CN102949375A - 一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂及其制备方法,涉及一种盐酸小檗碱。提供方法简单、生产成本低、便于携带运输、适于任何给药途径的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂及其制备方法。按质量比的原材料组成为:盐酸小檗碱1;固体脂质5~15;乳化剂5~15;表面活性剂1~3。将固体脂质和乳化剂加入有机溶剂,待固体脂质完全溶解后加入盐酸小檗碱,溶解后得油相;所得的油相加入到含表面活性剂的水相中,搅拌至有机溶剂完全除去;所得的物料探头超声,冷却后,采用微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液;所得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液加入冻干保护剂,冷冻干燥即得盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,呈纳米粒冻干粉。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸小檗碱,尤其是涉及一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂及其制备方法。
背景技术
小檗碱是从毛蓖科黄连等植物根茎中提取的一种季胺类异喹啉生物碱,英文名Berberine,又称黄连素,临床主要用于肠道感染,还可广泛地应用于各种心血管疾病。近年国内外研究结果表明,小檗碱对糖尿病有确切疗效,是DB领域研究最热的中药单体,但是至今未被广泛应用于临床。这主要是因为小檗碱属于季铵型生物碱,易被胃肠道中的粘蛋白吸附而影响吸收,难以达到发挥药理作用的有效浓度,其体内的血药浓度水平很低,又不宜肌肉注射和静脉给药,否则易引起过敏性休克及药疹等不良反应。
国内外市场上主要是传统剂型,如片剂或胶囊,这些剂型由于肝脏的首过效应和生物利用度低,病人用药次数频繁,耐受性差。因此目前改善小檗碱的口服吸收是扩大临床应用的瓶颈。
固体脂质纳米粒SLN(solid lipid nanoparticles,SLN)是近年正在发展的新一代亚微粒给药系统,以固态的天然或合成的类脂(如卵磷脂、三酰甘油等)为载体,将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50~1000nm的固体胶粒给药体系。SLN与乳剂、脂质体相似,使用生理相容耐受性好、无生物毒性的脂质作为基质。同时,具备纳米粒的物理稳定性高、促进吸收、提高生物利用度,节约资源,控释以及良好的靶向性,运载药物通过生物屏障,降低不良反应等优势,又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产的优点,是一种极有发展前景的新型给药载体,尤其是在中药领域,很多学者都在探讨通过这一输送系统,主要是使中药活性成分能更好的吸收,使它们能够跨过生物膜,进而增强生物利用度,使活性成分的量在作用部位(肝、脑、肾、心脏等)更多或用量减少,因而达到增效减毒的目的。
固体脂质纳米粒的制备方法有高压乳匀法、乳化沉淀法、微乳法及溶剂扩散法。溶剂扩散法即将药物与脂质、乳化剂溶于有机溶剂中构成油相,将表面活性剂溶于水中构成水相,加热至同等温度,在机械搅拌下将油相缓慢注入到水相中,继续搅拌将有机溶剂蒸发,冷却,过滤即得初分散体,加入冻干保护剂后冷冻干燥,即得固体脂质纳米粒。此法简便易行,可操作性强,易于工业化生产。
与小檗碱相关的已有报道的纳米化剂型有:
中国专利CN200810200546.6公开一种超临界二氧化碳法制备纳米盐酸小檗碱脂质体的方法;中国专利CN200610104418.2公开一种盐酸黄连素纳米乳剂及其制备方法;中国专利CN 01100295.6公开一种纳米复方黄连素制剂药物及其制备方法;前两者一个是脂质体,一个是乳剂,后者是复方,即多种药物的混合体,而不是针对小檗碱这一单一有效成分,针对性不强。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的小檗碱固体脂质纳米制剂存在吸收困难、体内生物利用度低等缺点,提供方法简单、生产成本低、便于携带运输、适于任何给药途径的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法。
所述一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,按质量比的原材料组成为:
所述固体脂质可选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、硬脂酸、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、山嵛酸甘油酯(COMPRITOL888)等中的至少一种;
所述乳化剂可选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温-80、辛酸奎酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、三辛酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE44/14)等中的至少一种;
所述表面活性剂可采用泊洛沙姆188等;
所述一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将固体脂质和乳化剂加入有机溶剂,待固体脂质完全溶解后加入盐酸小檗碱,溶解后得油相;
2)将步骤1)所得的油相加入到含表面活性剂的水相中,搅拌至有机溶剂完全除去;
3)将步骤2)所得的物料探头超声,冷却后,采用微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液;
4)将步骤3)所得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液加入冻干保护剂,冷冻干燥即得盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,呈纳米粒冻干粉。
在步骤1)中,所述将固体脂质和乳化剂加入有机溶剂后,可在温度80℃,转速为300r/min恒温磁力搅拌器搅拌;所述有机溶剂可选自丙酮、氯仿与无水乙醇的的混合溶剂。
在步骤2)中,所述水相的温度可为80℃;所述含表面活性剂的水相中的水体积可为油相的2倍;所述搅拌的条件可为恒温搅拌2h。
在步骤3)中,所述微孔滤膜可采用0.45μm微孔滤膜。
在步骤4)中,所述冻干保护剂的加入量按质量百分比可为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液的10%~15%;所述冻干保护剂可选自甘露醇、海藻糖、葡萄糖等中的任一种。
本发明所述盐酸小檗碱固体脂质纳米粒的基质为生理相容性的可生物降解的脂质材料,无毒、无刺激性,所加组分均为药剂学上广泛应用的辅料。药物与固体脂质的比例通过实验优化得到,盐酸小檗碱属难溶性药物,很难与水溶性或脂溶性的辅料相容,为了得到较满意的结果,除了加入起到稳定粒子作用的卵磷脂外,还可加入具有增溶作用的乳化剂即吸收促进剂辛酸奎酸聚乙二醇甘油酯,可提高小檗碱在油相中的溶解度,又使油相与水相有一定的互溶性,能够在纳米粒表面形成一层乳化膜,将小檗碱包裹其中,延缓药物的泄露,促进吸收。
本发明采用表面活性剂吸附于脂质纳米粒表面,以使脂质纳米粒达到缓释的目的。盐酸小檗碱固体脂质纳米初分散体搅拌后,使用探头超声措施,有效减小纳米粒粒径,使其分散均匀。冻干法是一条可在较长时间内增加SLN化学和物理稳定性的可行途径,冻干保护剂的加入可以降低水的渗透活性、结晶作用,对于SLN的聚集和获得产品干燥后更好的再分散性是十分必要的,冻干后的固体状态的纳米粒可适用于任何给药途径,也可进一步用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度的纳米初分散体,并制成各种相应剂型,如丸剂、片剂或胶囊等。
本发明提供一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂及其制备方法,经文献检索,用溶剂扩散法将小檗碱制成固体脂质纳米粒并通过体内药物代谢动力学来阐明其体内行为尚未见报道,制成的小檗碱固体脂质纳米粒可促进吸收,提高生物利用度,增强药效。
中国专利CN200810200546.6、CN200610104418.2前者是脂质体,后者是乳剂;中国专利CN 01100295.6是复方,即多种药物的混合体,而不是针对小檗碱这一单一有效成分,针对性不强。另外,处方组成、制备方法及给药途径与本发明有显著差异。
附图说明
图1为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒冻干粉。
图2为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒透射电镜照片。在图2中,标尺为50mm。
图3为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒粒径测定结果。在图3中,横坐标为粒径Size(d,nm),纵坐标为数量百分比Number(%)。
图4为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒电位测定结果。在图4中,横坐标为电压Zeta Potential(mV),纵坐标为总计数。
图5为X衍射结果。在图5中,横坐标为衍射角θ(degree),纵坐标为衍射强度Intensity(a.u),曲线a为KB,曲线b为BBR,曲线c为BBR-SLN。
图6为H1NMR结果。在图6中,横坐标为化学位移(ppm),纵坐标为峰强度(rel);上曲线为BBR,中曲线为KB,下曲线为SLN。
图7为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒体内血药浓度-时间曲线。在图7中,横坐标为时间Time(h),纵坐标为浓度C(ng/mL);标记◆为BBR,标记■为BBR-SLN。
具体实施方式
将盐酸小檗碱固体脂质纳米粒通过下列实施例进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围,不局限于此。
实施例1
按上述处方称取盐酸小檗碱、单硬脂酸甘油酯加入丙酮10mL,于80℃加热溶解;卵磷脂加入乙醇1mL,超声10min溶解;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例2
按上述处方称取盐酸小檗碱、三棕榈酸甘油酯、卵磷脂加入10mL按1∶1配比的丙酮和乙醇混合溶液中,于80℃加热溶解;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例3
按上述处方称取盐酸小檗碱、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂加入10mL按1∶1配比的丙酮和乙醇混合溶液中,于80℃加热溶解作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例4
按上述处方称取盐酸小檗碱、三棕榈酸甘油酯、卵磷脂、Labrasol加入10mL按1∶1配比的氯仿和乙醇混合溶液中于80℃加热溶解作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例5
按上述处方称取盐酸小檗碱、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、Labrasol加入10mL按1∶1配比的氯仿和乙醇混合溶液中;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例6
按上述处方称取盐酸小檗碱、山嵛酸甘油酯、卵磷脂、Labrasol加入10mL按1∶1配比的氯仿和乙醇混合溶液中;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例7
按上述处方称取盐酸小檗碱、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、卵磷脂加入10mL按1∶1配比的氯仿和乙醇混合溶液中;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
实施例8
按上述处方称取盐酸小檗碱、三棕榈酸甘油酯、GELUCIRE44/14、卵磷脂加入10mL按1∶1配比的氯仿和乙醇混合溶液中;将上述两种溶液混匀作为有机相;另取泊洛沙姆溶于20mL水中作为水相,搅拌条件下将有机相用针头注入80℃水相中,恒温搅拌2h,挥尽有机溶剂,探头超声,自然冷却,0.45μm微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液。
取上述制得的任一混悬液适量,按1份加入10份甘露醇的比例,溶解后冻干,即可制得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒冻干粉。
本发明制得的盐酸小檗碱固体脂质纳米粒初分散体外观呈淡黄色液体,冻干后为淡黄色粉末(图1),为评价其质量特征,采用投射电镜观察纳米粒形态;纳米激光粒度仪测其粒径、电位;HPLC测定包封率及载药量;X衍射检测纳米颗粒状态;核磁共振氢谱(1HNMR)进行结构确证。研究发现,电镜下观察盐酸小檗碱固体脂质纳米粒呈类圆形,形态规整,大小均一(图2),粒径在50~150nm之间(图3),电位7.87mV(图4),包封率为58%,载药量4.2%,经X衍射检查,纳米粒中小檗碱的晶体衍射峰完全消失,表明小檗碱是以非晶态结构(无定形)分散在纳米粒中,这能够更好地促进药物的溶解与吸收(图5)。H1NMR谱表明,小檗碱固体脂质纳米粒谱图中包含空白脂质及药物特征谱,且在相同化学位移处有叠加现象,说明药物已被包裹进脂质(图6)。固体脂质纳米粒冻干粉放置半年后复溶后,平均粒径比原来分散体大1.5倍,电位无变化,说明纳米粒稳定,可长期保存。
大鼠体内药物代谢动力学试验:雄性SD大鼠16只,随机分2组,每组8只,禁食不禁水12h后分别灌胃给予小檗碱原药(50mg/kg)和小檗碱固体脂质纳米粒(50mg/kg),在给药前及给药后0.083,0.17,0.25,0.5,0.75,1,2,3,4,6,8,10,12,24h眼眶取血0.5mL,置肝素钠抗凝管中,3500r/min,离心10min分离血浆,乙腈去蛋白,LC/MS/MS测其血药浓度,分别绘制血药浓度-时间曲线(图7),DAS2.0计算药动学参数(表1)。结果表明,与小檗碱原药组相比,小檗碱固体脂质纳米粒组血药浓度Cmax和曲线下面积AUC显著增加,平均驻留时VRT(0-t)延长,并具有显著差异(P<0.05)。说明小檗碱固体脂质纳米粒可促进小檗碱吸收,提高其生物利用度。
表1小檗碱固体脂质纳米粒单次口服给药药代动力学参数
与BBR组比较:★P<0.05。
Claims (10)
1.一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,其特征在于按质量比的原材料组成为:
盐酸小檗碱 1;
固体脂质 5~15;
乳化剂 5~15;
表面活性剂 1~3。
2.如权利要求1所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,其特征在于所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、硬脂酸、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、棕榈酸棕榈酯、山嵛酸甘油酯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,其特征在于所述乳化剂选自卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温-80、辛酸奎酸聚乙二醇甘油酯、三辛酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
4.如权利要求1所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,其特征在于所述表面活性剂采用泊洛沙姆188。
5.如权利要求1所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将固体脂质和乳化剂加入有机溶剂,待固体脂质完全溶解后加入盐酸小檗碱,溶解后得油相;
2)将步骤1)所得的油相加入到含表面活性剂的水相中,搅拌至有机溶剂完全除去;
3)将步骤2)所得的物料探头超声,冷却后,采用微孔滤膜过滤,即得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液;
4)将步骤3)所得盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液加入冻干保护剂,冷冻干燥即得盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂,呈纳米粒冻干粉。
6.如权利要求5所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述将固体脂质和乳化剂加入有机溶剂后,在温度80℃,转速为300r/min恒温磁力搅拌器搅拌。
7.如权利要求5所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述有机溶剂选自丙酮、氯仿与无水乙醇的的混合溶剂。
8.如权利要求5所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述水相的温度为80℃;所述含表面活性剂的水相中的水体积可为油相的2倍;所述搅拌的条件可为恒温搅拌2h。
9.如权利要求5所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述微孔滤膜采用0.45μm微孔滤膜。
10.如权利要求5所述的一种盐酸小檗碱固体脂质纳米制剂的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述冻干保护剂的加入量按质量百分比为盐酸小檗碱固体脂质纳米粒混悬液的10%~15%;所述冻干保护剂可选自甘露醇、海藻糖、葡萄糖中的任一种。
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