CN105663060B - 一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针及其制剂，本发明的去水卫矛醇脂质体含去水卫矛醇、磷脂、胆固醇，三者的重量比为1：5~40：2.5~15,三者的重量比优选1:10~30:5~10，本发明制得的去水卫矛醇脂质体包封率可达到85％以上，粒径低于200nm。给药后药物迅速吸收，起效快，定量准确，使用方便，避免了口服药物的首过效应，提高疗效和生物利用度。

Description

一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药发明领域，尤其涉及一种以去水卫矛醇为活性成分的脂质体冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
去水卫矛醇(化学名为1,2,5,6-二去水卫矛醇，结构式如下)为二溴卫矛醇溴化氢的双环氧化物，为白色柱状、片状结晶或结晶性粉末，无臭，微苦，易溶于水，在乙醇、丙酮、乙酸乙酯中溶解。去水卫矛醇是一种抗肿瘤药物，对慢性粒细胞白血病有较好的近期疗效。
去水卫矛醇结构式：
从抗肿瘤药分类上来看，去水卫矛醇为典型的生物烷化剂。根据以往的临床数据资料，DAG能抑制核酸及蛋白等生物大分子合成，对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性，具有抑制细胞增殖作用的细胞周期非特异性的抗癌药物，对慢性粒细胞白血病有较好的近期疗效，缓解率86％，且显效较快，联合用药可产生协同作用。去水卫矛醇能抑制DNA合成的能力大于RNA，更大于蛋白质，且易与DNA形成交联，对各种肿瘤有明显的抑制并通过血脑屏障，对肝肾功能无损害，无血管刺激，为其它一些常见的抗癌药物所不能比拟的。
目前公司产品为注射用去水卫矛醇，属静脉注射剂，在剂型上的局限性，使得患者难以坚持长期的缓解治疗；另外，注射时，若药液外渗，可能引起局部组织坏死，形成溃疡。故使用时应防止药液外渗。因此需要研发一种有效的方法，不用增加药剂量，但可以增强药物选择性，从而提高药物的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针制剂。
本发明的另一个目的是提供一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂的制备方法。
脂质体是一种人工制备的磷脂类生化物质，具有生物膜双分子层结构，其具有人体细胞生物膜的特性和功能。脂质体作为新型的药物载体系统，具有天然的靶向性、亲脂性，同时具有无毒性和免疫原性，适用于生物体内降解，既可以提高药物疗效又能降低毒副作用等，因此脂质体包裹药物已越来越受重视并得到广泛应用。
本发明是通过下列技术方案实现的：
本发明所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针制剂，是由以下比例原辅料组成的：去水卫矛醇、磷脂、胆固醇的重量比为1：5～40：2.5～15。
优选的，由以下比例的原辅料组成的：去水卫矛醇、磷脂、胆固醇的重量比为1:10～30:5～10。
本发明所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针其制备方法为：去水卫矛醇、磷脂、胆固醇溶于乙醇溶液中，减压成膜，加入后磷酸盐缓冲液形成混悬液，乳化，减压除去乙醇，加入蔗糖，完全溶解，冻干即得。
该方法制得的产品不仅可以有效保持去水卫矛醇的性质和作用，使去水卫矛醇具有更好的稳定性好和膜通透性，又能使去水卫矛醇脂质体冻干粉在加入注射用水重新分散后，使脂质体中的药物持续释放，延长在血液中的循环时间，以提高药物有效成份的利用率，降低毒副作用,降低药物对血管的刺激性，提高病人的顺应性。
在本发明中，使用卵磷脂和胆固醇作为脂质体的膜材料。胆固醇与卵磷脂结合后，阻止了卵磷脂凝集，也可以改变膜流动性，从而利于克服生物屏障，使药物能更准确地到达病灶而起到治疗作用。在本发明中加pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液，是因为脂质体中的磷脂容易氧化，因此加入该缓冲液可以有效地控制磷脂的氧化程度，从而提高本发明药物的质量。
本发明的技术特点：(1)磷脂优选天然蛋黄卵磷脂；(2)脂质体的制备方法操作简便，可控性和重现性好。(3)制得的去水卫矛醇脂质体包封率可达到85％以上，粒径低于200nm。本发明的去水卫矛醇脂质体注射用冻干粉针，能显著提高贮存稳定性，具有包封率高、稳定性好、成本低等优点。(4)从对比例与实施例的对比中可发现本发明所用的脂质体制备方法与常规的制备方法相比，本发明具有显著性优点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
取15kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例2：
取120kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于90％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将120kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例3：
取30kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将30kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例4：
取90kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于90％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝7的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将90kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例5：
取60kg卵磷脂，24kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例6：
取15kg卵磷脂，45kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于90％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例7：
取15kg卵磷脂，7.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例8：
取15kg卵磷脂，30kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝7的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例9：
取90kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例10：
取120kg卵磷脂，45kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于90％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将120kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例11：
取90kg卵磷脂，30kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于90％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝7的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将90kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例12：
取120kg卵磷脂，7.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
实施例13：
取30kg卵磷脂，30kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝7的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例1：重量份不同
取7.5kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH＝6的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将7.5kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例2：磷脂酸
取15kg磷脂酸，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例3：重量份不同
取126kg卵磷脂，15kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将126kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例4：重量份不同
取15kg卵磷脂，1.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例5：重量份不同
取15kg卵磷脂，48kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例6：卵磷脂与蔗糖比例不同
取15kg卵磷脂，7.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将16kg蔗糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例7：乳糖
取15kg卵磷脂，7.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。将15kg乳糖溶解在脂质体中，过滤，分装于西林瓶内，进行冷冻干燥，真空压塞封口即得。
对比例8：无糖
取15kg卵磷脂，7.5kg胆固醇，3kg去水卫矛醇，溶解于95％乙醇，减压蒸发成膜，再加入pH6～8的等渗磷酸盐缓冲液10L，二者进行乳化，然后减压除去乙醇，探针式超声3min即得脂质体。分装于西林瓶内，进行常压干燥，压塞封口即得。
质量评价实验
1、脂质体冻干粉针剂的形态、粒径、包封率以及载药量的测定
1.1包封率及载药量的测定方法：
包封率(％)＝脂质体中实际含药量/实际投药总量×100％；
载药量(％)＝脂质体中实际含药量/脂质体总重量×100％。
1.2形态与粒径测定方法：采用扫描电子显微镜(SME)观察脂质体的表面形态，用Zetasizer激光粒度分析仪测定其粒径。
1.3含量测定方法
溶液的配制：取去水卫矛醇对照品适量，精密称定，加甲醇制成约100μg/mL的对照品溶液。取去水卫矛醇脂质体约0.1g，精密称定，于100mL量瓶中，加甲醇适量超声1h使其溶解，放至室温，加甲醇定容至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液：以空白脂质体按供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。
色谱条件：色谱柱：Agilent DB-1(30m×0.53mm，1.5μm)；程序升温：起始温度为100℃，维持3min，以10℃/min升至200℃，维持5min；进样口温度为250℃，检测器FID温度为250℃；载气为氮气，流速为5ml/min；分流比：1:10；进样体积为1μl。理论板数按去水卫矛醇峰计算不低于20000，去水卫矛醇与各杂质间的分离度均应符合规定。
试验结果：见表1
表1：脂质体冻干粉针剂的外观、粒径、包封率以及载药量的测定结果
组别 外观 包封率(％) 平均粒径(nm) 载药量(％)
实施例1 块状、疏松 85 150 35.3
实施例2 块状、疏松 94 200 41.1
实施例3 块状、疏松 92 168 36.8
实施例4 块状、疏松 94 136 35.9
实施例5 块状、疏松 92 143 36.5
实施例6 块状、疏松 95.5 186 41.2
实施例7 块状、疏松 86.1 133 35.6
实施例8 块状、疏松 95 163 38.9
对比例1 块状、疏松 65 150 32.1
对比例2 块状、疏松 60 162 30.5
对比例3 块状、疏松 95 384 38.6
对比例4 块状、疏松 75 143 30.2
对比例5 块状、疏松 98 401 39.9
对比例6 块状、起皮 87.4 143 35.4
对比例7 萎缩 88 150 34.1
对比例8 硬块，偏黄 90 160 35.0
由表可见，当胆固醇用量固定时，卵磷脂的用量不同，脂质体的包封率、粒径都不一样，质量有很大的差别。从对比例1、3与各实施例相比中可以看出，当去水卫矛醇与磷脂的比例小于1：5或大于1：40时，会出现包封率过低或脂质体粒径过大的现象。当对比例2用磷脂酸来代替卵磷脂时，包封率过低，因此可知在本发明中的卵磷脂为最适用的膜材料，且加入量为与去水卫矛醇的重量比为1:5～40，优选为1:10～30。
另外，表中见，当卵磷脂的用量固定时，胆固醇的用量不同，脂质体的包封率、粒径都不一样，质量有很大的差别因此，从对比例4、5中可以看到当胆固醇的加入量与去水卫矛醇的比例小于1:2.5或大于1:15时，会出现包封率过低或脂质体粒径过大的现象。综合以上因素，本实验去水卫矛醇、胆固醇的重量比是适用范围为1:2.5～15，优选为1:5～10。
如果不加入冻干保护剂，则脂质体冻干后，外观松散，材质易碎。在对比例7中使用乳糖取代了蔗糖作为冻干保护剂时，产品外观萎缩，因此，不同性质的药物与其配合的保护剂有特定的要求。本发明优选蔗糖作为冻干保护剂。而当冻干保护剂蔗糖与卵磷脂的重量比超过1:1时，得到的产品外观为块状、起皮,如对比例6的实验结果。而从实施例1～8中可以看到，若蔗糖与卵磷脂的重量比为1:1时，全部产品的外观都是块状疏松。从对比例8可以看到，用常规的脂质体制备方法所得的脂质体，形状坚硬，颜色偏黄，因此说明，本发明所使用的冻干粉针剂优于常规做法。
综上所述，可以得到本发明的去水卫矛醇脂质体冻干粉针制剂的处方为：去水卫矛醇、卵磷脂、胆固醇的重量比为1:5～40:2.5～15，优选为1:10～30:5～10；冻干保护剂优选为蔗糖，且加入量与卵磷脂的重量比为1:1。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂，其特征在于，所述脂质体冻干粉针剂由如下重量份的原辅料组成：去水卫矛醇1份、磷脂5~40份、胆固醇2.5~15份、冻干剂5~40份、pH6~8的等渗磷酸盐缓冲液。
2.如权利要求1所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂，其特征在于，所述脂质体冻干粉针剂由如下重量份的原辅料组成：去水卫矛醇1份、磷脂10~30份、胆固醇5~10份、冻干剂10~30份、pH6~8的等渗磷酸盐缓冲液。
3.如权利要求2所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂，其特征在于，所述磷脂为蛋黄卵磷脂。
4.如权利要求1所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂，其特征在于，由以下方法制备而成：将去水卫矛醇、磷脂、胆固醇溶于乙醇中，减压蒸发成膜，加入缓冲液形成混悬液，乳化，减压除去乙醇，加入冻干剂，完全溶解，冻干即得。
5.如权利要求1或2所述的去水卫矛醇脂质体冻干粉针剂，其特征在于，所述冻干剂为蔗糖。
6.如权利要求4所述的去水卫矛醇脂质体粉针剂，其特征在于，所述溶解用乙醇浓度为体积百分比90~95%。
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