中；
d、检漏灭菌：灌封结束后，检漏，121℃热压灭菌15分钟；
e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物不合格、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
f、检验合格后入库。
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