CN103690482A - 以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液及制备方法。目的是提供的浓缩液应具有脂溶性高、生物利用度高的特点；方法应具有制作简单、成本较低的特点。技术方案是：甘草酸自乳化制剂用浓缩液，该浓缩液中依次包括甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂，以及油相或脂肪酸酯，重量比例为1-2∶1-8∶2-5∶2-9。甘草酸自乳化制剂用浓缩液制备方法为：称取磷脂复合物依次加入乳化剂、助乳化剂，油相或脂肪酸酯，搅拌溶解即成。甘草酸磷脂复合物的制备方法，按以下步骤进行：取磷脂与甘草酸，在有机溶剂中溶解反应，搅拌至澄清，干燥或加入惰性溶剂沉淀分离除去有机溶剂，得到甘草酸磷脂复合物的干燥品。

Description

以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液及制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂的技术领域，具体涉及以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂制备用的浓缩液及其制备方法。

背景技术

甘草酸因具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，一直受到国内外研究者的重视。近年来的研究表明，甘草酸及其制剂除具有较强的抗炎、抗病毒、免疫调节作用外，还具有抑制细胞粘附因子（ICAM-1）的表达，抑制NF-кBp65的活化，阻断炎性细胞因子正反馈通路，抑制凋亡相关基因的表达的作用。甘草酸还能对脂多糖介导的NO和PEG-2起双向调节作用，即甘草酸低浓度时可以使NO和PEG-2产生刺激作用，高浓度时则对NO和PEG-2产生抑制作用。上市20多年来，甘草酸疗效确切，为医药专家所肯定。临床应用方面，甘草酸及其制剂是急慢性肝病、传染性、非传染性肝病保肝降酶治疗的首选药物。由于甘草酸药理活性的多样性，甘草酸及其制剂还广泛应用于各种类型肝炎治疗、急性肺损伤的保护、湿疹、皮肤瘙痒、玫瑰糠诊、对肿瘤化疗的保护作用以及非特异性的免疫调节作用等方面。

甘草酸的结构式如下∶

目前市场上甘草酸的主要制剂有日本进口的甘草酸单铵（商品名∶美能）注射液和胶囊。国内主要有甘草酸单铵注射液（商品名∶强力宁），甘草酸二铵注射液和胶囊（商品名∶甘利欣），异甘草酸镁（商品名∶天晴甘美）、甘草酸肠溶胶囊（商品名∶天晴甘平）等产品。

甘草酸的特殊分子结构导致其理化性质的特殊性，即水溶性差但亲水性强，因亲水性强而脂溶性差。这种特殊的溶解性能导致其难以快速通过胃肠道粘膜屏障，因而胃肠道吸收差，口服生物利用度很低；因此虽然甘草酸类口服制剂上市很久，但是注射液依然是其临床上的常用给药方式。为了提高其生物利用度，药学工作者做了大量的研究工作，例如甘草酸分散片（中国专利公开号：CN1857289）、滴丸（中国专利公开号：CN101152197）、口腔崩解片（中国专利公开号：CN1857290），纳米制剂（中国专利公开号：CN1586488）等；但是从已有的文献上来看，其生物利用度并没有显著的提高，因此目前并没有相应的品种上市。中国专利公开号CN1594332A公开了一种甘草酸磷脂复合物的制备方法，并依此作为中间体制备了甘草酸磷脂复合物的注射液以及口服肠溶制剂；我们的研究结果表明，甘草酸磷脂复合物易吸潮结块，流动性很差，直接压片以及填充胶囊的可行性差，溶出度不好；从专利中提供的药理数据看，动物实验中给予的是口服甘草酸磷脂复合物原料，而不是其最终的肠溶胶囊或片剂，相关的文献中也没有报道。综上所述，不难推断，以甘草酸磷脂复合物作为中间体制备的口服制剂仍然有很多的难题亟待解决。

发明内容

本发明的目的是解决现有甘草酸制剂存在的甘草酸极性强、生物利用度低的问题，提供一种以甘草酸磷脂复合物为中间载体的甘草酸自乳化制剂制备用的浓缩液；该浓缩液应具有脂溶性高、生物利用度高的特点，进而提高药物的疗效；

本发明的另一目的是提供甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，该方法应具有制作简单、成本较低的特点。

本发明的再一目的是提供前述甘草酸磷脂复合物的制备方法，该方法应具有复合率高、制作简便的特点。

本发明的第四个目的是将甘草酸自乳化制剂用浓缩液应用于制备保肝护肝药物。

为达到上述目的，本发明采用了如下技术方案∶

甘草酸自乳化制剂用浓缩液，该浓缩液中依次包括甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂，以及油相或脂肪酸酯，重量比例为1-2∶1-8∶2-5∶2-9。

所述乳化剂为labraosol、Cremophor EL35、Cremophor RH40、吐温80、吐温20、吐温85中的一种或者二种以上任意比例的混合，其HLB值推荐大于10。

所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或transcutol HP中的一种或者二种以上任意比例的混合。

所述油相是大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、山茶油或蓖麻油中的一种或多种的混合；所述油相应食用无毒、对胃肠道无刺激性。

所述脂肪酸酯是链长在C8-C10的中链脂肪酸甘油酯；其流动性、溶解性和自乳化性较好。

所述中链脂肪酸酯为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯，亚油酸甘油酯、labrafil1944cs、Maisine35-1、油酸乙酯、亚油酸乙酯、椰子油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油三酯以及辛癸酸甘油单酯中的一种或二种以上任意比例的混合，或者是油酸甘油酯与丙二醇以9∶1重量比例的混合。

所述甘草酸自乳化制剂用浓缩液制备方法为∶称取磷脂复合物依次加入乳化剂、助乳化剂，油相或脂肪酸酯，搅拌溶解即成。

所述甘草酸自乳化制剂用浓缩液中，甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂、油相或脂肪酸酯的重量比例为依序为1.5-2∶2-5∶2-7∶2-4。

上述甘草酸磷脂复合物的制备方法，按以下步骤进行∶

取重量比为1:0.5-2的磷脂与甘草酸，在有机溶剂中溶解反应0.5-8小时，在30-50℃温度下搅拌至澄清，减压干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或加入惰性溶剂沉淀分离除去有机溶剂，得到甘草酸磷脂复合物的干燥品。

所述的磷脂为磷脂或卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种以上任意比例的组合；磷脂或卵磷脂或大豆磷脂均为天然提取或人工合成。

所述的甘草酸为甘草酸的钠盐、铵盐、镁盐、18-α甘草酸或18-β甘草酸的任一种。

所述有机溶剂的加入量以磷脂与甘草酸完全溶解为准。

所述有机溶剂为丙酮或甲醇或乙醇中的任一种；优选为乙醇。

所述磷脂与甘草酸的重量比优选为1:0.8。

所述磷脂和甘草酸在有机溶剂中的溶解反应时间大于2小时。

所述的浓缩液用于制成如片剂，软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸之类的各类口服制剂，应用于制备保肝护肝药物。

本发明的有益效果是∶本发明提供的浓缩液，其中的磷脂复合物的复合率可达到95%以上，脂溶性也显著提高；该浓缩液用于制作甘草酸自乳化口服制剂，生物利用度得到显著提高（为磷脂复合物的158.686％），进而可大幅度提高药物疗效。

本发明提供的制备方法，简单易行，成本较低，有利于推广使用。

附图说明

图1是Beagle犬单剂量口服甘草酸自乳化制剂用浓缩液的平均血药浓度-时间曲线（n=4）示意图。

图2是Beagle犬单剂量口服甘草酸磷脂复合物的平均血药浓度-时间曲线（n=4）示意图。

图3是甘草酸磷脂复合物自乳化浓缩液(SEDDS，■)以及甘草酸磷脂复合物(●)在0.1mol/l HCl中的溶出度曲线示意图。

图4是甘草酸磷脂复合物自乳化浓缩液(SEDDS，■)以及甘草酸磷脂复合物(●)在H2O中的溶出度曲线示意图。

图5是甘草酸磷脂复合物自乳化浓缩液(SEDDS，■)以及甘草酸磷脂复合物(●)在PBS中的溶出度曲线示意图。

具体实施方式

一、磷脂复合物的研究进展

磷脂，普遍存在于动植物细胞的原生质和生物膜中，对生物膜的生理活性和机体的正常代谢有重要的调节功能。磷脂是含磷酸根的类脂化合物，包含卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂和磷脂酸等；属于天然元素有机化合物，它既有表面活性，又具有生物活性，是特种表面活性剂。另外，磷脂对治疗肝脏疾病、提高血液胆固醇水平有一定作用。如临床上广泛应用的“易善复”胶囊和注射液，其主要成分就是天然磷脂。

将天然活性成分和磷脂再一定条件下复合，可以得到天然活性磷脂复合物。磷脂复合物是意大利学者Bombardelli等在研究脂质体的时候偶然发现∶天然黄酮类化合物对磷脂有特殊的亲和力，二者可以结合形成复合物，并表现出与母体药物显著不同的生物学特性和药理活性。后来的研究发现，很多类型的天然成分和天然提取物都可以制成磷脂复合物，这类复合物被命名为Phytosome.

磷脂复合物的制备工艺与脂质体不同，稳定的复合物的形成受多方面因素的影响，如磷脂的质量，药物的性质、介质以及工艺条件等。磷脂复合物一般具有下列特点∶

1）理化性质改变∶脂溶性明显增强、熔点、吸收系数、光谱特征等会明显变化；

2）药理活性明显增强∶磷脂复合物的活性一般比母体药物更强；

3）促进药物的吸收∶使药物的生物利用度提高；

4）延缓释药∶能够延缓药物的释放；

5）促进药物对皮肤的渗透。

天然成分的磷脂复合物首先应用于化妆品，现已用于药物制剂。近年来，有关天然活性成分的磷脂复合物的研究报道逐渐增多，国外已有水飞蓟素和水飞蓟宾、甘草次酸、绿茶提取物、银杏提取物、葡萄籽提取物、人参提取物等数十种磷脂复合物的专利及健康产品上市且有胶囊剂、软胶囊剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、乳剂等多种剂型。意大利IVERNI DELLABELLA公司开发的水飞蓟素磷脂复合物具有很高的亲脂性，吸收加快，活性增强，生物利用度大为提高；进一步的研究显示IDB-1016还具有清除自由基、抗脂质过氧化等作用。IDB-1016已进入Ⅲ期临床试验阶段，有望作为新药上市。磷脂复合物被视为传统医药领域的一个突破，具有良好的应用前景。

二、自乳化药物传递系统的研究进展

自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug delivery system,SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的溶液，在环境温度（通常是指37℃左右）和温和的搅拌条件下，由于乳化剂的存在，自发乳化形成粒子在5μm左右的乳剂，随着乳化剂用量的增多，这种自乳化系统可形成乳滴粒径在100nm以内微乳，被称之为自微乳化药物传递系统（SMEDDS）。药物分散在这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，依靠油滴的巨大的比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，可改善其生物利用度，是克服某些药物制剂吸收困难的一种极具潜力的方法。自乳化传递体系还可克服普通乳剂服用体积大，不易控制其稳定性等缺点，同时减轻药物对胃、肠道的不良刺激。SEDDS有载药量大、热力学稳定、适合大规模生产、制剂体积小等优点。

三、本发明概述

本发明为改善甘草酸生物利用度低的缺点，以具有一定脂溶性的甘草酸磷脂复合物作为中间体，采用自乳化给药体系（传递系统），使甘草酸磷脂复合物在胃肠道的蠕动下形成微小的乳滴，可有效提高甘草酸的生物利用度，进而提高药物的疗效。此类研究目前国内尚无公开报道，

本发明以甘草酸磷脂复合物为中间体，筛选出适宜的辅料，根据三元相图确定各个组分的比例，从而得到粒径均一稳定的甘草酸自乳化浓缩液。

本发明所述甘草酸自乳化制剂用浓缩液，其自乳化传递系统是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明的油溶液，在环境温度和温和的搅拌条件下，在胃液中自发乳化形成粒径在5微米左右的乳剂，这种自乳化系统可在胃肠道内自发形成微乳，被称之为自微乳化药物传递系统。

所述的助乳化剂，包括亲水性的助乳化剂，也包括亲油性的助乳化剂；助乳化剂的作用是有助于活性成分形成均一透明的溶液和保持溶液在贮存过程中的稳定性。

所述的油相在自乳化体系中所占的比例一般为20-70%；作为自乳化体系中的油相，要求能以较少的用量溶解处方量的药物；并在低温储藏条件下，也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。油相可以是天然的植物油，也可以是经过改造和水解后的植物油。

所述甘草酸自乳化制剂用浓缩液，稀释100倍（模拟胃液环境）后，粒径在200nm以下，载药量以甘草酸计在5-20%。

优选的乳滴粒径在100nm以下，优选的载药量在10-18%。

最优选的乳滴粒径在40-50nm之间，最优选的载药量为12.2%。

所述的浓缩液可以用于制成如软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸之类的各类口服制剂，应用于制备保肝护肝药物。

四、具体实施例

以下结合实施例进一步说明。

实施例1∶

称取1g精制注射用大豆磷脂与0.5g含量为95%的甘草酸，加入无水乙醇100ml，35℃下搅拌2小时，停止加热，所得溶液于50℃旋转蒸发2h，除去反应溶剂，真空干燥24小时，得到乳白色的甘草酸磷脂复合物。

实施例2

称取1g精制注射用大豆磷脂与2g含量为95%的甘草酸，加入甲醇50ml，50℃下搅拌2小时，停止加热，所得溶液于50℃旋转蒸发2h，除去反应溶剂，真空干燥24小时，得到乳白色的甘草酸磷脂复合物。

实施例3

称取1g精制注射用大豆磷脂与0.8g含量为95%的甘草酸，加入丙酮200ml，35℃下搅拌2小时，停止加热，所得溶液于50℃旋转蒸发2h，除去反应溶剂，真空干燥24小时，得到乳白色的甘草酸磷脂复合物。

实施例4

分别取实施例1、实施例2、实施例3制得的磷脂复合物0.6g，分散于50ml水中；光学显微镜400倍观察，可见磷脂复合物分散体，未见甘草酸结晶体，而同量的甘草酸与磷脂物理混合物的水分散体系，在400倍下全部为结晶体。

实施例5

甘草酸磷脂复合物（从实施例1获得）为中间体的自乳化制剂用浓缩液的制备。

甘草酸磷脂复合物	600mg
		Labrafil1944cs	720mg
Cremophor EL35	640mg
		Transcutol HP	240mg

制备工艺∶取甘草酸磷脂复合物，加入transcutol，超声使其溶解，再依次加入labrafil1944cs、cremophor EL35搅拌后即成（可用于制作1000粒胶囊）。

实施例6

甘草酸磷脂复合物（从实施例2获得）为中间体的自乳化制剂用浓缩液的制备

甘草酸磷脂复合物	400mg
		Labrafil1944cs	320mg
Cremophor RH40	720mg
		Transcutol HP	560mg

制备工艺∶取甘草酸磷脂复合物，加入transcutol HP，超声使其溶解，再依次加入labrafil1944cs、cremophor RH40搅拌后即成（可用于制作1000粒胶囊）。

实施例7

甘草酸磷脂复合物（从实施例3获得）为中间体的自乳化制剂用浓缩液的制备

制备方法∶同实施例5

五、甘草酸自乳化制剂用浓缩液的溶出度考察

将制得的以磷脂复合物为中间体的甘草酸自乳化制剂用浓缩液与甘草酸磷脂复合物[市售甘草酸脂质胶囊（商品名为天晴甘平），市售的甘草酸片剂]进行比较。

溶出实验方法∶

将甘草酸自乳化制剂用浓缩液装入硬胶囊中（每粒约含甘草酸150mg），本品与同等剂量的甘草酸磷脂复合物，市售硬胶囊、市售片，按照中国药典2010版附录XC第二法，分别以pH6.8缓冲盐、蒸馏水、0.1mol.L-1盐酸900mL为溶出介质，转速为75r.min-1，依法操作，分别于5，10，20，30，45，60min时，取溶出液7mL（同时补充新鲜介质），使用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液5mL，加流动相稀释至10mL，量取20μl注入液相色谱仪；另取对照液，同法测定，计算出累计溶出量。

含量测定方法∶

色谱条件∶色谱柱C18柱（250mm*46mm,5μm）

流动相∶乙腈-2%醋酸（v/v:40:60）

进样量20μl

柱温25℃

流速∶0.8ml/min,

波长λ=250nm

实验结果∶以甘草酸在各个时间的累积溶出百分量对时间作图，得到甘草酸自乳化制剂在不同介质中与对比制剂的溶出曲线（见图3、图4、图5）。

六、甘草酸自乳化制剂用浓缩液的稳定性考察

1、低温试验∶制备甘草酸自乳化制剂用浓缩液置于4℃冰箱冷藏柜中，放置7天后取出，观察是否有药物析出，自乳化后乳剂的外观性状，记录自乳化所需的时间，并测定药物的含量，结果见表1。

结果显示，低温放置7天后无药物晶粒析出，浓缩液的外观仍为黄色澄清透明油溶液，乳化时间及乳化后乳剂的外观性状无明显变化，测得低温放置7天后药物的含量与0天比较无明显变化。

2、冷热循环试验∶将制备甘草酸自乳化制剂用浓缩液交替放于4℃、37℃下，每12小时改变一次温度，共7天，考察其外观，含量及自乳化的时间，与0天结果比较，结果见表1。

由表可知，低温试验及冷热循环试验后，药物含量、自乳化速率和乳化后外观均无变化。

表1甘草酸自乳化制剂用浓缩液在低温和冷热循环实验中的稳定性考察结果

3、室温试验

将制备的甘草酸自乳化制剂用浓缩液于室温(25℃)下避光放置六个月，于1、2、3、6月取出，观察有无药物析出，记录自乳化后乳剂的外观性状及乳化时间，并测定药物的含量，结果与0月比较，见表2。

表2甘草酸自乳化制剂用浓缩液室温放置6个月的稳定性考察结果

4、自乳化后的微乳液的稳定性

取自微乳药液0.5g，分别用100、250、500、1000mL的蒸馏水稀释，于37℃恒温，50r.min^-1磁力搅拌，分别于0、4h取出6mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，以流动相稀释适当浓度，注入色谱仪，以0h时药物的含量为100%来计算；结果见表3。

表3自乳化后药物含量变化

Media volume(mL)	Content（%）
		100	98.8
250	99.8
		500	100.1
1000	100.3

结果表明，乳化后4h之内甘草酸具有很好的稳定性，可以满足药物在胃内停留时间内有很好的溶出。

七、甘草酸自乳化制剂用浓缩液的药动学研究

本实验主要对甘草酸自乳化制剂用浓缩液进行犬体内吸收动力学研究，通过对比甘草酸磷脂复合物，考察其生物利用度，利用DAS药动学程序拟合，计算药动学参数，为甘草酸自乳化制剂用浓缩液的进一步研究提供依据。

1、材料

1.1仪器

Agilent1200高效液相色谱仪，DAD紫外检测器∶安捷伦公司；5810R高速低温离心机∶Eppendorf；多功能涡旋混合器∶其林贝尔；氮吹仪∶Organomation Assosiates Jnc，USA。

1.2药品与试剂

甘草酸磷脂复合物及其自乳化制剂用浓缩液由本院自制；甲睾酮标准品∶浙江省药品检验所，批号∶100172-200503；乙腈、甲醇为色谱纯，水为重蒸水；其他试剂均为分析纯。

1.3实验动物

Beagle犬，4只，体重(10.0±0.5)kg，由浙江大学动物中心提供并饲养，许可证号∶SCXK（苏）2010-0002。

2、方法

2.1色谱条件

色谱柱∶Agilent Eclipse C₁₈(250mm×4.6mm，5um）；

柱温∶30℃；

流动相∶1%醋酸－甲醇－乙腈(50.5∶32.5∶17)；

流速∶0.8mL·min^-1；

进样量∶30μL；

检测波长∶λ=252nm

2.2血浆样品处理

取2ml犬全血于肝素抗凝管中，3000r·min^-1离心20min，精密移取上清液250μl于1.5ml离心管中，加入20μL10.8mg·L^-1甲睾酮甲醇溶液，混匀，加甲醇1ml，涡提3分钟，3000r·min^-1离心15分钟，取上清液，氮气挥干，100μl甲醇复溶，3000r·min^-1离心10分钟后，取上清30μl进样分析。

2.3方法学评价

2.3.1血浆标准曲线

依次与250μl犬空白血浆中加入20μl浓度分别为10、20、40、80、100、120、160、200、240、280mg·L^-1的甘草酸溶液，按2.2血浆样品处理方法中加入甲睾酮处理后，以甘草酸的浓度为横坐标（X），以甘草酸峰面积与内标峰面积的比值（Y）为纵坐标，建立回归方程。结果表明，甘草酸在浓度为2～56mg·L^-1内线性关系良好，回归方程∶y=0.0290x-0.0494，r=0.9980。最低检测量2mg·L^-1。

2.3.2回收率试验

取空白犬血浆250μl加入浓度为20、80、160mg·L^-1的甘草酸溶液，每个浓度平行5份，由测得的峰面积比代入线性方程计算得的浓度除以实际加入的浓度，即为方法回收率。结果分别为(96.2±5.72)%，(101.3±3.06)%，(96.6±3.34)%。

2.3.3精密度试验

取空白犬血浆250μl加入浓度为20、80、160mg·L^-1的甘草酸溶液，每个浓度平行5份每个剂量样品数各9份，按血样处理后放4℃冰箱保存，第1天3组血浆各测5份，以后每天每组血浆各测1份，连测5天，求得日内RSD分别为∶5.95%、3.02%、3.46%，日间RSD分别为∶3.12%、1.39%、1.32%。

2.4血药含量的测定

采用单剂量双周期随机交叉试验设计，4只犬，随机分为两组，每组2只，分别经口给予甘草酸自乳化制剂和甘草酸磷脂复合物。经过一周清洗期后，4只犬自身交叉给药进行试验。样本采集分别于给药前，给药后30分钟，1、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、24.0、36.0h犬静脉处采血2ml，置于肝素钠抗凝的EP管中。按2.2血浆样品处理，测定甘草酸与内标的峰面积比，用标准曲线法计算血药含量。

2.5数据处理

血浆药物浓度数据采用Drug and Statistics(DAS)药动学统计软件进行拟合，分别计算口服两种药物的犬药动学参数，并对各参数分别进行相应的t检验。

3、结果

3.1甘草酸自乳化制剂用浓缩液在犬体内的药动学参数

犬分别经口给予甘草酸自乳化制剂用浓缩液和甘草酸磷脂复合物后，拟合C-t曲线分别见图1、图2（n=4表示4只犬）。基于统计距理论的非室分析拟合求得的药动学参数见表1。两种药物的各药动学参数经t检验。AUC值（药时曲线下面积，代表药物的生物利用度）有差异，见表4。

表4甘草酸自乳化制剂用浓缩液和甘草酸磷脂复合物经口给药后主要药动学参数

参数	自乳化制剂用浓缩液	磷脂复合物
			T1/2α(h)	6.0679±4.805	2.477±0.907
K10(h-1)	0.092±0.049	0.14±0.088
			K12(h-1)	0.129±0.138	0.153±0.114
K21(h-1)	0.092±0.068	0.053±0.056
			Ka(h-1)	0.863±0.353	0.4±0.133
CL(L·h-1·kg-1)	0.193±0.069	0.273±0.086
			Tmax(h)	2.75±0.289	3.75±0.289**
Cmax(　mg·L-1)	16.83±1.918	14.001±2.064*
			AUC0～t(　mg·h·L-1)	236.053±95.329	138.264±43.195*
AUC0-∞(　mg·h·L-1)	284.584±113.099	198.406±48.454

甘草酸自乳化制剂用浓缩液与甘草酸磷脂复合物比较，*P＜0.05，**P＜0.01

3.2结论

本试验中，血药浓度数据用DAS程序处理，药物在犬体内的动力学表现为二室模型。受试甘草酸自乳化制剂用浓缩液的血药浓度和各项主要药动学参数高于参比制剂（甘草酸磷脂复合物），其中t1/2α，有极显著性差异(P＜0.01)，Cmax、AUC_0～t有显著性差异(P＜0.05)，受试甘草酸自乳化制剂用浓缩液对参比制剂的相对生物利用度平均值为158.686％，说明甘草酸自乳化制剂用浓缩液的确能提高药物的生物利用度。

Claims (10)

1.甘草酸自乳化制剂用浓缩液，该浓缩液中依次包括甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂，以及油相或脂肪酸酯，重量比例为1-2∶1-8∶2-5∶2-9。

2.根据权利要求1所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液，其特征在于：所述乳化剂为labraosol、Cremophor EL35、Cremophor RH40、吐温80、吐温20、吐温85中的一种或者二种以上任意比例的混合；

所述助乳化剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或transcutol HP中的一种或者二种以上任意比例的混合；

所述油相是大豆油、玉米油、橄榄油、花生油、山茶油或蓖麻油中的一种或多种的混合；

所述脂肪酸酯是链长在C8-C10的中链脂肪酸甘油酯；所述中链脂肪酸酯为油酸山梨醇酯、油酸甘油酯，亚油酸甘油酯、labrafil1944cs、Maisine35-1、油酸乙酯、亚油酸乙酯、椰子油C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油三酯或辛癸酸甘油单酯中的一种或二种以上任意比例的混合，或者是油酸甘油酯与丙二醇以9∶1重量比例的混合。

3.根据权利要求1所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液，其特征在于所述甘草酸自乳化制剂用浓缩液中，甘草酸磷脂复合物、乳化剂、助乳化剂、油相或脂肪酸酯的重量比例为依序为1.5-2∶2-5∶2-7∶2-4。

4.权利要求1所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法为∶称取磷脂复合物依次加入乳化剂、助乳化剂，油相或脂肪酸酯，搅拌溶解即成。

5.根据权利要求4所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，其特征在于所述甘草酸磷脂复合物的制备方法，按以下步骤进行∶

取重量比为1:0.5-2的磷脂与甘草酸，在有机溶剂中溶解反应0.5-8小时，在30-50℃温度下搅拌至澄清，减压干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或加入惰性溶剂沉淀分离除去有机溶剂，得到甘草酸磷脂复合物的干燥品。

6.根据权利要求5所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，其特征在于所述的磷脂为磷脂或卵磷脂或大豆磷脂中的一种或两种以上任意比例的组合；所述的甘草酸为甘草酸的钠盐、铵盐、镁盐、18-α甘草酸或18-β甘草酸的任一种；所述有机溶剂为丙酮或甲醇或乙醇中的任一种。

7.根据权利要求6所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，其特征在于所述磷脂与甘草酸的重量比优选为1:0.8。

8.根据权利要求7所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液的制备方法，其特征在于所述磷脂和甘草酸在有机溶剂中的溶解反应时间大于2小时。

9.权利要求1所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液，用于制成如片剂，软胶囊、硬胶囊、胶丸、滴丸之类的各类口服制剂。

10.权利要求1所述的甘草酸自乳化制剂用浓缩液，应用于制备保肝护肝药物。

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